Cantop

Les gélules de Cantop sont indiquées en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du poumon à petites cellules en rechute (SCLC) pour lesquels un nouveau traitement par le régime de première intention n'est pas jugé approprié.

Le topotécan monothérapie est indiqué pour le traitement de:

- patients atteints d'un carcinome métastatique de l'ovaire après un échec du traitement de première ligne ou ultérieure.

- patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules (SCLC) en rechute pour lesquels un nouveau traitement par le traitement de première intention n'est pas jugé approprié.

Le topotécan en association avec le cisplatine est indiqué chez les patients atteints d'un carcinome du col de l'utérus récurrent après radiothérapie et chez les patients atteints d'une maladie de Stade IVB. Les Patients ayant déjà été exposés au cisplatine ont besoin d'un intervalle sans traitement prolongé versant justifiant le traitement par l'association.

Les capsules Cantop ne doivent être prescrites et le traitement supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation d'agents chimiothérapeutiques.

Posologie

Avant l'administration du premier traitement par topotécan, les patients doivent présenter des nations unies taux de neutrophiles initiale >1,5 x 10⁹/ l, une numération plaquettaire >100 x 10⁹/l et un taux d'hémoglobine >9 g / dl (après transfusion si nécessaire).

La Dose initiale

La dose recommandée de capsules Cantop est de 2,3 mg / m² surface corporelle par jour administrée pendant cinq jours consécutifs avec un intervalle de trois semaines entre le début de chaque cours. S'il est bien toléré, le traitement peut se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie.

La ou les gélules doivent être avalées entières et ne doivent pas être mâchées écrasées ou divisées.

Les capsules de Cantop peuvent être prises avec ou sans nourriture.

Les doses correspondantes

Le topotécan ne doit pas être ré-administré à moins que le nombre de neutrophiles ne soit >1 x 10⁹/l, la numération plaquettaire est >100 x 10⁹/l, et le taux d'hémoglobine est >9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

La pratique oncologique Standard pour la prise en charge de la neutropénie consiste soit à administrer le topotécan avec d'autres médicaments (par exemple G-CSF), soit à réduire la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles.

Si une réduction de la dose hne choisie pour les patients présentant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles <0,5 x 10⁹/ l) Pendant sept jours ou plus ou une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d'une neutropénie, la dose doit être réduite de 0,4 mg / m²/ jour à 1,9 mg / m²/ jour (ou par la suite jusqu'à 1,5 mg / m²/ jour si nécessaire).

Les Doses doivent être réduites de la même manière si la quantité plaquettaire tombe en dessous de 25 x 10⁹/ L. dans les études cliniques, le topotécan a été arrêté si la dose devait être réduite en dessous de 1,5 mg / m²/ jour.

Chez les patients présentant une diarrhée de Grade 3 ou 4, la dose doit être réduite de 0,4 mg / m²/ jour pour la suite des cours. Les patients atteints de diarrhée de Grade 2 peuvent devoir suivre les mêmes directives de modification de la dose.

La prise en charge Proactive de la diarrhée avec des agents antidiarrhéiques est importante. Les cas graves de diarrhée peuvent nécessiter l'administration d'électrolytes et de liquides par voie orale ou intraveineuse et l'interruption du traitement par topotécan.

Populations particulières

Les Patients avec insuffisance rénale

La dose recommandée de topotécan oral en monothérapie chez les patients atteints de carcinome pulmonaire à petites cellules dont la clarté de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml / min est de 1,9 mg / m²/jour pendentif cinq jours consécutifs. Si bien toléré, la dose peut être augmentée à 2,3 mg / m²/ jour dans les cycles suivants.

Des données limitées chez les patients coréens dont la clarté de la créatinine est inférieure à 50 ml/min suggèrent qu'un abaissement supplémentaire de la dose peut être nécessaire.

Les données disponibles sont insuffisantes pour faire une recommandation pour les patients ayant une clarté de la créatinine <30 ml/min.

Les Patients atteints d'insuffisance hépatique

La pharmacocinétique des gélules de Cantop n'a pas été spécialement étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les données disponibles avec les gélules de Cantop sont insuffisantes pour faire une recommandation de dose pour ce groupe de patients.

Population pédiatrique

Âge

Aucune différence globale d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés de plus de 65 ans et les patients adultes plus jeunes. Cependant, dans les deux études dans lesquelles le topotécan oral et intraveineux ont été administrés, les patients de plus de 65 ans recevant du topotécan oral ont présenté une augmentation de la diarrhée liée au médicament par rapport aux patients de moins de 65 ans.

L'utilisation du topotécan doit être limitée aux unités spécialisées dans l'administration d'une chimie cytotoxique. Ce médicament ne doit être administré que sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'utilisation de la chimie.

Posologie

Lorsque le topotécan est utilisé en association avec le cisplatine, les informations de prescription complètes du cisplatine doivent être consultées.

Avant l'administration du premier traitement par topotécan, les patients doivent présenter des nations unies taux de neutrophiles initiale >1,5 x 10⁹/ l, une numération plaquettaire > 100 x 10⁹/l et un taux d'hémoglobine > 9 g / dl (après transfusion si nécessaire).

Carcinome pulmonaire ovarien et à petites cellules

La Dose initiale

La dose recommandée de topotécan est de 1,5 mg / m² surface corporelle par jour administrée par perfusion intraveineuse sur 30 minutes par jour pendant cinq jours consécutifs avec un intervalle de trois semaines entre le début de chaque traitement. S'il est bien toléré, le traitement peut se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie.

Les doses correspondantes

Le topotécan ne doit pas être ré-administré à moins que le nombre de neutrophiles ne soit > 1 x 10⁹/l, la numération plaquettaire est > 100 x 10⁹/l, et le taux d'hémoglobine est > 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

La pratique oncologique Standard pour la prise en charge de la neutropénie consiste soit à administrer le topotécan avec d'autres médicaments (par exemple G-CSF), soit à réduire la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles.

Si une réduction de la dose hne choisie pour les patients présentant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 x 10⁹/ l) Pendant sept jours ou plus ou une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d'une neutropénie, la dose doit être réduite de 0,25 mg / m²/ jour à 1,25 mg / m²/ jour (ou par la suite jusqu'à 1,0 mg / m²/ jour si nécessaire).

Les Doses doivent être réduites de la même manière si la quantité plaquettaire tombe en dessous de 25 x 10⁹/ L. dans les études cliniques, le topotécan a été arrêté si la dose avait été réduite à 1,0 mg / m²/ jour et une réduction supplémentaire de la dose a été nécessaire pour gérer les effets indésirables.

Carcinome du col utérin

La Dose initiale

La dose recommandée de topotécan est de 0,75 mg / m²/ jour administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1, 2 et 3. Le cisplatine est administré en perfusion intraveineuse le jour 1, à une dose de 50 mg / m²/ jour et suivant la dose de topotécan. Ce programme de traitement hne répété tous les 21 jours pendant six cours ou jusqu'à la maladie progressive.

Les doses correspondantes

Le topotécan ne doit pas être ré-administré au moins que le nombre de neutrophiles ne soit > 1,5 x 10⁹/l, la numération plaquettaire est > 100 x 10⁹/l, et le taux d'hémoglobine est > 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

La pratique oncologique Standard pour la prise en charge de la neutropénie consiste soit à administrer le topotécan avec d'autres médicaments (par exemple G-CSF), soit à réduire la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles.

Si une réduction de la dose hne choisie pour les patients présentant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 x 10⁹/ l) Pendant sept jours ou plus ou une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d'une neutropénie, la dose doit être réduite de 20% à 0,60 mg / m²/ jour pour les cours suivants (ou par la suite jusqu'à 0,45 mg / m²/ jour si nécessaire).

Les Doses doivent être réduites de la même manière si la quantité plaquettaire tombe en dessous de 25 x 10⁹/l.

Populations particulières

Les Patients avec insuffisance rénale

Monothérapie (carcinome ovarien et pulmonaire à petites cellules):

L'expérience de l'utilisation du topotécan chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clarté de la créatinine <20 ml/min) est insuffisante. L'utilisation de topotécan dans ce groupe de patients n'est pas recommandée.

Des données limitées indiquent que la dose doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. La dose recommandée de topotécan en monothérapie chez les patients atteints de carcinome ovarien ou pulmonaire à petites cellules et ayant une clarté de la créatinine comprise entre 20 et 39 ml / min est de 0,75 mg / m²/jour pendentif cinq jours consécutifs.

Thérapie combinée (carcinome du col uterin):

Dans les études cliniques avec le topotécan en association avec le cisplatine pour le traitement du cancer du col de l'utérus, le traitement n'a été initié que chez des patients présentant une créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 mg / dl. Si, au cours du traitement par association topotécan / cisplatine, la créatinine sérique dépasse 1,5 mg/dl, il est recommandé de consulter toutes les informations de prescription pour obtenir des conseils sur la réduction/continuation de la dose de cisplatine. Si le cisplatine est arrêté, les données concernant la poursuite de la monothérapie par topotécan chez les patients atteints d'un cancer du col de l'utérus sont insuffisantes

Les Patients atteints d'insuffisance hépatique

Un petit nombre de patients atteints d'insuffisance hépatique (bilirubine sérique comprenant entre 1,5 et 10 mg / dl)ont reçu du topotécan par voie intraveineuse à 1,5 mg / m²/ jour pendant cinq jours toutes les trois semaines. Une réduction de la clarté du topotécan a été observée. Cependant, les données disponibles sont insuffisantes pour faire une recommandation de dose pour ce groupe de patients.

L'expérience de l'utilisation du topotécan chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique > 10 mg/dL) due à une cirrhose est insuffisante. Il n'est pas recommandé d'utiliser le topotécan dans ce groupe de patients.

Population pédiatrique

2 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Mode d'administration

Le topotécan doit être reconstitué et dilué avant utilisation.

- Hypersensibilité sévère à la substance active ou à l'un des excipients.

- Allaitement.

- Dépression médullaire sévère avant le début du premier traitement, comme en témoignent les neutrophiles de base <1,5 x 10⁹/ L et / ou une numération plaquettaire < 100 x 10⁹/l.

− hypersensibilité sévère à la substance active ou à l'un des excipients.

∠' allaitement.

∠' depression sévère de la moelle osseuse avant le début du premier traitement, comme en témoignent les neutrophiles de base <1,5 x 10⁹/ L et / ou une numération plaquettaire < 100 x 10⁹/l.

La toxicité hématologique est liée à la dose et la quantité globulaire complète, y compris les plaques, doit être déterminée régulièrement.

Comme avec d'autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut provoquer une myélosuppression sévère. Une myélosuppression entraînant une septicémie et des décès dus à une septicémie ont été rapportés chez des patients traités par topotécan.

La neutropénie induite par le topotécan peut provoquer une colite neutropénique. Des décès dus à une colite neutropénique ont été rapportés dans des études cliniques avec le topotécan. Chez les patients présentant de la fièvre, une neutropénie et un schéma compatible de douleurs abdominales, la possibilité d'une colite neutropénique doit être envisagée.

Le topotécan a été associé à des cas de pneumopathie interstitielle, dont certains ont été mortels. Les facteurs de risque sous-jacents comprennent les antécédents de DPI, la fibrose pulmonaire, le cancer du poumon, l'exposition thoracique aux rayonnements et l'utilisation de substances pneumotoxiques et/ou de facteurs stimulant les colonies. Les Patients doivent être surveillés pour détecter les symptômes pulmonaires indiquant une DPI (par exemple toux, fièvre, dyspnée et/ou hypoxie), et le topotécan doit être arrêté si un nouveau diagnostic de DPI est confirmé.

Le topotécan en monothérapie et le topotécan en association avec le cisplatine sont couramment associés à une thrombocytopénie cliniquement pertinente. Cela doit être pris en compte lors de la prescription de Cantop, par exemple si des patients présentant un risque accru de saignement tumoral sont envisagés pour le traitement.

Comme on pouvait s'y attendre, les patients présentant un mauvais état de performance (PS >1) ont un taux de réponse plus faible et une incidence accrue de complications telles que la fièvre, l'infection et la septicémie. Une évaluation précise de l'état de performance au moment où le traitement est administré est importante pour s'assurer que les patients ne se sont pas détruits à la PS 3.

Le topotécan hne partiellement éliminé par excrétion rénale et une insuffisance rénale peut entraîner une exposition accumulée au topotécan. Les recommandations posologiques pour les patients recevant du topotécan oral avec une clarté de la créatinine inférieure à 30 ml / min n'ont pas été établies. L'utilisation du topotécan chez ces patients n'est pas recommandée.

Un petit nombre de patients atteints d'insuffisance hépatique (bilirubine sérique comprenant entre 1,5 et 10 mg / dl)ont reçu du topotécan par voie intraveineuse à 1,5 mg / m²/ jour pendant cinq jours toutes les trois semaines. Une réduction de la clarté du topotécan a été observée. Cependant, les données disponibles sont insuffisantes pour faire une recommandation de dose pour ce groupe de patients. L'expérience de l'utilisation du topotécan chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique >10 mg/dL) est insuffisante. L'utilisation du topotécan chez ces patients n'est pas recommandée.

Des diarrhées, y compris des diarrhées sévères nécessitant une hospitalisation, ont été rapportées pendant le traitement par topotécan oral. La diarrhée liée au topotécan oral peut survenir en même temps que la neutropénie liée au médicament et ses séquelles. La Communication avec les patients avant l'administration du médicament concernant ces effets secondaires et la prise en charge proactive de tous les signes et symptômes précoces de diarrhée est importante. La diarrhée induite par le traitement du Cancer (CTID) est associée à une morbidité importante et peut mettre la vie en danger. En cas de diarrhée pendant le traitement par topotécan oral, il est conseillé aux médecins de prendre en charge la diarrhée de manière agressive. Les lignes directrices cliniques décrivant la prise en charge agressive de la CTID comprennent des recommandations spécifiques sur la communication et la sensibilisation des patients, la reconnaissance des signes avant-coureurs, l'utilisation d'anti-diarrhéiques et d'antibiotiques, les changements dans l'apport hydrique et l'alimentation, et le besoin d'hospitalisation

Le topotécan intraveineux doit être envisagé dans les situations cliniques suivantes: vomissements discrets, troubles de la déglutition, diarrhée discrète, conditions cliniques et médicaments susceptibles de modifier la motilité gastro-intestinale et l'absorption du médicament.

La toxicité hématologique est liée à la dose et la quantité globulaire complète, y compris les plaques, doit être déterminée régulièrement .

Comme avec d'autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut provoquer une myélosuppression sévère. Une myélosuppression entraînant une septicémie et des décès dus à une septicémie ont été rapportés chez des patients traités par topotécan.

La neutropénie induite par le topotécan peut provoquer une colite neutropénique. Des décès dus à une colite neutropénique ont été rapportés dans des études cliniques avec le topotécan. Chez les patients présentant de la fièvre, une neutropénie et un schéma compatible de douleurs abdominales, la possibilité d'une colite neutropénique doit être envisagée.

Le topotécan a été associé à des cas de pneumopathie interstitielle, dont certains ont été mortels. Les facteurs de risque sous-jacents comprennent les antécédents de DPI, la fibrose pulmonaire, le cancer du poumon, l'exposition thoracique aux rayonnements et l'utilisation de substances pneumotoxiques et/ou de facteurs stimulant les colonies. Les Patients doivent être surveillés pour détecter les symptômes pulmonaires indiquant une DPI (par exemple toux, fièvre, dyspnée et/ou hypoxie), et le topotécan doit être arrêté si un nouveau diagnostic de DPI est confirmé.

Le topotécan en monothérapie et le topotécan en association avec le cisplatine sont couramment associés à une thrombocytopénie cliniquement pertinente. Cela doit être pris en compte lors de la prescription de Cantop, par exemple si des patients présentant un risque accru de saignement tumoral sont envisagés pour le traitement.

Comme on pouvait s'y attendre, les patients présentant un mauvais état de performance (PS>1) ont un taux de réponse plus faible et une incidence accrue de complications telles que la fièvre, l'infection et la septicémie. Une évaluation précise de l'état de performance au moment où le traitement est administré est importante pour s'assurer que les patients ne se sont pas détruits à la PS 3.

L'expérience d'utilisation du topotécan est insuffisante chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clarté de la créatinine < 20 ml/min) ou une insuffisance hépatique sévère (bilirubine sévère > 10 mg/dL) due à une cirrhose. L'utilisation du topotécan dans ces groupes de patients n'est pas recommandée.

Un petit nombre de patients atteints d'insuffisance hépatique (bilirubine sérique comprenant entre 1,5 et 10 mg / dl)ont reçu du topotécan par voie intraveineuse à 1,5 mg / m²/ jour pendant cinq jours toutes les trois semaines. Une réduction de la clarté du topotécan a été observée. Cependant, les données disponibles sont insuffisantes pour faire une recommandation de dose pour ce groupe de patients.

Dans des études cliniques impliquant des patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules en rechute, la toxicité limitée de la dose du topotécan oral en monothérapie s'est révélée hématologique. La toxicité était prévisible et réversible. Il n'y avait aucun signe de toxicité hématologique ou non hématologique cumulatif.

Les fréquences associées aux événements indésirables hématologiques et non hématologiques présentés concernent les événements indésirables considérés comme liés / éventuellement liés au traitement par topotécan oral.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous, par classe de système organe et par fréquence absolue (tous les événements rapportés). Les fréquences sont définies comme: très fréquemment (> 1/10), fréquemment (>1/100, < 1/10), peu fréquemment (>1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000) et non connue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables énumérés ci-dessus peuvent se produire avec une fréquence plus élevée chez les patients présentant un mauvais état de performance.

Les données d'innocuité sont présentées sur la base d'un ensemble de données intégré de 682 patients atteints d'un cancer du poumon en rechute ayant reçu 2 536 traitements de topotécan par voie orale en monothérapie (275 patients atteints de SCLC en rechute et 407 patients non atteints de SCLC en rechute).

Hématologiques

Neutropénie

Neutropénie sévère (taux de neutrophiles de Grade 4 <0,5 x 10⁹/l) est survenue chez 32% des patients dans 13% des cours. Le temps médian avant l'apparition de la neutropénie sévère était le jour 12 avec une durée médiane de 7 jours. Dans 34% des cours avec neutropénie sévère, la durée était >7 jours. Dans le cours 1, l'indice était de 20%, dans le cours 4, l'indice était de 8%. Une Infection, une septicémie et une neutropénie fœtale sont survenues chez 17%, 2% et 4% des patients, respectivement. Le décès dû à une septicémie est survenu chez 1% des patients. Pancytopénie ont été signalés. Des facteurs de croissance ont été administrés à 19% des patients dans 8% des cours.

Thrombocytopénie

Thrombocytopénie sévère (Grade 4-plaques <10 x 10⁹/l) est survenue chez 6% des patients dans 2% des cours. Le délai médian avant l'apparition d'une thrombocytopénie sévère était de 15 jours avec une durée médiane de 2,5 jours. Dans 18% des cours avec thrombocytopénie sévère, la durée était >7 jours. Thrombocytopénie modérée (grade 3-plaques entre 10,0 et 50,0 x 10⁹/l) est survenue chez 29% des patients dans 14% des cours. Des transfusions plaquettaires ont été administrées à 10% des patients dans 4% des cours. Les rapports de séquelles importantes associées à la thrombocytopénie, y compris les décès dus à des saignements tumoraux, ont été peu fréquents.

Anémie

Une anémie modérée à sévère (Grade 3 et 4 - Hb ≤8,0 g/dl) est survenue chez 25% des patients (12% des cours). Le délai médian d'apparition de l'anémie modérée à sévère était de 12 jours avec une durée médiane de 7 jours. Dans 46% des cours avec anémie modérée à sévère, la durée était >7 jours. Des transfusions de globules rouges ont été administrées chez 30% des patients (13% des traitements). L'érythropoïétine a été administrée à 10% des patients dans 8% des cours.

Non-hématologiques

Les effets non hématologiques les plus fréquemment rapportés étaient les nausées (37%), la diarrhée (29%), la fatigue (26%), les vomissements (24%), l'anémie (21%) et l'anorexie (18%). Tous les cas étaient sans égale à la causalité associée. Pour les cas graves (CTC Grade 3/4) rapportés comme liés/éventuellement liés à l'administration de topotécan , l'incidence était diarrhée 5%, fatigue 4%, vomissements 3%, nausée 3% et anorexie 2%.

L'incidence globale des diarrhées liées au médicament était de 22%, dont 4% avec le Grade 3 et 0,4% avec le Grade 4. Les diarrhées liées au médicament étaient plus fréquentes chez les patients âgés de plus de 65 ans (28%) que chez ceux âgés de moins de 65 ans (19%).

Une alopécie complète / peut-être liée à l'administration de topotécan a été observée chez 9% des patients et une alopécie partielle / peut-être liée à l'administration de topotécan chez 11% des patients.

Les interventions de x associées à des effets non hématologiques comprenaient des agents antiémétiques, administrés à 47% des patients dans 38% des traitements et des agents antidiarrhéiques, administrés à 15% des patients dans 6% des traitements. Un antagoniste 5-HT3 a été administré à 30% des patients dans 24% des cours. Le lopéramide a été administré à 13% des patients dans 5% des cours. Le délai médian avant l'apparition de la diarrhée de Grade 2 ou pire était de 9 jours.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de carte jaune à l'adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez carte jaune MHRA dans Google Play ou Apple App Store.

Dans des études de détermination de la dose impliquant 523 patients atteints d'un cancer de l'ovaire en rechute et 631 patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules en rechute, la toxicité limite de la dose du topotécan en monothérapie s'est révélée hématologique. La toxicité était prévisible et réversible. Il n'y avait aucun signe de toxicité hématologique ou non hématologique cumulatif.

Le profil de tolérance du topotécan administré en association avec le cisplatine dans les études cliniques sur le cancer du col de l'utérus est conforme à celui observé avec le topotécan en monothérapie. La toxicité hématologique globale est plus faible chez les patients traités par le topotécan en association avec le cisplatine par rapport au topotécan en monothérapie, mais plus élevée qu'avec le cisplatine seul.

D'autres effets indésirables ont été observés lorsque le topotécan a été administré en association avec le cisplatine, mais ces événements ont été observés avec le cisplatine en monothérapie et n'étaient pas attribuables au topotécan. Les informations de prescription du cisplatine doivent être consultées pour une liste complète des événements indésirables associés à l'utilisation du cisplatine.

Les données de sécurité intégrées verser le topotécan en monothérapie sont présentées ci-dessous.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe d'organisme système et par fréquence absolue (tous les événements rapportés). Les fréquences sont définies comme: très fréquemment (>1/10), fréquemment (>1/100, <1/10), peu fréquemment (>1/1 000, <1/100), rare (>1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et non connue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables énumérés ci-dessus peuvent se produire avec une fréquence plus élevée chez les patients présentant un mauvais état de performance.

Les fréquences associées aux événements indésirables hématologiques et non hématologiques énumérés ci-dessous représentent les rapports d'événements indésirables considérés comme liés/éventuellement liés au traitement par le topotécan.

Hématologiques

Neutropénie: Sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 x 10⁹/ l) pendant le cours 1 chez 55% des patients, avec une durée >sept jours chez 20% et globalement chez 77% des patients (39% des cours). En association avec une neutropénie sévère, de la fièvre ou une infection sont survenues chez 16% des patients au cours du cours 1 et dans l'ensemble chez 23% des patients (6% des cours). Le délai médian avant l'apparition d'une neutropénie sévère était de neuf jours et la durée médiane de sept jours. La neutropénie sévère a duré plus de sept jours dans 11% des cours globaux. Parmi tous les patients traités dans les études cliniques (y compris ceux atteints de neutropénie sévère et ceux qui n'ont pas développé de neutropénie sévère), 11% (4% des cours) ont développé de la fièvre et 26% (9% des cours) ont développé une infection. En outre, 5% de tous les patients traités (1% des cours) ont développé une septicémie

Thrombocytopénie: Sévère (plaques < 25 x 10⁹/ l) chez 25% des patients (8% des cours), modérée (plaques entre 25,0 et 50,0 x 10⁹/l) chez 25% des patients (15% des cours). Le temps médian avant l'apparition de la thrombocytopénie sévère était de 15 jours et la durée médiane était de cinq jours.

Des transfusions plaquettaires ont été administrées dans 4% des cours. Les rapports de séquelles importantes associées à la thrombocytopénie, y compris les décès dus à des saignements tumoraux, ont été peu fréquents.

Anémie:

Modéré à sévère (Hb ≤8,0 g/dl) chez 37% des patients (14% des cours). Des transfusions de globules rouges ont été administrées chez 52% des patients (21% des traitements).

Non-hématologiques

Les effets non hématologiques fréquemment rapportés étaient les troubles gastro-intestinaux, tels que nausées (52 %), vomissements (32 %), diarrhée (18%), constipation (9%) et mucite (14%). L'indice des nausées, vomissements, diarrhées et mucite sévères (Grade 3 ou 4) était respectivement de 4, 3, 2 et 1%.

Des douleurs abdominales légères ont été rapportées chez 4% des patients.

Une Fatigue a été observée chez environ 25% des patients traités par topotécan et une Asthénie chez 16% des patients traités par topotécan. Une fatigue sévère (Grade 3 ou 4) et une asthénie sont survenues avec une incidence de 3 %.

Une alopécie totale ou prononcée a été observée chez 30% des patients et une alopécie partielle chez 15% des patients.

D'autres événements graves qui ont été enregistrés comme liés ou éventuellement liés au traitement par le topotécan ont été l'anorexie (12 %), le malaise (3 %) et l'hyperbilirubinémie (1 %).

Des réactions d'hypersensibilité, notamment des éruptions cutanées, de l'urticaire, un œdème de Quincke et des réactions anaphylactiques, ont été rarement rapportées. Dans les études cliniques, une éruption cutanée a été rapportée chez 4% des patients et un prurit chez 1,5% des patients.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via:

Royaume

Schéma De La Carte Jaune

Site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA carte jaune dans Google Play ou Apple App Store

IrlandeAPRH la Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL-Dublin 2, tél.: 353 1 6764971, Télécopie: 353 1 6762517. Site web: www.hpra.ie, courriel: medsafety@hpra.ie

Des surdoses ont été rapportées chez des patients traités par des capsules de topotécan (jusqu'à 5 fois la dose recommandée) et par voie intraveineuse (jusqu'à 10 fois la dose recommandée). Les signes et symptômes observés après un surdosage étaient compatibles avec les événements indésirables connus associés au topotécan. Les principales complications du surdosage sont la suppression de la moelle osseuse et la mucite. En outre, une élévation des enzymes hépatiques a été rapportée en cas de surdosage en topotécan par voie intraveineuse.

Il n'existe pas d'antidote connu pour le surdosage de topotécan. La prise en charge ultérieure doit être indiquée cliniquement ou recommandée par le Centre national des poisons, le cas échéant.

Des surdoses ont été rapportées chez des patients traités par topotécan intraveineux (jusqu'à 10 fois la dose recommandée) et des capsules de topotécan (jusqu'à 5 fois la dose recommandée). Les signes et symptômes observés après un surdosage étaient compatibles avec les événements indésirables connus associés au topotécan. Les principales complications du surdosage sont la suppression de la moelle osseuse et la mucite. En outre, une élévation des enzymes hépatiques a été rapportée avec un surdosage en topotécan par voie intraveineuse.

Il n'existe pas d'antidote connu pour le surdosage de topotécan. La prise en charge ultérieure doit être indiquée cliniquement ou recommandée par le Centre national des poisons, le cas échéant.

Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques: code ATC: L01XX17.

Mécanisme d'action

L'activité antitumorale du topotécan implique l'inhibition de la topoisomérase-I, une enzyme intimement impliquée dans la réplication de l'ADN car elle soulage la souche de torsion introduite avant la fourche de réplication mobile. Le topotécan inhibe la topoisomérase-I en stabilisant le complexe covalent de l'enzyme et de l'ADN clivé par brin qui est un intermédiaire du mécanisme catalytique. La séquence cellulaire de l'inhibition de la topoisomérase-I par le topotécan est l'induction de ruptures monocaténaires d'ADN associées aux protéines.

Efficacité clinique et innocuité

SCLC FR rechute

Une étude de Phase III (étude 478) a comparé le topotécan oral et les meilleurs soins de soutien (BSC) (n = 71) avec le BSC seul (n = 70) chez des patients qui avaient reçu après un traitement de première intention (délai médian de progression [TTP] après un traitement de première intention: 84 jours pour le topotécan oral plus le BSC, 90 jours pour le BSC seul) et pour lesquels la chimiothérapie intraveineuse n'a pas été jugée appropriée. Dans le groupe topotécan oral plus BSC, il y a eu une amélioration statistiquement significative de la survie globale par rapport au groupe BSC seul (Log-rank p = 0.0104). Le rapport de risque non ajusté pour le groupe topotécan oral plus BSC par rapport au groupe BSC seul était de 0.64 (IC à 95%: 0.45, 0.90). La survie médiane chez les patients traités par topotécan oral plus BSC était de 25.9 Semaines (IC à 95%: 18.3, 31.6) par rapport à 13.9 Semaines (IC à 95%: 11.1, 18.6) pour les patients recevant BSC seul (p = 0.0104)

Les auto-déclarations des symptômes par les patients à l'aide d'une évaluation non aveugle ont montré une tendance constante au bénéfice des symptômes pour le topotécan oral plus BSC.

Une étude de Phase II (étude 065) et une étude de Phase III (étude 396) ont été menées pour évaluer l'efficacité du topotécan oral par rapport au topotécan intraveineux chez des patients ayant reçu >90 jours après la fin d'un traitement antérieur de chimiothérapie (Voir tableau 1). Le topotécan par voie orale et intraveineuse a été associé à une palliation des symptômes similaires chez les patients atteints de SCLC sensible en rechute dans les auto-déclarations des patients sur une évaluation de l'échelle des symptômes non masquée dans chacune de ces deux études.

Tableau 1 Résumé de la survie, du taux de réponse et du délai de progression chez les patients atteints de SCLC traités par topotécan oral ou intraveineux

N = nombre total de patients traités

IC = intervalle de confiance

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du topotécan oral chez les enfants n'ont pas été établies.

Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques: autres agents antinéoplasiques, code ATC: L01XX17.

Mécanisme d'action

L'activité antitumorale du topotécan implique l'inhibition de la topoisomérase-I, une enzyme intimement impliquée dans la réplication de l'ADN car elle soulage la souche de torsion introduite avant la fourche de réplication mobile. Le topotécan inhibe la topoisomérase-I en stabilisant le complexe covalent de l'enzyme et de l'ADN clivé par brin qui est un intermédiaire du mécanisme catalytique. La séquence cellulaire de l'inhibition de la topoisomérase-I par le topotécan est l'induction de ruptures monocaténaires d'ADN associées aux protéines.

Efficacité clinique et innocuité

Cas de rechute de cancer de l'ovaire

Dans une étude comparative du topotécan et du paclitaxel chez des patientes précédemment traitées pour un carcinome ovarien par chimiothérapie à base de platine (n = 112 et 114, respectivement), le taux de réponse (IC à 95%) était de 20,5 % (13%, 28%) versus 14 % (8%, 20%) et le délai médian de progression 19 Semaines versus 15 Semaines (rapport de risque 0,7 [0,6, 1,0]), pour le topotécan et le paclitaxel, respectivement. La survie globale médiane était de 62 semaines pour le topotécan contre 53 semaines pour le paclitaxel (rapport de danger de 0,9 [0,6, 1,3]).

Le taux de réponse dans l'ensemble du programme de carcinome ovarien (n = 392, tous traités précédemment avec du cisplatine ou du cisplatine et du paclitaxel) était de 16 %. Le délai médian de réponse dans les études cliniques était de 7,6 à 11,6 semaines. Chez les patients réfractaires ou récidivants dans les 3 mois suivant le traitement par cisplatine (n = 186), le taux de réponse était de 10 %.

Ces données doivent être évaluées dans le contexte du profil de sécurité global du médicament, en particulier de la toxicité hématologique significative.

Une analyse rétrospective supplémentaire a été réalisée sur les données de 523 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire en rechute. Dans l'ensemble, 87 réponses complètes et partielles ont été observées, dont 13 au cours des cycles 5 et 6 et 3 par la suite. Parmi les patients qui ont reçu plus de 6 cycles de traitement, 91% ont terminé l'étude comme prévu ou ont été traités jusqu'à la progression de la maladie, avec seulement 3% retirés pour des événements irréversibles.

SCLC FR rechute

Une étude de phase III (étude 478) a comparé le topotécan oral et les meilleurs soins de soutien (BSC) (n=71) avec le BSC seul (n=70) chez des patients qui avaient reçu après un traitement de première intention (délai médian de progression [TTP] après un traitement de première intention: 84 jours pour le topotécan oral plus le BSC, 90 jours pour le BSC seul) et pour lesquels la chimiothérapie intraveineuse n'a pas été jugée appropriée. Dans le groupe topotécan oral plus BSC, il y a eu une amélioration statistiquement significative de la survie globale par rapport au groupe BSC seul (Log-rank p = 0.0104). Le rapport de risque non ajusté pour le groupe topotécan oral plus BSC par rapport au groupe BSC seul était de 0.64 (IC à 95%: 0.45, 0.90). La survie médiane chez les patients traités par topotécan oral plus BSC était de 25.9 Semaines (95% C.Je. 18.3, 31.6) par rapport à 13.9 Semaines (IC à 95%: 11.1, 18.6) pour les patients recevant BSC seul (p = 0.0104)

Les auto-déclarations des symptômes par les patients à l'aide d'une évaluation non aveugle ont montré une tendance constante au bénéfice des symptômes pour le topotécan oral plus BSC.

Une étude de Phase II (étude 065) et une étude de Phase III (étude 396) ont été menées pour évaluer l'efficacité du topotécan oral par rapport au topotécan intraveineux chez des patients ayant reçu >90 jours après la fin d'un traitement antérieur de chimiothérapie (Voir tableau 1). Le topotécan par voie orale et intraveineuse a été associé à une palliation des symptômes similaires chez les patients atteints de SCLC sensible en rechute dans les auto-déclarations des patients sur une évaluation de l'échelle des symptômes non masquée dans chacune de ces deux études.

Tableau 1. Résumé de la survie, du taux de réponse et du délai de progression chez les patients atteints de SCLC traités par le topotécan oral ou le topotécan intraveineux

N = nombre total de patients traités.

IC = intervalle de confiance.

Dans un autre essai randomisé de Phase III qui a comparé le topotécan intraveineux (IV) au cyclophosphamide, à la doxorubicine et à la vincristine (CAV) chez des patients présentant une SCLC sensible en rechute, le taux de réponse global a été de 24,3% pour le topotécan contre 18,3% pour le groupe CAV. Temps médian jusqu'à progression était similaire dans les deux groupes (13.3 semaines et 12,3 semaines, respectivement).

La survie médiane des deux groupes était de 25,0 et 24,7 semaines, respectivement. Le rapport de risque pour la survie avec le topotécan IV par rapport à la CAV était de 1,04 (IC à 95%: 0,78 - 1,40).

Le taux de réponse au topotécan dans le programme combiné de cancer du poumon à petites cellules (n = 480) chez les patients présentant une rechute sensible au traitement de première intention était de 20,2 %. La survie médiane était de 30,3 semaines (IC à 95%: 27,6, 33,4).

Dans une population de patients atteints de SCLC réfractaire (ceux qui ne répondent pas au traitement de première intention), le taux de réponse au topotécan était de 4,0%.

Carcinome du col utérin

Dans une étude comparative randomisée de Phase III menée par le groupe d'oncologie gynécologique (GOG 0179), le topotécan plus cisplatine (n=147) a été comparé au cisplatine seul (n=146) pour le traitement d'un carcinome cervical persistant, récurrent ou de Stade IVB confirmé histologiquement où un traitement curatif par chirurgie et/ou radiothérapie n'a pas été jugé approprié. Le topotécan et le cisplatine ont eu un avantage statistique significatif sur la survie globale par rapport au cisplatine en monothérapie après ajustement pour les analyses intermédiaires (Log-rank p =0,033).

Tableau 2. Résultats de l'Étude Étude GOG-0179

Chez les patients (n=39) présentant une récidive dans les 180 jours suivant la chimioradiothérapie par cisplatine, la survie médiane dans le bras topotécan plus cisplatine était de 4,6 mois (IC à 95%:: 2,6, 6,1) contre 4,5 mois (IC à 95%: 2,9, 9,6) pour le bras cisplatine, avec un risque de 1,15 (0,59, 2,23). Chez les patients (n=102) présentant une récidive après 180 jours, la survie médiane dans le bras topotécan plus cisplatine était de 9,9 mois (IC à 95%:: 7, 12,6) contre 6,3 mois (IC à 95%:: 4,9, 9,5) pour le bras cisplatine, avec un risque de 0,75 (0,49, 1,16).

Population pédiatrique

Le topotécan a également été évalué dans la population pédiatrique, cependant, seules des données limitées sur l'efficacité et l'innocuité sont disponibles.

Dans une étude en Ouvert portant sur des enfants (n = 108, tranche d'âge: du nourrisson à 16 ans) atteints de tumeurs solides récurrentes ou progressives, le topotécan a été administré à une dose initiale de 2,0 mg / m² administré en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours, répété toutes les 3 semaines jusqu'à un an en fonction de la réponse au traitement. Les types de tumeurs inclus étaient le sarcome D'Ewing / tumeur neuroectodermique primitive, le neuroblastome, l'ostéoblastome et le rhabdomyosarcome. L'activité antitumorale a été démontrée principalement chez les patients atteints de neuroblastome. Les toxines du topotécan chez les patients pédiatriques atteintes de tumeurs solides récurrentes et réfractaires étaient similaires à celles observées historiquement chez les patients adultes. Dans cette étude, quarante-six (43%) patients ont reçu un G-CSF sur 192 (42.1%) cours, soixante-cinq (60%) ont reçu des transfusions de globules rouges emballés et cinquante (46%) de plaques sur 139 et 159 cours (30.5% et 34.9%) respectivement. Sur la base de la toxicité limitée de la myélosuppression, la dose maximale tolérée (DMT) a été établie à 2.0 mg / m²jour avec G-LCR et 1,4 mg / m²/ jour sans G-CSF dans une étude pharmacocinétique chez des enfants atteints de tumeurs solides réfractaires.

Distribution

La pharmacocinétique du topotécan après administration orale a été évaluée chez des patients cancéreux après des doses de 1,2 à 3,1 mg / m²/ jour et la dose de 4 mg / m²/jour administré quotidiennement pendentif 5 jours. La biodisponibilité du topotécan oral (total et lactone) chez l'homme est d'environ 40%. Concentrations plasmatiques de topotécan total (i.e. lactone et carboxylate de méthyle) et topotécan lactone (fraction active) culminant à environ 2.0 heures et 1.5 heures, respectivement, et déclin bi-exponentiellement avec une demi-vie terminale moyenne d'environ 3.De 0 à 6.0 heures. L'exposition totale (ASC) augmente approximativement proportionnellement avec la dose. Il y a peu ou pas d'accumulation de topotécan avec l'administration quotidienne répétée et il n'y a aucune preuve d'une modification de la pharmacocinétique après des doses multiples. Les études précliniques indiquent que la liaison aux protéines plasmatiques du topotécan hne faible (35%) et que la répartition entre les cellules sanguines et le plasma HNE est homogène

Biotransformation

Une voie majeure de clairance du topotécan hne par l'hydrolyse du cycle lactone verser ancien le carboxylate ouvert. Outre l'hydrolyse, le topotécan est éliminé principalement par voie rénale, avec un composant mineur métabolite en métabolite N-desméthyl (SB-209780) identifié dans le plasma, l'urine et les fèces.

Élimination

La récupération globale du matériel lié au topotécan après cinq doses quotidiennes de topotécan était de 49 à 72% (moyenne de 57%) de la dose orale administrée. Environ 20% ont été excrétés sous forme de topotécan total et 2% sous forme de n-desméthyl topotécan dans les urines. L'élimination fécale du topotécan total représentait 33%, tandis que l'élimination fécale du n-desméthyl topotécan était de 1.5%. Dans l'ensemble, le métabolite N-desméthyl a contribué en moyenne à moins de 6% (fourchette de 4 à 8%) du matériel total lié au topotécan représenté dans l'urine et les fèces. Des O-glucuronides du topotécan et du N-desméthyl topotécan ont été identifiés dans les urines. Le taux moyen de métabolite: ASC plasmatique parent était inférieur à 10% pour le topotécan total et le topotécan lactone

In vitro, le topotécan n'a pas inhibé les enzymes P450 humaines CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A, ni inhibé les enzymes cytosoliques humaines dihydropyrimidine ou xanthine oxydase.

Après administration concomitante de L'inhibiteur ABCB1 (P-gp) et ABCG2 (BCRP), elacridar (GF120918) à 100 à 1000 mg avec le topotécan oral, l'ASC_0-∞ le taux de topotécan lactone et de topotécan total a augmenté d'environ 2,5 fois.

L'administration de cyclosporine A Par voie orale (15 mg / kg), un inhibiteur des transporteurs ABCB1 (P-gp) et ABCC1 (MRP-1) ainsi que de l'enzyme métabolisante CYP3A4, dans les 4 heures suivant la prise de topotécan par voie orale a augmenté l'ASC0-24h normalisée du topotécan lactone et du topotécan total d'environ 2,0 et 2,5 fois, respectivement.

L'étendue de l'exposition était similaire après un repas riche en matières herbacées et à jeunes, tandis que_Max a été retardée de 1,5 à 3 heures (topotécan lactone) et de 3 à 4 heures (total topotécan).

Populations particulières

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du topotécan oral n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Les résultats d'une analyse croisée suggèrent que l'exposition au topotécan lactone, la partie active suivant l'administration de topotécan, augmente avec une diminution de la fonction réelle. Moyenne géométrique dose de topotécane lactone-ASC normalisée_(0-∞) les valeurs étaient de 9,4, et 11,1 12,0 ng*h/ml chez les sujets ayant des valeurs de clairance de la créatinine supérieures à 80 ml/min, 50 à 80 ml/min et 30 à 49 ml/min, respectivement. Dans cette analyse, la clarté de la créatinine a été calculée à l'aide de la méthode de Cockcroft-Gault. Des résultats similaires ont été obtenus si le taux de filtration glomérulaire (ml / min ) a été estimé à l'aide de la formule MDRD corrigée pour le poids corporel. Les Patients dont la clarté de la créatinine est supérieure à 60 ml / min ont été inclus dans les études d'efficacité et d'innocuité du topotécan. Par conséquent, l'utilisation de la dose initiale normale chez les patients présentant une légère diminution de la fonction rénale est considérée comme établie

Les patients coréens atteints d'insuffisance rénale étaient généralement plus exposés que les patients non asiatiques présentant le même degré d'insuffisance rénale. La signification clinique de cette découverte n'est pas claire. Moyenne géométrique dose de topotécane lactone-ASC normalisée_(0-∞) les valeurs pour les patients Coréens étaient de 7,9, 12,9 et 19,7 ng*h/ml chez les sujets ayant des valeurs de clairance de la créatinine supérieures à 80 ml/min, 50 à 80 ml/min et 30 à 49 ml/min, respectivement. Il n'y a pas de données concernant les patients asiatiques atteints d'insuffisance rénale autres que les Coréens.

Sexe

Une analyse croisée chez 217 patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé a indiqué que le sexe n'avait pas d'incidence clinique significative sur la pharmacocinétique des gélules de Cantop.

Distribution

Après administration intraveineuse de topotécan à des doses de 0,5 à 1,5 mg / m² en perfusion quotidienne de 30 minutes pendant cinq jours, le topotécan a montré une clarté plasmatique élevée de 62 L / H (SD 22), correspondant à environ 2/3 du flux sanguin hépatique. Le topotécan avait également un volume de distribution élevé, environ 132N SD (57), et une demi-vie relativement courte de 2-3 heures. La comparaison des paramètres pharmacocinétiques n'a pas suggéré de modification de la pharmacocinétique au cours des 5 jours d'administration. La surface sous la courbe a augmenté approximativement proportionnellement à l'augmentation de la dose. Il y a peu ou pas d'accumulation de topotécan avec des doses quotidiennes répétées et il n'y a aucune preuve d'une modification de la pharmacocinétique après des doses multiples. Les études précliniques indiquent que la liaison aux protéines plasmatiques du topotécan hne faible (35%) et que la répartition entre les cellules sanguines et le plasma HNE est homogène

Biotransformation

L'élimination du topotécan n'a été que partiellement étudiée chez l'homme. Une voie majeure de clairance du topotécan a été par l'hydrolyse du cycle lactone verser ancien le carboxylate ouvert.

Le métabolisme représente <10% de l'élimination du topotécan. Un métabolite N-desméthyl, dont l'activité a été similaire ou inférieure à celle du parent dans un essai cellulaire, a été trouvé dans l'urine, le plasma et les fèces. Le rapport métabolite / ASC moyen était < 10% pour le topotécan total et le topotécan lactone. L'onu métabolite d'o-glucuronidation du topotécan et du n-desméthyl topotécan a été identifié dans les urines.

Élimination

La récupération globale du matériel lié au topotécan après cinq doses quotidiennes de topotécan était de 71 à 76% de la dose intraveineuse administrée. Environ 51% ont été excrétés sous forme de topotécan total et 3% sous forme de n-desméthyl topotécan dans les urines. L'élimination fécale du topotécan total représentait 18%, tandis que l'élimination fécale du n-desméthyl topotécan était de 1,7%. Dans l'ensemble, le métabolite N-desméthyl a contribué en moyenne < 7% (plage de 4 à 9 %) du matériel total lié au topotécan représenté dans l'urine et les fèces. Le topotécan-O-glucuronide et le N-desméthyl topotécan-O-glucuronide dans les urines étaient < 2,0 %

In vitro les données utilisant des microsomes hépatiques humains indiquent la formation de petites quantités de topotécane N-déméthylé. In vitro, le topotécan n'a pas inhibé les enzymes P450 humaines CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A, ni inhibé les enzymes cytosoliques humaines dihydropyrimidine ou xanthine oxydase.

En association avec le cisplatine (cisplatine jour 1, topotécan jours 1 à 5), la clarté du topotécan a été réduite au jour 5 par rapport au jour 1 (19,1 l / h / m² comparé à 21,3 l / h / m² [n = 9]).

Populations particulières

Insuffisance hépatique

La clarté plasmatique chez les patients présentant une insuffisance hépatique (bilirubine sérique comprenant entre 1,5 et 10 mg/dl) a diminué à environ 67% par rapport à un groupe témoin de patients. La demi-vie du topotécan a été augmentée d'environ 30%, mais aucun changement clair dans le volume de distribution n'a été observé. La clairance plasmatique du topotécan total (forme active et inactive) chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'a diminué que d'environ 10% par rapport au groupe témoin.

Insuffisance rénale

Clairance plasmatique chez les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine 41-60 ml/min.) a diminué à environ 67% par rapport aux patients témoins. Le Volume de distribution a légèrement diminué et donc la demi-vie n'a augmenté que de 14 %. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, la clarté plasmatique du topotécan a été réduite à 34% de la valeur chez les patients témoins. La demi-vie moyenne hne passée de 1,9 heure à 4,9 heures.

Âge / poids

Dans une étude de population, un certain nombre de facteurs, dont l'âge, le poids et l'ascite, n'ont eu aucun effet significatif sur la clairance du topotécan total (forme active et inactive).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du topotécan administré en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours a été évaluée dans deux études. Une étude comprenait une plage de doses de 1,4 à 2,4 mg / m² chez les enfants (âgés de 2 à 12 ans, n = 18), les adolescents (âgés de 12 à 16 ans, n = 9), et les jeunes adultes (âgés de 16 à 21 ans, n = 9) avec des tumeurs solides réfractaires. La deuxième étude comprenait une plage de doses de 2,0 à 5,2 mg / m² chez les enfants (n = 8), les adolescents (n = 3), et les jeunes adultes (n = 3) avec la leucémie. Dans ces études, il n'y a pas eu de différences apparentes dans la pharmacocinétique du topotécan chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes atteints de tumeurs solides ou de leucémie, mais les données sont trop limitées pour pouvoir tirer des conclusions définitives.

Les capsules de Cantop ne doivent pas être ouvertes ou effacées.

Toute partie inutilisée du médicament, ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

Cantop hne fourni sous forme de concentré stérile contenant 4 mg de topotécan dans une solution de 4 ml (1 mg/ml).

Les produits parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter les particules et la décoloration avant l'administration. Cantop est une solution jaune / jaune vert. Si des particules visibles sont observées, le produit ne doit pas être administré.

Une dilution supplémentaire avec une solution injectable de chlore de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%) est nécessaire pour obtenir une concentration finale comprise entre 25 et 50 microgrammes/ml avant administration au patient.

Il convient d'adopter les procédures normales de manipulation et d'élimination appropriées des médicaments anticancéreux, à savoir:

∠le Personnel doit être formé verser préparer et administrer le médicament.

∠le personnel enceinte doit être exclu de l'utilisation de ce médicament.

∠le Personnel manipulant ce médicament doit porter des vêtements de protection, y compris de l'onu masque, des lunettes de protection et des gants.

∠tous les articles à administrer ou à nettoyer, y compris les gants, doivent être placés dans des sacs d'élimination des déchets à haut risque pour l'incinération à haute température. Les déchets liquides peuvent être rincés avec de grandes quantités d'eau.

∠le contact accidentel avec la peau ou les yeux doit être traité immédiatement avec de grandes quantités d'eau. S'il y a une irritation durable, de l'ONU médecin doit être consulté.

- Tout produit inutilisé ou déchets doit être éliminé conformément aux exigences locales.