Brintellix

Comprimés 5 mg: en forme d'amande, recouvert d'une pellicule de couleur rose, avec «TL» en relief d'un côté et «5» de l'autre.

Comprimés 10 mg: en forme d'amande, revêtues d'une pellicule de couleur jaune clair, estampées «TL» d'un côté et «10» de l'autre.

Comprimés 15 mg: en forme d'amande, revêtues d'une pellicule de couleur orange clair, estampées «TL» d'un côté et «15» de l'autre.

Comprimés 20 mg: en forme d'amande, recouvert d'une pellicule de couleur rouge brunâtre, avec «TL» en relief d'un côté et «20» de l'autre.

Épisodes dépressifs majeurs chez les adultes (traitement).

À l'intérieur. quel que soit le repas.

Posologie. La dose initiale et recommandée De brintellix chez les patients adultes de moins de 65 ans est de 10 mg une fois par jour. Selon la réponse individuelle du patient, la dose quotidienne de vortioxétine peut être augmentée à la dose maximale — 20 mg/jour ou réduite à la dose minimale — 5 mg/jour. Après la résolution complète des symptômes de la dépression, il est recommandé de poursuivre le traitement pendant au moins 6 mois pour consolider l'effet antidépresseur.

L'arrêt du traitement. Les patients recevant un traitement avec le médicament Brintellix peuvent arrêter de le prendre immédiatement sans avoir besoin d'une réduction progressive de la dose (voir «Pharmacodynamique»).

Groupes de patients particuliers

Les patients les plus âgés. Chez les patients âgés de ≥65 ans, la dose minimale efficace De brintellix 5 mg une fois par jour doit toujours être utilisée comme dose initiale. Des précautions doivent être prises lors du traitement de patients âgés de ≥65 ans avec des doses supérieures à 10 mg de vortioxétine une fois par jour, car les données sur l'utilisation du médicament dans ce groupe de patients sont limitées (voir «instructions Spéciales»).

Inhibiteurs du cytochrome P450. En fonction de la réaction individuelle du patient, il peut être nécessaire de réduire la dose De brintellix dans le cas de l'ajout d'un traitement avec des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP2D6 (par exemple, bupropion, quinidine, fluoxétine, paroxétine) (voir «Interaction»).

Inducteurs du cytochrome P450. En fonction de la réponse individuelle du patient, il peut être nécessaire d'ajuster la dose De brintellix dans le cas de la thérapie avec des inducteurs du cytochrome P450 à large spectre (par exemple, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne) (voir «Interaction»).

Enfants et adolescents (moins de 18 ans). L'innocuité et l'efficacité du médicament Brintellix chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Il n'y a pas de données sur ce groupe de patients (voir «instructions Spéciales»).

hypersensibilité à la substance active ou à un composant du médicament,

utilisation simultanée avec des inhibiteurs non sélectifs de la MAO (IMAO) ou des IMAO sélectifs A (voir «IMAO").»),

enfants et adolescents de moins de 18 ans (sécurité et efficacité non établies).

Avec prudence:

Les données sur l'utilisation de la vortioxétine chez les femmes enceintes sont limitées. Des études sur des animaux ont révélé une toxicité pour la reproduction de la vortioxétine (voir. «Pharmacocinétique»). Les nouveau-nés dont les mères reçoivent des médicaments sérotoninergiques en fin de grossesse peuvent présenter les symptômes suivants: détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions, instabilité de la température, difficulté à manger, vomissements, hypoglycémie, hypertension, hypotension, hyperréflexion, tremblements, excitabilité neuro-réflexe accrue, irritabilité, sommeil léthargique, pleurs constants, somnolence et mauvais sommeil. Ces symptômes peuvent être associés à la fois au syndrome de sevrage et à une activité sérotoninergique excessive. Dans la plupart des cas, de telles complications commencent immédiatement ou peu de temps après la naissance (<24 h)

Les données d'études épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'ISRS pendant la grossesse, en particulier à un stade avancé, peut augmenter le risque de développer une hypertension pulmonaire persistante chez les nouveau-nés (PPHN). Bien qu'à ce jour, la possibilité d'une relation de cette condition avec l'utilisation de vortioxétine n'a pas été étudiée, en tenant compte du mécanisme de son action (augmentation de la concentration de sérotonine), le risque possible ne peut être exclu.

Le médicament Brintellix ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la femme elle-même l'exige.

Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez les animaux ont montré que la vortioxétine et ses métabolites pénètrent dans le lait maternel. Il est probable que la vortioxétine pénètre également dans le lait maternel chez l'homme (voir «Pharmacocinétique»).

Le risque pour le bébé pendant l'allaitement ne peut être exclu.

La décision d'arrêter l'allaitement ou de s'abstenir de prendre Brintellix doit être prise en tenant compte de l'évaluation des avantages relatifs de l'allaitement pour le bébé et de la nécessité d'un traitement pour la mère.

Fécondité. Des études sur la fertilité chez des rats mâles et femelles ont montré que la vortioxétine n'avait aucun effet sur la fertilité, la qualité du sperme ou la capacité d'accouplement (voir Pharmacocinétique). Les cas d'utilisation chez l'homme de médicaments appartenant à la classe pharmacologique appropriée des antidépresseurs (ISRS) ont montré la présence d'effets sur la qualité du sperme, qui est réversible. Aucun effet sur la fertilité humaine n'a été observé à ce jour.

Résumé du profil de sécurité

La réaction indésirable la plus fréquente était la nausée. Les réactions indésirables étaient généralement légères ou modérées et n'ont été observées que pendant les 2 premières semaines de traitement. Les réactions indésirables étaient généralement temporaires et, en général, n'étaient pas la cause du retrait du médicament. Les effets indésirables gastro-intestinaux, tels que les nausées, étaient plus fréquents chez les femmes que chez les hommes.

Les réactions indésirables énumérées ci-dessous sont réparties en fréquence comme suit: très souvent (≥1/10), souvent (≥1/100 à <1/10), rarement (≥1/1000 à <1/100), rarement (≥1/10000 à <1/1000), très rarement (<1/10000), la fréquence est inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau

Liste des réactions indésirables

Description des réactions indésirables individuelles

Les patients les plus âgés. Pour les doses de vortioxétine de 10 mg et plus 1 fois par jour, le taux d'abandon des études était plus élevé chez les patients âgés de ≥65 ans.

Pour la dose de vortioxétine 20 mg / jour, les cas de nausée et de constipation étaient plus élevés chez les patients âgés de ≥65 ans (42 et 15%, respectivement) par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans (27 et 4%, respectivement) (voir «instructions Spéciales»).

Dysfonction sexuelle. Dans les études cliniques, la dysfonction sexuelle a été évaluée en utilisant ASEX. Les doses de 5 à 15 mg n'ont pas montré de différence par rapport au placebo. Cependant, la prise d'une dose de vortioxétine 20 mg a été associée à une augmentation de l'incidence TESD (voir «Pharmacodynamique").

Classe-effet spécifique. Des études épidémiologiques impliquant principalement des patients âgés de 50 ans et plus ont montré l'existence d'un risque accru de fractures osseuses chez les patients prenant des médicaments appartenant aux classes pharmacologiques appropriées d'antidépresseurs (tricycliques (TCA) et ISRS). Le mécanisme conduisant à ce risque est inconnu, de même que l'on ignore si ce risque s'applique à la prise de vortioxétine.

À l'heure actuelle, il n'y a qu'une expérience limitée sur le surdosage de vortioxétine.

Signes: l'ingestion de vortioxétine à une dose de 40 à 75 mg a entraîné une augmentation des effets indésirables suivants: nausées, vertiges posturaux, diarrhée, sensations désagréables dans l'abdomen, démangeaisons généralisées, somnolence et bouffées de chaleur.

Traitement: en cas de surdosage, il est nécessaire d'établir une surveillance du patient et d'effectuer un traitement symptomatique. Il est également recommandé d'effectuer un suivi médical dans des environnements spécialisés.

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action de la vortioxétine semble être lié à son activité sérotoninergique modulante directe et à l'inhibition de la protéine transporteur de la sérotonine. Des études précliniques montrent que la vortioxétine agit comme un antagoniste de la 5-HT₃- , 5-HT₇- et 5-HT_1D- récepteurs, un agoniste partiel de la 5-HT_1B- récepteurs et agoniste complet de la 5-HT_1A- récepteur, et inhibe également le transporteur 5-HT, modulant ainsi la neurotransmission dans plusieurs systèmes, principalement sérotoninergique, mais probablement aussi la neurotransmission noradrénergique, dopaminergique, médiée par l'histamine, l'acétylcholine, le GABA et le glutamate. Une telle activité pharmacologique multimodale semble être à la base des propriétés antidépressives et anxiolytiques de la vortioxétine et détermine également l'amélioration des fonctions cognitives, de l'apprentissage et de la mémoire observée dans les études animales.

Cependant, comme la contribution individuelle de chaque cible pharmacologique au profil pharmacodynamique observé de la vortioxétine reste incertaine, l'extrapolation des données précliniques citées par personne doit être effectuée avec prudence.

Dans deux études utilisant la tomographie par émission de positrons chez l'homme dans le but de quantifier le degré d'occupation des transporteurs de 5-HT (en utilisant des ligands ¹¹C-MADAM ou ¹¹C-DASBles données suivantes ont été obtenues: le nombre moyen de transporteurs 5-HT associés à la vortioxétine était d'environ 50% à la dose de 5 mg/jour, 65% à la dose de 10 mg/jour et a augmenté à 80% avec une augmentation de la dose à 20 mg/jour.

Efficacité clinique et sécurité

L'efficacité et l'innocuité de la vortioxétine ont été étudiées dans un certain nombre d'études cliniques portant sur plus de 6 700 patients, dont plus de 3 700 ont participé à des études à court terme (≤12 semaines) sur le trouble dépressif majeur (BDR). Douze études à double insu contrôlées par placebo de 6/8 semaines, à doses fixes, ont été menées dans le but de déterminer l'efficacité à court terme de la vortioxétine dans le BDR chez des patients adultes (y compris les personnes âgées).

L'efficacité de la vortioxétine a été démontrée dans au moins un groupe à dose unique dans 9 études sur 12, où un changement d'au moins 2 points du placebo sur les échelles d'évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg a été démontré (MADRS) et Hamilton (HAM-D₂₄). Ceci a été confirmé cliniquement par le nombre de patients ayant répondu au traitement et ayant obtenu une rémission, ainsi que par une amélioration de l'échelle de l'impression clinique globale (CGI-I). L'efficacité de la vortioxétine a augmenté avec l'augmentation de la dose. L'efficacité des études individuelles est confirmée par une méta-analyse (MMRM) variation moyenne du score total sur l'échelle MADRS à 6/8 semaines dans des essais contrôlés par placebo à court terme chez l'adulte. Selon les résultats de la méta-analyse de ces études, les différences de placebo étaient statistiquement significatives: -2,3 points (p=0,007), -3,6 points (p<0,001), -4,6 points (p<0,001) aux doses de 5, 10 et 20 mg/jour, respectivement, à la dose de 15 mg/jour différences statistiquement significatives avec le placebo n'ont pas été atteints selon une méta-analyse, mais de la différence moyenne par rapport au placebo ont représenté -2,6 points. L'efficacité de la vortioxétine est confirmée dans l'analyse récapitulative, dans laquelle le pourcentage de répondants était de 46 à 49% lors de l'utilisation de la vortioxétine par rapport à 34% lors de l'utilisation du placebo (p<0,01, analyse NRI).

De plus, la vortioxétine, dans une plage de doses de 5 à 20 mg / jour, a montré une efficacité contre un large éventail de symptômes dépressifs (estimée par la variation des scores dans toutes les sous-échelles individuelles MADRS). L'efficacité de la vortioxétine à des doses de 10 ou 20 mg / jour a également été démontrée dans une étude comparative à double insu et à dose variable de 12 semaines avec l'agomélatine à des doses de 25 ou 50 mg/jour chez les patients atteints de BDR. La vortioxétine a montré une supériorité statistiquement significative par rapport à l'agomélatine sur le score total de l'échelle MADRS, qui était à la fois cliniquement significatif par le nombre de patients ayant répondu au traitement, ayant obtenu une rémission et une amélioration sur l'échelle CGI-I.

Traitement d'entretien. La persistance de l'effet antidépresseur dans le traitement d'entretien est indiquée dans une étude sur la prévention des rechutes. Les patients en rémission après le traitement initial par la vortioxétine au cours d'un essai ouvert de 12 semaines ont été randomisés en groupes-vortioxétine 5 ou 10 mg / jour ou placebo-et ont été suivis pour des rechutes au cours d'une période de suivi en double aveugle d'au moins 24 semaines (de 24 à 64 semaines). La vortioxétine était supérieure au placebo (p=0,004) selon le critère d'évaluation principal-le temps écoulé avant la rechute du BDR, avec un rapport de risque de 2, ce qui signifie que le risque de rechute était 2 fois plus élevé dans le groupe placebo que dans le groupe vortioxétine

Les patients les plus âgés. Dans une étude à double insu contrôlée par placebo de 8 semaines, à dose fixe, chez des patients âgés souffrant de dépression (≥65 ans, n=452, 156 d'entre eux ont reçu un traitement à la vortioxétine), la vortioxétine à 5 mg / jour était supérieure au placebo lors de l'évaluation du score total sur les échelles MADRS et HAM-D₂₄. La différence entre la vortioxétine et le placebo était de 4,7 points sur l'échelle MADRS sur la 8ème semaine de thérapie (analyse MMRM).

Patients souffrant de dépression sévère ou de dépression et de niveaux d'anxiété élevés. L'efficacité de la vortioxétine a également été démontrée chez les patients souffrant de dépression sévère (score total de base sur l'échelle MADRS ≥30) et chez les patients déprimés présentant un niveau d'anxiété élevé concomitant (score total de base sur l'échelle NAM-A ≥20) dans les études de patients adultes à court terme (différence moyenne par rapport au placebo sur l'échelle MADRS aux semaines 6 et 8, les scores variaient respectivement de 2,8 à 7,3 points et de 3,6 à 7,3 points (analyse MMRM). Dans une étude menée séparément chez les personnes âgées, la vortioxétine a montré son efficacité dans ce groupe de patients.

La persistance de l'effet antidépresseur chez cette catégorie de patients a également été démontrée dans une étude à long terme sur la prévention des rechutes.

L'influence de вортиоксетина sur le test de remplacement de caractères numériques (Digit Symbol Substitution Test, DSST) , l'évaluation de la qualité des compétences de la vie sur l'échelle de l'université de Californie de San Diego (UPSA) (objectives), ainsi que le nombre de points dans le questionnaire pour l'évaluation subjective de déficit (Perceived Deficits Questionnaire, PDQ) et le nombre de points dans le questionnaire pour l'évaluation cognitive et le fonctionnement physique (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ) (subjectif indicateurs). L'efficacité de la vortioxétine (à une dose de 5-20 mg/jour) chez les patients atteints de BDR a été étudiée dans deux études contrôlées par placebo à court terme chez l'adulte et une chez les patients âgés.

La vortioxétine a eu un effet statistiquement significatif sur DSST par rapport au placebo, avec Δ = 1,75 (p = 0,019) à 4,26 (p <0,0001) dans deux études chez l'adulte et Δ = 2,79 (p = 0,023) dans une étude chez des patients âgés. En méta-analyse (ANCOVA, LOCF) variation moyenne du nombre de caractères corrects dans DSST par rapport à la valeur initiale dans les trois études, la vortioxétine était différente du placebo (p <0,05) avec une valeur d'effet standardisée de 0,35. Lors de l'amendement sur la variation de la MADRS le nombre total de points dans la méta-analyse des mêmes études a montré que la vortioxétine était différente du placebo (p <0,05) à une valeur d'effet standardisée de 0,24. Une étude a évalué l'effet de la vortioxétine sur les capacités fonctionnelles avec UPSA. La vortioxétine différait statistiquement de manière significative du placebo avec des résultats de 8 points pour la vortioxétine contre 5,1 points pour le placebo (p=0,0003).

Dans une étude, la vortioxétine était supérieure au placebo en ce qui concerne les mesures subjectives mesurées par PDQ, avec des résultats de -14,6 pour la vortioxétine et -10,5 pour le placebo (p=0,002). La vortioxétine n'était pas différente du placebo en ce qui concerne les mesures subjectives mesurées par CPFQ, avec des résultats de -8,1 pour la vortioxétine contre -6,9 pour le placebo (p=0,086).

Portabilité et sécurité. L'innocuité et la tolérabilité de la vortioxétine ont été établies au cours d'études à court et à long terme dans une gamme de doses allant de 5 à 20 mg/jour.

Les informations sur les effets indésirables indésirables sont présentées dans la section «effets Indésirables».

La vortioxétine n'a pas augmenté l'incidence de l'insomnie ou de la somnolence par rapport au placebo.

Au cours des essais cliniques contrôlés par placebo à court et à long terme, les symptômes de sevrage possibles après un arrêt brutal du traitement par la vortioxétine ont été systématiquement évalués. Aucune différence cliniquement significative n'a été identifiée avec le placebo dans l'incidence ou la qualité des symptômes de sevrage à la fois après un traitement à court terme (6-12 semaines) et après un traitement à long terme (24-64 semaines) par la vortioxétine.

L'incidence des plaintes spontanées d'effets indésirables sexuels indésirables était faible et similaire au placebo, à la fois dans les études à court et à long terme sur la vortioxétine. Dans les études utilisant l'échelle de la fonction sexuelle de l'Arizona (ASEX) incidence de la dysfonction sexuelle induite par le traitement (TESD), et le score total sur l'échelle ASEX cliniquement significative ne diffère pas du placebo dans l'utilisation de vortioxetine à des doses de 5-15 mg/jour. Lors de l'utilisation de la vortioxétine à une dose de 20 mg/jour, il y avait une augmentation de l'incidence des dysfonctionnements sexuels par rapport au placebo (différence de fréquence 14,2%, IC 95% (1,4, 27).

Au cours des études à court et à long terme, la vortioxétine par rapport au placebo n'a eu aucun effet sur le poids corporel, la fréquence cardiaque ou la pression ARTÉRIELLE.

La vortioxétine n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres de fonctionnement du foie et des reins dans les études cliniques. Chez les patients atteints de BDR, la vortioxétine n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres ECG, y compris les intervalles QT, QTc, PR et QRS. Avec une étude approfondie de l'intervalle QTc chez des sujets sains, la vortioxétine à des doses allant jusqu'à 40 mg/jour n'a pas affecté sa durée.

Aspiration. La vortioxétine est lentement mais bien absorbée après administration orale. T_max dans le plasma - 7-11 H. Après une utilisation répétée à des doses de 5, 10 ou 20 mg/jour, le plasma moyen C_max est de 9-33 ng / ml. la biodisponibilité Absolue est de 75%. La prise de nourriture n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du médicament (voir «méthode d'administration et de dose»).

Distribution. Moyenne V_ss est de 2600 l, ce qui indique une distribution extravasculaire étendue. Le degré de liaison aux protéines plasmatiques est élevé (98-99%) et ne semble pas dépendre de la concentration plasmatique de vortioxétine.

Biotransformation. La vortioxétine est largement métabolisée dans le foie principalement par oxydation avec l'isoenzyme CYP2D6 et dans une moindre mesure — les isoenzymes CYP3A4/5 et CYP2C9 et la conjugaison ultérieure avec l'acide glucuronique.

Dans les études d'interaction médicamenteuse, aucun effet inhibiteur ou induisant de la vortioxétine n'a été trouvé sur les isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4/5 (voir «Interaction»). La vortioxétine est un inhibiteur faible et un substrat de P-gp. Le métabolite principal de la vortioxétine est pharmacologiquement inactif.

Élimination. Moyen T_1/2 et la clairance orale est de 66 h et 33 l/h, respectivement. Environ 2/3 du métabolite inactif de la vortioxétine est excrété dans l'urine et environ 1/3 — avec les fèces. Seule une petite quantité de vortioxétine est excrétée dans les fèces sous forme inchangée. Plasma C_ss atteint après environ 2 semaines.

Linéarité / non-linéarité. La pharmacocinétique est linéaire et ne dépend pas du temps dans la gamme de doses étudiée (2,5–60 mg/jour).

Selon T_1/2 basé sur AUC_0–24 après des doses répétées de 5-20 mg / jour, l'indice d'accumulation est de 5 à 6.

Groupes de patients particuliers

Les patients les plus âgés. Chez les sujets âgés en bonne santé (≥65 ans, n=20), l'exposition à la vortioxétine a augmenté de 27% (C_max et AUC) par rapport à un groupe témoin de jeunes sujets en bonne santé (≤45 ans) après l'administration de doses multiples de 10 mg/jour. La dose efficace minimale de vortioxétine 5 mg / jour doit toujours être utilisée comme initiale chez les patients âgés de ≥65 ans (voir «méthode d'administration et de dose»). Il est nécessaire de prescrire avec prudence chez les patients âgés vortioxetine à une dose supérieure à 10 mg/jour (voir «instructions Spéciales»).

Insuffisance rénale. Après une dose unique de vortioxétine de 10 mg, l'insuffisance rénale évaluée par la formule de Cockroft-Gault (légère, moyenne ou sévère, n=8 dans le groupe) a entraîné une augmentation modérée (jusqu'à 30%) de l'exposition à la vortioxétine par rapport au groupe témoin de sujets sains. Chez les patients atteints de lésions rénales au stade terminal, la dialyse n'a entraîné qu'une légère diminution de l'exposition (ASC et C_max ont diminué de 13 et 27%, respectivement, n = 8) après une dose unique de vortioxétine 10 mg.Ajustement de la dose n'est pas nécessaire (voir «instructions Spéciales»).

Insuffisance hépatique. Après une dose unique de vortioxétine 10 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (critères Child-Pugh a Ou B, n=8 dans le groupe), aucun changement de la pharmacocinétique de la vortioxétine n'a été observé (variation de l'ASC inférieure à 10%). Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (voir «méthode d'administration et dose»).

La vortioxétine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, par conséquent, le médicament doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir «instructions Spéciales»).

Types de gènes de l'isoenzyme CYP2D6. La concentration plasmatique de vortioxétine était environ 2 fois plus élevée chez les patients présentant une activité métabolique réduite de l'isoenzyme CYP2D6 par rapport aux métaboliseurs extensifs. L'utilisation simultanée de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4/2c9 chez les patients présentant une activité métabolique réduite de l'isoenzyme CYP2D6 peut potentiellement entraîner une augmentation de l'exposition à la vortioxétine (voir. «Interaction»). Chez les patients présentant un métabolisme extrêmement rapide de l'isoenzyme CYP2D6, la concentration plasmatique de vortioxétine 10 mg / jour se situait dans les valeurs obtenues chez les métaboliseurs extensifs à des doses de 5 et 10 mg / jour. Comme pour tous les patients, en fonction de la réaction individuelle, il convient d'envisager la possibilité d'ajuster la dose du médicament (voir. "Méthode d'administration et de dose»)

Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité générale, l'administration de vortioxétine chez la souris, le rat et le chien s'est accompagnée d'effets principalement du système nerveux central, notamment des manifestations telles que la salivation (rats et chiens), la dilatation des pupilles (chiens) et deux épisodes de convulsions chez le chien. Lors de l'administration du médicament à la dose thérapeutique maximale recommandée de 20 mg/jour, aucune activité convulsive n'a été enregistrée, en tenant compte du fait que la limite de sécurité est définie dans 5%. La toxicité des organes était limitée aux reins (rats) et au foie (souris et rats).

Des modifications de la fonction rénale chez le rat (glomérulonéphrite, obstruction tubulaire, cristaux dans les tubules rénaux) et du foie chez la souris et le rat (hypertrophie hépatocellulaire, nécrose des hépatocytes, hyperplasie des voies biliaires, cristaux dans les voies biliaires) ont été observées avec une exposition supérieure à 2 fois (rats) et 10 fois (souris) dépassant l'homme à la dose maximale recommandée Ces cas ont été principalement associés à une obstruction spécifique aux rongeurs par des cristaux de tubules rénaux et de voies biliaires et sont considérés comme peu probables pour l'homme.

La vortioxétine n'a pas eu d'effet génotoxique dans une batterie de tests standard in vitro et in vivo.

Sur la base des résultats d'études standard de 2 ans sur la cancérogénicité chez la souris ou le rat, la vortioxétine n'a aucun risque de cancérogénicité chez l'homme.

La vortioxétine n'a eu aucun effet sur la fertilité, la capacité d'accouplement, la fonction des organes reproducteurs ou la morphologie et la motilité des spermatozoïdes chez le rat. La vortioxétine n'a pas eu d'effet tératogène sur les rats ou les lapins, bien que des effets sur le poids fœtal et le retard d'ossification aient été observés chez les rats exposés à des doses de vortioxétine supérieures à 10 fois la dose quotidienne maximale pour l'homme de 20 mg/jour. Des effets similaires ont été observés chez les lapins lors d'une exposition sous-thérapeutique.

Dans les études pré et postnatales chez le rat, l'utilisation de vortioxétine à des doses qui n'ont pas d'effets toxiques sur la mère et correspondant à une dose de 20 mg/jour chez l'homme a été associée à une mortalité accrue des jeunes, à une diminution du taux de gain de poids et à un ralentissement de leur développement (voir «Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement»).

La vortioxétine a pénétré dans le lait de rats en lactation (voir «Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement»).

Dans les études de toxicité juvénile chez le rat, les données obtenues pour le traitement par la vortioxétine étaient corrélées à celles obtenues chez les animaux adultes. L'hydrobromure de vortioxétine, substance active, est classée comme substance persistante, bioaccumulable et toxique (SBT-substance à risque pour les poissons). Cependant, aux doses recommandées aux patients, la vortioxétine présente un risque mineur pour les environnements aquatiques et terrestres.

• Antidépresseur [Antidépresseurs]

La vortioxétine subit un métabolisme intensif dans le foie principalement en raison de l'oxydation catalysée par l'isoenzyme CYP2D6 et, dans une moindre mesure, par les isoenzymes CYP3A4/5 et CYP2C9 (voir «Pharmacocinétique»).

Effet possible d'autres médicaments sur l'effet pharmacologique de la vortioxétine

IMAO non sélectifs irréversibles. En raison du risque de SS, la vortioxétine est contre-indiquée en Association avec des IMAO non sélectifs irréversibles. La vortioxétine peut être prescrite au plus tôt 14 jours après l'abolition de l'IMAO non sélectif irréversible.

La vortioxétine doit être annulée au moins 14 jours avant le début de l'utilisation d'IMAO non sélectifs irréversibles (voir «contre-Indications»).

IMAO sélectif réversible A (Moclobémide). L'utilisation simultanée de vortioxétine avec des IMAO sélectifs réversibles, tels que le Moclobémide, est contre-indiquée (voir «contre-Indications»). En cas de nécessité avérée d'une utilisation simultanée, le médicament doit être utilisé à des doses minimales et avec une observation clinique attentive pour détecter l'apparition de SS (voir «instructions Spéciales»).

IMAO non sélectifs réversibles (linézolide). L'utilisation simultanée de vortioxétine avec un IMAO non sélectif réversible faible, tel que l'antibiotique linézolide, est contre-indiquée (voir «contre-Indications»). En cas de nécessité avérée d'une utilisation simultanée, le médicament doit être utilisé à des doses minimales avec une surveillance clinique étroite pour détecter l'apparition de SS (voir «instructions Spéciales»).

IMAO sélectif irréversible B (Sélégiline, razagiline). Bien que le risque de SS avec l'utilisation simultanee de вортиоксетина et les IMAO sélectifs EN moins avec l'utilisation simultanee de вортиоксетина et les IMAO sélectifs A, l'application combinée вортиоксетина avec un IMAO b, tels que la sélégiline ou разагилин doit être effectuée avec prudence. En cas d'utilisation simultanée, une surveillance étroite du patient est nécessaire pour détecter l'apparition de SS (voir «instructions Spéciales»).

Médicaments sérotoninergiques. L'utilisation simultanée de vortioxétine et d'autres médicaments à effet sérotoninergique (par exemple, tramadol, sumatriptan et autres triptans) peut entraîner le développement de SS (voir «instructions Spéciales»).

Millepertuis. Utilisation simultanée d'antidépresseurs à effet sérotoninergique avec des médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), peut entraîner une augmentation de l'incidence des réactions indésirables, y compris les SS (voir «instructions Spéciales»).

Médicaments qui réduisent le seuil de préparation convulsive. Les antidépresseurs à effet sérotoninergique peuvent réduire le seuil de préparation convulsive. L'utilisation simultanée avec des médicaments qui réduisent le seuil de préparation convulsive (par exemple, antidépresseurs (TCA, ISRS, ISRS), neuroleptiques (phénothiazines, thioxanthènes, butyrophénones), méfloquine, bupropion, tramadol) doit être effectuée avec prudence (voir «instructions Spéciales»).

Thérapie électroconvulsive (ECT). À l'heure actuelle, l'expérience clinique de l'utilisation simultanée de vortioxetine et d'ECT est absente, il convient donc de faire preuve de prudence lors de cette utilisation.

Inhibiteurs de l'isoenzyme CYP2D6. Dans le cas de l'utilisation de la vortioxétine à une dose de 10 mg / jour en même temps que le bupropion (un inhibiteur puissant de l'isoenzyme CYP2D6) à une dose de 150 mg deux fois par jour pendant 14 jours chez des sujets sains, l'exposition à la vortioxétine (ASC) a augmenté de 2,3 fois. Des réactions indésirables ont été observées plus souvent lors de la fixation du bupropion au traitement actuel par la vortioxétine que lors de la fixation de la vortioxétine au traitement actuel par le bupropion. En fonction de la réaction individuelle du patient, lors de l'adhésion à la vortioxétine actuelle d'un inhibiteur puissant de l'isoenzyme CYP2D6 (par exemple, bupropion, quinidine, fluoxétine, paroxétine), il convient d'envisager de réduire la dose de vortioxétine (voir. "Méthode d'administration et de dose»)

Inhibiteurs des isoenzymes CYP3A4 et CYP2C9. L'addition de vortioxétine 6 jours après le début de l'application de kétoconazole à une dose de 400 mg/jour (inhibiteur des isoenzymes CYP3A4/5 et P-gp) ou 6 jours après le début de l'application de fluconazole à une dose de 200 mg/jour (inhibiteur des isoenzymes CYP2C9, CYP2C19 et en conséquence. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.

Interactions chez les patients présentant une faible activité de l'isoenzyme CYP2D6. D'études spéciales d'application de la вортиоксетина simultanément avec de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, телитромицин, la néfazodone, кониваптан et de nombreux inhibiteurs de la protéase du VIH) et les inhibiteurs de l'isoenzyme CYP2C9 (tels que le fluconazole et l'amiodarone) chez les patients qui réduit l'activité de l'isoenzyme CYP2D6 (voir. "Pharmacocinétique") n'a pas été réalisée, néanmoins on peut s'attendre à ce que chez ces patients, une telle application entraîne une exposition plus prononcée à la vortioxétine par rapport à l'action modérée décrite ci-dessus. La réception d'une dose unique d'oméprazole 40 mg (inhibiteur de l'isoenzyme CYP2S19) dans le contexte de doses répétées de vortioxétine n'a pas modifié la pharmacocinétique de ce dernier chez des sujets en bonne santé

Inducteurs du cytochrome P450. Lors de la prise d'une dose unique de vortioxetine 20 mg 10 jours après le début de la rifampicine à une dose de 600 mg/jour (inducteur des isoenzymes CYP à large spectre), l'exposition des sujets sains (ASC) à la vortioxetine a diminué de 72%. En fonction de la réponse individuelle du patient, lors de l'adhésion à la vortioxétine actuelle d'un inducteur puissant des isoenzymes du cytochrome P450 à large spectre (par exemple, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne), il convient d'envisager la possibilité d'ajuster la dose de vortioxétine (voir «méthode d'administration et de dose»).

Alcool. Avec l'administration simultanée de doses uniques de vortioxetine (20 et 40 mg) et d'éthanol (0,6 g/kg), les sujets en bonne santé n'ont pas observé de modifications de la pharmacocinétique de la vortioxetine ou de l'éthanol et de troubles cognitifs significatifs par rapport au placebo. Cependant, pendant le traitement antidépresseur, la consommation d'alcool n'est pas recommandée.

Acide acétylsalicylique. L'administration répétée d'acide acétylsalicylique à une dose de 150 mg/jour n'a pas modifié la pharmacocinétique de doses multiples de vortioxétine chez des sujets sains.

Effet possible de la vortioxétine sur l'effet pharmacologique d'autres médicaments

Anticoagulants et antiplaquettaires. Aucun effet significatif de la vortioxétine par rapport au placebo n'a été observé sur les paramètres de prothrombine, MHO ou le rapport R-/s-warfarine dans le plasma sanguin avec l'utilisation simultanée de doses multiples de vortioxétine avec une dose fixe de warfarine chez des sujets sains. Il n'y avait pas non plus d'effet inhibiteur significatif de la vortioxétine sur l'agrégation plaquettaire et la pharmacocinétique de l'acide acétylsalicylique et salicylique par rapport au placebo avec l'utilisation simultanée d'acide acétylsalicylique à une dose de 150 mg / jour après des doses répétées de vortioxétine chez des sujets sains. Cependant, comme pour l'utilisation d'autres médicaments sérotoninergiques, il convient de faire preuve de prudence lors de l'utilisation simultanée de vortioxétine et d'anticoagulants oraux ou d'antiplaquettaires en raison du risque potentiel de saignement causé par une interaction pharmacodynamique (voir. "Indications particulières»)

Substrats du cytochrome P450. Recherches in vitro la vortioxétine n'a pas révélé la capacité d'inhiber ou d'induire des isoenzymes du système cytochrome P450 (voir. «Pharmacocinétique»). Après l'application de doses répétées de vortioxétine chez des sujets en bonne santé n'a pas été trouvé son effet inhibiteur sur l'activité des isoenzymes du système cytochrome P450 CYP2C19 (oméprazole, diazépam), CYP3A4/5 (éthinylestradiol, midazolam), CYP2B6 (bupropion), CYP2C9 (tolbutamide, s-warfarine), CYP1A2 (caféine) ou CYP2D6 (dextrométhorphane). Aucune interaction pharmacodynamique n'a également été observée. Aucune altération significative des fonctions cognitives n'a été trouvée par rapport au placebo lors de l'utilisation de vortioxetine en Association avec une dose unique de diazépam 10 mg. Aucun effet significatif de la vortioxétine n'a été trouvé par rapport au placebo sur le niveau d'hormones sexuelles après son utilisation en Association avec un contraceptif oral combiné (éthinylestradiol 30 MCG lévonorgestrel 150 MCG).

Lithium, tryptophane. Chez les sujets en bonne santé, aucun changement cliniquement significatif n'a été identifié avec l'utilisation simultanée de lithium et de doses multiples de vortioxétine. Néanmoins, en raison du fait que des cas d'augmentation de l'action des antidépresseurs sérotoninergiques ont été décrits avec une utilisation simultanée avec du lithium ou du tryptophane, l'utilisation de vortioxétine en Association avec ces médicaments doit être effectuée avec prudence.

À une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver hors de la portée des enfants.

Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l'emballage.

Comprimés pelliculés, 5 mg, 10 mg, 15 mg et 20 mg. 14 tableau. dans un emballage de cellules de contour (blister) en PVC /PVDF et feuille d'aluminium. 1 ou 2 BL. mettre dans un paquet de carton.

Sur ordonnance.

Utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Le médicament Brintellix n'est pas recommandé pour le traitement de la dépression chez les patients de moins de 18 ans, car la sécurité et l'efficacité de la vortioxétine dans ce groupe d'âge n'ont pas été établies (voir «méthode d'administration et de dose»). Dans les études cliniques, les enfants et les adolescents traités avec d'autres antidépresseurs étaient plus susceptibles de présenter un comportement suicidaire (tentatives de suicide et pensées suicidaires) et une hostilité (avec une prédominance de comportement agressif, de tendance à la confrontation et d'irritation) que ceux recevant un placebo.

Suicide / pensées suicidaires ou détérioration clinique. La dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires, de blessures corporelles et de suicide (comportement suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à l'apparition d'une rémission prononcée. Étant donné que l'amélioration peut ne pas être observée pendant les premières semaines de traitement ou même plus longtemps, les patients doivent être sous surveillance constante jusqu'à ce que leur état s'améliore.

La pratique clinique générale montre que dans les premiers stades de la récupération, il est possible d'augmenter le risque de suicide. Les patients ayant des antécédents de comportement suicidaire ou ceux ayant un niveau significatif de réflexion sur des sujets suicidaires avant le début du traitement sont plus à risque de pensées suicidaires ou de tentatives de suicide, de sorte qu'ils doivent être surveillés de près pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés par placebo sur des antidépresseurs impliquant des patients adultes atteints de troubles mentaux a montré que l'utilisation d'antidépresseurs chez les patients de moins de 25 ans présentait un risque accru de comportement suicidaire par rapport au placebo

Les patients doivent être surveillés de près, en particulier ceux qui présentent un risque suicidaire élevé, en particulier au début du traitement ou lorsque la dose du médicament est modifiée. Les patients (et leurs soignants) doivent être avertis de la nécessité de surveiller les signes de toute détérioration clinique, de l'apparition de comportements suicidaires et de pensées suicidaires, ainsi que de changements inhabituels de comportement, et de consulter immédiatement un médecin en cas de symptômes similaires.

Crises d'epilepsie. Il existe un risque possible de développer des crises convulsives lors de l'utilisation d'antidépresseurs. Par conséquent, le médicament Brintellix doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de crises convulsives ou chez les patients présentant une épilepsie instable (voir «Interaction»). En cas de crises convulsives ou d'augmentation de leur fréquence, le traitement par la vortioxétine doit être arrêté.

SS ou syndrome neuroleptique malin (ZNS). Les SS ou ZNS sont des conditions potentiellement mortelles et peuvent survenir dans le contexte de l'utilisation du médicament Brintellix. Le risque de SS ou ZNS augmente lorsqu'il est combiné avec des médicaments sérotoninergiques (y compris les triptans), des médicaments qui affectent le métabolisme de la sérotonine (y compris IMAO), des antipsychotiques ou d'autres antagonistes de la dopamine. Les patients doivent être surveillés pour l'apparition de symptômes objectifs et subjectifs de SS et de ZNS (voir «contre-Indications» et «Interaction»).

Les symptômes de la SS comprennent des changements de l'état mental (par exemple, agitation, hallucinations, coma), autonome instabilité (par exemple, la tachycardie, l'imputabilité de l'ENFER, hyperthermie), des troubles neuro-musculaires de l'écart (par exemple, hyperréflexie, troubles de la coordination) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée). En cas de tels symptômes, vous devez immédiatement arrêter le traitement avec Brintellix et commencer un traitement symptomatique.

Manie / hypomanie. Le médicament Brintellix doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'épisodes de manie/hypomanie. Le médicament doit être annulé avec le développement d'un état maniaque.

Glaucome. La dilatation des pupilles, qui survient après la prise de nombreux antidépresseurs, y compris le médicament Brintellix, peut provoquer une attaque de glaucome à angle fermé chez les patients présentant un angle anatomiquement étroit de la chambre antérieure de l'œil, qui n'a pas subi d'iridectomie périphérique.

Saignement. Dans le contexte de l'utilisation d'antidépresseurs sérotoninergiques (ISRS, ISRS), de rares cas de troubles hémorragiques tels que l'ecchymose, le purpura, les saignements gastro-intestinaux et gynécologiques ont été observés. Il est recommandé d'utiliser le médicament avec prudence chez les patients prenant des anticoagulants et/ou des médicaments qui affectent la fonction plaquettaire (par exemple, antipsychotiques atypiques, phénothiazines, la plupart des TCA, AINS et acide acétylsalicylique) (voir «Interaction»), ainsi que chez les patients présentant une tendance connue aux saignements/troubles de la coagulation.

Hyponatrémie. Dans le contexte de l'utilisation d'antidépresseurs à effet sérotoninergique (ISRS, ISRS), de rares cas d'hyponatrémie ont été rapportés, probablement en raison du syndrome de sécrétion inadéquate de l'hormone antidiurétique. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de la vortioxétine chez les patients à haut risque, tels que les patients âgés, les patients atteints de cirrhose du foie ou les patients recevant simultanément un traitement avec des médicaments pouvant provoquer une hyponatrémie. Si possible, il est nécessaire d'annuler le médicament Brintellix chez les patients présentant une hyponatrémie symptomatique et d'effectuer des interventions médicales appropriées visant à corriger leur état.

Les patients les plus âgés. Les données sur l'utilisation du médicament Brintellix chez les patients âgés présentant un épisode dépressif majeur sont limitées. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors du traitement des patients âgés de ≥65 ans en utilisant des doses de vortioxétine supérieures à 10 mg/jour (voir «Pharmacocinétique» et «effets Secondaires»).

Des troubles de la fonction rénale. Il n'y a que des données limitées sur l'utilisation du médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients (voir «Pharmacocinétique»).

Troubles de la fonction hépatique. La vortioxétine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, de sorte que chez ces patients, le médicament doit être utilisé avec prudence (voir «Pharmacocinétique»).

Impact sur la capacité de conduire des véhicules et de travailler avec des machines. Le médicament Brintellix n'a pas ou a très peu d'effet sur la capacité de conduire une voiture ou des machines. Cependant, les patients doivent faire preuve de prudence lorsqu'ils conduisent des véhicules ou lorsqu'ils manipulent des mécanismes dangereux, en particulier au début du traitement par la vortioxétine ou lorsqu'ils modifient leur dose.

N06ax26 Vortioxétine

• F32 épisode Dépressif
• F33 trouble dépressif Récurrent