Atreon

Le traitement des infections suivantes causées par des micro-organismes aérobies sensibles à Gram négatif:

Infections des voies urinaires: y compris la pyélonéphrite et la cystite (initiale et récurrente) et la bactériurie asymptomatique, y compris celles dues à des agents pathogènes résistants aux aminoglycosides, aux céphalosporines ou aux pénicillines.

Gonorrhée: infections urogénitales ou anorectales aiguës non compliquées dues à des souches productrices ou non productrices de bête-lactamase N. gonorrhoeae.

Infections des voies respiratoires inférieures: y compris la pneumonie, la bronchite et les infections pulmonaires chez les patients atteints de fibrose kystique.

Bactériémie / septicémie.

La méningite causée par Haemophilus influenzae UO Neisseria meningitidis. Comme Atreon ne fournit qu'une couverture Gram négative, il ne doit pas être administré seul en tant que traitement initial à l'aveugle, mais peut être utilisé avec un antibiotique actif contre les organismes Gram positifs jusqu'à ce que les résultats des tests de sensibilité soient connus.

Les Infections osseuses et articulaires.

Infections de la peau et des tissus mous: y compris celles associées aux plaies postopératoires, aux ulcères et aux brûlures.

Infections Intra-abdominales: péritonite.

Infections gynécologiques: maladie inflammatoire pelvienne, endométrite et cellulite pelvienne.

Atreon est indiqué pour le traitement d'appel à la chirurgie dans la prise en charge des infections causées par des organismes sensibles, y compris les abcès, les infections compliquant les perforations des visques creusées, les infections cutanées et les infections des surfaces séreuses.

Des études bactériologiques doivent être effectuées pour déterminer le ou les organismes responsables et leur sensibilité à l'aztréonam. Le traitement peut être instauré avant de recevoir les résultats des tests de sensibilité.

Chez les patients à risque d'infections dues à des agents pathogènes non sensibles, un traitement antibiotique supplémentaire doit être instauré en même temps Qu'Atreon afin d'assurer une couverture à large spectre avant que les résultats des tests d'identification et de sensibilité des organismes responsables ne soient connus. Sur la base de ces résultats, un traitement antibiotique approprié doit être poursuivi.

Les Patients atteints de graves Pseudomonas les infections peuvent bénéficier de l'utilisation concomitante d'Atréon et d'un aminoglycosides en raison de leur action synergique. Si un tel traitement concomitant est envisagé chez ces patients, des tests de sensibilité doivent être effectués in vitro versez déterminer l'activité en combinaison. La surveillance habituelle des taux sérieux et de la fonction rénale pendant le traitement par aminoglycosides s'applique.

Atreon est indiqué pour le traitement répressif des infections pulmonaires chroniques dues à Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de fibrose kystique (CF) âgés de 6 ans et plus.

Il convient de tenir compte des directives officielles sur l'utilisation appropriée des agents antibactériens.

Injection intramusculaire ou intraveineuse, ou perfusion intraveineuse.

Atreon est administré par injection profonde dans une grande masse musculaire, telle que le quadrant supérieur du grand fessier ou la partie latérale de la cuisse.

Adulte:

La gamme de doses d'Atreon est de 1 à 8 g par jour en doses égales. La dose habituelle est de 3 à 4 g par jour. La dose maximale recommandée est de 8 g par jour. La posologie et la voie d'administration doivent être déterminées par la sensibilité des organismes responsables, la gravité de l'infection et l'état du patient.

Guide posologique: adultes (voir tableau ci-dessous)

La voie intraveineuse est recommandée chez les patients nécessitant des doses uniques supérieures à 1 g, ou chez ceux présentant une septicémie bactérienne, un abcès parenchymateux localisé (par exemple abcès intra-abdominal), une péritonite, une méningite ou d'autres infections systématiques graves ou potentiellement mortelles.

Âge:

L'état rénal est un déterminant majeur de la posologie chez les personnes âgées, ces patients en particulier peuvent avoir une fonction rénale diminuée. La créatinine sérique peut ne pas être un déterminant précis de l'état rénal. Par conséquent, comme pour tous les antibiotiques éliminés par les rêves, des estimations de la clarté de la créatinine doivent être obtenues et des modifications posologiques appropriées doivent être apportées si nécessaire.

Les patients âgés ont normalement une clarté de la créatinine supérieure à 30 mL/min et recevraient donc la dose normale recommandée. Si la fonction rénale est inférieure à ce niveau, le schéma posologique doit être ajusté (voir insuffisance rénale).

Insuffisance Rénale:

Des taux sérieux prolongés d'aztreonam peuvent survenir chez les patients présentant une insuffisance rénale transitoire ou persistante. Par conséquent, après une dose initiale habituelle, la posologie d'aztreonam doit être réduite de moitié chez les patients dont la clarté de la créatinine est estimée entre 10 et 30 mL / min / 1,73 m².

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clarté de la créatinine inférieure à 10 mL / min / 1,73 m²), tels que ceux pris en charge par l'hémodialyse, la dose habituelle doit être administrée initialement. La dose d'entretien doit être d'un quart de la dose initiale habituelle administrée à l'intervalle fixe habituel de 6, 8 ou 12 heures. Pour les infections graves ou potentiellement mortelles, en plus des doses d'entretien, un huitième de la dose initiale doit être administré après chaque séance d'hémodialyse.

Insuffisance hépatique:

Une réduction de dose de 20-25% est recommandée pour le traitement à long terme des patients atteints d'une maladie hépatique chronique avec cirrhose, en particulier en cas de cirrhose alcoolique et lorsque la fonction rénale est également altérée.

Pédiatrique:

La posologie habituelle pour les patients âgés de plus d'une semaine est de 30 mg/kg/dose toutes les 6 ou 8 heures. Pour les infections graves chez les patients âgés de 2 ans ou plus, 50 mg/kg/dose toutes les 6 ou 8 heures sont recommandées. La dose recommandée pour tous les patients dans le traitement des infections dues à P. aeruginosa est de 50 mg / kg toutes les six à huit heures.

La dose quotidienne maximale chez l'enfant ne doit pas dépasser la dose maximale recommandée chez l'adulte.

Les informations sur la posologie ne sont pas encore disponibles pour les nouveaux-nés de moins de 1 semaine.

Posologie

Les Patients doivent utiliser un bronchodilatateur avant chaque dose d'Atreon. Les bronchodilatateurs à courte durée d'action peuvent être pris entre 15 minutes et 4 heures et les bronchodilatateurs à longue durée d'action peuvent être pris entre 30 minutes et 12 heures avant chaque dose d'Atreon.

Pour les patients prenant plusieurs traitements par inhalation, l'ordre d'administration recommandé est le suivant:

1. bronchodilatateurs

2. mucolytiques

3. et enfin, Atreon.

Adultes et enfants de 6 ans et plus

La dose recommandée pour les adultes est de 75 mg trois fois par 24 heures pendant 28 jours.

Les Doses doivent être prises à au moins 4 heures d'intervalle.

Atreon peut être pris en cycles répétés de 28 jours de traitement suivi de 28 jours de traitement Atreon.

Le dosage chez les enfants âgés de 6 ans et plus est le même que pour les adultes.

Âge

Les études cliniques sur Atreon n'ont pas inclus les patients traités par Atreon âgés de 65 ans et plus afin de déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes. Si Atreon doit être prescrit aux personnes âgées, la posologie est la même que pour les adultes.

Insuffisance rénale

L'aztréonam étant connu pour être excrété par voie rénale, l'administration d'Atréon chez les patients présentant une insuffisance rénale (créatinine sérique > 2 fois la limite supérieure de la normale) doit être entreprise avec prudence. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale car la concentration systématique d'aztréonam après administration inhalée d'Atréon est très faible (environ 1% de la concentration résultant d'une dose de 500 mg d'aztréonam pour injection).

Insuffisance hépatique

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'Atreon chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (ALT ou ASAT supérieur à 5 fois la limite supérieure de la normale). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité D'Atreon chez les enfants de moins de 6 ans n'ont pas été établies.

Mode d'administration

Pour l'inhalation d'utilisation.

Atreon ne doit être utilisé que si le combiné de nébuliseur Altera et la tête d'aérosol Altera sont connectés à un contrôleur eBase ou à une unité de contrôle rapide eFlow.

Des réactions allergiques

Les antibiotiques, comme d'autres médicaments, doivent être administrés avec prudence à tout patient ayant des antécédents de réaction allergique à des composés structurellement apparus. Si une réaction allergique se produit, cesser le médicament et mettre en place des traitements de soutien, le cas échéant. Des réactions d'hypersensibilité graves peuvent nécessiter l'adrénaline et d'autres mesures d'urgence. Des études spécifiques n'ont pas montré de réactivité croisée significative entre L'Atréon et les anticorps dirigés contre les pénicillines ou les céphalosporines. L'incidence de l'hypersensibilité à Atreon dans les essais cliniques a été faible, mais la prudence doit être exercée chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité aux antibiotiques béta-lactamines jusqu'à ce que l'expérience soit acquise

Insuffisance rénale / hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale, une surveillance appropriée est recommandée pendant le traitement.

Affections graves du sang et de la peau

Troubles sanguins graves (incl. pancytopénie) et les troubles de la peau (incl. nécrolyse épidermique toxique) ont été rapportés avec l'utilisation d'aztreonam. En cas d " hémogramme grave et de changements cutanés, il est recommandé d'arrêter l'aztréonam.

Des Convulsions

Des Convulsions ont rarement été rapportées pendant le traitement par les béta-lactamines, y compris l'aztréonam.

Le Clostridium difficile associée à la diarrhée

Le Clostridium difficile la diarrhée associée (CDAD) a été rapportée avec l'utilisation de presque tous les agents antibactériens, y compris Atreon, et peut varier en gravité de la diarrhée légère à la colite fatale. Le CDAD doit être envisagé chez tous les patients présentant une diarrhée suite à l'utilisation d'antibiotiques. Des antécédents médicaux soigneux sont nécessaires, car il a été rapporté que la DDC se produisait plus de deux mois après l'administration d'agents antibactériens. Si le CDAD est suspecté ou confirmé, l'utilisation continue d'antibiotiques n'est pas dirigée contre C. difficile peut-être besoin d'être abandonnées. Les médicaments qui inhibent le péristaltisme intestinal ne doivent pas être administrés.

Un traitement concomitant avec d'autres agents antimicrobiens et Atréon est recommandé comme traitement initial chez les patients à risque d'infection due à des agents pathogènes non sensibles à l'aztréonam.

Comme avec d'autres antibiotiques, dans le traitement des exacerbations pulmonaires aiguës chez les patients atteints de fibrose kystique, alors que l'amélioration clinique est généralement notée, des éradications bactériennes durables peuvent ne pas être atteintes.

Prolifération d'organismes non sensibles

Le traitement par Atreon peut entraîner une prolifération d'organismes non sensibles, y compris des organismes à gram positif et des champignons. Si une surinfection survit pendant le traitement, des mesures appropriées doivent être prises. Dans les études comparatives, le nombre de patients traités pour des surinfections était similaire à celui des médicaments témoins utilisés.

Allongement du temps de prothrombine / augmentation de l'activité des anticoagulants oraux

Un allongement du temps de prothrombine a été rarement rapporté chez des patients recevant de l'aztréonam. De plus, de nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques, y compris des béta-lactamines. Une infection ou une inflammation grave, ainsi que l'âge et l'état général du patient semblent être des facteurs de risque. Une surveillance appropriée doit être entreprise Lorsque des anticoagulants sont prescrits de manière concomitante. Des ajustements de la dose d'anticoagulants oraux peuvent être nécessaires pour maintenir le niveau d'anticoagulation souhaité.

L'utilisation concomitante avec des aminosides

Si un aminoglycosides est utilisé en même temps que l'aztréonam, en particulier si des doses élevées du premier sont utilisées ou si le traitement est prolongé, la fonction rénale doit être surveillée en raison de la néphrotoxicité et de l'ototoxicité potentielles des antibiotiques aminoglycosides.

Population pédiatrique

Les données sur l'innocuité et l'efficacité chez les nouveaux-nés de moins d'une semaine sont limitées, l'utilisation dans cette population doit être soigneusement évaluée.

La L-Arginine

L'aztréonam verser injection contient de la l-arginine. Des études chez des nourrissons de faibles poids à la naissance ont démontré que l'arginine administrée dans la formulation aztreonam peut entraîner une augmentation de l'arginine sérique, de l'insuline et de la bilirubine indirecte. Les conséquences de l'exposition à cet acide aminé pendant le traitement des nouveaux-nés n'ont pas été entièrement déterminées.

Interférence avec les tests sérologiques

Un test de Coombs direct ou indirect positif peut se développer pendant le traitement par aztreonam.

Des réactions allergiques

En cas de réaction allergique à l'aztréonam, arrêter l'administration du médicament et initier le traitement le cas échéant. L'apparition d'une éruption cutanée peut indiquer une réaction allergique à l'aztréonam.

Une réactivité croisée peut survenir chez les patients ayant des antécédents d'allergie aux antibiotiques béta-lactamines, tels que les pénicillines, les céphalosporines et/ou les carbapénèmes. Les données animales et humaines démontrent un faible risque de réactivité croisée entre l'aztréonam et les antibiotiques béta-lactamines. L'aztréonam, l'ONU monobactame, n'est que faiblement immunogène. La prudence est recommandée lors de l'administration d'Atreon aux patients ayant des antécédents d'allergie aux béta-lactamines.

Les effets indésirables rares et sévères suivants ont été rapportés après l'utilisation parentale d'autres produits contenant de l'aztréonam: nécrolyse épidermique toxique, anaphylaxie, purpura, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, urticaire, pétéchies, prurit, diaphorèse.

Bronchospasme

Bronchospasme (une réduction aiguë de > 15% dans FEV₁) est une complication associée aux thérapies nébulisées. Un bronchospasme a été rapporté après l'administration d'Atreon. Les Patients doivent utiliser un bronchodilatateur avant chaque dose d'Atreon. Si un cas de bronchospasme est suspecté de faire partie d'une réaction allergique, des mesures appropriées doivent être prises (voir le paragraphe ci-dessus).

Hémoptysie

L'inhalation de solutions nébulisées peut induire un reflet de toux. L'utilisation d'Atreon chez les patients pédiatriques atteints de mucoviscidose a été associée à une hémoptysie au cours des cycles de traitement et pourrait avoir aggravé les conditions sous-jacentes. L'administration D'Atreon chez les patients atteints de mucoviscidose présentant une hémoptysie active ne doit être entreprise que si les bénéfices du traitement sont considérés comme supérieurs aux risques d'une nouvelle hémorragie.

Autres précautions

L'efficacité n'a pas été établie chez les patients atteints de VEF₁ > 75% prédit. Les Patients atteints de Burkholderia cepacia isolés des expectorations au cours des 2 années précédentes ont été exclus des études cliniques.

L'aztréonam verser de l'injection ne doit pas être utilisé dans Altera ou dans d'autres nébuliseurs. Aztreonam pour injection n'a pas été formulé pour inhalation et contient de l'arginine, une substance connue pour provoquer une inflammation pulmonaire.

Résistance à l'aztréonam, à d'autres antibiotiques et aux micro-organismes émergeant du traitement

Le développement de résistants aux antibiotiques P. aeruginosa et la surinfection avec d'autres agents pathogènes représente des risques potentiels associés à l'antibiothérapie. Le développement d'une résistance pendant le traitement par l'aztréonam inhalé pourrait limiter les options de traitement pendant les exacerbations aiguës. Une diminution de la P. aeruginosa une sensibilité à l'aztréonam et à d'autres antibiotiques béta-lactamines a été observée dans les études cliniques sur Atréon. Dans une étude clinique contrôlée par un actif de 24 semaines de traitement par Atréon, des augmentations ont été observées dans la CMI₉₀ pour tous P. aeruginosa isolats ainsi que dans les pourcentages de patients avec P. aeruginosa résistant (CMI au-dessus du point d'arrêt parental) à l'aztréonam, à au moins 1 antibiotique béta-lactame et aux 6 antibiotiques béta-lactame testés. Cependant, la diminution P. aeruginosa la sensibilité n'était pas prédictive de l'efficacité clinique d'Atreon au cours de l'étude. Chez les patients multirésistants P. aeruginosa, des améliorations des symptômes respiratoires et de la fonction pulmonaire ont été observées après le traitement par Atreon. L'émergence de parentérale P. aeruginosa la résistance à l'aztréonam ou à d'autres antibiotiques béta-lactamines peut avoir des conséquences potentielles pour le traitement des exacerbations pulmonaires aiguës avec des antibiotiques systématiques.

Une prévalence d'accumuler de résistance à la méthicilline Staphylococcus aureus (SARM), à la méticilline-sensible S. aureus (MSSA), Aspergillus et Candida species a été observé au fil du temps chez les patients traités par plusieurs traitements Atreon. Une association entre l'isolement persistant du SARM et l'aggravation des résultats cliniques a été rapportée dans la littérature. Au cours des études cliniques sur Atreon, l'isolement du SARM n'a pas entraîné d'aggravation de la fonction pulmonaire.

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée.

Atreon n'a aucune influence ou une influence négligeable sur la capacité de conduire ou d'utiliser des machines.

La liste des effets indésirables ci-dessous est présentée par classe d'organisme système, terme préféré par MedDRA et fréquence. Très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100, <1/10), peu fréquent (>1/1000 à <1/100), rare (>1/10 000, <1/1000), très rare (>1/10 000), inconnu (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

* Habituellement Inverser pendant le traitement et sans signes ou symptômes manifestes de dysfonctionnement hépatobiliaire.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de carte jaune à l'adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Résumé du profil de sécurité

L'évaluation des effets indésirables est basée sur l'expérience acquise dans quatre études cliniques de Phase 3 impliquant des patients atteints de mucoviscidose P. aeruginosa infection et rapports spontanés post-commercialisation.

Dans les deux études cliniques de Phase 3 contrôlées versus placebo où les patients ont reçu Atréon pendant 28 jours, les effets indésirables les plus fréquents ont été la toux (58%), la congestion nasale (18%), la respiration sifflante (15%), la douleur pharyngolaryngée (13,0%), la pyrexie (12%) et la dyspnée (10%).

Une réduction aiguë de > 15% du VEF₁ est une complication associée aux traitements nébulisés, y compris Atréon.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables considérés au moins probablement liés au traitement à partir de l'étude clinique et de l'expérience post-commercialisation sont énumérés ci-dessous par classe de système organe et fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100 à < 1/10) et peu fréquents (>1/1000 à < 1/100).

¹ Voir rubrique C. Description des effets indésirables sélectionnés

Description de certains effets indésirables

Bronchospasme

Les traitements par nébulisation, y compris L'Atréon, peuvent être associés à un bronchospasme (réduction aiguë > 15% du VEF₁).

Hémoptysie

L'inhalation de solutions nébulisées peut induire un reflet de toux qui pourrait aggraver les conditions sous-jacentes.

Des réactions allergiques

Des éruptions cutanées ont été rapportées lors de l'utilisation d'Atreon et peuvent indiquer une réaction allergique à l'aztréonam.

Diminution du test de la fonction pulmonaire

Une diminution du test de la fonction pulmonaire a été rapportée avec L'utilisation D'Atreon, mais n'a pas été associée à une diminution prolongée du VEF₁.

Les effets indésirables rares et sévères suivants ont été rapportés après l'utilisation parentale d'autres produits contenant de l'aztréonam: nécrolyse épidermique toxique, anaphylaxie, purpura, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, urticaire, pétéchies, prurit, diaphorèse.

Population pédiatrique

Des nations unies total de 137 patients pédiatriques âgés de 6 à 17 sna souffrant de P. aeruginosa infection et FEV₁ ≤ 75% des prédits ont reçu Atreon dans les études cliniques de Phase 2 et de Phase 3 (6-12 ans, n = 35, 13-17 ans, n = 102).

La pyrexie a été observée à un taux d'incidence plus élevé chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans que chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système national de déclaration:

Royaume

Schéma De La Carte Jaune

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Irlande

APRH la Pharmacovigilance

Earlsfort Terrace

IRL-Dublin 2

Tél.: 353 1 6764971

Télécopie: 353 1 6762517

Site web: www.hpra.ie

courrier: medsafety@hpra.ie

Malte

La notification des eim

Site web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

Il n'y a aucun cas de surdosage. Si nécessaire, l'aztréonam peut être éliminé du sérum par hémodialyse et / ou dialyse péritonéale. Il a été démontré que l'aztréonam était éliminé du sérum par hémofiltration artério-veineuse continue.

Les effets indésirables spécifiquement associés à un surdosage d'Atreon n'ont pas été identifiés. Étant donné que la concentration plasmatique d'aztréonam après administration d'Atréon (75 mg) est d'environ 0,6 µg/ml, par rapport aux taux sérieux de 54 µg/ml après administration d'aztréonam pour injection (500 mg), aucun problème d'innocuité associé à un surdosage d'aztréonam n'est prévu.

Classe pharmacothérapeutique: Anti-Infectieux à usage systématique, code ATC: J01DF01

Aztreonam est un antibiotique béta-lactame monocyclique avec une activité bactéricide puissante contre un large spectre d'agents pathogènes aérobies à Gram négatif.

Contrairement à la majorité des antibiotiques béta-lactamines, ce n'est pas un inducteur in vitro de l'activité bête-lactamase. L'aztréonam hne généralement actif in vitro contre ces organismes aérobies résistants dont les béta-lactamases hydrolysent d'autres antibiotiques.

Classe pharmacothérapeutique: Antibactériens à usage systématique, Autres antibactériens béta-lactamines, code ATC: J01DF01

Mécanisme d'action

L'aztréonam exposer une activité in vitro contre les agents pathogènes aérobies à gram négatif, y compris P. aeruginosa. L'aztréonam se trouve aux protéines de liaison à la pénicilline des bactéries sensibles, ce qui entraîne une inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne, suivie d'une filamentation et d'une lyse cellulaire.

Mécanismes de résistance

Perte de sensibilité à l'aztréonam chez les patients atteints de mucoviscidose P. aeruginosa se produit soit par la sélection de souches avec des mutations situées sur le chromosome ou rarement par l'acquisition de gènes médiés par plasmide/intégron.

Les mécanismes connus de résistance à l'aztréonam médiés par mutation de gènes chromosomiques comprennent: l'hyperexpression de la bête-lactamase de Classe C AmpC et la régulation ascendante de la pompe d'efflux MexAB-OprM. Le mécanisme connu de résistance à l'aztréonam médié par l'acquisition de gènes implique l'acquisition d'enzymes béta-lactamines à spectre étendu (ESBL) qui hydrolysent le cycle azoté à quatre membres de l'aztréonam.

Les ESBL des béta-lactamases de classe A, B et d peuvent avoir une activité contre l'aztréonam. Les béta-lactamases de classe A signalées pour hydrolyser l'aztréonam comprennent le type VEB (principalement Asie du sud-est), le type PER (Turquie) et les types GES et IBC (France, Grèce et Afrique du Sud). Il y a de rares rapports d'organismes avec des métallo-bête-lactamases (MBLs), Classe B, qui sont résistants à l'aztréonam, VIM-5 (K. pneumoniae et P. aeruginosa - Turquie), VIM-6 (P. putida - Singapour) et VIM-7 (P. aeruginosa - États-Unis), cependant, il est possible que ces organismes exprimaient de multiples mécanismes de résistance et donc un MBL n'était pas responsable de la résistance observée à l'aztréonam. Il existe de rares cas de béta-lactamases de classe D dans des isolats cliniques de P. aeruginosa, OXA - 11 (Turquie) et OXA-45 (États-Unis) qui hydrolysent aztreonam.

Microbiologie

Un seul échantillon d'inspection d'un patient atteint de mucoviscidose peut contenir plusieurs isolats de P. aeruginosa et chaque isolat peut avoir un niveau différent de in vitro sensibilité à l " aztréonam. Le in vitro les méthodes de test de sensibilité aux antimicrobiens utilisées pour le traitement parental de l'aztréonam peuvent être utilisées pour surveiller la sensibilité de P. aeruginosa isolé de patients atteints de mucoviscidose.

Dans les études de Phase 3 contrôlées versus placebo sur Atreon, les concentrations locales d'aztréonam ont généralement dépassé les valeurs CMI de l'aztréonam pour P. aeruginosa, quel que soit le niveau de P. aeruginosa sensibilité.

Le traitement avec jusqu'à neuf traitements de 28 jours de 75 mg 3 fois par jour Atreon therapy a entraîné des améliorations cliniques importantes des symptômes respiratoires, de la fonction pulmonaire et des expectorations P. aeruginosa Densité UFC, aucune augmentation dans P. aeruginosa CMI₅₀ (± 2 changement de dilution) ont été observés, tandis que MIC₉₀ augmenté par intermittence à 4 fois le micro initiale. Dans une étude contrôlée active de 24 semaines de traitement par Atréon, aucune augmentation de P. aeruginosa CMI₅₀ (± 2 changement de dilution) ont été observés, tandis que MIC₉₀ augmenté à 4 fois le micro initiale. À la fin de l'étude, le pourcentage de patients avec AZTREONAM Mic pour P. aeruginosa au - dessus du point D'arrêt parental (> 8 µg/ml) a augmenté de 34% à l'inclusion à 49%, le pourcentage de patients avec P. aeruginosa la résistance à au moins 1 antibiotique bête-lactame a augmenté de 56% à l'inclusion à 67%, et le pourcentage de patients avec P. aeruginosa le taux de résistance aux 6 antibiotiques béta-lactamines testés est passé de 13% à 18% au début du traitement. Il y a un risque que P. aeruginosa les isolats peuvent développer une résistance à l'aztréonam ou à d'autres antibiotiques béta-lactamines chez les patients traités par Atréon. L'émergence de parentérale P. aeruginosa la résistance à l'aztréonam et à d'autres antibiotiques béta-lactamines peut avoir des conséquences potentielles pour le traitement des exacerbations pulmonaires aiguës avec des antibiotiques systématiques. Cependant, des améliorations similaires de la fonction pulmonaire ont été observées après le traitement par Atréon chez les patients présentant une sensibilité ou une résistance à l'aztréonam P. aeruginosa isoler.

Dans les études portant sur jusqu'à neuf traitements de 28 jours par Atréon, aucune augmentation de la signification clinique n'a été observée dans l'isolement d'autres pathogènes respiratoires bactériens à gram négatif au cours du traitement (Burkholderia espèces, Stenotrophomonas maltophilia et Alcaligenes espèces). Au cours de la phase randomisée de 6 mois de L'étude GS-US-205-0110, l'isolement en émergence du MSSA et du SARM a été observé plus fréquemment chez les patients traités par l'aztréonam que chez les patients traités par la solution de nébuliseur à tobramycine (TNS). La majorité des isolements liés au traitement étaient intermittents. L'isolement persistant (défini comme étant absent au dépistage / à l'inclusion puis présent lors de 3 visites consécutives consécutives ou plus) de MSSA est survenu chez 6% des patients traités par aztreonam contre 3% des patients traités par TNS. L'isolement intermittent du SARM en sortie de traitement s'est produit chez 7% des patients traités par aztreonam comparativement à 1% des patients traités par TNS et l'isolement persistant en sortie de traitement du SARM s'est produit chez 3% des patients traités par aztreonam comparativement à aucun patient traité par TNS. Une association entre l'isolement persistant du SARM et une maladie plus grave et une mortalité accrue a été rapportée dans la littérature. Au cours des études cliniques sur Atreon, l'isolement du SARM n'a pas entraîné d'aggravation de la fonction pulmonaire

Efficacité clinique et innocuité

Atreon a été comparé à TNS au cours de trois cycles de traitement de 28 jours dans une étude multicentrique randomisée, contrôlée par un actif (GS-US-205-0110). Les Patients participant à cette étude en Europe qui ont suivi au moins 1 traitement par Atreon ou TNS au cours de la phase randomisée pourraient ensuite recevoir jusqu'à trois traitements de 28 jours par Atreon dans une phase d'extension ouverte. Les critères d'entrée comprenaient CF, FEV₁ â ‰ ¤ 75% prédit, maladie pulmonaire stable, une récente culture positive de crachats verser P. aeruginosa, et un traitement antérieur avec des antibiotiques aérosolisés sans démonstration d'intolérance au médicament.

Atreon a été évalué sur une période de 28 jours de traitement (un traitement) dans deux études multicentriques randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo (CP-AI-005 et CP-AI-007). Les Patients participant à ces études pourraient ensuite recevoir plusieurs traitements d'Atreon dans le cadre d'une étude de suivi ouverte (CP-AI-006). Les critères d'entrée comprenaient des FC, le VEMS de base₁ entre 25% et 75% prédit, et chronique P. aeruginosa infection pulmonaire.

Dans l'ensemble, 539 patients (78% d'adultes) ont été traités dans ces études. Des études ont été menées à l'aide du système de nébulisation Altera pour administrer Atreon.

GS-US-205-0110

Dans GS-US-205-0110, 268 patients atteints de mucoviscidose et chroniques P. aeruginosa les infections pulmonaires ont été randomisées et ont reçu Atréon (n = 136) ou TNS (n = 132). Cinquante-neuf patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans ont été inclus dans l'étude. Les Patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 pour recevoir soit de l'aztréonam (75 mg) administré par inhalation 3 fois par jour, soit du TNS (300 mg) administré 2 fois par jour. Les traitements ont été administrés pendant trois cycles de 28 jours de traitement suivis de 28 jours de traitement. Les critères d'évaluation Co-primaires étaient la non-infériorité de L'Atréon par rapport au TNS dans le changement relatif entre l'inclusion et le jour 28 dans le VEF₁ % prédit et supérieur de L'Atréon par rapport au TNS dans le changement réel par rapport à la valeur initiale du VEF₁ % prédit sur 3 traitements (la moyenne de la variation réelle du VEF₁ % prédit observé à la fin de chaque traitement).

Variation moyenne ajustée en pourcentage de la valeur de référence au jour 28 du VEF₁ % prédit était de 8,35 et 0,55 dans les groupes Atreon et TNS, respectivement (différence de traitement: 7,80, p = 0,0001, IC à 95%: 3,86, 11,73). La variation réelle moyenne ajustée par rapport à la valeur de référence en VEVF₁ le % prédit sur 3 traitements était de 2,05 et -0,66 dans les groupes Atreon et TNS, respectivement (différence de traitement: 2,70, p = 0,0023, IC à 95%: 0,98, 4,43). Les Patients traités par aztreonam ont eu plus de temps pour avoir besoin d'antibiotiques antipseudomonaux i. v. liés à des événements respiratoires que les patients traités par TNS (p = 0,0025). Les estimations de Kaplan-Meier pour ce taux d'événements à la semaine 24 étaient de 36% chez les patients traités par aztreonam et de 54% chez les patients traités par TNS. De plus, les patients traités par l'aztréonam de l'UE ont moins d " hospitalisations cotisations à des événements respiratoires (40 contre 58, p = 0,044) et moins d'événements respiratoires nécessitant l'utilisation d'antibiotiques antipseudomonaux I. V. ou inhalés (84 contre 121, p = 0,004) que les patients traités par le TNS. Les patients traités par Aztreonam ont également montré des améliorations moyennes plus importantes dans les scores des symptômes respiratoires CFQ-R par rapport aux patients traités par TNS au cours de 3 traitements (6,30 contre 2,17, p = 0,019).

Dans le sous-groupe limité de patients ayant reçu de la tobramycine inhalée pendant moins de 84 jours au cours des 12 mois précédents (n = 40), les améliorations de la fonction pulmonaire au jour 28 et au cours des trois traitements de 28 jours étaient numériquement plus faibles chez les patients traités par aztreonam que chez les patients traités par TNS.

CP-AI-007

CP-AI - 007 a recruté 164 patients adultes (principalement) et pédiatriques randomisés dans un rapport 1:1 comparant Atreon 75 mg (80 patients) ou placebo (84 patients) administrés 3 fois par jour pendant 28 jours (un traitement). Les Patients devaient avoir cessé d'utiliser des antibiotiques antipseudomonaux pendant au moins 28 jours avant le traitement par le médicament à l'étude.

La fonction pulmonaire et les symptômes respiratoires se sont significativement améliorés entre le début et le jour 28 chez les patients traités par un traitement par Atreon.

CP-AI-005

CP-AI - 005 a inscrit 246 patients adultes (principalement) et pédiatriques. Tous les patients ont été traités par Tobramycin Nebuliser Solution (TNS) 300 mg, 2 fois par jour au cours des quatre semaines précédentes immédiatement le traitement par Atreon ou placebo, soit 2 ou 3 fois par jour pendant 28 jours. Les Patients ont continué à prendre leurs médicaments de base, y compris les antibiotiques macrolides. Les Patients ont été randomisés dans un rapport de 2:2:1:1 pour être traités par l'aztréonam 75 mg 2 ou 3 fois par jour ou par un placebo correspondant au volume 2 ou 3 fois par jour pendant 28 jours immédiatement après le traitement initial de 28 jours par TNS fr Ouvert

L'aztréonamthérapie a entraîné une amélioration significative de la fonction pulmonaire et des symptômes respiratoires au jour 28 chez les 66 patients traités par un traitement Atréon 75 mg 3 fois par jour.

CP-AI-006

CP-AI - 006 était une étude ouverte de suivi de CP-AI-005 et CP-AI-007 évaluant l'innocuité de l'exposition répétée à l'aztréonamet l'effet sur les paramètres liés à la maladie au cours de plusieurs cours de 28 jours. Les Patients ont reçu Atreon à la même fréquence (2 ou 3 fois par jour) qu'ils ont pris Atreon ou placebo dans les études randomisées. Les Patients ont continué à prendre leurs médicaments de base et, chaque fois que cela était indiqué, des antibiotiques supplémentaires ont été utilisés chez la majorité des patients pour traiter les exacerbations. Chaque cours de 28 jours D'Atreon a été suivi d'une période de 28 jours de congé de médicament. Plus de neuf cours de 28 jours de thérapie, mesures de la fonction pulmonaire( VEMS₁), Les scores des symptômes respiratoires CFQ-R, et P. aeruginosa la densité des expectorations a montré une tendance à l'amélioration pendant que les patients étaient sous traitement par rapport au traitement hors traitement. Cependant, en raison de la nature discrète de l'étude et des médicaments concomitants, aucune conclusion ne peut être tirée sur la durabilité du bénéfice à court terme observé par rapport aux traitements ultérieurs.

Population pédiatrique

Des nations unies total de 137 patients pédiatriques âgés de 6 à 17 sna souffrant de P. aeruginosa infection et FEV₁ ≤ 75% prédits ont reçu Atreon dans les études cliniques de Phase 2 et de Phase 3. Les patients pédiatriques ont présenté des améliorations cliniques avec aztreonamas déterminées par une augmentation du VEF₁, amélioration des scores des symptômes respiratoires CFQ-R et déclin de P. aeruginosa densité des expectorations. Atreon est indiqué chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus avec des cycles répétés de 28 jours de traitement suivi de 28 jours d'arrêt Atreon therapy sur la base de l'expérience clinique ci-dessus.

Dans une étude ouverte de Phase 2 (GS-US-205-0162), 105 patients pédiatriques âgés de 3 mois à < 18 ans (24 patients âgés de 3 mois à < 2 ans, 25 patients âgés de 2 à < 6 ans, 56 patients âgés de 6 à < 18 ans) présentant une mucoviscidose et une apparition initiale / nouvelle documentée P. aeruginosa infection / colonisation a reçu Atreon 3 fois par jour pendant une seule cure de 28 jours.

Sur les 101 patients, tous ayant une culture positive verser P. aeruginosa dans les 30 jours suivant l'inscription aux études, dont 56 (55,4%) étaient libres de P. aeruginosa au début du traitement, 89,1% (n = 90) des patients ayant suivi un traitement de 28 jours étaient exemptés de P. aeruginosa à la fin du traitement (Jour 28) et 75,2% (n = 76) étaient libres de P. aeruginosa 1 mois après la fin du traitement (jour 56). Un total de 79 patients qui ont terminé un traitement de 28 jours et qui n'ont pas reçu d'antibiotique antipseudomonal supplémentaire au cours de la période de traitement ont pu être évalués 6 mois après la fin du traitement, parmi ceux-ci, 58,2% (n = 46) sont restés exemptés de P. aeruginosa tout au long de cette période de temps.

L'Agence européenne des médicaments a signalé l'obligation de soumettre les résultats des études menées avec Atreon dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique chez les patients atteints de fibrose kystique Pseudomonas aeruginosa l'infection pulmonaire / colonisation (voir rubrique 4.2 pour plus d'informations sur l'utilisation pédiatrique).

Des perfusions I. V. simples de 30 minutes de 0,5 g, 1,0 g et 2,0 g chez des volontaires sains ont produit des concentrations sérieuses maximales de 54, 90 et 204 mg/L, et des injections I. V. simples de 3 minutes des mêmes doses ont produit des concentrations maximales de 58, 125 et 242 mg/l. Les concentrations maximales d'aztréonam sont atteintes environ une heure après l administration i. m. Après des doses I. M. ou i. v. uniques identiques, les concentrations sérieuses sont comparables à 1 heure (1,5 heure à partir du début de la perfusion i. v.), avec des pentes similaires des concentrations sérieuses par la suite.

La demi-vie sérique de l'aztréonam était en moyenne de 1,7 heure chez les sujets ayant une fonction rénale normale, indépendamment de la dose et de la voie. Chez les sujets sains, 60 à 70% d'une dose I. M. ou i. v. unique a été récupérée dans l'urine en 8 heures, et l'analyse urinaire était essentiellement complète en 12 heures.

Absorption

Concentrations d'inspections

Les concentrations individuelles d'aztréonam dans les expectorations des patients présentaient une variabilité considérable. Pour les études combinées de Phase 3 contrôlées versus placebo, dix minutes après une dose unique de 75 mg d'aztréonamon inhalé jours 0, 14 et 28, Les concentrations moyennes d'analyses chez 195 patients atteints de mucoviscidose étaient respectivement de 726 µg/g, 711 µg/g et 715 µg/g, ce qui n'impose aucune accumulation d'aztréonam après administration répétée.

Les Concentrations plasmatiques

Les concentrations plasmatiques d'aztréonam de chaque patient présentaient une variabilité considérable.

Une heure après une dose unique de 75 mg d'aztréonam inhalé (à la concentration plasmatique maximale approximative), le taux plasmatique moyen chez les patients atteints de mucoviscidose était de 0,59 µg/ml. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes aux jours 0, 14 et 28 d'un traitement avec 75 mg d'aztréonam inhalé 3 fois par jour étaient respectivement de 0,55 µg/ml, 0,67 µg/ml et 0,65 µg/ml, indiquant l'absence d'accumulation systématique d'aztréonam après l'administration de 3 fois par jour. En revanche, la concentration sérique d'aztréonam après administration d'aztréonam pour injection (500 mg) est d'environ 54 µg/ml.

Les concentrations plasmatiques d'aztréonam chez les enfants âgés de 3 mois à < 6 ans sont comparables à celles observées chez les enfants de > 6 ans, les adolescents et les adultes.

Distribution

La liaison aux protéines de l'aztréonam dans le plasma est d'environ 77% aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes.

Métabolisme

L'aztréonam n'est pas fortement métabolisé. Le métabolite principal (SQ26, 992) est inactif et se forme par l'ouverture du cycle bête-lactame dû à l'hydrolyse. La Récupération de données indique qu'environ 10% de la dose hne excrétée sous forme de ce métabolite.

Élimination

La demi-vie d'élimination de l'aztréonam à partir du sérum est d'environ 2,1 heures pour l'administration par inhalation, similaire à ce qui a été rapporté pour l'aztréonam pour injection. Environ 10% de l'aztréonamdose inhalé total est excrété dans l'urine sous forme inchangée, par rapport à 60-65% après administration intraveineuse d'aztréonam pour injection. L'aztréonam absorbé par voie systémique est éliminé à peu près également par sécrétion tubulaire active et filtration glomérulaire.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

L'âge et le sexe

Il n'y avait pas d'effet clinique pertinent de l'âge ou du sexe sur la pharmacocinétique de l'aztréonam.

Insuffisance rénale et hépatique

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Propriétés pharmacocinétiques de l'aztréonam pour injection

Les niveaux maximaux d'aztreonam sont atteints environ une heure après l'Administration i. m. Après des doses je. M. ou je. v. uniques identiques, les concentrations sérieuses sont comparables à 1 heure (1,5 heure à partir du début de la perfusion i. v.), avec des pentes similaires des concentrations sériques par la suite. La demi-vie sérique de l'aztréonam était en moyenne de 1,7 heure chez les sujets ayant une fonction rénale normale, indépendamment de la dose et de la voie. Chez les sujets sains, 60 à 70% d'une dose j'ai. M. ou je. v. unique a été récupérée dans l'urine en 8 heures, et l'extraction urinaire était essentiellement complète en 12 heures

Population pédiatrique

Les études d'enregistrement de Phase 2 et 3 contrôlées versus placebo ont permis de comparer les concentrations plasmatiques 1 heure après la dose d'Atreon selon l'âge (6 à 12 ans, 13 à 17 ans et > 18 ans). Les données de ces études ont révélé des différences minimes dans les concentrations plasmatiques moyennes d'aztréonam entre les groupes d'âge chez les patients recevant Atréon 3 fois par jour.

Les données groupées sur la concentration d'examens des études d'enregistrement de Phase 2 et 3 ont révélé des signes de concentrations moyennes d'examens plus faibles chez des patients âgés de 13 à 17 ans après une dose d'Atreon 3 fois par jour. Cependant, toutes les valeurs moyennes de concentration d'expertises étaient associées à des écarts types relativement importants.

Atreon ne doit pas être physiquement mélangé avec un autre médicament, antibiotique ou diluant, à l'exception de ceux énumérés dans la section Posologie et mode d'administration sous Reconstitution pour perfusion intraveineuse.

En cas de perfusion intermittente d'Atreon et d'un autre médicament via un tube d'administration commune, le tube doit être rincé avant et après l'administration d'Atreon avec toute solution de perfusion appropriée compatible avec les deux solutions médicales. Les médicaments ne doivent pas être livrés simultanément.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Reconstitution

Atreon pour Injection 1 g ou 2 g flacon sont fournis dans des flacons de 15 mL.

Lors de l'ajout du diluant le contenu doit être sécurisé immédiatement et vigoureusement. Les flacons d'Atreon reconstitué ne sont pas destinés à une utilisation multidose, et toute solution non utilisée à partir d'une seule dose doit être jetée. Selon le type et la quantité de diluant, le pH varie de 4,5 à 7,5, et la couleur peut varier de l'encre au jaune paille clair, qui peut développer une légère teinte rose sur pied, mais cela n'affecte pas la puissance.

Verser injection intramusculaire: Pour chaque gramme d'aztreonam ajouter au moins 3 mL d'eau pour Préparations Injectables Ph. Eur. ou Injection de chlorure de Sodium à 0,9% B. P. et bien agiter.

Verser l'injection intraveineuse: Au contenu du flacon, ajouter 6 à 10 mL d'eau pour Préparations Injectables Ph.Eur. et bien agiter. Injecter lentement directement dans la veine sur une période de 3 à 5 minutes.

Verser perfusion intraveineuse:

Flacon: Pour chaque gramme d'aztreonam ajouter au moins 3 mL d'eau pour Préparations Injectables Ph. Eur. et bien agiter.

Diluer cette solution initiale avec une solution pour perfusion appropriée à une concentration finale inférieure à 2% p / v (au moins 50 mL de solution par gramme d'aztréonam). La perfusion doit être administrée pendant de 20 à 60 minutes.

Les solutions de perfusion appropriées comprennent:

Injection De Chlore De Sodium De 0,9% B. P.

5% De Glucose Perfusion Intraveineuse B. P.

5% ou 10% de Mannitol perfusion intraveineuse B. P.

Lactate De Sodium Perfusion Intraveineuse B. P.

0,9%, 0,45% ou 0,2% de chlorure de Sodium et 5% de Glucose perfusion intraveineuse B. P.

Composé de chlore de Sodium Injection B. P. C. 1959 (solution injectable de Ringer)

Composé Lactate de Sodium perfusion intraveineuse B. P. (solution injectable de Hartmann).

Un ensemble d'administration de régulation du volume peut être utilisé pour administrer la solution initiale d'Atréon dans une solution de perfusion compatible en cours d'administration. Avec l'utilisation d'un ensemble d'administration en tube Y, une attention particulière doit être accordée au volume calculé de solution Atréon nécessaire pour que la dose entière soit perfusée.

Reconstitution:

Les solutions pour perfusion intraveineuse D'Atréon pour Injection préparées avec 0,9% de chlorure de Sodium Injectable B. P. ou 5% de Glucose intraveineux B. P., dans des récepteurs en PVC ou en verre, auxquels sur une ajouté du phosphate de clindamycine, du sulfate de gentamicine, du sulfate de tobramycine ou du sodium de céphazoline aux concentrations habituellement utilisées en clinique, sont les écuries jusqu'à 24 heures au réfrigérateur (2-8°C). Les adjuvants de sodium d'ampicilline avec l'aztreonam dans L'injection de chlorure de Sodium de 0,9% B. P. sont des écuries pendantes en 24 heures dans un réfrigérateur( 2-8°C), stabilité dans la perfusion intraveineuse de Glucose de 5% B. P. hne huit heures sous la réfrigération

Si l'aztréonam et le métronidazole doivent être utilisés ensemble, les normes doivent être administrées séparément voiture une couleur rouge cerise a été observée après le stockage de solutions contenant des combinaisons des deux produits.

Toute partie inutilisée du médicament, ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

Reconstitution

Atreon ne doit être reconstitué qu'avec le solvant fourni. Après reconstitution, Atreon est une solution claire, incolore à légèrement colorée.

Il est recommandé D'administrer Atreon immédiatement après reconstitution avec un solvant. Atreon ne doit pas être reconstitué tant qu'une dose n'est pas prête à être administrée. Un flacon en verre contenant Atreon est ouvert en déchirant et en retournant le capuchon bleu ou en soulevant le rabat métallique, l'anneau métallique est retiré en tirant soigneusement le rabat (une pince à épiler ou une petite pince peut être utilisée pour retirer l'anneau métallique si nécessaire) et le bouchon en caoutchouc gris retiré. Le liquide HNE pressé d'une ampoule de solvant dans le flacon en verre. Le flacon hne salle de léger tourbillonné jusqu'à dissolution complète du contenu. L'Atréon reconstitué hne salle versé dans le combiné du nébuliseur Altera et la dose administrée

Atreon est administré par inhalation sur une période de 2 à 3 minutes, à l'aide d'un combiné de nébuliseur Altera spécifique à Atreon et d'une tête d'aérosol Altera connectée à un contrôleur eBase ou à une unité de contrôle rapide eFlow. Atreon ne doit pas être utilisé avec un autre type de combiné ou de tête d'aérosol. Atreon ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments dans le combiné du nébuliseur Altera. Ne pas mettre d'autres médicaments dans le combiné du nébuliseur Altera.

Ne pas reconstituer ou mélanger Atreon avec un autre solvant ou médicament. Ne pas reconstituer plus d'une dose à la fois. Tout produit inutilisé ou déchets doit être éliminé conformément aux exigences locales.