Arranon

Arranon

Formes Posologiques Et Dosages

flacon de 250 mg/50 mL (5 mg/mL)

Stockage Et Manutention

ARRANON Injection est fourni comme un transparent, incolore, stérile solution dans des flacons en verre transparent de type I avec un caoutchouc butyle gris (sans latex) bouchon et un rouge snap-off joint en aluminium. Chaque flacon contient 250 mg de nélarabine (5 mg de nélarabine par mL) et l'ingrédient inactif chlorure de sodium (4,5 mg par mL) dans 50 mL d'eau pour injection, USP. Les flacons sont disponibles dans le suivant la taille de carton:

NDC 0007-4401-06 (paquet de 6)

Conserver à 25° C (77° F), excursions autorisées à 15 ° à 30° C (59° à 86° F).

RÉFÉRENCE

1. Prévention des expositions professionnelles aux Antinéoplasiques et Autres médicaments dangereux dans les établissements de soins de santé. Alerte du NIOSH 2004-165.

2. Manuel technique de l'OSHA, TED 1-0. 15 A, Section VI: Chapitre 2. Contrôle de l'exposition professionnelle aux médicaments dangereux. OSHA, 1999. http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm vi / otm vi 2.HTML

3. Société Américaine des pharmaciens du système de Santé. ASHP Lignes directrices sur la manipulation des médicaments dangereux. Am JHealth-Syst Pharm. 2006,63:1172-1193.

4. Polovich M, White JM, Kelleher LO (éd.) 2005. Chimiothérapie et Biothérapie Lignes directrices et Recommandations pour la pratique. (2nd ed) Pittsburgh, PA: Oncologie Société de soins infirmiers.

GlaxoSmithKline, Recherche Triangle Parc, NC 27709. Décembre 2011

ARRANON® est indiqué pour traitement des patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T et de cellules T lymphome lymphoblastique dont la maladie n'a pas répondu ou a rechuté après un traitement avec au moins deux schémas de chimiothérapie. Cette utilisation est basée sur l'induction de réponses complètes. Essais randomisés démontrant une augmentation la survie ou tout autre bénéfice clinique n'ont pas été réalisés.

La Posologie Recommandée

Ce produit est pour intraveineux utilisez uniquement.

La durée recommandée de l' le traitement des patients adultes et pédiatriques n'a pas été clairement établi. Dans essais cliniques, le traitement a généralement été poursuivi jusqu'à ce qu'il y ait des preuves de la progression de la maladie, le patient a connu une toxicité inacceptable, le patient est devenu un candidat pour la greffe de moelle osseuse, ou le patient n'est plus a continué de bénéficier du traitement.

Posologie Chez l'Adulte

La dose adulte recommandée de ARRANON est administré à 1 500 mg/m2 Â par voie intraveineuse pendant 2 heures les jours 1, 3, et 5 répété tous les 21 jours. ARRANON est administré non dilué.

Posologie Chez L'Enfant

La dose pédiatrique recommandée de ARRANON est de 650 mg/m2 Â administré par voie intraveineuse pendant 1 heure par jour pendant 5 jours consécutifs répétés tous les 21 jours. ARRANON est administré non dilué.

Modifier La Posologie

L'administration d'ARRANON devrait être discontinué pour les effets indésirables neurologiques des critères de toxicité communs du NCI grade 2 ou supérieur. Le dosage peut être retardé pour d'autres toxicité comprenant toxicité hématologique.

Ajustement de la dose en Spécial Population

ARRANON n'a pas été étudié dans patients présentant un dysfonctionnement rénal ou hépatique. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une clairance de la créatinine (CLcr) > 50 mL / min. Les données sont insuffisantes pour soutenir une recommandation de dose pour les patients avec un CLcr < 50 mL / min.

Prévention de l'Hyperuricémie

Des mesures appropriées (par ex., l'hydratation, l'alcalinisation de l'urine, et la prophylaxie avec l'allopurinol) doit être prises pour prévenir l'hyperuricémie.

Instructions de manipulation, Préparation et administration

Manutention

ARRANON est un agent cytotoxique. Des précautions doivent être prises lors de la manipulation et de la préparation. Utilisation de gants et autres des vêtements de protection pour éviter tout contact avec la peau sont recommandés. Bon aseptique la technique devrait être utilisée. Lignes directrices pour la manipulation et l'élimination appropriées de médicaments anticancéreux ont été publiés.^1-4

Préparation et Administration

Ne pas diluer ARRANON avant administration.La dose appropriée d'ARRANON est transférée dans sachets ou récipients en verre pour perfusion de chlorure de polyvinyle (PVC) et administrés sous forme de perfusion de deux heures chez les patients adultes et sous forme de perfusion d'une heure chez les patients pédiatriques.

Avant l'administration, inspectez le produit médicamenteux visuellement pour les particules et la décoloration.

Stabilité: ARRANON Injection est stable dans le chlorure de polyvinyle (PVC) sachets de perfusion et récipients en verre jusqu'à 8 heures à 30° C.

Aucun.

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.

PRÉCAUTION

Effets Indésirables Neurologiques

La neurotoxicité est la limite de dose la toxicité de la nélarabine. Les patients sous traitement par ARRANON doivent être étroitement observé pour les signes et les symptômes de toxicité neurologique. Signes et symptômes courants de la neurotoxicité liée à la nélarabine comprend la somnolence, la confusion, les convulsions, ataxie, paresthésies et hypoesthésie. Une toxicité neurologique sévère peut se manifester comme coma, état de mal épileptique, démyélinisation craniospinale ou ascendante neuropathie de présentation similaire au syndrome de Guillain-Barre.

Patients traités antérieurement ou en même temps que la chimiothérapie intrathécale ou précédemment avec craniospinal l'irradiation peut présenter un risque accru d'effets indésirables neurologiques.

Effets Indésirables Hématologiques

Leucopénie, thrombocytopénie, une anémie et une neutropénie, y compris une neutropénie fébrile, ont été associées avec la thérapie de nélarabine. Les numérations sanguines complètes y compris les plaquettes doivent être surveillé régulièrement.

Grossesse

Grossesse Catégorie D

ARRANON peut causer des dommages fœtaux lorsque administré à une femme enceinte.

Nélarabine administrée pendant période d'organogenèse a provoqué une augmentation de l'incidence des malformations fœtales, anomalies et variations chez le lapin (voir Utilisation Dans Des Populations Spécifiques].

Il n'y a pas adéquate et études bien contrôlées d'ARRANON chez la femme enceinte. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte tout en prenant ce médicament, le patient doit être informé du danger potentiel pour le fœtus. Les femmes de procréer potentiel devrait être conseillé d'éviter de tomber enceinte pendant la réception traitement avec ARRANON.

L'hyperuricémie

Les patients recevant ARRANON devraient recevoir une hydratation intraveineuse selon la pratique médicale standard pour le traitement de l'hyperuricémie chez les patients à risque de syndrome de lyse tumorale. L'utilisation de l'allopurinol doit être envisagée chez les patients à risque de l'hyperuricémie.

Vaccination

Administration de vaccins vivants à les patients immunodéprimés doivent être évités.

Informations sur le Conseil des Patients

L'étiquetage du patient est fourni sous la forme d'une notice détachable au fin de cette information de prescription complète. Cependant, informez les patients de l' suivant:

• Étant donné que les patients recevant un traitement par nélarabine peuvent présenter la somnolence, les normes devraient être mis en garde sur l'utilisation de machines dangereuses, y compris les automobiles.
• Les patients doivent être informés de contacter leur médecin si ils présentent des symptômes nouveaux ou aggravés de neuropathie périphérique (voir COFFRET AVERTISSEMENT, AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS, et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION]. Du ces signes et symptômes comprennent: des picotements ou un engourdissement dans les doigts, les mains, les orteils, ou pieds, difficulté avec les tâches de coordination motrice fine telles que le boutonnage vêtements, instabilité en marchant, faiblesse résultant d'une chaise basse, faiblesse dans la montée des escaliers, augmentation des trébuchements en marchant sur inégale surface.
• Les patients doivent être informés que des convulsions ont été connues se produire chez les patients recevant de la nélarabine. Si une crise survit, le médecin l'administration d'ARRANON doit être rapidement informée.
• Les patients qui développent de la fièvre ou des signes d'infection pendant le traitement doit informer rapidement leur médecin.
• Les patientes doivent être invitées à utiliser un contraceptif efficace mesures visant à prévenir la grossesse et à éviter l'allai-tion pendant le traitement par ARRANON.

Toxicologie Non clinique

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération de la fertilité

Essai de cancérogénicité de la nélarabine n'a pas été fait. Cependant, la nélarabine a été mutagène lors des tests dans vitro dans les cellules de lymphome de souris L5178Y/TK avec et sans activation métabolique. Aucune étude n'a été menée chez l'animal pour évaluer le potentiel génotoxique ou les effets sur la fertilité. L'effet sur la fertilité humaine est inconnu.

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

Grossesse

Grossesse Catégorie D

ARRANON peut causer des dommages fœtaux lorsque administré à une femme enceinte. Nélarabine administrée aux lapins au cours de la période d'organogenèse a provoqué une augmentation de l'incidence des malformations fœtales, anomalies et variations aux doses > 360 mg / m2 / jour (perfusion IV de 8 heures, environ V la dose adulte comparà © e sur une base mg/m2 Â), qui à © tait la dose la plus faible testée. Une fente palatine a été observée chez des lapins ayant reçu 3 600 mg / m2 / jour (environ 2 fois la dose adulte), en l'absence de pollices (chiffres) chez les lapins ayant reçu > 1 200 mg / m / jour (environ % de la dose adulte), en l'absence de la vésicule biliaire, absent lobes pulmonaires accessoires, sternebrae fusionnés ou supplémentaires et ossification retardée a été à toutes les doses. Le gain de poids corporel maternel et le poids corporel fœtal étaient réduit chez les lapins recevant 3 600 mg / m2 / jour (environ 2 fois l'adulte dose), mais n'a pas pu expliquer l'augmentation de l'incidence des malformations observées à cette dose ou à des doses inférieures administrées

Il n'y a pas adéquate et études bien contrôlées d'ARRANON chez la femme enceinte. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte tout en prenant ce médicament, le patient doit être informé du danger potentiel pour le fœtus. Les femmes de le potentiel de procréation doit être conseillé pour éviter de tomber enceinte pendant recevoir un traitement avec ARRANON.

Les Mères Qui Allaitent

On ne sait pas si la nélarabine ou ara-G sont excrétés dans le lait maternel. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés chez l'homme lait et en raison du potentiel d'effets indésirables graves dans les soins infirmiers nourrissons d'ARRANON, une décision devrait être prise de cesser d'allaiter ou arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour mère.

Utilisation Pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de ARRANON a à © tà © rà © alisà © chez les patients pédiatriques .

Utilisation Gériatrique

Les études cliniques d'ARRANON ont fait pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes. Dans une étude exploratoire analyse, l'augmentation de l'âge, en particulier l'âge de 65 ans et plus, semblait être associé à une augmentation des taux d'effets indésirables neurologiques. Parce les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une diminution de la fonction rénale, les soins doivent être pris dans la sélection de dose, et il peut être utile de surveiller la fonction rénale.

Insuffisance Rénale

L'Ara-G clairance rénale fonction diminuée. Parce que le risque de les effets indésirables de ce médicament peuvent être plus importants chez les patients présentant un traitement modéré (CLcr 30 à 50 mL/min) ou une insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 mL/min), ces patients les toxicités doivent être étroitement surveillées lorsqu'elles sont traitées par ARRANON.

Insuffisance Hépatique

L'influence de l'hépatique l'altération de la pharmacocinétique de la nélarabine n'a pas été évaluée. Parce que le risque de réactions indésirables à ce médicament peut être plus élevé chez les patients avec insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 fois la limite supérieure de normal), ces patients doivent être étroitement surveillés pour les toxicités lorsqu'ils sont traités avec ARRANON.

Le Cytochrome P450: Nelarabine et ara-G n'ont pas significativementinhiber le activités des isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 in vitro aux concentrations de nélarabine et d'ara-G jusqu'à 100 µM.

La Fludarabine: Administration de fludarabine 30 mg/m2 Â en 30 minutes perfusion 4 heures avant une perfusion de 1 200 mg/m2 Â de nélarabine n'a pas eu d'effet la pharmacocinétique de la nélarabine, de l'ara-G ou de l'ara-GTP chez 12 patients présentant leucémie réfractaire.

La pentostatine: Il est in vitro preuve que la pentostatine est une forte inhibiteur de l'adénosine désaminase. L'inhibition de l'adénosine désaminase peut en résulter dans une réduction de la conversion de la nélarabine pro-médicament à son actif et par conséquent dans une réduction de l'efficacité de la nélarabine et / ou changement dans le profil de réactions indésirables de ces médicaments.

Grossesse Catégorie D

ARRANON peut causer des dommages fœtaux lorsque administré à une femme enceinte.

Nélarabine administrée pendant période d'organogenèse a provoqué une augmentation de l'incidence des malformations fœtales, anomalies et variations chez le lapin (voir Utilisation Dans Des Populations Spécifiques].

Il n'y a pas adéquate et études bien contrôlées d'ARRANON chez la femme enceinte. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte tout en prenant ce médicament, le patient doit être informé du danger potentiel pour le fœtus. Les femmes de procréer potentiel devrait être conseillé d'éviter de tomber enceinte pendant la réception traitement avec ARRANON.

Indésirables graves suivants les réactions sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:

• Neurologique
• Hématologiques
• L'hyperuricémie

Expérience des Essais Cliniques

Parce que les essais cliniques sont menée dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans le les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

ARRANON a été étudié en 459 patients dans les essais cliniques de phase I et de Phase II.

Adulte

Le profil de sécurité d'ARRANON est sur la base des données de 103 patients adultes traités avec la dose recommandée et calendrier dans 2 études: une leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T adultes (T-ALL)/Lymphome lymphoblastique à cellules T (T-LBL) étude et un adulte chronique étude sur la leucémie lymphocytaire.

Effets indésirables le plus fréquemment chez les adultes, indépendamment de la causalité, étaient la fatigue, gastro-intestinal (GI) troubles (nausées, diarrhée, vomissements et constipation), troubles hématologiques (anémie, neutropénie et thrombocytopénie), troubles respiratoires (toux et dyspnée), troubles du système nerveux (somnolence et vertiges) et pyrexie.

Effets indésirables le plus fréquemment chez l'adulte, par Classe d'organe du Système, indépendamment de la causalité, y compris effets indésirables potentiellement mortels (NCI Common Toxicity Criteria grade 3 ou grade 4) et les effets indésirables mortels (grade 5) sont indiqués dans le tableau 1.

Tableau 1: Le plus souvent signalé (>5% dans l'ensemble) Effets irréalisables Quelle que soit la causalité chez les Patients adultes Traité avec 1 500 mg/m2 Â d'ARRANON Administré par voie Intraveineuse Pendant 2 heures sur Jours 1, 3 et 5 Répétés tous les 21 jours

Autres Effets Indésirables: Une vision floue était également rapporté chez 4% des patients adultes.

Il y avait un seul rapport de biopsie confirmé progressive leucoencéphalopathie multifocale dans les patients adultes.

Effets Indésirables Neurologiques: Système nerveux indésirable des réactions, quelle que soit la relation médicamenteuse, ont été rapportées chez 76% des adultes patients dans les études de Phase I et de Phase II. Le neurologique le plus commun effets indésirables (>2%) chez les patients adultes, quelle que soit la causalité, y compris toutes les catégories (Critères de toxicité communs NCI) sont indiqués dans le tableau 2.

Tableau 2: Effets indésirables neurologiques (>2%) de causalité chez les Patients adultes Traités par 1 500 mg/m2 Â d'ARRANON Administré par voie Intraveineuse Sur 2 Heures les jours 1, 3 et 5 Répété tous les 21 Jour

Un patient a eu une réaction neurologique fatale, hémorragie cérébrale/coma/leucoencéphalopathie.

La plupart des effets indésirables du système nerveux chez les patients adultes ont été évalués comme grade 1 ou 2. Les effets indésirables supplémentaires de grade 3 dans les patients adultes, indépendamment de la causalité, étaient aphasie, convulsion, hémiparésie, et perte de conscience, chacun rapporté chez 1 patient (1%). Supplémentaires les effets indésirables de grade 4, quelle que soit la causalité, étaient une hémorragie cérébrale, coma, hémorragie intracrânienne, leucoencéphalopathie et métabolique encéphalopathie, chacune rapportée chez un patient (1%).

Les autres effets indésirables neurologiques, indépendamment de la causalité, signalée comme grade 1, 2 ou inconnue chez les patients adultes était anormale coordination, sensation de brûlure, troubles de l'attention, dysarthrie, hyporéflexie, douleur neuropathique, nystagmus, paralysie du nerf péronier, sciatique, troubles sensoriels, maux de tête des sinus et troubles de la parole, chacun rapporté dans un patient (1%).

Pédiatrie

Le profil de sécurité pour les enfants est basé sur les données de 84 patients pédiatriques traités avec la dose recommandée et calendrier dans une leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T (T-ALL) / lymphoblastique à cellules T étude de traitement de lymphome (T-LBL).

Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients pédiatriques, indépendamment de la causalité, étaient des troubles hématologiques (anémie, leucopénie, neutropénie et thrombocytopénie). Des effets indésirables non hématologiques chez les patients pédiatriques, les effets indésirables les plus fréquents ont été rapportés maux de tête, augmentation des taux de transaminase, diminution du potassium sanguin, diminution albumine sanguine, augmentation de la bilirubine sanguine et vomissements.

Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients pédiatriques, par Classe d'organe de système, indépendamment de la causalité, y compris sévère ou vie effets indésirables menaçants (NCI Common Toxicity Criteria grade 3 ou grade 4) et les effets indésirables mortels (grade 5) sont indiqués dans le tableau 3.

Tableau 3: Effets Indésirables Les Plus fréquemment rapportés (>5% Dans l'ensemble) Réactions Indépendantes de la causalité chez les Patients pédiatriques Traités avec 650 mg/m2 Â de ARRANON Administré par Voie Intraveineuse Plus De 1 Heure par jour pendant 5 Jours Consécutifs Répété Tous Les 21 Jours

Effets Indésirables Neurologiques: Système nerveux indésirable des réactions, quelle que soit la relation médicamenteuse, ont été rapportées chez 42% des enfants patients dans les études de Phase I et de Phase II. Le neurologique le plus commun effets indésirables (>2%) chez les enfants, quelle que soit la causalité, y compris toutes les catégories (Critères de toxicité communs NCI) sont indiqués dans le tableau 4.

Tableau 4: Effets indésirables neurologiques (>2%) de causalité chez les Patients pédiatriques Traités avec 650 mg/m2 Â d'ARRANON Administré par Voie Intraveineuse Plus De 1 Heure par jour pendant 5 Jours Consécutifs Répété Tous les 21 Jours

L'autre réaction indésirable neurologique de grade 3 en pédiatrie une hypertonie a été rapportée chez 1 patient (1%), quelle que soit la causalité. Les effets indésirables neurologiques supplémentaires de grade 4, quelle que soit la causalité, étaient 3ème paralysie nerveuse, et 6ème paralysie nerveuse, chacun rapporté dans 1 patient (1%).

Les autres effets indésirables neurologiques, indépendamment de la causalité, signalée comme grade 1, 2 ou inconnue chez les patients pédiatriques était dysarthrie, encéphalopathie, hydrocéphalie, hyporéflexie, léthargie, mentale déficience, paralysie et perte sensorielle, chacune rapportée chez 1 patient (1%).

Expérience Post-Commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés pendant utilisation post-approbation d'ARRANON. Parce que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible de manière fiable estimer leur fréquence ou établir une relation causale avec l'exposition aux médicaments.

Infections et Infestations: Fatale opportuniste infection.

Troubles du Métabolisme et de la Nutrition: Lyse tumorale syndrome.

Troubles Du Système Nerveux: Démyélinisation et ascendant neuropathies périphériques similaires en apparence au syndrome de Guillain-Barre.

Troubles Musculo-Squelettiques et Conjonctifs: Rhabdomyolyse, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine.

Il n'y a pas d'antidote connu pour surdoses d'ARRANON. On s'attend à ce qu'un surdosage entraîne des effets graves neurotoxicité (pouvant inclure paralysie, coma), myélosuppression et potentiellement mort. En cas de surdosage, des soins de soutien compatibles avec de bonnes pratiques cliniques devraient être fournies.

La nélarabine a été administrée dans les essais cliniques jusqu'à une dose de 2 900 mg/m2 Â aux jours 1, 3 et 5 à 2 adultes patients. A une dose de 2 200 mg/m2 Â les jours 1, 3 et 5 tous les 21 jours, 2 les patients ont développé une neuropathie sensorielle ascendante significative de grade 3. IRM les évaluations des 2 patients ont démontré des résultats compatibles avec a processus de démyélinisation dans la colonne cervicale.

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Absorption

Après une administration intraveineuse administration de nélarabine à des patients adultes atteints de leucémie réfractaire ou lymphome, les valeurs plasmatiques ara - G Cmax se sont généralement produites à la fin de la la perfusion de nélarabine et étaient généralement plus élevés que les valeurs Cmax de la nélarabine, suggérant une conversion rapide et étendue de la nélarabine en ara-G. La moyenne du plasma les valeurs cmax de la nélarabine et de l'ara-G étaient de 5.0 ± 3.0 µg / mL et 31.4 ± 5.6 µg/mL, respectivement, après une dose de nélarabine de 1 500 mg / m2 infusée sur 2 heures chez les patients adultes. L'aire sous la courbe concentration-temps (ASC) de ara-G est 37 fois plus élevé que celui de la nélarabine le jour 1 après la nélarabine IV perfusion de 1 500 mg/m2 Â dose (162 ± 49 µg.h / mL contre 4.4 ± 2.2 µg.h / mL, respectivement). Des valeurs comparables de Cmax et d'ASC ont été obtenues pour nélarabine entre les jours 1 et 5 à la dose adulte de nélarabine de 1 500 mg / m2 , indiquant que la nélarabine ne s'accumule pas après administration multiple. Il y a pas assez de données ara-G pour faire une comparaison entre le jour 1 et le jour 5. Après un nélarabine dose adulte de 1 500 mg / m, cmax intracellulaire pour ara-GTP est apparu dans les 3 à 25 heures le jour 1. L'exposition (ASC) à l'ara-GTP intracellulaire était de 532 fois plus élevé que celui de la nélarabine et 14 fois plus élevé que celui de l'ara-G (2 339 ± 2 628 µg.h / mL contre 4.4 ± 2.2 µg.h / mL et 162 ± 49 µg.h / mL, respectivement). Parce que les niveaux intracellulaires d'ara-GTP étaient si prolongée, sa demi-vie d'élimination n'a pas pu être estimée avec précision

Distribution

Nélarabine et ara-G sont largement distribué dans tout le corps. Pour la nélarabine, les valeurs Vss étaient 197 ± 216 L / m2 Â chez les patients adultes. Pour ara-G, les valeurs Vss/F étaient de 50 ± 24 L/m2 Â chez les patients adultes.

Nélarabine et ara-G ne sont pas sensiblement lié aux protéines plasmatiques humaines ( < 25%) in vitro, et la liaison est indépendamment des concentrations de nélarabine ou d'ara-G jusqu'à 600 µM.

Métabolisme

La principale voie du métabolisme pour nélarabine est O-déméthylation par adénosine désaminase pour former ara-G, qui subit une hydrolyse pour former de la guanine. En outre, certains nélarabine est hydrolysé pour former de la méthylguanine, qui est O-déméthylée pour former de la guanine. La guanine est N-désaminée pour former de la xanthine, qui est ensuite oxydée pour donner l'acide urique.

Excrétion

La nélarabine et l'ara-G sont partiellement éliminé par les reins. L'excrétion urinaire moyenne de nélarabine et d'ara-G était 6.6 ± 4.7% et 27 ± 15% de la dose administrée, respectivement, chez 28 adultes patients au cours des 24 heures suivant la perfusion de nélarabine au jour 1. La clairance rénale moyenne de 24 ± 23 L/h pour la nélarabine et 6.2 ± 5.0 L / h pour ara-G chez 21 adultes patients.Données pharmacocinétiques combinées de phase 1 aux doses de nélarabine de 199 à 2 900 mg/m2 Â (n = 66 patients adultes) indiquent que la clairance moyenne (CL) de la nélarabine est de 197 ± 189 L/h / m2 Â le jour 1. La clairance apparente d'ara-G (CL / F) est 10.5 ± 4.5 L/h / m2 Â le jour 1. La nélarabine et l'ara-G sont rapidement éliminé du plasma avec une demi-vie moyenne de 18 minutes et 3.2 heures, respectivement, chez les patients adultes

Pédiatrie

Aucune donnée pharmacocinétique disponible chez les patients pédiatriques à la dose quotidienne de 650 mg/m2 Â de nélarabine. Données pharmacocinétiques combinées de phase 1 aux doses de nélarabine de 104 à 2 900 mg / m2 Â indiquer que la clairance moyenne (CL) de la nélarabine est environ 30% plus élevée patients pédiatriques que chez les patients adultes (259 ± 409 L/h/m2 â versus 197 ± 189 L/h/m2 , respectivement) (n = 66 adultes, n= 22 patients pédiatriques) le jour 1. Le la clairance apparente d'ara-G (CL/F) est comparable entre les deux groupes (10.5 ± 4.5 L/h / m2 Â chez les patients adultes et 11.3 ± 4.2 L/h / m2 Â chez les patients pédiatriques) sur Jour 1. La nélarabine et l'ara-G sont largement distribuées dans tout le corps. Pour la nélarabine, les valeurs Vss étaient de 213 ± 358 L/m2 Â chez les patients pédiatriques. Pour les valeurs ara-G,Vss/F étaient de 33 ± 9.3 L / m2 Â chez les patients pédiatriques. La nélarabine et l'ara-G sont rapidement éliminés du plasma chez les patients pédiatriques, avec une demi-vie de 13 minutes et 2 heures, respectivement

Effet de l'âge

L'âge n'a aucun effet sur la pharmacocinétique de la nélarabine ou de l'ara-G chez l'adulte. Diminution de la fonction rénale, ce qui est plus fréquent chez les personnes âgées, peut réduire la clairance de l'ara-G.

Effet du Sexe

Le sexe n'a aucun effet sur la nélarabine ou ara-G pharmacocinétique.

Effet de la Race

En général, la nélarabine signifie les valeurs de clairance et de volume de distribution ont tendance à être plus élevées chez les Blancs (n = 63) que chez les Noirs (d'environ 10%) (n = 15). Le contraire est vrai pour ara-G, les valeurs moyennes de clairance apparente et de volume de distribution tendent à être plus faibles en Blancs que chez les Noirs (d'environ 15-20%). Pas de différences de sécurité ou l'efficacité a été observée entre ces groupes.

Effet de l'insuffisance rénale

La pharmacocinétique de la nélarabine et ara-G n'ont pas été spécifiquement étudiés dans les troubles rénaux ou hemodialyzed patients. La nélarabine est excrétée par le rein dans une faible mesure (5 à 10% de la dose administrée). Ara-G est excrété par le rein à un plus grande étendue (20 à 30% de la dose de nélarabine administrée). Dans le combiné Études de phase 1, les patients ont été classés en 3 groupes: normal avec CLcr > 80 mL / min (n = 67), doux avec CLcr= 50-80 mL/min (n = 15), et modéré avec Clairance de la créatinine < 50 mL/min (n = 3). La clairance apparente moyenne (CL/F) de l'ara-G était environ 15% et 40% de moins chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère et modérée, respectivement, que chez les patients ayant une fonction rénale normale. Aucun les différences d'innocuité ou d'efficacité ont été observés

Effet de l'insuffisance hépatique

L'influence de l'hépatique l'altération de la pharmacocinétique de la nélarabine n'a pas été évaluée.

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