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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 24.03.2022
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Vero-iphosfamida está indicado para su uso en combinación con ciertos otros agentes antineoplásicos aprobados para la quimioterapia del cáncer testicular de células germinales. Debe usarse en combinación con mesna para prevenir la cistitis hemorrágica.
IFEX está indicado para su uso en combinación con ciertos otros agentes antineoplásicos aprobados para la quimioterapia del cáncer testicular de células germinales de tercera línea. Debe usarse en combinación con mesna para prevenir la cistitis hemorrágica.
La vero-ifosfamida debe ser por vía intravenosa a una dosis de 1.2 gramos por m durante 5 días consecutivos2 ser administrado por día. El tratamiento se repite cada 3 semanas o después de la recuperación de la toxicidad hematológica.
Para prevenir la toxicidad de la vejiga, la vero-ifosfamida debe administrarse con una hidratación extensa que consta de al menos 2 litros de líquido oral o intravenoso por día. Mesna debe usarse para reducir la incidencia de cistitis hemorrágica. La vero-ifosfamida debe administrarse como una infusión intravenosa lenta durante al menos 30 minutos. No se han realizado estudios sobre vero-ifosfamida en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
Las inyecciones están preparadas para uso parenteral por Agua estéril para inyección USP o Agua bacteriostática para inyección, USP (alcohol bencílico o parabenos conservados), se coloca en el vial y se agita para disolverse. La sustancia debe disolverse por completo antes de la administración parenteral. Use la cantidad de diluyentes que se muestra a continuación para completar el producto:
Dosage Force | Cantidad de diluyente | Concentración final |
1 gramo | 20 ml | 50 mg por ml |
3 gramos | 60 ml | 50 mg por ml |
Las soluciones de ifosfamida se pueden diluir aún más a concentraciones de 0.6 a 20 mg / m2Se puede alcanzar L en los siguientes líquidos:
5% de inyección de dextrosa, USP
0.9% inyección de cloruro de sodio USP
Inyecciones de Ringer lactato, USP
Agua estéril para inyección, USP
Porque resultados de estabilidad esencialmente idénticos para aditivos de agua estériles como para las otras mezclas (5% de inyección de dextrosa, 0.9% inyección de cloruro de sodio e inyección de luchador de lactato) El uso de grandes volúmenes de botellas de vidrio parenteral, Bolsas VIAFLEX o bolsas PAB, que contienen concentraciones intermedias o mezclas de sustancias auxiliares (Por ejemplo, 2.5% de inyección de dextrosa, 0,45% de inyección de cloruro de sodio, o 5% de dextrosa y 0.9% de inyección de cloruro de sodio) También es aceptable.
Las soluciones constituidas o constituidas y diluidas adicionales de vero-ifosfamida deben enfriarse y usarse dentro de las 24 horas. Las soluciones que contienen alcohol bencílico pueden reducir la estabilidad de la ifosfamida.
Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, si la solución y el recipiente lo permiten.
IFEX debe ser por vía intravenosa a una dosis de 1.2 gramos por m durante 5 días consecutivos2 ser administrado por día. El tratamiento se repite cada 3 semanas o después de la recuperación de la toxicidad hematológica.
Para prevenir la toxicidad de la vejiga, IFEX debe administrarse con una hidratación extensa de al menos 2 litros de líquido oral o intravenoso por día. Mesna debe usarse para reducir la incidencia de cistitis hemorrágica. IFEX debe administrarse como una infusión intravenosa lenta durante al menos 30 minutos. No se han realizado estudios IFEX en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
Las inyecciones están preparadas para uso parenteral por Agua estéril para inyección USP o Agua bacteriostática para inyección, USP (alcohol bencílico o parabenos conservados), se coloca en el vial y se agita para disolverse. La sustancia debe disolverse por completo antes de la administración parenteral. Use la cantidad de diluyentes que se muestra a continuación para completar el producto:
Dosage Force | Cantidad de diluyente | Concentración final |
1 gramo | 20 ml | 50 mg por ml |
3 gramos | 60 ml | 50 mg por ml |
Las soluciones de ifosfamida se pueden diluir aún más a concentraciones de 0.6 a 20 mg / m2Se puede alcanzar L en los siguientes líquidos:
5% de inyección de dextrosa, USP
0.9% inyección de cloruro de sodio USP
Inyecciones de Ringer lactato, USP
Agua estéril para inyección, USP
Porque resultados de estabilidad esencialmente idénticos para aditivos de agua estériles como para las otras mezclas (5% de inyección de dextrosa, 0.9% inyección de cloruro de sodio e inyección de luchador de lactato) El uso de grandes volúmenes de botellas de vidrio parenteral, Bolsas VIAFLEX o bolsas PAB, que contienen concentraciones intermedias o mezclas de sustancias auxiliares (Por ejemplo, 2.5% de inyección de dextrosa, 0,45% de inyección de cloruro de sodio, o 5% de dextrosa y 0.9% de inyección de cloruro de sodio) También es aceptable.
Las soluciones constituidas o constituidas y diluidas adicionales de IFEX deben enfriarse y utilizarse dentro de las 24 horas. Las soluciones que contienen alcohol bencílico pueden reducir la estabilidad de la ifosfamida.
Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, si la solución y el recipiente lo permiten.
Vero-iphosfamide está contraindicado en pacientes con:
- Hipersensibilidad conocida a la administración de ifosfamida.
- Obstrucción de drenaje urinario.
IFEX está contraindicado en pacientes con:
- Hipersensibilidad conocida a la administración de ifosfamida.
- Obstrucción de drenaje urinario.
ADVERTENCIAS
Contenido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección
PRECAUCIONES
Mielosupresión, inmunosupresión e infecciones
El tratamiento con ifosfamida puede provocar mielosupresión y una supresión significativa de la respuesta inmune, lo que puede provocar infecciones graves. Se han informado resultados mortales de mielosupresión asociada a ifosfamida. La mielosupresión inducida por ifosfamida puede causar leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (asociada con un mayor riesgo de eventos hemorrágicos) y anemia. El nadir del recuento de leucocitos tiende a alcanzarse aproximadamente en la segunda semana después de la administración. La mielosupresión severa a menudo se observa cuando la vero-ifosfamida se administra en combinación con otros agentes quimioterapéuticos / hematotóxicos y / o radioterapia. El riesgo de mielosupresión depende de la dosis y aumenta cuando se administra una dosis alta en comparación con la administración fraccional. El riesgo de mielosupresión también aumenta en pacientes con insuficiencia renal.
La inmunosupresión severa ha resultado en infecciones graves, a veces fatales. Se han informado sepsis y shock séptico. Las infecciones reportadas con ifosfamida incluyen neumonía y otras infecciones bacterianas, fúngicas, virales y parasitarias. Las infecciones latentes pueden reactivarse. Se ha informado la reactivación para diversas infecciones virales en pacientes tratados con ifosfamida. Las infecciones deben tratarse adecuadamente. La profilaxis antimicrobiana puede estar indicada en ciertos casos de neutropenia a discreción del médico superior. En el caso de la fiebre neutropénica, se deben administrar antibióticos y / o antifúngicos. Se recomienda una estrecha monitorización hematológica. El número de glóbulos blancos (WBC), el recuento de plaquetas y la hemoglobina deben mantenerse antes de cada administración y a intervalos apropiados después de la administración. A menos que sea clínicamente necesario, la vero-ifosfamida no debe administrarse a pacientes con un número de WBC inferior a 2000 / μL y / o un recuento de plaquetas inferior a 50,000 / μL
La vero-ifosfamida debe, si es que lo hace, administrarse cuidadosamente a pacientes con infección, inmunosupresión severa o una reserva de médula ósea deteriorada, como lo indica la leucopenia, la granulocitopenia, las metástasis extensas de la médula ósea, la radioterapia previa o la terapia previa con otros agentes citotóxicos.
Toxicidad del sistema nervioso central, neurotoxicidad
La administración de ifosfamida puede causar toxicidad en el SNC y otros efectos neurotóxicos. El riesgo de toxicidad del SNC y otros efectos neurotóxicos requiere un control cuidadoso del paciente. Se han informado manifestaciones neurológicas que consisten en somnolencia, confusión, alucinaciones, visión borrosa, comportamiento psicótico, síntomas extrapiramidales, incontinencia urinaria, convulsiones y, en algunos casos, coma después de la terapia con vero-ifosfamida. También ha habido informes de neuropatía periférica relacionada con ifosfamida.
La neurotoxicidad por ifosfamida puede manifestarse dentro de unas pocas horas hasta unos días después de la primera administración y, en la mayoría de los casos, se disuelve dentro de las 48 a 72 horas posteriores a la interrupción de la ifosfamida. Los síntomas pueden persistir durante un período de tiempo más largo. La terapia de apoyo debe mantenerse hasta que se disuelva por completo. Ocasionalmente la recuperación fue incompleta. Se han informado consecuencias mortales de la toxicidad del SNC. Se ha informado que la toxicidad del SNC se repite después de varios ciclos de tratamiento sin incidentes. Si se desarrolla encefalopatía, se debe detener la administración de ifosfamida.
Debido a los posibles efectos aditivos, los medicamentos que actúan sobre el SNC (como antieméticos, sedantes, narcóticos o antihistamínicos) deben usarse con especial cuidado o encefalopatía inducida por ifosfamida si es necesario.
Las manifestaciones de toxicidad del SNC pueden afectar la capacidad del paciente para operar un automóvil u otra maquinaria pesada.
Toxicidad y efectos del riñón y uroteliales
La ifosfamida es nefrotóxica y urotóxica. La función renal glomerular y tubular debe evaluarse antes de comenzar la terapia y durante y después del tratamiento. Monitoree el sedimento urinario regularmente para detectar la presencia de eritrocitos y otros signos de uro / nefrotoxicidad.
Monitoree regularmente los productos químicos de suero y orina, incluidos el fósforo y el potasio. Administre la terapia de reemplazo apropiada como se indica. Se han notificado parenquimatoso renal y necrosis tubular en pacientes tratados con ifosfamida. Se ha informado necrosis tubular aguda, insuficiencia renal aguda e insuficiencia renal crónica como resultado de la terapia con ifosfamida y se ha documentado un desenlace fatal debido a la nefrotoxicidad.
La disfunción renal (glomerular y tubular) después de la administración de ifosfamida es muy común. Las manifestaciones incluyen una disminución en la tasa de filtración glomerular, aumento de creatinina sérica, proteinuria, enzimuria, cilindruria, aminoaziduria, fosfaturia y glucosuria, y acidosis tubular. También se han informado el síndrome de Fanconi, el raquitismo renal y el retraso del crecimiento en niños y la osteomalacia en adultos. Se ha informado con ifosfamida el desarrollo de un síndrome similar a SIADH (síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética).
El daño tubular puede ocurrir durante la terapia, meses o incluso años después del final del tratamiento. La disfunción glomerular o tubular puede resolverse con el tiempo, mantenerse estable o progresar durante un período de meses o años, incluso después de que se complete el tratamiento con ifosfamida.
El riesgo y el beneficio esperado de la terapia con ifosfamida deben considerarse cuidadosamente al considerar el uso de ifosfamida en pacientes con insuficiencia renal preexistente o disminución de la reserva de nefrona.
Los efectos secundarios urotóxicos, especialmente la cistitis hemorrágica, se han asociado muy a menudo con el uso de vero-ifosfamida. Estos efectos urotóxicos pueden reducirse mediante el uso profiláctico de mesna.
Se ha informado de cistitis hemorrágica, que requiere transfusión de sangre, con ifosfamida. El riesgo de cistitis hemorrágica depende de la dosis y aumenta cuando se administran dosis únicas altas en comparación con la administración fraccional. Se ha informado cistitis hemorrágica después de una dosis única de ifosfamida. La radiación de vejiga temprana o simultánea o el tratamiento con busulfán pueden aumentar el riesgo de cistitis hemorrágica.
Las instrucciones del tracto urinario deben excluirse o corregirse antes de comenzar el tratamiento.
Se deben ingerir o infundir cantidades suficientes de líquido durante o inmediatamente después de la administración para forzar la muerte a reducir el riesgo de toxicidad urinaria. Obtenga análisis de orina antes de cada dosis de vero-ifosfamida. Si hay hematuria microscópica (más de 10 glóbulos rojos por campo de alto rendimiento), la administración posterior debe suspenderse hasta la disolución completa. La vero-ifosfamida debe administrarse con una fuerte hidratación oral o parenteral.
Ifosfamida debe usarse con precaución, si es que lo hace, en pacientes con infecciones activas del tracto urinario.
Cardiotoxicidad
Las manifestaciones de cardiotoxicidad informadas con ifosfamida incluyen:
- Arritmias supraventriculares o ventriculares, incluida la taquicardia auricular / supraventricular, fibrilación auricular, taquicardia ventricular sin pulso
- Disminución de la tensión QRS Y el segmento st o los cambios de onda T
- Cardiomiopatía tóxica, que conduce a insuficiencia cardíaca con congestión e hipotensión
- Derrame pericárdico, pericarditis fibrinosa y fibrosis epicárdica
Se ha informado un desenlace fatal de la cardiotoxicidad asociada a ifosfamida.
El riesgo de desarrollar efectos cardiotóxicos depende de la dosis. Se incrementa en pacientes con tratamiento previo o simultáneo con otros agentes cardiotóxicos o radiación a la región del corazón y posiblemente disfunción renal.
Se debe tener especial precaución cuando se usa ifosfamida en pacientes con factores de riesgo de cardiotoxicidad y en pacientes con enfermedades cardíacas existentes.
Toxicidad pulmonar
Se ha informado neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar y otras formas de toxicidad pulmonar con el tratamiento con ifosfamida. También se ha informado toxicidad pulmonar, que conduce a insuficiencia respiratoria y desenlace fatal. Monitoree los signos y síntomas de toxicidad pulmonar y trátelos clínicamente indicados.
neoplasias secundarias
El tratamiento con ifosfamida plantea el riesgo de tumores secundarios y sus precursores como consecuencias tardías. Se aumenta el riesgo de cambios mielodisplásicos, algunos de los cuales progresan a leucemia aguda. Otras neoplasias malignas informadas después de usar terapias con ifosfamida o ifosfamida incluyen linfoma, cáncer de tiroides y sarcoma.
La neoplasia maligna secundaria puede desarrollarse varios años después de que la quimioterapia se haya detenido.
Enfermedad hepática venooclusiva
Se ha informado enfermedad hepática venooclusiva con quimioterapia que contiene ifosfamida.
Embarazo
La vero-ifosfamida puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Se han informado retraso en el crecimiento fetal y anemia neonatal después de la exposición a quimioterapia que contiene ifosfamida durante el embarazo. La ifosfamida es genotóxica y mutagénica en las células germinales masculinas y femeninas. Se han observado efectos embriotóxicos y teratogénicos en ratones, ratas y conejos a dosis de 0.05 a 0.075 veces la dosis humana.
Las mujeres no deben quedar embarazadas y los hombres no deben presenciar a un niño durante la terapia con ifosfamida. Además, los hombres no deben presenciar a un niño hasta 6 meses después del final de la terapia. Si este medicamento se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento o después del tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para un feto.
Efectos sobre la fertilidad
Ifosfamida perturba la oogénesis y la espermatogénesis. Se han informado amenorrea, azoospermia y esterilidad en ambos sexos. El desarrollo de la esterilidad parece depender de la dosis de ifosfamida, la duración de la terapia y el estado de la función gonaden en el momento del tratamiento. La esterilidad puede ser irreversible en algunos pacientes.
Pacientes
Se ha informado amenorrea en pacientes tratados con ifosfamida. El riesgo de amenorrea permanente con quimioterapia reducida aumenta con la edad. Las pacientes pediátricas tratadas con ifosfamida durante la prepubescencia pueden no estar embarazadas después, y las que retienen la función ovárica después del tratamiento tienen un mayor riesgo de desarrollar menopausia prematura.
Pacientes varones
Los hombres tratados con ifosfamida pueden desarrollar oligospermia o azoospermia. Los pacientes pediátricos tratados con ifosfamida durante la prepubescencia normalmente no desarrollan características sexuales secundarias, pero pueden tener oligospermia o azoospermia. La azoospermia puede ser reversible en algunos pacientes, aunque la reversibilidad no puede ocurrir durante varios años después del final de la terapia. La función sexual y la libido generalmente no se ven obstaculizadas en estos pacientes. Puede ocurrir una cierta cantidad de atrofia testicular. Los pacientes tratados con ifosfamida tuvieron hijos.
Reacciones anafilácticas / anafilactoides y sensibilidad cruzada
Se han informado reacciones anafilácticas / anafilactoides con ifosfamida.
Se ha informado sensibilidad cruzada entre los agentes citotóxicos de oxazafosforina.
Deterioro de la cicatrización de heridas
La ifosfamida puede afectar la cicatrización normal de la herida.
Cuidado
Ifosfamida se excreta en la leche materna. Las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con ifosfamida.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Se ha demostrado que la ifosfamida es cancerígena en ratas cuando se administra inyección intraperitoneal a 6 mg / kg (37 mg / m2 o alrededor del 3% de la dosis diaria humana a mg / m2 - base) se administra tres veces por semana durante 52 semanas. Las ratas hembras tuvieron una incidencia significativamente mayor de leiomiosarcomas uterinos y fibroadenomas mamarios que los controles del vehículo.
El potencial mutagénico de la ifosfamida estaba en los sistemas bacterianos in vitro y células de mamíferos in vivodocumentado. in vivo ifosfamida tiene efectos mutagénicos en ratones y Drosophila melanogaster Células germinales inducidas y un aumento significativo en las mutaciones letales dominantes en ratones machos, así como las mutaciones letales recesivas unidas al género en Drosophila inducidas.
Ifosfamida se administró a perros beagle machos y hembras a dosis de 1:00 a.m. o 4.64 mg / kg / día (20 o 93 mg / m2 ) oralmente 6 días a la semana durante 26 semanas. Perros machos a 4,64 mg / kg (aprox..7% de la dosis diaria clínica en mg / m2 - base) tenía una atrofia testicular con degeneración del epitelio del cuerpo de la semilla. En un segundo estudio, las ratas macho y hembra recibieron 0, 25, 50 o 100 mg / kg (0, 150, 300 o 600 mg / m2 ) ifosfamida por vía intraperitoneal una vez cada 3 semanas durante 6 meses. Se ha observado una disminución de la espermatogénesis en la mayoría de las ratas macho que recibieron 100 mg / kg (aproximadamente la mitad de la dosis clínica diaria en mg / m2 - base).
Uso en ciertas poblaciones
Embarazo
Embarazo categoría D .
.
La vero-ifosfamida puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Se han informado retraso en el crecimiento fetal y anemia neonatal después de la exposición a quimioterapia que contiene ifosfamida durante el embarazo.
Los estudios en animales muestran que la ifosfamida puede causar mutaciones genéticas y daño cromosómico in vivo En ratones preñados, la resorción aumentó y las anomalías estuvieron presentes el día 19 después de 30 mg / m el día 11 del embarazo.2 - se administró dosis de ifosfamida. Se observaron efectos embrioletales en ratas después de la administración de 54 mg / m2 Latas de ifosfamida de 6. hasta el 15.. La ifosfamida es embriotóxica para conejos, los 88 mg / m2 / Dosis diarias del sexto. hasta el 18.. El número de anomalías también aumentó significativamente en el grupo de control.
Las mujeres no deben quedar embarazadas y los hombres no deben presenciar a un niño durante la terapia con ifosfamida. Además, los hombres no deben presenciar a un niño hasta 6 meses después del final de la terapia. Si este medicamento se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento o después del tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para un feto.
Lactancia materna
Ifosfamida se excreta en la leche materna. Debido al potencial de eventos adversos graves y la tumoridad que ifosfamida ha demostrado en experimentos con animales, se debe decidir si deja de amamantar o si deja de amamantar, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con ifosfamida.
Uso pediátrico
No se ha demostrado seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.
Aplicación geriátrica
En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cuidadosa y reflejar la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.
Un estudio en pacientes de 40 a 71 años mostró que la vida media de eliminación parece aumentar con la edad. Este aparente aumento en la vida media parecía estar relacionado con un aumento en el volumen de distribución de ifosfamid con la edad. No se han informado cambios significativos en el aclaramiento plasmático total o el aclaramiento renal o no renal con el aumento de la edad.
Se sabe que la ifosfamida y sus metabolitos se excretan esencialmente a través del riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener precaución al seleccionar la dosis y puede ser útil controlar la función renal.
Uso en pacientes con insuficiencia renal
No se han realizado estudios formales en pacientes con insuficiencia renal. Se sabe que la ifosfamida y sus metabolitos se excretan en los riñones y pueden acumularse en el plasma con función renal reducida. Los pacientes con insuficiencia renal deben ser monitoreados de cerca por toxicidad y se debe considerar una reducción de la dosis. La ifosfamida y sus metabolitos son dializables.
Uso en pacientes con insuficiencia hepática
No se han realizado estudios formales en pacientes con disfunción hepática. La ifosfamida se metaboliza en gran medida en el hígado y forma metabolitos tanto efectivos como tóxicos. La vero-ifosfamida debe administrarse cuidadosamente a pacientes con insuficiencia hepática.
ADVERTENCIAS
Contenido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección
PRECAUCIONES
Mielosupresión, inmunosupresión e infecciones
El tratamiento con ifosfamida puede provocar mielosupresión y una supresión significativa de la respuesta inmune, lo que puede provocar infecciones graves. Se han informado resultados mortales de mielosupresión asociada a ifosfamida. La mielosupresión inducida por ifosfamida puede causar leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (asociada con un mayor riesgo de eventos hemorrágicos) y anemia. El nadir del recuento de leucocitos tiende a alcanzarse aproximadamente en la segunda semana después de la administración. La mielosupresión severa a menudo se observa cuando IFEX se administra en combinación con otros agentes quimioterapéuticos / hematotóxicos y / o radioterapia. El riesgo de mielosupresión depende de la dosis y aumenta cuando se administra una dosis alta en comparación con la administración fraccional. El riesgo de mielosupresión también aumenta en pacientes con insuficiencia renal.
La inmunosupresión severa ha resultado en infecciones graves, a veces fatales. Se han informado sepsis y shock séptico. Las infecciones reportadas con ifosfamida incluyen neumonía y otras infecciones bacterianas, fúngicas, virales y parasitarias. Las infecciones latentes pueden reactivarse. Se ha informado la reactivación para diversas infecciones virales en pacientes tratados con ifosfamida. Las infecciones deben tratarse adecuadamente. La profilaxis antimicrobiana puede estar indicada en ciertos casos de neutropenia a discreción del médico superior. En el caso de la fiebre neutropénica, se deben administrar antibióticos y / o antifúngicos. Se recomienda una estrecha monitorización hematológica. El número de glóbulos blancos (WBC), el recuento de plaquetas y la hemoglobina deben mantenerse antes de cada administración y a intervalos apropiados después de la administración. A menos que sea clínicamente significativo, IFEX no debe administrarse a pacientes con un número de WBC inferior a 2000 / μL y / o un recuento de plaquetas inferior a 50,000 / μL
IFEX debe, si es que lo hace, administrarse cuidadosamente a pacientes con infección, inmunosupresión severa o reserva restringida de médula ósea, como lo indica la leucopenia, la granulocitopenia, las metástasis extensas de la médula ósea, la radioterapia previa o la terapia previa con otros agentes citotóxicos.
Toxicidad del sistema nervioso central, neurotoxicidad
La administración de ifosfamida puede causar toxicidad en el SNC y otros efectos neurotóxicos. El riesgo de toxicidad del SNC y otros efectos neurotóxicos requiere un control cuidadoso del paciente. Se han informado manifestaciones neurológicas que consisten en somnolencia, confusión, alucinaciones, visión borrosa, comportamiento psicótico, síntomas extrapiramidales, incontinencia urinaria, convulsiones y, en algunos casos, coma después de la terapia con IFEX. También ha habido informes de neuropatía periférica relacionada con ifosfamida.
La neurotoxicidad por ifosfamida puede manifestarse dentro de unas pocas horas hasta unos días después de la primera administración y, en la mayoría de los casos, se disuelve dentro de las 48 a 72 horas posteriores a la interrupción de la ifosfamida. Los síntomas pueden persistir durante un período de tiempo más largo. La terapia de apoyo debe mantenerse hasta que se disuelva por completo. Ocasionalmente la recuperación fue incompleta. Se han informado consecuencias mortales de la toxicidad del SNC. Se ha informado que la toxicidad del SNC se repite después de varios ciclos de tratamiento sin incidentes. Si se desarrolla encefalopatía, se debe detener la administración de ifosfamida.
Debido a los posibles efectos aditivos, los medicamentos que actúan sobre el SNC (como antieméticos, sedantes, narcóticos o antihistamínicos) deben usarse con especial cuidado o encefalopatía inducida por ifosfamida si es necesario.
Las manifestaciones de toxicidad del SNC pueden afectar la capacidad del paciente para operar un automóvil u otra maquinaria pesada.
Toxicidad y efectos del riñón y uroteliales
La ifosfamida es nefrotóxica y urotóxica. La función renal glomerular y tubular debe evaluarse antes de comenzar la terapia y durante y después del tratamiento. Monitoree el sedimento urinario regularmente para detectar la presencia de eritrocitos y otros signos de uro / nefrotoxicidad.
Monitoree regularmente los productos químicos de suero y orina, incluidos el fósforo y el potasio. Administre la terapia de reemplazo apropiada como se indica. Se han notificado parenquimatoso renal y necrosis tubular en pacientes tratados con ifosfamida. Se ha informado necrosis tubular aguda, insuficiencia renal aguda e insuficiencia renal crónica como resultado de la terapia con ifosfamida y se ha documentado un desenlace fatal debido a la nefrotoxicidad.
La disfunción renal (glomerular y tubular) después de la administración de ifosfamida es muy común. Las manifestaciones incluyen una disminución en la tasa de filtración glomerular, aumento de creatinina sérica, proteinuria, enzimuria, cilindruria, aminoaziduria, fosfaturia y glucosuria, y acidosis tubular. También se han informado el síndrome de Fanconi, el raquitismo renal y el retraso del crecimiento en niños y la osteomalacia en adultos. Se ha informado con ifosfamida el desarrollo de un síndrome similar a SIADH (síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética).
El daño tubular puede ocurrir durante la terapia, meses o incluso años después del final del tratamiento. La disfunción glomerular o tubular puede resolverse con el tiempo, mantenerse estable o progresar durante un período de meses o años, incluso después de que se complete el tratamiento con ifosfamida.
El riesgo y el beneficio esperado de la terapia con ifosfamida deben considerarse cuidadosamente al considerar el uso de ifosfamida en pacientes con insuficiencia renal preexistente o disminución de la reserva de nefrona.
Los efectos secundarios urotóxicos, especialmente la cistitis hemorrágica, se han asociado muy a menudo con el uso de IFEX. Estos efectos urotóxicos pueden reducirse mediante el uso profiláctico de mesna.
Se ha informado de cistitis hemorrágica, que requiere transfusión de sangre, con ifosfamida. El riesgo de cistitis hemorrágica depende de la dosis y aumenta cuando se administran dosis únicas altas en comparación con la administración fraccional. Se ha informado cistitis hemorrágica después de una dosis única de ifosfamida. La radiación de vejiga temprana o simultánea o el tratamiento con busulfán pueden aumentar el riesgo de cistitis hemorrágica.
Las instrucciones del tracto urinario deben excluirse o corregirse antes de comenzar el tratamiento.
Se deben ingerir o infundir cantidades suficientes de líquido durante o inmediatamente después de la administración para forzar la muerte a reducir el riesgo de toxicidad urinaria. Obtenga un análisis de orina antes de cada dosis de IFEX. Si hay hematuria microscópica (más de 10 glóbulos rojos por campo de alto rendimiento), la administración posterior debe suspenderse hasta la disolución completa. IFEX debe administrarse con una fuerte hidratación oral o parenteral.
Ifosfamida debe usarse con precaución, si es que lo hace, en pacientes con infecciones activas del tracto urinario.
Cardiotoxicidad
Las manifestaciones de cardiotoxicidad informadas con ifosfamida incluyen:
- Arritmias supraventriculares o ventriculares, incluida la taquicardia auricular / supraventricular, fibrilación auricular, taquicardia ventricular sin pulso
- Disminución de la tensión QRS Y el segmento st o los cambios de onda T
- Cardiomiopatía tóxica, que conduce a insuficiencia cardíaca con congestión e hipotensión
- Derrame pericárdico, pericarditis fibrinosa y fibrosis epicárdica
Se ha informado un desenlace fatal de la cardiotoxicidad asociada a ifosfamida.
El riesgo de desarrollar efectos cardiotóxicos depende de la dosis. Se incrementa en pacientes con tratamiento previo o simultáneo con otros agentes cardiotóxicos o radiación a la región del corazón y posiblemente disfunción renal.
Se debe tener especial precaución cuando se usa ifosfamida en pacientes con factores de riesgo de cardiotoxicidad y en pacientes con enfermedades cardíacas existentes.
Toxicidad pulmonar
Se ha informado neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar y otras formas de toxicidad pulmonar con el tratamiento con ifosfamida. También se ha informado toxicidad pulmonar, que conduce a insuficiencia respiratoria y desenlace fatal. Monitoree los signos y síntomas de toxicidad pulmonar y trátelos clínicamente indicados.
neoplasias secundarias
El tratamiento con ifosfamida plantea el riesgo de tumores secundarios y sus precursores como consecuencias tardías. Se aumenta el riesgo de cambios mielodisplásicos, algunos de los cuales progresan a leucemia aguda. Otras neoplasias malignas informadas después de usar terapias con ifosfamida o ifosfamida incluyen linfoma, cáncer de tiroides y sarcoma.
La neoplasia maligna secundaria puede desarrollarse varios años después de que la quimioterapia se haya detenido.
Enfermedad hepática venooclusiva
Se ha informado enfermedad hepática venooclusiva con quimioterapia que contiene ifosfamida.
Embarazo
IFEX puede causar daño fetal cuando se le da a una mujer embarazada. Se han informado retraso en el crecimiento fetal y anemia neonatal después de la exposición a quimioterapia que contiene ifosfamida durante el embarazo. La ifosfamida es genotóxica y mutagénica en las células germinales masculinas y femeninas. Se han observado efectos embriotóxicos y teratogénicos en ratones, ratas y conejos a dosis de 0.05 a 0.075 veces la dosis humana.
Las mujeres no deben quedar embarazadas y los hombres no deben presenciar a un niño durante la terapia con ifosfamida. Además, los hombres no deben presenciar a un niño hasta 6 meses después del final de la terapia. Si este medicamento se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento o después del tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para un feto.
Efectos sobre la fertilidad
Ifosfamida perturba la oogénesis y la espermatogénesis. Se han informado amenorrea, azoospermia y esterilidad en ambos sexos. El desarrollo de la esterilidad parece depender de la dosis de ifosfamida, la duración de la terapia y el estado de la función gonaden en el momento del tratamiento. La esterilidad puede ser irreversible en algunos pacientes.
Pacientes
Se ha informado amenorrea en pacientes tratados con ifosfamida. El riesgo de amenorrea permanente con quimioterapia reducida aumenta con la edad. Las pacientes pediátricas tratadas con ifosfamida durante la prepubescencia pueden no estar embarazadas después, y las que retienen la función ovárica después del tratamiento tienen un mayor riesgo de desarrollar menopausia prematura.
Pacientes varones
Los hombres tratados con ifosfamida pueden desarrollar oligospermia o azoospermia. Los pacientes pediátricos tratados con ifosfamida durante la prepubescencia normalmente no desarrollan características sexuales secundarias, pero pueden tener oligospermia o azoospermia. La azoospermia puede ser reversible en algunos pacientes, aunque la reversibilidad no puede ocurrir durante varios años después del final de la terapia. La función sexual y la libido generalmente no se ven obstaculizadas en estos pacientes. Puede ocurrir una cierta cantidad de atrofia testicular. Los pacientes tratados con ifosfamida tuvieron hijos.
Reacciones anafilácticas / anafilactoides y sensibilidad cruzada
Se han informado reacciones anafilácticas / anafilactoides con ifosfamida.
Se ha informado sensibilidad cruzada entre los agentes citotóxicos de oxazafosforina.
Deterioro de la cicatrización de heridas
La ifosfamida puede afectar la cicatrización normal de la herida.
Cuidado
Ifosfamida se excreta en la leche materna. Las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con ifosfamida.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Se ha demostrado que la ifosfamida es cancerígena en ratas cuando se administra inyección intraperitoneal a 6 mg / kg (37 mg / m2 o alrededor del 3% de la dosis diaria humana a mg / m2 - base) se administra tres veces por semana durante 52 semanas. Las ratas hembras tuvieron una incidencia significativamente mayor de leiomiosarcomas uterinos y fibroadenomas mamarios que los controles del vehículo.
El potencial mutagénico de la ifosfamida estaba en los sistemas bacterianos in vitro y células de mamíferos in vivodocumentado. in vivo ifosfamida tiene efectos mutagénicos en ratones y Drosophila melanogaster Células germinales inducidas y un aumento significativo en las mutaciones letales dominantes en ratones machos, así como las mutaciones letales recesivas unidas al género en Drosophila inducidas.
Ifosfamida se administró a perros beagle machos y hembras a dosis de 1:00 a.m. o 4.64 mg / kg / día (20 o 93 mg / m2 ) oralmente 6 días a la semana durante 26 semanas. Perros machos a 4,64 mg / kg (aprox..7% de la dosis diaria clínica en mg / m2 - base) tenía una atrofia testicular con degeneración del epitelio del cuerpo de la semilla. En un segundo estudio, las ratas macho y hembra recibieron 0, 25, 50 o 100 mg / kg (0, 150, 300 o 600 mg / m2 ) ifosfamida por vía intraperitoneal una vez cada 3 semanas durante 6 meses. Se ha observado una disminución de la espermatogénesis en la mayoría de las ratas macho que recibieron 100 mg / kg (aproximadamente la mitad de la dosis clínica diaria en mg / m2 - base).
Uso en ciertas poblaciones
Embarazo
Embarazo categoría D .
.
IFEX puede causar daño fetal cuando se le da a una mujer embarazada. Se han informado retraso en el crecimiento fetal y anemia neonatal después de la exposición a quimioterapia que contiene ifosfamida durante el embarazo.
Los estudios en animales muestran que la ifosfamida puede causar mutaciones genéticas y daño cromosómico in vivo En ratones preñados, la resorción aumentó y las anomalías estuvieron presentes el día 19 después de 30 mg / m el día 11 del embarazo.2 - se administró dosis de ifosfamida. Se observaron efectos embrioletales en ratas después de la administración de 54 mg / m2 Latas de ifosfamida de 6. hasta el 15.. La ifosfamida es embriotóxica para conejos, los 88 mg / m2 / Dosis diarias del sexto. hasta el 18.. El número de anomalías también aumentó significativamente en el grupo de control.
Las mujeres no deben quedar embarazadas y los hombres no deben presenciar a un niño durante la terapia con ifosfamida. Además, los hombres no deben presenciar a un niño hasta 6 meses después del final de la terapia. Si este medicamento se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento o después del tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para un feto.
Lactancia materna
Ifosfamida se excreta en la leche materna. Debido al potencial de eventos adversos graves y la tumoridad que ifosfamida ha demostrado en experimentos con animales, se debe decidir si deja de amamantar o si deja de amamantar, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con ifosfamida.
Uso pediátrico
No se ha demostrado seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.
Aplicación geriátrica
En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cuidadosa y reflejar la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.
Un estudio en pacientes de 40 a 71 años mostró que la vida media de eliminación parece aumentar con la edad. Este aparente aumento en la vida media parecía estar relacionado con un aumento en el volumen de distribución de ifosfamid con la edad. No se han informado cambios significativos en el aclaramiento plasmático total o el aclaramiento renal o no renal con el aumento de la edad.
Se sabe que la ifosfamida y sus metabolitos se excretan esencialmente a través del riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener precaución al seleccionar la dosis y puede ser útil controlar la función renal.
Uso en pacientes con insuficiencia renal
No se han realizado estudios formales en pacientes con insuficiencia renal. Se sabe que la ifosfamida y sus metabolitos se excretan en los riñones y pueden acumularse en el plasma con función renal reducida. Los pacientes con insuficiencia renal deben ser monitoreados de cerca por toxicidad y se debe considerar una reducción de la dosis. La ifosfamida y sus metabolitos son dializables.
Uso en pacientes con insuficiencia hepática
No se han realizado estudios formales en pacientes con disfunción hepática. La ifosfamida se metaboliza en gran medida en el hígado y forma metabolitos tanto efectivos como tóxicos. IFEX debe administrarse cuidadosamente a pacientes con insuficiencia hepática.
Efectos secundarios de estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. Los siguientes efectos secundarios y frecuencias se basan en 30 publicaciones, en las cuales la experiencia clínica con la administración fraccional de ifosfamida como monoterapia con una dosis total de 4 a 12 g / m2 ser descrito por curso.
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Sistema de clasificación de órganos (SOC) | Efectos secundarios | Porcentaje |
INFECCIONES Y enfermedades parasitarias | Infección | 9.9% (112/1128) |
ENFERMEDADES DE LA SANGRE Y EL SISTEMA DE LIMPHS | Leucopenia (cualquiera) | - † |
Leucopenia <1 x 103 / μL | 43,5% (267/614) | |
Trombocitopenia & Daga; (cualquiera) | - & secta ; | |
Trombocitopenia, 50 x 103 / μL | 4.8% (35/729) | |
Anemia¶ | 37,9% (202/533) | |
CAMBIO FÁBRICO Y trastornos nutricionales | Anorexia | 1.1% (15/1317) |
Mal funcionamiento del SISTEMA NERVIOSO | Toxicidad del sistema nervioso central#, Þ | 15,4% (154/1001) |
Neuropatía periférica | 0.4% (5/1317) | |
Enfermedad del corazón | Cardiotoxinasß | 0.5% (7/1317) |
ENFERMEDADES VASCULARES | Hipotenciónà | 0.3% (4/1317) |
ENFERMEDADES DE GAMP-Darm | Náuseas / vómitos | 46,8% (443/964) |
< | 0.7% (9/1317) | |
Estomatitis | 0.3% (4/1317) | |
Trastornos hepáticos y biliares | Hepatotoxicidadè | 1.8% (22/1190) |
Trastornos del PUERTO Y DE LA EMPRESA | Alopecia | 89,6% (540/603) |
Eczema | 0.08% (1/1317) | |
Erupción de la capilla | 0.08% (1/1317) | |
ENFERMEDADES CLAVE Y DE ARNING | Cistitis hemorrágica | - & eth; |
Hematuria | ||
- Sin mesna | 44,1% (282/640) | |
- Con mesna | 21,3% (33/155) | |
Macro hematuria | ||
- Sin mesna | 11,1% (66/594) | |
- Con mesna | 5.2% (5/97) | |
Insuficiencia renalø | - | |
Esposas de riñón | - | |
ENFERMEDADES GENERALES Y CONDICIONES ADMINISTRATIVAS antes de la UBICACIÓN | Flebitisý | 2.8% (37/1317) |
Fiebre neutropénica & Libras; | 1.0% (13/1317) | |
Fatiga | 0.3% (4/1317) | |
Estar mal | ||
No se puede calcular | ||
* Se han informado los siguientes efectos secundarios con leucopenia: neutropenia, granulocitopenia, linfopenia y pancitopenia. Para la fiebre neutropénica ver abajo. & daga;La categoría de frecuencia de leucopenia se basa en la frecuencia de leucopenia <3 x 103 / ìL [4 2.5% (150/353) no se muestra en la tabla] y <1 x 103 / ìL; se puede calcular un índice de porcentaje relevante, para el cual se incluyeron en la tabla los datos agrupados y, por lo tanto, la categoría de frecuencia conservadora "muy común". & Daga; La trombocitopenia también puede complicarse por sangrado. Se ha informado sangrado fatal. & secta ;La frecuencia de trombocitopenia se basa en la frecuencia de trombocitopenia <100 x 103 / ìL [12.2% (24/196) no se muestra en la tabla] y <50 x 103 / ìL; No se puede calcular una proporción porcentual relevante a partir de los datos agrupados y, por lo tanto, se incluyó en la tabla la frecuencia conservadora de "muy común". & para;Incluye casos como anemia y disminución de hemoglobina / hematocrito. #Se ha informado de encefalopatía con coma y muerte. Þ Toxicidad del sistema nervioso central Se han informado los siguientes signos y síntomas: comportamiento anormal, afecto a la inestabilidad, agresión, excitación, afasia, astenia, ataxia, síndrome cerebeloso, disfunción cerebral, trastorno cognitivo, coma, confusión, calambres, depresión. Alucinaciones, dolor de cabeza, falta de ideas, letargo, trastornos de la memoria, cambios de humor, disfunción motora, calambres musculares, mioclono, pérdida progresiva de reflejos cerebrales, reacción psicótica, inquietud, somnolencia, temblores, incontinencia urinaria. & szlig;Se ha informado que la cardiotoxicidad es insuficiencia cardíaca congestiva, taquicardia, edema pulmonar. Se ha informado de salida mortal. àSe ha informado de hipotensión, que conduce a shock y desenlace fatal. èSe ha informado de hepatotoxicidad como un aumento en las enzimas hepáticas, es decir., alanina aminotransferasa sérica, aspartato aminotransferasa sérica, fosfatasa alcalina, gamma-glutamiltransferasa y lactato deshidrogenasa, aumento de bilirrubina, ictericia, síndrome hepatorial. ðLa frecuencia de la cistitis hemorrágica se estima en función de la frecuencia de la hematuria. Los síntomas informados de cistitis hemorrágica incluyeron disuria y polaquiuria. Ver también EFECTOS ADVERSOS después de su comercialización . ø Se ha informado que el deterioro renal se manifiesta como: insuficiencia renal (incluyendo insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal irreversible; se han informado resultados fatales), aumento de creatinina sérica, aumento de BRÖTCHEN, disminución del aclaramiento de creatinina, acidosis metabólica, anuria, oligcosuria, hiponatremia, uremia, aumento del aclaramiento de creatinina. Se ha informado que el daño estructural del riñón se manifiesta como: necrosis tubular aguda, daño en el parénquima renal, enzimuria, cilindruria, proteinuria. ýIncluye casos como inflamación venosa e irritación de las paredes venosas reportadas. & Libras;Frecuencia de fiebre neutropénica: incluye casos reportados como fiebre granulocitopénica. |
Experiencia post marketing
Los siguientes efectos secundarios se han informado en la experiencia posterior a la comercialización enumerada de acuerdo con la clase de órganos del sistema MedDRA (SOC) y luego de acuerdo con el término preferido en el orden de gravedad, si es posible. Dado que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Infecciones e infestación
Las siguientes manifestaciones se han asociado con mielosupresión e inmunosupresión causada por ifosfamida: mayor riesgo y gravedad de infecciones y dagas; neumonía y daga; sepsis y shock séptico (incluidas las consecuencias fatales) y reactivación de infecciones latentes, incluidas hepatitis viral y daga; Pneumocystis jiroveci& Dolch ;, herpes zoster, fuerte yoide, leucoencefalopatía multifocal progresiva y daga; y otras infecciones virales y fúngicas.
& Daga; La inmunosupresión severa ha resultado en infecciones graves, a veces fatales.
Neoplasias benignas y malignas y uspecificadas (incluidos quistes y pólipos):
Como malignidad secundaria relacionada con el tratamiento *, leucemia aguda * (leucemia mieloide aguda) *, leucemia promielocítica aguda *, leucemia linfocítica aguda *, síndrome mielodisplásico, linfoma (linfoma no Hodgkin), sarcoma *, carcinoma de células renales, cáncer de tiroides
Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Hematotoxicidad *, la mielosupresión se manifiesta como insuficiencia de la médula ósea, agranulocitosis; Aplasia febril de la médula ósea; Coagulación intravascular diseminada, síndrome urémico hemolítico, anemia hemolítica, anemia neonatal, metahemoglobinemia
Trastornos del sistema inmunitario:
Angioedema *, reacción anafiláctica, inmunosupresión, urticaria, reacción de hipersensibilidad
Trastornos endocrinos :
Síndrome de secreción de hormona antidiurética inapropiado (SIADH)Trastornos del metabolismo y nutricionales:
Síndrome de lisis tumoral, acidosis metabólica, hipocalemia, hipocalcemia, hipofosfatemia, hiperglucemia, polidipsia
Trastornos psiquiátricos :
Ataque de pánico, catatonia, manía, paranoia, delirio, delirio, bradifrenia, mutismo, cambio en el estado mental, ecolalia, logorrea, resistencia, amnesia
Trastornos del sistema nervioso :
Convulsión *, estado epiléptico (campeado y no convulsivo), síndrome de leucoencefalopatía posteriores reversible, leucoencefalopatía, trastorno extrapiramidal, asterixis, trastorno del movimiento, polineuropatía, disestesia, hipótesis, parestesia, neuralgia, trastorno de la marcha, incontinencia de heces
Trastornos oculares :
Insuficiencia visual, visión borrosa, conjuntivitis, irritación ocular
Trastornos del oído y del laberinto:
Sordera, hipoacusia, mareos, tinnitus
Enfermedad del corazón :
Max
Embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, síndrome de fuga capilar, vasculitis, presión arterial alta, enrojecimiento, presión arterial baja
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Insuficiencia respiratoria *, síndrome respiratorio agudo *, hipertensión pulmonar *, enfermedad pulmonar intersticial *, manifestada por fibrosis pulmonar *, alveolitis alérgica, neumonitis intersticial, neumonitis *, edema pulmonar *, derrame pleural, broncoespasmo, disnea, hipoxia, tos
Trastornos gastrointestinales :
apendicitis, colitis, enterocolitis, pancreatitis, íleo, sangrado gastrointestinal, úlceras de la mucosa, estreñimiento, dolor abdominal, hipersecreción saliva
Trastornos hepatobiliares :
Insuficiencia hepática *, hepatitis fulminante *, enfermedad hepática venooclusiva, trombosis portal, hepatitis citolítica, colestasis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de eritrodistesia palmar-plantar, radiación, dermatitis, necrosis cutánea, hinchazón facial, petequias, erupción macular, erupción cutánea, eritema, hiperpigmentación de la piel, hiperhidrosis, trastorno de las uñas
Trastorno musculoesquelético y del tejido conectivo:
Rabdomiólisis, osteomalacia, raquitismo, retraso en el crecimiento, mialgia, artralgia, dolor en las extremidades, contracciones musculares
Trastornos renales y urinarios:
Síndrome de Fanconi, nefritis tubulointersticial, diabetes insípida nefrogénica, fosfaturia, aminoaziduria, poliuria, enuresis, orina residual
Se han documentado las consecuencias mortales de la insuficiencia renal aguda y crónica.
Trastornos del sistema reproductor y de las mamas:
Infertilidad, insuficiencia óvulo, menopausia prematura, amenorrea, trastorno ovárico, ovospermia, oligospermia, deterioro de la espermatogénesis, disminución del estrógeno en la sangre, aumento de los niveles de gonadotropina en la sangre
Trastornos congénitos, familiares y genéticos:
Retraso en el crecimiento fetal
Trastornos y condiciones generales en el sitio:
Insuficiencia multiorgánica *, deterioro físico general, reacciones en el lugar de la inyección / infusión, incluyendo hinchazón, inflamación, dolor, eritema, sensibilidad, picazón; Dolor en el pecho, edema, inflamación de la membrana mucosa, dolor, pirexia, escalofríos
* Incluyendo resultados fatales
No se conoce ningún antídoto específico para vero-ifosfamida.
Los pacientes que reciben una sobredosis deben ser monitoreados de cerca para detectar toxicidades. Las graves consecuencias de una sobredosis son manifestaciones de toxicidades dependientes de la dosis, como toxicidad del SNC, nefrotoxicidad, mielosupresión y mucositis.
El tratamiento de las sobredosis incluiría medidas generales de apoyo para mantener al paciente durante un período de toxicidad que podría ocurrir, incluido el tratamiento apropiado de última generación para infecciones simultáneas, mielosupresión u otra toxicidad. Los metabolitos de ifosfamida e ifosfamida pueden dializarse.
La profilaxis de la cistitis con mesna puede ser útil para prevenir o limitar los efectos urotóxicos en caso de sobredosis.
No se conoce ningún antídoto específico para IFEX
Los pacientes que reciben una sobredosis deben ser monitoreados de cerca para detectar toxicidades. Las graves consecuencias de una sobredosis son manifestaciones de toxicidades dependientes de la dosis, como toxicidad del SNC, nefrotoxicidad, mielosupresión y mucositis.
El tratamiento de las sobredosis incluiría medidas generales de apoyo para mantener al paciente durante un período de toxicidad que podría ocurrir, incluido el tratamiento apropiado de última generación para infecciones simultáneas, mielosupresión u otra toxicidad. Los metabolitos de ifosfamida e ifosfamida pueden dializarse.
La profilaxis de la cistitis con mesna puede ser útil para prevenir o limitar los efectos urotóxicos en caso de sobredosis.
Ifosfamida muestra farmacocinética dependiente de la dosis en humanos. Para dosis únicas de 3.8 a 5.0 g / m2 las concentraciones plasmáticas se descomponen en dos fases y la vida media de eliminación terminal es de aproximadamente 15 horas. A dosis de 1.6 a 2.4 g / m2 / El día es la descomposición plasmática monoexponencial y la vida media de eliminación terminal es de aproximadamente 7 horas.
Ifosfamida muestra farmacocinética dependiente del tiempo en humanos. Después de la administración intravenosa de 1,5 g / m2 Más de 0.5 horas una vez al día durante 5 días en 15 pacientes con enfermedad neoplásica, la vida media de eliminación disminuyó de 7,2 horas en el día 1 a 4,6 horas en el día 5 con un aumento simultáneo en la mediana del aclaramiento de 66 ml / min Día 1 a 115 ml / min por día 5 en adelante. El día 5 no hubo cambios significativos en el volumen de distribución en comparación con el día 1.
Distribución
El volumen de distribución de ifosfamida (Vd) se aproxima al volumen total de agua corporal, lo que indica que la distribución se realiza con una unión mínima de los tejidos. Después de la administración intravenosa de 1,5 g / m2 Durante 0,5 horas una vez al día durante 5 días en 15 pacientes con enfermedad neoplásica, la Vd media de ifosfamida fue de 0,64 L / kg el día 1 y 0,72 L / kg el día 5. La ifosfamida muestra poca unión a proteínas plasmáticas. La ifosfamida y sus metabolitos activos se unen en gran medida a los glóbulos rojos. La ifosfamida no es un sustrato para la glicoproteína P.
Metabolismo
La ifosfamida se metaboliza en gran medida en humanos a través de dos vías metabólicas: la renoxidación ("activación") para la formación del metabolito activo, la 4-hidroxi-ifosfamida y la oxidación de la cadena lateral para la formación de los metabolitos inactivos, la 3-decloroetilifosfamida o la 2-decloroetilifosfamida con la liberación del metabolito tóxico cloroacetaldehído. Se pueden detectar pequeñas cantidades (nmol / ml) de mostaza ifosfamida y 4-hidroxiifosfamida en plasma humano. El metabolismo de ifosfamida es necesario para la producción de las especies biológicamente activas, y aunque el metabolismo es extenso, también es muy diferente en los pacientes.
Eliminación
Después de la administración de dosis de 5 g / m2 desde 14La ifosfamida marcada con C recuperó del 70% al 86% de la radiactividad dosificada en la orina como metabolitos, con aproximadamente el 61% de la dosis excretada como compuesto original. A dosis de 1.6 a 2.4 g / m2 solo del 12% al 18% de la dosis se excretó en la orina como medicamento sin cambios en 72 horas. Se han identificado dos derivados decloroetilados diferentes de ifosfamida, 4-carboxifosfamida, ácido tiodesigico y conjugados de cisteína del ácido cloroacético como los principales metabolitos de ifosfamida en la orina en humanos y solo hay pequeñas cantidades de 4: hidroxiifosfamida y acroleína.
Pediatría
El análisis de PK de la población se realizó con datos de plasma de 32 pacientes pediátricos de diversas enfermedades malignas entre las edades de 1 y 18 años. Los pacientes recibieron un total de 45 cursos de ifosfamida a dosis de 1,2,2,0 y 3.0 g / m2 por vía intravenosa durante 1 o 3 horas durante 1, 2 o 3 días. La media y plusmn; Las estimaciones de población de error estándar para el aclaramiento inicial y el volumen de distribución de ifosfamida fueron 2.4 ± 0.33 L / h / my 21 ± 1.6 L / m2 con una variabilidad interindividual del 43% o.
Efecto de la edad
Un estudio con 20 pacientes entre las edades de 40 y 71 años que trabajaron 1.5 g / m diariamente durante 3 o 5 días2 ifosfamida demostró que la vida media de eliminación parece aumentar con la edad. El aumento en la vida media de eliminación parecía estar relacionado con el aumento en el volumen de distribución de ifosfamida con la edad. No se han informado cambios significativos en el aclaramiento plasmático total o el aclaramiento renal con el aumento de la edad.