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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 18.03.2022
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Tuberculosis pulmonar activa
Rifapex® (rifapentina) está indicado en adultos y niños de 12 años en adelante para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar activa (TB) causada por Mycobacterium tuberculosis. Rifapex siempre debe usarse en combinación con uno o más medicamentos antituberculosos (anti-TB) a los que el aislado es susceptible.
Limitaciones de uso
No use la monoterapia con Rifapex en las fases inicial o de continuación del tratamiento antituberculoso activo.
Rifapex no debe usarse una vez por semana en el régimen de fase de continuación en combinación con isoniazida (INH) en pacientes infectados por VIH con tuberculosis pulmonar activa debido a una mayor tasa de falla y / o recaída con organismos resistentes a la rifampicina (RIF).
Rifapex no se ha estudiado como parte del régimen de tratamiento de fase inicial en pacientes infectados por VIH con tuberculosis pulmonar activa.
Infección tuberculosa latente
Rifapex está indicado en adultos y niños de 2 años en adelante para el tratamiento de la infección tuberculosa latente causada por Mycobacterium tuberculosis en pacientes con alto riesgo de progresión a enfermedad de tuberculosis (incluidos aquellos en contacto cercano con pacientes con tuberculosis activa, conversión reciente a una prueba cutánea de tuberculina positiva, Pacientes infectados por el VIH, o aquellos con fibrosis pulmonar en la radiografía).
Limitaciones de uso
La enfermedad de tuberculosis activa debe descartarse antes de iniciar el tratamiento para la infección tuberculosa latente.
Rifapex siempre debe usarse en combinación con isoniazida como un régimen semanal de 12 semanas para el tratamiento de la infección tuberculosa latente.
- Rifapex en combinación con isoniazida no se recomienda para individuos que se presume que están expuestos a M. tuberculosis resistente a rifamicina o isoniazidas.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Hepatotoxicidad
Pueden producirse elevaciones de las transaminasas hepáticas en pacientes que reciben Rifapex. Los pacientes en Rifapex deben ser monitoreados para detectar síntomas de lesión hepática.
Los pacientes con pruebas hepáticas anormales y / o enfermedad hepática o los pacientes que inician el tratamiento para la tuberculosis pulmonar activa solo deben recibir Rifapex en casos de necesidad y bajo estricta supervisión médica. En tales pacientes, obtenga niveles séricos de transaminasas antes de la terapia y cada 2-4 semanas durante la terapia. Suspenda Rifapex si se produce evidencia de lesión hepática.
Hipersensibilidad y reacciones relacionadas
Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad en pacientes que reciben Rifapex. Los signos y síntomas de estas reacciones pueden incluir hipotensión, urticaria, angioedema, broncoespasmo agudo, conjuntivitis, trombocitopenia, neutropenia o síndrome similar a la gripe (debilidad, fatiga, dolor muscular, náuseas, vómitos, dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, erupción cutánea, picazón, sudoración, mareos, dificultad para respirar, tos, síncope, palpitaciones). Ha habido informes de anafilaxia.
Monitoree a los pacientes que reciben terapia con Rifapex en busca de signos y / o síntomas de reacciones de hipersensibilidad. Si se presentan estos síntomas, administre medidas de apoyo y suspenda Rifapex.
Relapso en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar activa
Rifapex no se ha evaluado como parte del régimen de tratamiento de fase inicial en pacientes infectados por VIH con TB pulmonar activa
No use Rifapex como un régimen de fase de continuación semanal en pacientes infectados por VIH con tuberculosis pulmonar activa debido a una mayor tasa de falla y / o recaída con organismos resistentes a rifampicina.
Pueden ocurrir tasas de recaída más altas en pacientes con lesiones pulmonares cavitarias y / o cultivos de esputo positivo después de la fase inicial del tratamiento activo contra la tuberculosis y en pacientes con evidencia de enfermedad pulmonar bilateral. Monitoree los signos y síntomas de la recaída de TB en estos pacientes.
La mala adherencia a la terapia está asociada con una alta tasa de recaída. Enfatice la importancia del cumplimiento de la terapia
Interacciones farmacológicas
La rifapentina es un inductor de enzimas CYP450. El uso concomitante de rifapentina con otros fármacos metabolizados por estas enzimas, como los inhibidores de la proteasa, ciertos inhibidores de la transcriptasa inversa y la anticoncepción hormonal puede causar una disminución significativa en las concentraciones plasmáticas y la pérdida del efecto terapéutico.
Decoloración de fluidos corporales
Rifapex puede producir una decoloración rojo-naranja de los tejidos y / o fluidos del cuerpo (p. Ej., piel, dientes, lengua, orina, heces, saliva, esputo, lágrimas, sudor y líquido cefalorraquídeo). Las lentes de contacto o las dentaduras postizas pueden teñirse permanentemente.
Diarrea asociada a Clostridium difficile
Clostridium difficileSe ha informado diarrea asociada (CDAD) con el uso de casi todos los agentes antibacterianos sistémicos, incluido Rifapex, con una gravedad que varía desde diarrea leve hasta colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos puede alterar la flora normal del colon y puede permitir un crecimiento excesivo de C. difficile.
C. difficile produce toxinas A y B que contribuyen al desarrollo de CDAD. Cepas productoras de hipertoxina de C. difficile causar una mayor morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y pueden requerir colectomía. CDAD debe considerarse en todos los pacientes que presentan diarrea después del uso de antibacterianos. Es necesario un historial médico cuidadoso porque se ha informado que CDAD ocurre durante dos meses después de la administración de agentes antibacterianos.
Si se sospecha o confirma CDAD, suspenda el uso de antibacterianos no dirigido contra C. difficile si es posible. Instituir medidas apropiadas como el manejo de fluidos y electrolitos, suplementos proteicos, tratamiento antibacteriano de C. difficiley evaluación quirúrgica según esté clínicamente indicado.
Porfiria
Se ha informado de porfiria en pacientes que reciben rifampicina, atribuida a la inducción de delta amino levulínica ácido sintetasa. Debido a que Rifapex puede tener propiedades de inducción enzimática similares, evite el uso de Rifapex en pacientes con porfiria.
Información de asesoramiento del paciente
Adherencia al tratamiento
Haga hincapié en la importancia del cumplimiento del curso completo de la terapia y la importancia de no perder ninguna dosis de Rifapex o medicamentos complementarios en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar activa o el tratamiento de la infección tuberculosa latente.
Reacciones de hipersensibilidad
Informe a los pacientes que Rifapex puede causar reacciones de hipersensibilidad. Los signos y síntomas de esta reacción pueden incluir una enfermedad similar a la gripe, hipotensión, urticaria, angioedema, broncoespasmo, conjuntivitis, trombocitopenia o neutropenia. La anafilaxia también puede ocurrir.
Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de las reacciones de hipersensibilidad y aconseje que dejen de tomar el medicamento y se comunique con su proveedor de atención médica si experimentan alguno de estos síntomas.
Hepatitis
Indique a los pacientes que dejen de tomar el medicamento y notifique a su médico de inmediato si experimentan alguno de los siguientes síntomas: fiebre, pérdida de apetito, malestar general, náuseas y vómitos, orina oscura, decoloración amarillenta de la piel y los ojos, y dolor o hinchazón de las articulaciones.
Interacciones farmacológicas
La rifapentina puede aumentar el metabolismo y disminuir la actividad de otros fármacos que son metabolizados por las vías P4503A4 y 2C8 / 9. Pueden ser necesarios ajustes de dosis de los medicamentos administrados conjuntamente. Aconseje a los pacientes que discutan con su médico cualquier otro medicamento que estén tomando antes de comenzar el tratamiento con Rifapex.
El uso concomitante de Rifapex con inhibidores de la proteasa o inhibidores de la transcriptasa inversa puede causar una disminución significativa en las concentraciones plasmáticas y la pérdida del efecto terapéutico del inhibidor de la proteasa o el inhibidor de la transcriptasa inversa.
La rifapentina puede reducir la efectividad de los anticonceptivos hormonales. Aconseje a los pacientes que usan anticonceptivos hormonales orales o transdérmicos u otros anticonceptivos sistémicos que cambien a métodos anticonceptivos no hormonales.
Decoloración de fluidos corporales
Informe al paciente que Rifapex produce una coloración rojiza de la orina, el sudor, el esputo, las lágrimas y la leche materna. Las lentes de contacto o las dentaduras postizas pueden teñirse permanentemente..
Administración con alimentos
Aconseje a los pacientes que tomen Rifapex con alimentos.
Madres lactantes
Informe a las madres lactantes que no se recomienda amamantar con el uso de Rifapex.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Los carcinomas hepatocelulares aumentaron en ratones NMRI machos (Harlan Winklemann) que fueron tratados por vía oral con rifapentina durante dos años a dosis o superiores de 5 mg / kg / día (0.04 veces la dosis humana recomendada en función de las conversiones del área de superficie corporal). En un estudio de dos años sobre ratas, hubo un aumento en los adenomas de la cavidad nasal en ratas Wistar tratadas por vía oral con rifapentina a 40 mg / kg / día (dosis humana 0.6 veces basada en conversiones del área de superficie corporal).
La rifapentina fue negativa en las siguientes pruebas de genotoxicidad: in vitro ensayo de mutación genética en bacterias (prueba de Ames); in vitro prueba de mutación puntual en Aspergillus nidulans; in vitro ensayo de conversión génica en Saccharomyces cerevisiae; ensayo de conversión de genes mediado por el huésped (ratón) con Saccharomyces cerevisiae; in vitro Ensayo de mutación directa de la célula de ovario de hámster chino / hipoxantineguaninefosforibosil transferasa (CHO / HGPRT); in vitro ensayo de aberración cromosómica utilizando linfocitos de rata; y ensayo in vivo de micronúcleos de médula ósea de ratón.
El metabolito 25-desacetil de la rifapentina fue positivo en el in vitro prueba de aberración cromosómica de mamíferos en células de hámster chino V79, pero fue negativa en el in vitro ensayo de mutación genética en bacterias (prueba de Ames), el in vitro Ensayo de mutación directa de la célula del ovario de hámster chino / hipoxantina-guaninefosforibosil transferasa (CHO / HGPRT) y el ensayo de micronúcleos de la médula ósea de ratón in vivo. La fertilidad y el rendimiento reproductivo no se vieron afectados por la administración oral de rifapentina a ratas macho y hembra a dosis de hasta 20 mg / kg / día (un tercio de la dosis humana en función de las conversiones del área de superficie corporal).
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría C
Resumen de riesgos
No hay ensayos adecuados y bien controlados de Rifapex en mujeres embarazadas; sin embargo, hay datos limitados de resultados del embarazo reportados por mujeres inscritas en ensayos clínicos de varios regímenes de tratamiento de Rifapex para tuberculosis activa e infección tuberculosa latente. La tasa informada de aborto espontáneo después de la exposición a Rifapex no representó un aumento sobre la tasa de antecedentes de aborto espontáneo reportada en la población general. La interpretación adicional de estos datos está limitada por la calidad de los informes de eventos adversos de ensayos clínicos. En estudios de reproducción animal y toxicidad del desarrollo, la rifapentina produjo daño fetal y fue teratogénica a dosis menores y similares a la dosis humana recomendada. Debido a que los estudios en animales no siempre predicen la respuesta humana, Rifapex debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Consideraciones clínicas
Trabajo o entrega
Cuando se administra durante las últimas semanas de embarazo, la rifampicina, otro producto de rifamicina, puede aumentar el riesgo de hemorragia posparto materna y sangrado en el neonato expuesto. Monitoree el tiempo de protrombina de las mujeres embarazadas y los recién nacidos, que están expuestos a Rifapex durante las últimas semanas de embarazo. El tratamiento con vitamina K puede estar indicado.
Datos humanos
Catorce pacientes con tuberculosis activa tratados con múltiples medicamentos antituberculosos, incluido Rifapex, quedaron embarazadas durante los estudios clínicos. Seis dieron a luz bebés normales; cuatro tuvieron abortos espontáneos en el primer trimestre (de estos, un paciente abusó del etanol y otro paciente estaba infectado por el VIH); uno tuvo un aborto electivo; y el resultado era desconocido en tres pacientes. Sin embargo, estos datos están limitados por la calidad de los informes y confundidos por afecciones médicas comórbidas y múltiples exposiciones a medicamentos antituberculosos.
En el ensayo que comparó la seguridad y la eficacia de Rifapex en combinación con isoniazida con isoniazida sola para el tratamiento de la infección tuberculosa latente, un total de 45 (2.5%) mujeres en el brazo de Rifapex / isoniazida y 71 (4.1%) mujeres en el isoniazida el brazo quedó embarazada. Entre los 46 embarazos totales en el brazo de Rifapex / isoniazid, hubo 31 nacimientos vivos, seis abortos electivos, siete abortos espontáneos y dos resultados desconocidos. De los 31 bebés vivos, 21 fueron reportados sanos, mientras que en los otros diez casos no hubo más detalles disponibles. No se informaron anomalías congénitas. La tasa de aborto espontáneo en el brazo de Rifapex / isoniazida (15%) y la tasa de aborto espontáneo en el brazo de isoniazida (19%) no representaron un aumento sobre la tasa de fondo del 15 al 20 por ciento reportado en la población general. La interpretación adicional de estos resultados está limitada por la calidad de los informes de eventos adversos.
Datos animales
Los estudios en animales en ratas y conejos revelaron toxicidad embriofetal en ambas especies. Las ratas preñadas que recibieron rifapentina oral durante la organogénesis a 40 mg / kg / día (0.6 veces la dosis humana de 600 mg según el área de la superficie corporal), produjeron cachorros con paladares hendidos, arco aórtico derecho, mayor incidencia de osificación retardada y mayor número de costillas. Cuando la rifapentina se administró por vía oral a ratas hembras apareadas al final de la gestación, a 20 mg / kg / día (0.3 veces la dosis humana en función del área de la superficie corporal), se redujeron los pesos de las crías y la supervivencia gestacional (cachorros vivos nacidos / cachorros nacidos) en comparación con controles. También se observó un aumento en las resorciones y la pérdida posterior a la implantación, una disminución de los pesos fetales medios, un mayor número de cachorros nacidos muertos y un aumento leve de la mortalidad de las crías durante la lactancia. Cuando las conejas preñadas recibieron rifapentina oral a 10 mg / kg a 40 mg / kg (0.3 veces a 1.3 veces la dosis humana en función del área de la superficie corporal), se produjeron malformaciones fetales importantes que incluyen: agenesia ovárica, pes varus, arhinia, microftalmia e irregularidades de los tejidos faciales osificados. A la dosis más alta, hubo aumentos en la pérdida posterior a la implantación y la incidencia de cachorros nacidos muertos.
Madres lactantes
No se sabe si Rifapex está presente en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Dado que Rifapex puede producir una decoloración rojo-naranja de los fluidos corporales, existe la posibilidad de decoloración de la leche materna.
Se observó un ligero aumento en la mortalidad de las crías de rata durante la lactancia cuando las madres se dosificaron tarde en la gestación a través de la lactancia.
Uso pediátrico
La seguridad y eficacia de Rifapex en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar activa no se han establecido en pacientes pediátricos menores de 12 años.
La seguridad y efectividad de Rifapex en combinación con el régimen isoniazida una vez a la semana se ha evaluado en pacientes pediátricos (de 2 a 17 años de edad) para el tratamiento de la infección tuberculosa latente. En estudios clínicos, el perfil de seguridad en niños fue similar al observado en pacientes adultos.
En un estudio farmacocinético realizado en pacientes pediátricos de 2 a 11 años con infección tuberculosa latente, Rifapex se administró una vez por semana en función del peso (15 mg / kg a 30 mg / kg, hasta un máximo de 900 mg). Las exposiciones (AUC) en niños de 2 años a 11 años con infección tuberculosa latente fueron mayores (promedio del 31%) que las observadas en adultos que recibieron Rifapex 900 mg una vez por semana.
Uso geriátrico
Los estudios clínicos con Rifapex no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En un estudio farmacocinético con Rifapex, no se observaron diferencias sustanciales en la farmacocinética de rifapentina y metabolito 25desacetilo en los ancianos en comparación con los adultos más jóvenes.
Las siguientes reacciones adversas a medicamentos graves y de otro modo importantes se analizan con mayor detalle en otras secciones del etiquetado:
- Hepatotoxicidad
- Hipersensibilidad
- Decoloración de fluidos corporales
- Clostridium difficile-Diarrea asociada
- Porfiria
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Tuberculosis pulmonar activa
Rifapex se estudió en un ensayo aleatorizado, abierto, controlado activo de pacientes VIH negativos con tuberculosis pulmonar activa. La población consistía principalmente en sujetos masculinos con una edad media de 37 ± 11 años. En la fase inicial de tratamiento de 2 meses, 361 pacientes recibieron Rifapex 600 mg dos veces por semana en combinación con isoniazida diaria, pirazinamida y etambutol y 361 sujetos recibieron rifampicina en combinación con isoniazida, pirazinamida y etambutol, todos administrados diariamente. El etambutol se suspendió cuando se conocieron pruebas susceptibles a los medicamentos. Durante la fase de continuación de 4 meses, 317 pacientes en el grupo Rifapex continuaron recibiendo Rifapex 600 mg dosificados una vez por semana con isoniazida y 304 pacientes en el grupo de rifampicina recibieron dos veces por semana rifampicina e isoniazida. Ambos grupos de tratamiento recibieron piridoxina (vitamina B6) durante el período de tratamiento de 6 meses.
Debido a que Rifapex se administró como parte de un régimen combinado, el perfil de reacción adversa refleja todo el régimen.
Veintidós muertes ocurrieron en el estudio, once en el grupo de terapia combinada de rifampicina y once en el grupo de terapia combinada Rifapex. 18/361 (5%) pacientes con terapia combinada de rifampicina interrumpieron el estudio debido a una reacción adversa en comparación con 11/361 (3%) pacientes con terapia combinada de Rifapex. Tres pacientes (dos pacientes con terapia combinada de rifampicina y un paciente con terapia combinada de Rifapex) fueron descontinuados en la fase inicial debido a la hepatotoxicidad. Los medicamentos concomitantes para los tres pacientes incluyeron isoniazida, pirazinamida, etambutol y piridoxina. Los tres se recuperaron sin secuelas.
Cinco pacientes tuvieron reacciones adversas asociadas con la sobredosis de Rifapex. Estas reacciones incluyeron hematuria, neutropenia, hiperglucemia, aumento de ALT, hiperuricemia, prurito y artritis.
La Tabla 2 presenta reacciones adversas emergentes del tratamiento seleccionadas asociadas con los regímenes de tratamiento que ocurrieron en al menos el 1% de los pacientes durante el tratamiento y después del tratamiento durante los primeros tres meses de seguimiento.
Tabla 2: Tratamiento seleccionado Reacciones adversas emergentes durante el tratamiento de la tuberculosis pulmonar activa y hasta tres meses de seguimiento
Sistema de clasificación de órganos Término preferido | Fase inicial1 | Fase de continuación2 | ||
Combinación Rifapex (N = 361) N (%) | Combinación de rifampicina (N = 361) N (%) | Combinación Rifapex (N = 317) N (%) | Combinación de rifampicina (N = 304) N (%) | |
SANGRE Y LINFÁTICA | ||||
Anemia | 41 (11,4) | 41 (11,4) | 5 (1.6) | 10 (3.3) |
Linfopenia | 38 (10,5) | 37 (10,2) | 10 (3.2) | 9 (3.) |
Neutropenia | 22 (6.1) | 21 (5.8) | 27 (8.5) | 24 (7.9) |
Leucocitosis | 6 (1.7) | 13 (3.6) | 5 (1.6) | 2 (0.7) |
Trombocitosis | 20 (5.5) | 13 (3.6) | 1 (0.3) | 0 (0.0) |
Trombocitopenia | 6 (1.7) | 6 (1.7) | 4 (1.3) | 6 (2) |
Linfadenopatía | 4 (1.1) | 2 (0.6) | 0 (0.0) | 2 (0.7) |
Nitrógeno no proteico aumentado | 4 (1.1) | 3 (0.8) | 10 (3.2) | 15 (4.9) |
OJO | ||||
Conjuntivitis | 8 (2.2) | 2 (0.6) | 1 (0.3) | 1 (0.3) |
GASTROINTESTINAL | ||||
Dispepsia | 6 (1.7) | 11 (3) | 4 (1.3) | 6 (2) |
Vómitos | 6 (1.7) | 14 (3.9) | 3 (0.9) | 3 (1) |
Náuseas | 7 (1.9) | 3 (0.8) | 2 (0.6) | 1 (0.3) |
Diarrea | 5 (1.4) | 2 (0.6) | 2 (0.6) | 0 (0.0) |
GENERAL | ||||
Dolor de espalda | 15 (4.2) | 11 (3) | 11 (3.5) | 4 (1.3) |
Dolor abdominal | 3 (0.8) | 3 (0.8) | 4 (1.3) | 4 (1.3) |
Fiebre | 5 (1.4) | 7 (1.9) | 1 (0.3) | 1 (0.3) |
Anorexia | 14 (3.9) | 18 (5) | 8 (2.5) | 6 (2) |
HEPÁTICO Y BILIARIO | ||||
ALT aumentado | 18 (5) | 23 (6.4) | 7 (2.2) | 10 (3.3) |
AST aumentado | 15 (4.2) | 18 (5) | 7 (2.2) | 8 (2.6) |
MUSCULOSKELETAL | ||||
Artralgia | 13 (3.6) | 13 (3.6) | 3 (0.9) | 5 (1.6) |
NEUROLÓGICO | ||||
Dolor de cabeza | 11 (3) | 13 (3.6) | 3 (0.9) | 7 (2.3) |
Mareo | 5 (1.4) | 5 (1.4) | 1 (0.3) | 1 (0.3) |
RESPIRACIÓN | ||||
Hemoptisis | 27 (7.5) | 20 (5.5) | 6 (1.9) | 6 (2) |
Tos | 21 (5.8) | 8 (2.2) | 9 (2.8) | 11 (3.6) |
PIEL | ||||
Sarpullido | 15 (4.2) | 26 (7.2) | 8 (2.5) | 8 (2.6) |
Sudor aumentado | 19 (5.3) | 18 (5) | 5 (1.6) | 4 (1.3) |
Prurito | 10 (2.8) | 16 (4.4) | 3 (0.9) | 0 (0.0) |
Sarpullido maculopapular | 6 (1.7) | 3 (0.8) | 0 (0.0) | 1 (0.3) |
1La fase inicial consistió en terapia con Rifapex dos veces por semana o rifampicina al día combinada con isoniazida diaria, pirazinamida y etambutol durante 60 días. 2La fase de continuación consistió en terapia con Rifapex una vez a la semana o rifampicina dos veces por semana combinada con isoniazida diaria durante 120 días. |
Las siguientes reacciones adversas emergentes del tratamiento seleccionadas se informaron en menos del 1% de los pacientes con terapia combinada Rifapex durante el tratamiento y después del tratamiento durante los primeros tres meses de seguimiento.
Sangre y linfáticos: linfocitosis, hematoma, púrpura, trombosis.
Cardiovascular: síncope, taquicardia, palpitaciones, hipotensión ortostática, pericarditis.
Metabólico y Nutricional : BUN aumentado, la fosfatasa alcalina aumentó.
Gastrointestinal: gastritis, esofagitis, pancreatitis, agrandamiento de la glándula salival.
General: astenia, edema facial.
Hepatobiliar: bilirrubinemia, hepatomegalia, ictericia.
Enfermedad infecciosa: infección fúngica.
Musculoesquelético : mialgia, miositis.
Neurológica: somnolencia, disfonía.
Embarazo, puerperio y condiciones perinatales : aborto
Psiquiátrico: ansiedad, confusión
Trastornos reproductivos : vaginitis, hemorragia vaginal, leucorrea.
Respiratorio: disnea, neumonitis, fibrosis pulmonar, asma, broncoespasmo, edema laríngeo, laringitis.
Piel: urticaria, decoloración de la piel
En otro aleatorizado, juicio abierto, 1075 Los pacientes infectados y no infectados por el VIH con tuberculosis pulmonar activa que habían completado una fase inicial de tratamiento de 2 meses con 4 medicamentos fueron asignados aleatoriamente para recibir Rifapex 600 mg e isoniazida una vez por semana o rifampicina e isoniazida dos veces por semana para la fase de continuación de 4 meses. 502 pacientes no infectados por el VIH y 36 infectados por el VIH fueron asignados al azar para recibir el régimen de Rifapex y 502 pacientes no infectados por el VIH y 35 pacientes infectados por el VIH fueron asignados al azar para recibir el régimen de rifampicina. La tasa de mortalidad fue del 6,5% para el régimen de combinación de Rifapex en comparación con el 6,7% para el régimen de combinación de rifampicina.
Infección tuberculosa latente
Estudio principal
Rifapex en combinación con isoniazida administrada una vez por semana durante 3 meses (3RPT / INH) se comparó con isoniazida administrada una vez al día durante 9 meses (9INH) en un ensayo abierto y aleatorizado en pacientes con una prueba cutánea de tuberculina positiva y con alto riesgo de progresión de la infección tuberculosa latente a la enfermedad de tuberculosis activa. Rifapex se dosificó en peso, y la dosis de isoniazida mg / kg se determinó según la edad hasta un máximo de 900 mg cada una.
Un total de 4040 pacientes recibieron al menos una dosis del régimen 3RPT / INH, incluidos 348 niños de 2 a 17 años y 105 personas infectadas por el VIH. Un total de 3759 recibió al menos una dosis del régimen 9INH, incluidos 342 niños de 2 años a 17 años y 95 personas infectadas por el VIH.
Los pacientes fueron seguidos durante 33 meses desde el momento de la inscripción. Las reacciones adversas emergentes del tratamiento se definieron como las que ocurrieron durante el tratamiento y 60 días después de la última dosis de tratamiento. 161 (4%) Los sujetos con 3RPT / INH tuvieron una reacción de hipersensibilidad a la rifamicina, definido como cualquiera: a) uno de los siguientes: hipotensión, urticaria, angioedema, broncoespasmo agudo, o conjuntivitis que ocurre en relación con el fármaco del estudio o b) al menos cuatro de los siguientes síntomas que ocurren en relación con el fármaco del estudio, con al menos un síntoma siendo CTCAE Grado 2 o superior: debilidad, fatiga, náuseas, vómitos, dolor de cabeza, fiebre, dolores, sudaderas, mareo, falta de aliento, rubor o escalofríos. No se utilizó una definición específica para la hipersensibilidad a isoniazidas; 18 (0.5%) 9INH sujetos fueron clasificados como que tienen una reacción de hipersensibilidad. La hepatotoxicidad se definió como AST ≥ 3x límite superior de la normalidad en presencia de signos y síntomas específicos de hepatitis, o AST> 5x límite superior de la normalidad independientemente de los signos o síntomas. 113 (3%) 9 INH sujetos y 24 (0.6%) 3RPT / INH sujetos desarrollaron hepatotoxicidad.
196 sujetos (4.9%) en el brazo 3RPT / INH interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa relacionada con el tratamiento y 142 (3.8%) en el brazo 9INH interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa relacionada con el tratamiento. En el grupo 3RPT / INH, la reacción adversa relacionada con el tratamiento más frecuente que resultó en la interrupción del tratamiento fue la reacción de hipersensibilidad, que ocurrió en 120 (3%) pacientes. En el grupo 9INH, la reacción adversa relacionada con el tratamiento más frecuente que resultó en la interrupción del tratamiento fue la hepatotoxicidad, que ocurrió en 76 (2%) pacientes.
Se produjeron setenta y una muertes, 31/4040, 0.77% en el grupo 3RPT / INH y 40/3759 (1.06%) en el grupo 9INH) durante el período de estudio de 33 meses. Durante el período emergente del tratamiento, ocurrieron 11 muertes, 4 en el grupo 3RPT / INH y 7 en el grupo 9INH. Ninguna de las muertes reportadas se consideró relacionada con el tratamiento con medicamentos de estudio o se atribuyó a la enfermedad de tuberculosis.
La Tabla 3 presenta reacciones adversas selectas que ocurrieron durante el período emergente del tratamiento en el estudio principal en pacientes con LTBI tratados con 3RPT / INH o 9INH a una frecuencia superior al 0.5%.
Tabla 3: Seleccione las reacciones adversas que ocurren en 0.5% o más de los pacientes * en el estudio principal de infección tuberculosa latente
Sistema de clasificación de órganos Término preferido | 3RPT / INH (N = 4040) N (%) | 9INH (N = 3759) N (%) |
Trastornos del sistema inmunitario | ||
Hipersensibilidad | 161 (4) | 18 (0.5) |
Trastornos hepatobiliares | ||
Hepatitis | 24 (0.6) | 113 (3) |
Trastornos del sistema nervioso | ||
Dolor de cabeza | 26 (0.6) | 17 (0.5) |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||
Reacción cutánea | 31 (0.8) | 21 (0.6) |
* Incluye eventos informados hasta 60 días después de la última dosis del fármaco del estudio |
Subestudio pediátrico
Seiscientos noventa niños de 2 años a 17 años recibieron al menos una dosis de fármacos de estudio en el estudio principal. Otros 342 niños de 2 años a 17 años recibieron al menos una dosis en el estudio de extensión pediátrica (un total de 1032 niños; 539 recibieron 3RPT / INH y 493 recibieron 9INH).
Ningún niño en ninguno de los brazos de tratamiento desarrolló hepatotoxicidad. Usando la misma definición para la reacción de hipersensibilidad a la rifamicina que en el estudio principal, 7 (1.3%) de los niños en el grupo 3RPT / INH experimentaron una reacción de hipersensibilidad a la rifamicina. Las reacciones adversas en niños de 2 años y 11 años y de 12 años a 17 años fueron similares.
Subestudio de VIH
Doscientos pacientes infectados por el VIH con infección tuberculosa latente recibieron al menos una dosis de fármacos del estudio en el estudio principal y 193 pacientes adicionales recibieron al menos una dosis en el estudio de extensión (un total de 393; 207 recibieron 3RPT / INH y 186 recibieron 9INH ). En comparación con los pacientes VIH negativos inscritos en el estudio principal, una mayor proporción de pacientes infectados por VIH en cada brazo de tratamiento experimentaron una reacción adversa emergente del tratamiento, incluida una mayor incidencia de hepatotoxicidad. La hepatotoxicidad ocurrió en 3/207 (1.5%) pacientes en el brazo 3RPT / INH y en 14/186 (7.5%) en el brazo 9INH. La hipersensibilidad a la rifamicina ocurrió en un solo paciente infectado por el VIH.
Once muertes ocurrieron durante el período de seguimiento de 33 meses (6/207 en el grupo 3RPT / INH y 5/186 en el grupo 9INH) incluyendo una muerte en el brazo 9INH durante el período emergente del tratamiento. Ninguna de las muertes reportadas se consideró relacionada con el tratamiento con medicamentos de estudio o enfermedad de tuberculosis.
Las reacciones adversas emergentes del tratamiento seleccionadas informadas durante el tratamiento y 60 días después del tratamiento en menos del 0.5% del grupo de terapia combinada 3RPT / INH en el estudio principal se presentan a continuación por el sistema corporal.
Trastornos oculares: conjuntivitis.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: leucopenia, anemia, linfadenopatía, neutropenia.
Trastornos gastrointestinales : náuseas, diarrea, vómitos, dolor abdominal, estreñimiento, boca seca, dispepsia, irritación esofágica, gastritis, pancreatitis.
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: fatiga, pirexia, astenia, dolor en el pecho, escalofríos, sensación de nerviosismo.
Infecciones e infestaciones : faringitis, infección viral, candidiasis vulvovaginal.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hiperglucemia, gota, hipercalemia, disminución del apetito, hiperlipidemia.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: artralgia, mialgia, dolor de espalda, rabdomiólisis.
Trastornos del sistema nervioso : mareos, convulsiones, parestesia, dolor de cabeza, neuropatía periférica, síncope.
Trastornos psiquiátricos: depresión, ansiedad, desorientación, ideación suicida.
Trastornos renales y urinarios: azotemia.
Sistema reproductivo y trastornos mamarios : prurito vulvovaginal.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: tos, disnea, dolor orofaríngeo, asma, hiperactividad bronquial, epistaxis.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupción cutánea, hiperhidrosis, prurito, urticaria.
Cuando las dosis orales de Rifapex se administraron una vez al día o una vez cada 72 horas a voluntarios sanos durante 10 días, la dosis única de AUC (0-∞) de rifapentina fue similar a su AUCss en estado estacionario (0-24h) o AUCss (0-72h) valores, lo que sugiere un efecto significativo de autoinducción sobre la farmacocinética en estado estacionario de la rifapentina. Las condiciones de estado estacionario se lograron el día 10 después de la administración diaria de Rifapex 600 mg. No se espera acumulación plasmática de rifapentina y 25desacetil rifapentina (metabolito activo) después de la administración semanal de Rifapex.
Los parámetros farmacocinéticos de rifapentina y 25-desacetil rifapentina el día 10 después de la administración oral de 600 mg de Rifapex cada 72 horas a voluntarios sanos se describen en la Tabla 5.
Tabla 5: Farmacocinética y rifapentina y 25-desacetil rifapentina en voluntarios sanos.
Parámetro | Rifapentina | 25-desacetil rifapentina |
Media ± DE (n = 12) | ||
Cmax (M-g / ml) | 15.05 ± 4.62 | 6.26 ± 2.06 |
AUC (0-72h) (Mg * h / ml) | 319,54 ± 91,52 | 215,88 ± 85,96 |
T½ (h) | 13,19 ± 1,38 | 13,35 ± 2,67 |
Tmax (h) | 4.83 ± 1.80 | 11,25 ± 2,73 |
Cl / F (L / h) | 2.03 ± 0.60 | -- |
Los parámetros farmacocinéticos de rifapentina y 25-desacetil rifapentina después de la administración oral de dosis única de 900 mg de Rifapex en combinación con 900 mg de isoniazida en condiciones de alimentación se describen en la Tabla 6.
Tabla 6: Parámetros farmacocinéticos medios ± DE de rifapentina y rifapentina 25-desacetil en voluntarios sanos cuando Rifapex se administra conjuntamente con isoniazida en condiciones de la Fed (N = 16).
Parámetro | Rifapentina | 25-desacetil rifapentina |
Cmax (μg / ml) | 25,8 ± 5,83 | 13,3 ± 4,83 |
AUC (μg * h / mL) | 817 ± 128 | 601 ± 187 |
T ½ (h) | 16,6 ± 5,02 | 17,5 ± 7,42 |
Tmax (h) * | 8 (3-10) | 24 (10-36) |
Cl / F (L / h) | 1.13 ± 0.174 | NA ** |
* Mediana (Min-Max) ** No aplicable |
Absorción
La biodisponibilidad absoluta de Rifapex no se ha determinado. La biodisponibilidad relativa (con una solución oral como referencia) de Rifapex después de una dosis única de 600 mg a voluntarios adultos sanos fue del 70%. Las concentraciones máximas se lograron de 5 horas a 6 horas después de la administración de la dosis de 600 mg de Rifapex.
La administración de Rifapex con una comida rica en grasas aumentó la Cmax y el AUC de rifapentina en un 40% a 50% por encima de lo observado cuando se administró Rifapex en condiciones de ayuno.
La administración de Rifapex (dosis única de 900 mg) e isoniazida (dosis única de 900 mg) con un desayuno bajo en grasas y alto en carbohidratos, condujo a un aumento del 47% y 51% en la Cmáx y el AUC de rifapentina, respectivamente. En contraste, la ingestión de la misma comida disminuyó la Cmáx y el AUC de isoniazida en un 46% y en un 23%, respectivamente.
Distribución
En un análisis farmacocinético poblacional en 351 pacientes con tuberculosis que recibieron 600 mg de Rifapex en combinación con isoniazida, pirazinamida y etambutol, el volumen aparente estimado de distribución fue de 70.2 ± 9.1 L. En voluntarios sanos, la rifapentina y la rifapentina 25-desacetil fueron 97.7% y 93.2% de plasma. proteínas, respectivamente. La rifapentina se unió principalmente a la albúmina. Se observó un grado similar de unión a proteínas en voluntarios sanos, sujetos asintomáticos infectados por el VIH y sujetos con insuficiencia hepática.
Metabolismo / Excreción
Después de una dosis oral única de 600 mg de rifapentina radiomarcada a voluntarios sanos (n = 4), el 87% del total 14La rifapentina C se recuperó en la orina (17%) y las heces (70%). Mayor del 80% del total 14La dosis de rifapentina C se excretó del cuerpo en 7 días. La rifapentina fue hidrolizada por una enzima esterasa para formar una rifapentina 25-desacetil microbiológicamente activa. La rifapentina y la 25-desacetil rifapentina representaron el 99% de la radiactividad total en plasma. Los valores de AUC plasmático (0-∞) y Cmax del metabolito de rifapentina de 25-desacetilo fueron la mitad y un tercio los de la rifapentina, respectivamente. Basado en el pariente in vitro Las actividades y los valores de AUC (0∞), la rifapentina y la rifapentina 25-desacetil contribuyen potencialmente en un 62% y un 38% a las actividades clínicas contra M. tuberculosis, respectivamente.