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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 30.03.2022
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Tuberculosis pulmonar activa
Pentakoks® (rifapentina) está indicado en adultos y niños de 12 años en adelante para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar activa (TB) causada por Mycobacterium tuberculosis. Los pentakoks siempre deben usarse en combinación con uno o más medicamentos antituberculosos (anti-TB) para los cuales el aislado es susceptible.
Restricciones de uso
No use monoterapia con pentacok en la fase temprana o de continuación del tratamiento antituberculoso activo.
Los pentakoks no deben usarse una vez por semana en la fase de continuación en combinación con isoniazida (INH) en pacientes infectados por VIH con tuberculosis pulmonar activa debido a una mayor tasa de falla y / o recaída con organismos resistentes a la rifampicina (RIF).
Pentakoks no se estudió como parte del régimen de tratamiento de fase inicial en pacientes infectados por VIH con tuberculosis pulmonar activa.
Infección tuberculosa latente
Pentakoks está indicado en adultos y niños de 2 años en adelante para el tratamiento de la infección tuberculosa latente por Mycobacterium tuberculosis en pacientes con alto riesgo de desarrollar tuberculosis (incluidos los pacientes, quienes están en contacto cercano con pacientes con tuberculosis activa, recientemente convertido en una prueba cutánea de tuberculina positiva, Pacientes infectados por el VIH o pacientes con fibrosis pulmonar en rayos X).
Restricciones de uso
La tuberculosis activa debe excluirse antes de comenzar el tratamiento para una infección tuberculosa latente.
Los pentakoks siempre deben usarse en combinación con la isoniazida como un régimen de 12 semanas una vez por semana para tratar la infección tuberculosa latente.
- Los pentacoks en combinación con isoniazida no se recomiendan para personas que se cree que son rifamicina o isoniazida resistentes a la tuberculosis.
Dosis para tuberculosis pulmonar activa
Pentakoks solo se recomienda para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar activa causada por organismos propensos a los medicamentos como parte de terapias que consisten en una fase inicial de 2 meses, seguida de una fase de continuación de 4 meses. Pentakoks no debe usarse para tratar la tuberculosis pulmonar activa causada por cepas resistentes a la rifampicina.
Fase inicial (2 meses)
Pentakoks debe estar en una dosis de 600 mg dos veces por semana durante dos meses como terapia observada directamente (DOT) con un intervalo de no menos de 3 días consecutivos (72 horas) entre dosis en combinación con otros medicamentos antituberculosos como parte de un régimen adecuado, El medicamento que lo acompaña diariamente, como la isoniazida (INH) etambutol (EMB) y pirazinamida (PZA) incluye.
Fase de continuación (4 meses)
Después de la fase inicial (2 meses), la fase de continuación (4 meses) consiste en pentacoks 600 mg una vez por semana durante 4 meses en combinación con isoniazida u otro agente antituberculoso adecuado para organismos susceptibles, que se administra como una terapia observada directamente .
Dosis para la infección tuberculosa latente
Pentakoks debe administrarse una vez por semana en combinación con isoniazida durante 12 semanas como terapia observada directamente.
Adultos y niños a partir de 12 años
La dosis recomendada de pentakoks debe determinarse en función del peso del paciente hasta un máximo de 900 mg una vez por semana (ver Tabla 1). La dosis recomendada de isoniazida es de 15 mg / kg (redondeada a los 50 mg o 100 mg más cercanos) hasta un máximo de 900 mg una vez por semana durante 12 semanas.
Niños de 2 a 11 años
La dosis recomendada de pentakoks debe determinarse en función del peso del paciente hasta un máximo de 900 mg una vez por semana (ver Tabla 1). La dosis recomendada de isoniazida es de 25 mg / kg (redondeada a los 50 mg o 100 mg más cercanos) hasta un máximo de 900 mg una vez por semana durante 12 semanas.
Tabla 1: Dosis de pentakoks a base de peso en el tratamiento de infecciones de tuberculosis latente
Rango de peso | Dosis de Pentakoks | Número de tabletas de pentacok |
10-14 kg | 300 mg | 2 |
14,1-25 kg | 450 mg | 3 |
25.1-32 kg | 600 mg | 4 |
32,1-50 kg | 750 mg | 5 |
> 50 kg | 900 mg | 6 |
Administración
Tome pentakoks con las comidas. La administración de pentakoks con una comida aumenta la biodisponibilidad oral y puede reducir la aparición de trastornos gastrointestinales, náuseas y / o vómitos..
En pacientes que no pueden tragar tabletas, las tabletas pueden triturarse y administrarse a una pequeña cantidad de alimentos semisólidos, todos los cuales deben consumirse inmediatamente.
Hipersensibilidad
Pentakoks está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la rifamicina.
ADVERTENCIAS
Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.
PRECAUCIONES
Hepatotoxicidad
Pueden producirse elevaciones en las transaminasas hepáticas en pacientes que reciben pentakoks. Los pacientes con pentakoks deben ser monitoreados para detectar síntomas de lesión hepática.
Los pacientes con exámenes hepáticos anormales y / o enfermedades hepáticas o los pacientes que inician el tratamiento para la tuberculosis pulmonar activa solo deben recibir pentakoks cuando sea necesario y bajo estricta supervisión médica. En tales pacientes, recibirá niveles séricos de transaminasas antes de la terapia y cada 2-4 semanas durante la terapia. Detenga los pentakoks si hay signos de lesión hepática.
Hipersensibilidad y reacciones relacionadas
Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad en pacientes que reciben pentakoks. Los signos y síntomas de estas reacciones pueden incluir hipotensión, urticaria, angioedema, broncoespasmo agudo, conjuntivitis, trombocitopenia, neutropenia o síndrome similar a la gripe (debilidad, cansancio, dolor muscular, náuseas, vómitos, dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, dolor, erupción cutánea, picazón, sudor, mareos, dolor en el pecho. Ha habido informes de anafilaxia.
Monitoree a los pacientes que reciben terapia con pentakoks en busca de signos y / o síntomas de reacciones de hipersensibilidad. Si se presentan estos síntomas, tome medidas de apoyo y pare los pentakoks.
Relapso en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar activa
Pentakoks no se ha estudiado en pacientes infectados por VIH con TB pulmonar activa como parte del régimen de tratamiento de fase inicial.
No use pentakoks como una fase de continuación semanal en pacientes infectados por VIH con tuberculosis pulmonar activa para una mayor tasa de falla y / o recaída con organismos resistentes a la rifampicina.
Pueden ocurrir tasas de recaída más altas en pacientes con lesiones pulmonares cavitarias y / o cultivos de esputo positivo después de la fase inicial del tratamiento activo contra la tuberculosis y en pacientes con signos de enfermedad pulmonar bilateral. Monitoree los signos y síntomas de la recaída de TB en estos pacientes.
La mala adherencia a la terapia está asociada con una alta tasa de recaída. Enfatice la importancia de adherirse a la terapia
Interacciones farmacológicas
La rifapentina es un inductor de enzimas CYP450. El uso concomitante de rifapentina con otros medicamentos metabolizados por estas enzimas, como los inhibidores de la proteasa, ciertos inhibidores de la transcriptasa inversa y la anticoncepción hormonal, puede conducir a una disminución significativa de las concentraciones plasmáticas y a una pérdida de efectos terapéuticos.
Decoloración de fluidos corporales
Los pentakoks pueden causar decoloración rojo-naranja de los tejidos y / o líquidos del cuerpo (p. Ej. piel, dientes, lengua, orina, heces, saliva, expectoración, lágrimas, sudor y líquido cefalorraquídeo). Las lentes de contacto o las dentaduras postizas pueden mancharse permanentemente.
Diarrea asociada a Clostridium difficile
Clostridium difficile - Se ha informado diarrea asociada (CDAD) utilizando casi todos los agentes antibacterianos sistémicos, incluidos los pentakoks, con una gravedad de diarrea leve a colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos puede cambiar la flora intestinal normal y una sobrecrema C. difficilehabilitar.
C. difficile produce toxinas A y B, que contribuyen al desarrollo de CDAD. Estrinas de producción de hipertoxinas C. difficile causar una mayor morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y pueden requerir colectomía. CDAD debe considerarse en todos los pacientes que tienen diarrea después del uso de antibacterianos. Se requiere un historial médico cuidadoso porque se ha informado que el CDAD ocurre más de dos meses después de la administración antibacteriana.
Si se sospecha o confirma CDAD, detenga la aplicación antibacteriana que no está en contra C. difficile se dirige si es posible. Tome las medidas apropiadas, como el manejo de líquidos y electrolitos, la suplementación con proteínas, el tratamiento antibacteriano de C. difficile y evaluación quirúrgica según esté clínicamente indicado.
Porfiria
Se ha informado de porfiria en pacientes que reciben rifampicina atribuida a la inducción de delta amino levulínica ácido sintetasa. Debido a que los pentakoks pueden tener propiedades de inducción enzimática similares, evite el uso de pentakoks en pacientes con porfiria.
Información de asesoramiento al paciente
Cumplimiento del tratamiento
Haga hincapié en la importancia de adherirse a todo el curso de la terapia y la importancia de no perder ninguna dosis de pentakoks o medicamentos que lo acompañan en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar activa o el tratamiento de infecciones de tuberculosis latente.
reacciones de hipersensibilidad
Dígales a los pacientes que los pentakoks pueden causar reacciones de hipersensibilidad. Los signos y síntomas de esta reacción pueden incluir enfermedades similares a la gripe, hipotensión, urticaria, angioedema, broncoespasmo, conjuntivitis, trombocitopenia o neutropenia. La anafilaxia también puede ocurrir.
Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de las reacciones de hipersensibilidad y aconseje que deje de tomar el medicamento y comuníquese con su médico si aparece alguno de estos síntomas.
Hepatitis
Indique a los pacientes que dejen de tomar medicamentos y notifique a su médico de inmediato si tiene fiebre, pérdida de apetito, malestar general, náuseas y vómitos, orina oscura, decoloración amarillenta de la piel y los ojos, y dolor o hinchazón de las articulaciones.
Interacción con drogas
La rifapentina puede aumentar el metabolismo y reducir la actividad de otros medicamentos metabolizados por las rutas DIE p4503a4 y 2C8 / 9. Pueden ser necesarios ajustes de dosis a los medicamentos administrados conjuntamente. Informe a los pacientes que discutan cualquier otro medicamento que esté tomando con su médico antes de comenzar el tratamiento con Pentakok.
El uso concomitante de pentacoks con inhibidores de la proteasa o inhibidores de la transcriptasa inversa puede provocar una disminución significativa en las concentraciones plasmáticas y la pérdida de los efectos terapéuticos del inhibidor de la proteasa o del inhibidor de la transcriptasa inversa.
La rifapentina puede reducir la efectividad de los anticonceptivos hormonales. Aconseje a los pacientes que usan parches orales transdérmicos u otros anticonceptivos hormonales sistémicos que cambien a métodos anticonceptivos no hormonales.
Decoloración de fluidos corporales
Dígale al paciente que los pentakoks producen un color rojizo de orina, sudor, expectoración, lágrimas y leche materna. Las lentes de contacto o las dentaduras postizas se pueden teñir permanentemente..
Administración con alimentos
Aconseje a los pacientes que tomen pentakoks con alimentos.
Lactancia materna
Informe a las madres lactantes que no se recomienda amamantar con pentacoks.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Los carcinomas hepatocelulares aumentaron en ratones NMRI machos (Harlan Winklemann), que fueron tratados por vía oral con rifapentina a dosis de 5 mg / kg / día (0.04 veces la dosis humana recomendada en función de las conversiones de la superficie corporal) durante dos años. En un estudio de ratas de dos años, hubo un aumento en los adenomas de la cavidad nasal en ratas Wistar tratadas por vía oral con rifapentina a 40 mg / kg / día (0.6 veces la dosis humana basada en conversiones de la superficie corporal).
La rifapentina fue negativa en las siguientes pruebas de genotoxicidad: in vitro prueba de mutación genética en bacterias (prueba de Ames); in vitro prueba de mutación puntual en Aspergillus nidulans; in vitro prueba de conversión génica en Saccharomyces cerevisiae; prueba de conversión de genes mediada por el huésped (ratón) con Saccharomyces cerevisiae/ I>; in vitroEnsayo de mutación directa de la célula de ovario de hámster chino / hipoxantineguaninefosforibosil transferasa (cho / hgprt); in vitro ensayo de aberración cromosómica con linfocitos de rata; y en el ensayo de micronúcleos de médula ósea de ratón Vivo.
El metabolito 25-desacetil de la rifapentina fue positivo en el in vitro prueba de aberración cromosómica de mamíferos En células de hámster chino V79, pero de efecto negativo in vitro prueba de mutación genética en bacterias (prueba de Ames), el in vitro Célula de palo de huevo de hámster chino / hipoxantina guanina fosforibosiltransferasa (CHO / HGPRT) prueba de mutación directa y la prueba de médula ósea de ratón in vivo en células de hámster chino V79. Ensayo de micronúcleos. La fertilidad y la capacidad reproductiva no se vieron afectadas por la administración oral de rifapentina a ratas macho y hembra a dosis de hasta 20 mg / kg / día (un tercio de la dosis humana en función de la superficie corporal).).
Uso en ciertas poblaciones
Embarazo
Embarazo categoría C
Resumen de riesgos
No existen estudios adecuados y bien controlados con pentakoks en mujeres embarazadas; sin embargo, hay datos limitados sobre el resultado del embarazo de las mujeres que han participado en estudios clínicos de varios regímenes de tratamiento con pentacoc para la tuberculosis activa y la infección tuberculosa latente. La tasa informada de aborto espontáneo después de la exposición a pentacoks no aumentó en comparación con la tasa de fondo de aborto espontáneo informada en la población general. La interpretación adicional de estos datos está limitada por la calidad de la notificación de eventos adversos en estudios clínicos. En estudios de reproducción animal y toxicidad del desarrollo, la rifapentina causó daño fetal y fue teratogénica en dosis que estaban por debajo de la dosis humana recomendada y fueron similares a las de ellos. Debido a que la experimentación con animales no siempre es una predicción de la respuesta humana, los pentakoks solo deben usarse durante el embarazo si el uso potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Consideraciones clínicas
Trabajo o entrega
Cuando se administra en las últimas semanas de embarazo, la rifampicina, otro producto de rifamicina, puede aumentar el riesgo de hemorragia y sangrado posparto materno en el recién nacido expuesto. Monitoree el tiempo de protrombina de las mujeres embarazadas y los recién nacidos que han estado expuestos a pentakoks en las últimas semanas de embarazo. El tratamiento con vitamina K puede estar indicado.
Datos humanos
Catorce pacientes con tuberculosis activa tratados con múltiples medicamentos contra la tuberculosis, incluidos los pentakoks, quedaron embarazadas durante los ensayos clínicos. Seis dieron a luz bebés normales; cuatro tuvieron abortos espontáneos en el primer trimestre (uno de ellos abusó del etanol del paciente y otro paciente se infectó con el VIH); uno tuvo un aborto electivo; y el resultado fue desconocido en tres pacientes. Sin embargo, estos datos están limitados por la calidad de los informes y confundidos por enfermedades comórbidas y múltiples exposiciones a medicamentos contra la tuberculosis.
En el estudio, que comparó la seguridad y la eficacia de los pentacoks en combinación con isoniazida con isoniazida sola para tratar la infección tuberculosa latente, un total de 45 (2.5%) mujeres en pentacoks / isoniazida-brazo y 71 (4.1%) mujeres en isoniazidarm estaban embarazadas. Entre los 46 embarazos totales en el brazo de Pentakoks / isoniazida, hubo 31 nacimientos vivos, seis abortos electivos, siete abortos espontáneos y dos resultados desconocidos. De los 31 bebés vivos, 21 fueron reportados como sanos, mientras que en los otros diez casos no hubo más detalles disponibles. No se han reportado anomalías congénitas. La tasa de aborto espontáneo en los pentakoks / isoniazidos (15%) y la tasa de aborto espontáneo en el brazo isoniazida (19%) no representaron un aumento en comparación con la tasa de fondo del 15 al 20 por ciento informada en la población general . La interpretación adicional de estos resultados está limitada por la calidad de los informes sobre eventos adversos.
Datos animales
Los estudios en animales en ratas y conejos mostraron toxicidad embrio-fetal en ambas especies. Las ratas preñadas que recibieron rifapentina para tomar a 40 mg / kg / día durante la organogénesis (0.6 veces la dosis humana de 600 mg según la superficie del cuerpo), producen cachorros con paladar hendido, arco aórtico derecho, mayor incidencia de osificación retardada y mayor número de costillas. Cuando se administró rifapentina por vía oral a ratas hembras emparejadas al final del embarazo, a 20 mg / kg / día (0.3 veces la dosis humana en función de la superficie corporal), se comparó el peso del cachorro y la supervivencia del embarazo (cachorros vivos / cachorros nacidos) con controles reducidos . También se encontró un aumento en las resorciones y pérdidas después de la implantación, un peso fetal medio reducido, un mayor número de cachorros nacidos muertos y un aumento leve de la mortalidad de los cachorros durante la lactancia. Cuando las conejas preñadas recibieron rifapentina oral a 10 mg / kg a 40 mg / kg (0). 3 veces 1.3 veces la dosis humana basada en la superficie del cuerpo), se produjeron malformaciones graves del feto, que incluyen: ovarianagénesis, pes varus, arhinia, microftalmia e irregularidades del tejido facial osificado. A la dosis más alta, hubo un aumento en la pérdida posterior a la implantación y la incidencia de cachorros nacidos muertos.
Lactancia materna
No se sabe si los pentakoks están presentes en la leche materna. Dado que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y pueden producirse efectos secundarios graves en los lactantes, debe decidirse si se debe suspender el cuidado o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Debido a que los pentakoks pueden causar decoloración rojo-naranja de los fluidos corporales, la leche materna se puede decolorar.
Se observó un ligero aumento en la mortalidad de las crías de rata durante la lactancia cuando las madres se dosificaron por lactancia al final del embarazo.
Uso pediátrico
La seguridad y eficacia de los pentakoks en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar activa no se han establecido en pacientes pediátricos menores de 12 años.
La seguridad y eficacia de los pentakoks en combinación con la terapia de isoniazidas una vez a la semana se han estudiado en pacientes pediátricos (2-17 años) para tratar la infección tuberculosa latente. En estudios clínicos, el perfil de seguridad en niños fue similar al de los pacientes adultos.
En un estudio farmacocinético realizado en pacientes pediátricos de 2 a 11 años con infección tuberculosa latente, se administraron pentacoks una vez por semana en función del peso (15 mg / kg a 30 mg / kg, hasta un máximo de 900 mg) . La exposición (AUC) en niños de 2 a 11 años de edad con infección tuberculosa latente fue mayor (31% en promedio) que en adultos que recibieron Pentakoks 900 mg una vez por semana.
Aplicación geriátrica
Los ensayos clínicos con pentakoks no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si respondió de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En un estudio farmacocinético con pentacoks, no se observaron diferencias significativas en la farmacocinética de rifapentina y 25desacetilmetabolito en personas mayores en comparación con adultos más jóvenes.
Los siguientes efectos secundarios graves y de otro modo importantes de los medicamentos se analizan con más detalle en otras secciones de la etiqueta:
- Hepatotoxicidad
- Hipersensibilidad
- Decoloración de fluidos corporales
- Clostridium difficile - Diarrea asociada
- Porfiria
experiencia en estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Tuberculosis pulmonar activa
Pentakoks se estudió en un estudio aleatorizado, abierto y controlado activamente en pacientes VIH negativos con tuberculosis pulmonar activa. La población consistía principalmente en sujetos masculinos con una edad promedio de 37 ± 11 años. En la primera fase de tratamiento de 2 meses, 361 pacientes recibieron Pentakoks 600 mg dos veces por semana en combinación con isoniazida diaria, pirazinamida y etambutol y 361 pacientes con rifampicina en combinación con isoniazida, pirazinamida y etambutol todo el día. El etambutol se suspendió cuando se conocieron pruebas de susceptibilidad a medicamentos. Durante la fase de continuación de 4 meses, 317 pacientes en el grupo de pentakoks continuaron recibiendo pentakoks 600 mg una vez por semana con isoniazida y 304 pacientes en el grupo de rifampicina dos veces por semana con rifampicina e isoniazida. Ambos grupos de tratamiento recibieron piridoxina (vitamina B6) durante el período de tratamiento de 6 meses.
Como los pentakoks se administraron como parte de un régimen combinado, el perfil de efecto secundario refleja todo el régimen.
Veintidós muertes ocurrieron en el estudio, once en el grupo de terapia combinada de rifampicina y once en el grupo de terapia combinada de pentakoks. 18/361 (5%) Los pacientes con terapia combinada de rifampicina interrumpieron el estudio debido a los efectos secundarios en comparación con 11/361 (3%) pacientes con terapia combinada de pentacoc. Tres pacientes (dos pacientes con terapia combinada de rifampicina y un paciente con terapia combinada de pentakoks) fueron descontinuados en la fase inicial debido a la hepatotoxicidad. Los medicamentos concomitantes para los tres pacientes incluyen isoniazida, pirazinamida, etambutol y piridoxina. Los tres se recuperaron sin consecuencias.
Cinco pacientes tuvieron efectos secundarios asociados con la sobredosis de Pentakok. Estas reacciones incluyeron hematuria, neutropenia, hiperglucemia, diabetes ALT, hiperuricemia, prurito y artritis.
La Tabla 2 muestra los efectos secundarios relacionados con el tratamiento seleccionados relacionados con los regímenes de tratamiento que ocurrieron en al menos el 1% de los pacientes durante el tratamiento y después del tratamiento en los primeros tres meses de seguimiento.
Tabla 2: Tratamiento seleccionado de los efectos secundarios emergentes durante el tratamiento de la tuberculosis pulmonar activa y hasta tres meses de seguimiento
Sistema de clasificación de órganos Término preferido | Fase inicial1 | Fase continua2 | ||
La combinación de Pentakok (N = 361) N (N =%) | Combinación de rifampicina (N = 361) N (%) | La combinación de pentakok (N = 317) N (%) | Combinación de rifampicina (N = 304) N (%) | |
Sangre y linfa | ||||
> | 41 (11,4) | 41 (11,4) | 5 (1.6) | 10 (3.3) |
Linfopenia | 38 (10,5) | 37 (10,2) | 10 (3.2) | 9 (3er.) |
Neutropenia | 22 (6.1) | 21 (5.8) | 27 (8.5) | 24 (7.9) |
Leucocitosis | 6 (1.7) | 13 (3.6) | 5 (1.6) | 2 (0.7) |
Trombocitosis | 20 (5.5) | 13 (3.6) | 1 (0.3) | 0 (0.0) |
Trombocitopenia | 6 (1.7) | 6 (1.7) | 4 (1.3) | 6 (2) |
Linfadenopatía | 4 (1.1) | 2 (0.6) | 0 (0.0) | 2 (0.7) |
El nitrógeno no proteico aumenta | 4 (1.1) | 3 (0.8) | 10 (3.2) | 15 (4.9) |
OJO | ||||
Conjuntivitis | 8 (2.2) | 2 (0.6) | 1 (0.3) | 1 (0.3) |
COMO | ||||
Dispepsia | 6 (1.7) | 11 (3) | 4 (1.3) | 6 (2) |
6 | 6 (1.7) | 14 (3.9) | 3 (0.9) | 3 (1) |
3 | 7 (1.9) | 3 (0.8) | 2 (0.6) | 1 (0.3) |
< | 5 (1.4) | 2 (0.6) | 2 (0.6) | 0 (0.0) |
GENERAL | ||||
Dolor de espalda | 15 (4.2) | 11 (3) | 11 (3.5) | 4 (1.3) |
Dolor abdominal | 3 (0.8) | 3 (0.8) | 4 (1.3) | 4 (1.3) |
Fiebre | 5 (1.4) | 7 (1.9) | 1 (0.3) | 1 (0.3) |
Anorexia | 14 (3.9) | 18 (5) | 8 (2.5) | 6 (2) |
LÍBER Y GALL | ||||
ALT aumenta | 18 (5) | 23 (6.4) | 7 (2.2) | 10 (3.3) |
AST aumenta | 15 (4.2) | 18 (5) | 7 (2.2) | 8 (2.6) |
SKELET muscular - | ||||
Artralgia | 13 (3.6) | 13 (3.6) | 3 (0.9) | 5 (1.6) |
NEUROLOGISCHE | ||||
Dolor de cabeza | 11 (3) | 13 (3.6) | 3 (0.9) | 7 (2.3) |
< | 5 (1.4) | 5 (1.4) | 1 (0.3) | 1 (0.3) |
ATEMWEGE | ||||
Tosiendo sangre | 27 (7.5) | 20 (5.5) | 6 (1.9) | 6 (2) |
Tos | 21 (5.8) | 8 (2.2) | 9 (2.8) | 11 (3.6) |
PIEL | ||||
Sarpullido | 15 (4.2) | 26 (7.2) | 8 (2.5) | 8 (2.6) |
El sudor aumenta | 19 (5.3) | 18 (5) | 5 (1.6) | 4 (1.3) |
Picazón | 10 (2.8) | 16 (4.4) | 3 (0.9) | 0 (0.0) |
<Maculopapulous | 6 (1.7) | 3 (0.8) | 0 (0.0) | 1 (0.3) |
1la fase inicial consistió en una terapia dos veces por semana con pentakoks o rifampicina al día en combinación con isoniazida diaria, pirazinamida y etambutol durante 60 días. 2 la fase de continuación consistió en terapia con pentakoks una vez por semana o rifampicina dos veces por semana combinada con isoniazida diaria durante 120 días. |
Se han informado las siguientes reacciones adversas emergentes del tratamiento en menos del 1% de los pacientes con terapia combinada de Pentakok durante el tratamiento y después del tratamiento en los primeros tres meses del seguimiento.
Sangre y linfa : Linfocitosis, hematoma, púrpura, trombosis.
Cardiovascular: Síncope, taquicardia, palpitaciones, hipotensión ortostática, pericarditis.
Metabolismo y nutrición: BRÖTCHEN aumentó, la fosfatasa alcalina aumentó.
Gastrointestinal : gastritis, esofagitis, pancreatitis, agrandamiento de la glándula salival.
general: Astenia, edema facial.
Hepatobiliary : bilirrubinemia, hepatomegalia, ictericia.
Enfermedad infecciosa: Infección fúngica.
Musculoesquelético -: Mialgia, miositis.
Neurológico : Somnolencia, disfonía.
Embarazo, puerperio y condiciones perinatales: Aborto
Psiquiatría: Miedo, confusión
Trastornos reproductivos : vaginitis, sangrado vaginal, leucorrea.
Tracto respiratorio: Disnea, neumonitis, fibrosis pulmonar, asma, broncoespasmo, edema larínxico, laringitis.
Piel: Urticaria, decoloración de la piel
En otro aleatorizado, estudio abierto, 1075 pacientes infectados e infectados por el VIH con tuberculosis pulmonar activa que habían completado una fase inicial de tratamiento de 2 meses con 4 medicamentos fueron asignados aleatoriamente a pentacoks 600 mg e isoniazida una vez por semana o rifampicina e isoniazida dos veces por semana para la fase de continuación de 4 meses. . 502 pacientes infectados por el VIH y 36 infectados por el VIH fueron asignados al azar para mantener el régimen de Pentakoks, y 502 pacientes infectados por el VIH y 35 infectados por el VIH fueron asignados al azar para mantener el régimen de rifampicina. La tasa de mortalidad fue del 6,5% para el esquema de combinación de pentacoc en comparación con el 6,7% para el esquema de combinación de rifampicina.
Infección tuberculosa latente
Estudio principal
Pentacoks en combinación con isoniazida, durante 3 meses una vez a la semana (3RPT / INH) fue administrado, estaba en un estudio abierto al azar con isoniazida, una vez al día durante 9 meses (9INH) fue administrado, en comparación con pacientes con una prueba cutánea de tuberculina positiva y con un alto riesgo de progresión de la infección tuberculosa latente a enfermedad tuberculosa activa. Los pentakoks se dosificaron en peso y la dosis de isoniazida mg / kg se determinó hasta un máximo de 900 mg dependiendo de la edad.
Un total de 4.040 pacientes recibieron al menos una dosis del régimen de inhalación 3RPT, incluidos 348 niños de 2 a 17 años y 105 personas infectadas con el VIH. Un total de 3759 recibió al menos una dosis del régimen 9INH, incluidos 342 niños de 2 a 17 años y 95 personas infectadas con el VIH
Se observaron pacientes durante 33 meses a partir de la fecha de inscripción. Los efectos secundarios emergentes del tratamiento se han definido como los que ocurren durante el tratamiento y 60 días después de la última dosis de tratamiento. 161 (4%) Los sujetos con 3rpt / INH tuvieron una reacción de hipersensibilidad a la rifamicina, definido como: a) uno de los siguientes: hipotensión, Urticaria, Angioedema, broncoespasmo agudo o conjuntivitis, que ocurren en relación con el medicamento para su estudio, o b) al menos cuatro de los siguientes síntomas, que ocurren en relación con el medicamento para su estudio, donde al menos un síntoma de CTCAE grado 2 o superior IS: debilidad, Fatiga, náuseas, Vómito, Dolor de cabeza, Fiebre, Dolor, Brotes de soldadura, Mareo, Falta de aliento, Rubor o escalofríos. No se utilizó una definición específica para la hipersensibilidad a isoniazidas; 18 (0.5%) 9inh sujetos fueron clasificados como una reacción de hipersensibilidad. La hepatotoxicidad se definió como AST & ge; 3x límite superior de lo normal en presencia de signos y síntomas específicos de hepatitis, o AST> 5x límite superior de lo normal independientemente de los signos o síntomas. 113 (3%) 9inh sujetos y 24 (0.6%) 3rpt / INH sujetos desarrollaron hepatotoxicidad.
196 sujetos (4.9%) en el brazo de 3rpt / inhalación interrumpieron el tratamiento debido a un efecto secundario relacionado con el tratamiento del paciente y 142 (3.8%) en el tratamiento descontinuado de 9 en el brazo debido a un efecto secundario relacionado con el tratamiento. En el grupo 3RPT / INH, el efecto secundario más común relacionado con el tratamiento que condujo a la interrupción del tratamiento fue una reacción de hipersensibilidad que ocurrió en 120 (3%) pacientes. En el grupo 9INH, la hepatotoxicidad, que ocurrió en 76 (2%) pacientes, fue el efecto secundario más común relacionado con el tratamiento que condujo a la interrupción del tratamiento.
Se produjeron setenta y una muertes, 31/4040, 0.77% en el grupo 3rpt / INH y 40/3759 (1.06%) en el grupo 9INH) durante el período de estudio de 33 meses. Durante el tratamiento del período emergente, ocurrieron 11 muertes, 4 en el grupo 3rpt / INH y 7 en el grupo 9INH. Ninguna de las muertes reportadas se consideró en relación con el tratamiento con medicamentos de estudio o se atribuyó a enfermedades de la tuberculosis.
La Tabla 3 muestra los efectos secundarios seleccionados que ocurrieron durante la ruptura del tratamiento en el estudio principal en pacientes con LTBI tratados con 3RPT / INH o 9INH con una frecuencia de más del 0.5%.
Tabla 3: Seleccione los efectos secundarios que ocurren en el 0.5% o más de los pacientes * en el estudio principal de Infección de Tuberculosis Latente
sistema de clasificación de órganos Término preferido | 3RPT / INH (N = 4040) N (%) | 9INH (N = 3759) N (%) |
Trastornos del sistema inmunitario | ||
Hipersensibilidad | 161 (4) | 18 (0.5) |
Trastornos hepáticos y biliares | ||
Hepatitis | 24 (0.6) | 113 (3) |
Trastornos del sistema nervioso | ||
Dolor de cabeza | 26 (0.6) | 17 (0.5) |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||
Reacción cutánea | 31 (0.8) | 21 (0.6) |
* contiene eventos informados 60 días después de la última dosis del medicamento del estudio |
Subestudio pediátrico
Seiscientos noventa niños de 2 a 17 años recibieron al menos una dosis de medicamento para el estudio en el estudio principal. Otros 342 niños de 2 a 17 años recibieron al menos una dosis en el estudio de extensión pediátrica (1032 niños en total; 539 recibieron 3RPT / INH y 493 recibieron 9INH).
Ningún niño en ambos tratamientos bajos desarrolló hepatotoxicidad. Usando la misma definición de reacción de hipersensibilidad a la rifamicina que en el estudio principal, 7 (1.3%) de los niños en el grupo 3rpt / INH experimentaron una reacción de hipersensibilidad a la rifamicina. Los efectos secundarios en niños de 2 años, 11 años y 12 años a 17 años fueron similares.
Subsidio al VIH
Doscientos pacientes infectados por el VIH con infección tuberculosa latente recibieron al menos una dosis de medicamento del estudio en el estudio principal y otros 193 pacientes recibieron al menos una dosis en el estudio de prolongación (393 en total; 207 recibieron 3RPT / INH y 186 recibieron 9INH) . En comparación con los pacientes VIH negativos incluidos en el estudio principal, una mayor proporción de pacientes infectados por VIH experimentaron tratamiento de los efectos secundarios emergentes en cada tratamiento de bajo tratamiento, incluida una mayor incidencia de hepatotoxicidad. La hepatotoxicidad ocurrió en 3/207 (1.5%) pacientes en 3rpt / inhalación y en 14/186 (7.5%) en el brazo 9inh. La hipersensibilidad a la rifamicina solo ocurrió en un paciente infectado por el VIH.
Once muertes ocurrieron durante el período de seguimiento de 33 meses (6/207 en el grupo 3rpt / INH y 5/186 en el grupo 9INH), incluida la muerte en el brazo de 9inh durante el período emergente del tratamiento. Ninguna de las muertes reportadas se consideró en relación con el tratamiento con medicamentos de estudio o enfermedades de la tuberculosis.
El sistema corporal muestra a continuación los efectos secundarios emergentes del tratamiento seleccionados informados durante el tratamiento y 60 días después del tratamiento en menos del 0.5% del grupo de terapia combinada 3rpt / INH en el estudio principal.
Trastornos oculares : Conjuntivitis.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Leucopenia, anemia, linfadenopatía, neutropenia.
Trastornos gastrointestinales : náuseas, diarrea, vómitos, dolor abdominal, estreñimiento, boca seca, dispepsia, irritación esofágica, gastritis, pancreatitis.
Trastornos y condiciones generales en el sitio de administración: Fatiga, pirexia, astenia, dolor en el pecho, escalofríos, sensación de temblor.
Infecciones e infestación: faringitis, infección viral, candidiasis vulvovaginal.
Trastornos del metabolismo y nutricionales: Hiperglucemia, gota, hipercalemia, pérdida de apetito, hiperlipidemia.
Enfermedades del sistema musculoesquelético y tejido conectivo: Artralgia, mialgia, dolor de espalda, rabdomiólisis.
Trastornos del sistema nervioso : Mareos, calambres, parestesia, dolor de cabeza, neuropatía periférica, síncope.
Trastornos psiquiátricos : depresión, miedo, desorientación, pensamientos suicidas.
Trastornos renales y urinarios: azotemia.
Trastornos del sistema reproductor y de las mamas: prurito vulvovaginal.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Tos, disnea, dolor de orofaringe, asma, hiperactividad bronquial, epistaxis.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Sarpullido, hiperhidrosis, prurito, urticaria.
Si bien no hay experiencia en el tratamiento de la sobredosis aguda de pentacok, La experiencia clínica con rifamicina sugiere esto, que un lavado gástrico para evacuar el contenido del estómago (dentro de unas horas después de una sobredosis) seguido de la instilación de una suspensión de carbón activado en el estómago, puede ayudar a adsorber todos los medicamentos restantes del tracto gastrointestinal.
La rifapentina y la rifapentina 25-desacetil son 97.7% y. 93.2% de proteína plasmática unida. La rifapentina y los compuestos relacionados excretados en la orina representan solo el 17% de la dosis administrada, por lo que no se espera que ni la hemodiálisis ni la diuresis forzada aumenten la eliminación sistémica de la rifapentina sin cambios del cuerpo de un paciente con sobredosis de pentacoc.
Cuando se administraron dosis orales de pentakoks a voluntarios sanos durante 10 días una vez al día o una vez cada 72 horas, la dosis única de rifapentina (0-∞) fue similar a sus valores de AUCss para pacientes hospitalizados (0-24h) o AUCss (0-72h) , lo que indica que no hay un efecto de autoinducción significativo en la farmacocinética de pacientes hospitalizados de. Las condiciones de estado estacionario se alcanzaron el día 10 después de la administración diaria de pentakoks 600 mg. Después de la administración semanal única de pentacoks, no se espera la acumulación plasmática de rifapentina y 25desacetil rifapentina (metabolito activo).
Los parámetros farmacocinéticos de rifapentina y rifapentina 25-desacetil el día 10 después de la administración oral de 600 mg de pentakoks cada 72 horas a voluntarios sanos se describen en la Tabla 5.
Tabla 5: Farmacocinética y rifapentina y rifapentina 25-desacetil en voluntarios sanos.
Parámetros | Rifapentina | 25-desacetil rifapentina |
Mi ± DE (n = 12) | ||
Cmax (M-g / ml) | 15.05 ± 4.62 | 6.26 ± 2.06 |
AUC (0-72h) (Mg * h / ml) | 319,54 ± 91,52 | 215,88 ± 85,96 |
T½ (h) | 13,19 ± 1,38 | 13,35 ± 2,67 |
Tmax (h) | 4.83 ± 1.80 | 11,25 ± 2,73 |
Cl / F (L / h) | 2.03 ± 0.60 | -- |
Los parámetros farmacocinéticos de rifapentina y 25-desacetil-rifapentina después de una dosis oral única de 900 mg de pentakoks en combinación con 900 mg de isoniazida bajo ciertas condiciones se describen en la Tabla 6.
Tabla 6: Media y plusmn; Parámetros farmacocinéticos SD de rifapentina y rifapentina 25-desacetil en voluntarios sanos cuando los pentacoks se administran con isoniazida en condiciones de la Fed (N = 16).
Parámetros | Rifapentina | 25-desacetil rifapentina |
Cmax (μg / ml) | 25,8 ± 5,83 | 13,3 ± 4,83 |
AUC (μg * h / ml) | 817 ± 128 | 601 ± 187 |
T ½ (h) | 16,6 ± 5,02 | 17,5 ± 7,42 |
Tmax (h) * | 8 (3-10) | 24 (10-36) |
Cl / F (L / h) | 1.13 ± 0.174 | NA ** |
* Mediana (min-max) ** No aplicable |
Absorción
La biodisponibilidad absoluta de pentacoks no se determinó. La biodisponibilidad relativa (con una solución a tomar como referencia) de pentakoks después de una dosis única de 600 mg para adultos sanos fraude voluntario del 70%. Las concentraciones máximas se alcanzaron de 5 horas a 6 horas después de la administración de la dosis de 600 mg de pentakoks.
La administración de pentakoks con una comida rica en grasas aumentó la Cmáx y el AUC de rifapentina en un 40% a 50% en comparación con la administración de pentakoks en condiciones de ayuno.
La administración de pentacoks (dosis única de 900 mg) e isoniazida (dosis única de 900 mg) con un desayuno bajo en grasas y rico en carbohidratos condujo a un aumento del 47% o. En contraste, tomar la misma comida redujo la Cmáx y el AUC de isoniazida en un 46% y.
Distribución
En un análisis farmacocinético poblacional en 351 pacientes con tuberculosis que recibieron 600 mg de pentakoks en combinación con isoniazida, pirazinamida y etambutol, el volumen aparente estimado de distribución fue de 70.2 ± 9.1 L. en voluntarios sanos, rifapentina y 25-desacetil-rifapentina 97.7. La rifapentina se limitaba principalmente a la albúmina. Se ha observado un nivel similar de unión a proteínas en voluntarios sanos, sujetos asintomáticos infectados por el VIH y sujetos con daño hepático.
Metabolismo / excreción
Después de una dosis oral única de 600 mg de rifapentina marcada radiactivamente a voluntarios sanos (n = 4), el 87% del total 14C rifapentina en la orina (17%) y en las heces (70%). Más del 80% del total 14La dosis de rifapentina se excretó del cuerpo en 7 días. La rifapentina fue hidrolizada por una enzima esterasa para formar una 25-desacetil-rifapentina microbiológicamente activa. La rifapentina y la rifapentina de 25-desacetilo representaron el 99% de la radiactividad total en el plasma. Los valores de AUC plasmático (0-∞) y Cmax del metabolito 25-desacetil-rifapentina fueron la mitad o. un tercio de rifapentina. Basado en pariente in vitro - Actividades y auc (0∞) - Los valores pueden contribuir con el 62% y el 38% de rifapentina y 25-desacetil-rifapentina a actividades clínicas contra M. Tuberculosis, respectivamente.