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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 03.04.2022
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Posología
La dosis recomendada es una tableta al día para administración oral, que se puede tomar en cualquier momento del día, independientemente de las comidas. Debido a la naturaleza de este proceso de enfermedad, el clorhidrato de raloxifeno Bristol está destinado a un uso a largo plazo.
En general, se recomiendan preparaciones de calcio y vitamina D en mujeres con baja ingesta de alimentos.
mayor:
No se requiere ajuste de dosis para los ancianos.
Insuficiencia renal :
El clorhidrato de raloxifeno Bristol no debe usarse en pacientes con insuficiencia renal grave. El clorhidrato de raloxifeno Bristol debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada y leve.
disfunción hepática :
El clorhidrato de raloxifeno Bristol no debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática.
Población pediátrica :
El clorhidrato de raloxifeno Bristol no debe usarse en niños de todas las edades. No hay uso relevante de clorhidrato de raloxifeno solo en la población pediátrica.
El raloxifeno se asocia con un mayor riesgo de eventos tromboembólicos venosos, que es similar al riesgo informado asociado con el uso actual de la terapia de reemplazo hormonal. La relación riesgo-beneficio debe considerarse en pacientes con riesgo de eventos tromboembólicos venosos de cualquier etiología. Las inyecciones de clorhidrato de raloxifeno deben suspenderse en caso de enfermedad o afección que conduzca a una inmovilización prolongada. La terminación debe realizarse lo antes posible en caso de enfermedad o desde 3 días antes de la inmovilización. La terapia no debe reiniciarse hasta que se resuelva el estado inicial y el paciente esté completamente móvil.
En un estudio en mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria documentada o mayor riesgo de eventos coronarios, el raloxifeno no tuvo ningún efecto sobre la incidencia de infarto de miocardio, síndrome coronario agudo de hospitalización, mortalidad total, incluida la mortalidad o accidente cerebrovascular cardiovascular general, en comparación con el placebo. Sin embargo, hubo un aumento en la muerte por un derrame cerebral en mujeres asignadas al raloxifeno. La incidencia de fraude de mortalidad por accidente cerebrovascular 2.2 por 1000 mujeres por año para raloxifeno versus 1.5 por 1000 mujeres por año para placebo. Este hallazgo debe ser al prescribir raloxifeno para Se tienen en cuenta las mujeres posmenopáusicas con antecedentes de accidente cerebrovascular u otros factores de riesgo de accidente cerebrovascular significativos, como la convulsión isquémica temporal o la fibrilación auricular.
No hay evidencia de proliferación endometrial. Cualquier sangrado uterino durante la terapia con hormona clorhidrato de raloxifeno es inesperado y debe ser investigado a fondo por un especialista. Los dos diagnósticos más comunes asociados con el sangrado uterino durante el tratamiento con raloxifeno fueron atrofia de endometrio y endometriumpolyps benignos. Se informaron pólipos endometriales benignos en el 0.9% de las mujeres posmenopáusicas tratadas con raloxifeno durante 4 años, en comparación con el 0.3% en las mujeres que recibieron tratamiento con placebo.
El raloxifeno se metaboliza principalmente en el hígado. Dosis únicas de raloxifeno administrado a pacientes con cirrosis y disfunción hepática leve (Child-Pugh clase A) produjeron concentraciones plasmáticas de raloxifeno, que fueron aproximadamente 2.5 veces los controles. El aumento se correlacionó con las concentraciones totales de bilirrubina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de raloxifeno hidrocloruro bristol en pacientes con insuficiencia hepática. La bilirrubina sérica total, la gamma glutamiltransferasa, la fosfatasa alcalina, ALT y AST deben controlarse de cerca durante el tratamiento si se observan niveles elevados.
Datos clínicos limitados sugieren que los pacientes con antecedentes de hipertrigliceridemia inducida por estrógenos orales (> 5.6 mmol / l) pueden tener un aumento significativo en los triglicéridos séricos. Los pacientes con este historial médico deben controlar los triglicéridos séricos al tomar raloxifeno.
La seguridad de las preparaciones de clorhidrato de raloxifeno en pacientes con cáncer de seno no se ha investigado adecuadamente. No hay datos sobre el uso simultáneo de clorhidrato de raloxifeno y el tratamiento del cáncer de mama temprano o avanzado. Por lo tanto, el clorhidrato de raloxifeno Bristol solo debe usarse para tratar y prevenir la osteoporosis después de que se haya completado el tratamiento del cáncer de seno, incluida la terapia adyuvante.
Dado que las instrucciones de seguridad para el uso simultáneo de raloxifeno con estrógenos sistémicos son limitadas, no se recomienda dicha aplicación.
El clorhidrato de raloxifeno Bristol no es eficaz para reducir la vasodilatación (flashes de calor) u otros síntomas de menopausia asociados con la deficiencia de estrógenos.
El clorhidrato de raloxifeno también contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros con intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
A. Resumen del perfil de seguridad
Los efectos secundarios clínicamente más importantes informados en mujeres posmenopáusicas tratadas con clorhidrato de raloxifeno fueron eventos tromboembólicos venosos que ocurrieron en menos del 1% de los pacientes tratados.
B. Resumen tabular de los efectos secundarios
La siguiente tabla muestra los efectos secundarios y la frecuencia observados en los estudios de tratamiento y prevención con más de 13,000 mujeres posmenopáusicas, así como los efectos secundarios resultantes de los informes posteriores a la comercialización. La duración del tratamiento en estos estudios fue de entre 6 y 60 meses. La mayoría de los efectos secundarios generalmente no requieren el final de la terapia.
La frecuencia para los informes posteriores a la comercialización fue de estudios clínicos controlados con placebo (que consisten en un total de 15,234 pacientes, 7,601 con raloxifeno 60 mg y 7,633 con placebo) en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis o enfermedad coronaria probada (CHD) o una mayor frecuencia de KHK calculada sin comparación con el placebo adverso.
La prevención resultó en la interrupción de la terapia debido a los efectos secundarios en el 10.7% de los 581 pacientes tratados con clorhidrato de raloxifeno y el 11.1% de los 584 pacientes tratados con placebo. En la población tratada, el 12.8% de los 2,557 pacientes tratados con clorhidrato de raloxifeno y el 11.1% de los pacientes tratados con placebo con 2,576 interrumpieron la terapia debido a un evento adverso clínico.
La siguiente convención se utilizó para clasificar los efectos secundarios: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a <1/10), inusuales (> 1 / 1,000 a <1/100), raros (> 1 / 10,000 - <1 / 1,000), muy raro (01 (01 /0 (0 0 /0 (01 0.
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuentes: Trombocitopenia a |
| Trastornos del sistema nervioso Común: Dolor de cabeza, incluidas las migrañas a Poco frecuentes: Trazos mortales |
| Enfermedades vasculares Muy frecuentes: Vasodilatación (destellos de calor) Poco frecuentes: Eventos tromboembólicos venosos, que incluyen trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, trombosis venosa retiniana, tromboflebitis venosa superficial, reacciones tromboembólicas arteriales a |
| Trastornos gastrointestinales Muy común: Síntomas gastrointestinales a como náuseas, vómitos, dolor abdominal, dispepsia |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Común: Sarpullido a |
| Enfermedades del sistema musculoesquelético y el tejido conectivo Común: Calambres en las piernas |
| Sistema reproductivo y trastornos mamarios Común: Ligeros síntomas mamarios a como dolor, ampliación y sensibilidad |
| Trastornos y condiciones generales en el sitio de administración Muy frecuentes: Síndrome de agarre Juntos: Edema periférico |
| Investigaciones Muy frecuentes: Aumento de la presión arterial a |
a Los términos (E) se incluyen en función de la experiencia posterior a la comercialización.
C. Descripción de los efectos secundarios seleccionados
En comparación con los pacientes tratados con placebo, se produjo vasodilatación (flashes de calor) en pacientes con raloxifeno clorhidrato-bristol (estudios clínicos para prevenir la osteoporosis, 2 a 8 años después de la menopausia, 24,3% de clorhidrato de raloxifeno Bristol y 18,2% de placebo; aumentaron los estudios clínicos sobre el tratamiento de la osteoporosis. Este efecto secundario fue más común en los primeros 6 meses de tratamiento, y rara vez ocurrió de novo después de ese tiempo.
En un estudio en 10,101 mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria documentada o mayor riesgo de eventos coronarios (RUTH), se produjo vasodilatación (flashes de calor) 7.8% en pacientes tratados con raloxifeno y 4.7% en pacientes tratados con placebo .
En todos los ensayos clínicos controlados con placebo con raloxifeno en osteoporosis, se produjeron eventos tromboembólicos venosos, que incluyeron trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y trombosis venosa retiniana, a una frecuencia de aproximadamente 0.8% o 3.22 casos por 1,000 pacientes-años. Se observó un riesgo relativo de 1, 60 (IC 0, 95, 2, 71) en pacientes tratados con clorhidrato de raloxifeno en comparación con placebo. El riesgo de un evento tromboembólico fue mayor en los primeros cuatro meses de terapia. La trombosis superficial de la vena de la pierna ocurrió a una frecuencia de menos del 1%.
en el estudio RUTHLos eventos tromboembólicos venosos ocurrieron con una frecuencia de aproximadamente 2.0% o 3.88 casos por 1,000 pacientes-años en el grupo raloxifeno y 1.4% o 2.70 casos por 1,000 pacientes-años en el grupo placebo. El índice de conducción para todos los eventos de TEV en el estudio RUTH fraud HR = 1.44 (1.06 - 1.95). La trombosis superficial de la vena de la pierna ocurrió a una frecuencia del 1% en el grupo de raloxifeno y del 0,6% en el grupo de placebo.
En el estudio RUTH, el raloxifeno no tuvo influencia en la incidencia de accidente cerebrovascular en comparación con el placebo. Sin embargo, hubo un aumento en la muerte por un derrame cerebral en mujeres asignadas al raloxifeno. La incidencia de mortalidad por accidente cerebrovascular fue de 2.2 por 1,000 mujeres por año para raloxifeno versus 1.5 por 1,000 mujeres por año para placebo. Durante un promedio de seguimiento de UPS de 5, 6 años, 59 (1, 2%) mujeres tratadas con raloxifeno murieron de un derrame cerebral en comparación con 39 (0, 8%) mujeres tratadas con placebo.
Otro efecto secundario observado fueron los calambres en las piernas (5.5% para el clorhidrato de raloxifeno Bristol, 1.9% para placebo en la población de prevención y 9.2% para el clorhidrato de raloxifeno Bristol, 6.0% para placebo en la población de tratamiento).
En el estudio RUTH, se observaron calambres en las piernas en el 12,1% de los pacientes tratados con raloxifeno y el 8,3% de los pacientes tratados con placebo.
Se ha informado el síndrome de gripe en el 16,2% de los pacientes tratados con clorhidrato de raloxifeno y en el 14,0% de los pacientes tratados con placebo.
Se observó otro cambio que no fue estadísticamente significativo (p> 0.05), pero que mostró una tendencia de dosis significativa. Este fue un edema periférico que ocurrió en la población de prevención con una incidencia de 3.1% para clorhidrato de raloxifeno y 1.9% para placebo; y en la población de tratamiento hubo una incidencia de 7.1% para el clorhidrato de raloxifeno y 6.1% para el placebo.
En el estudio RUTH, se produjo edema periférico en el 14,1% de los pacientes tratados con raloxifeno y el 11,7% de los pacientes tratados con placebo, lo que fue estadísticamente significativo.
Se han informado recuentos de plaquetas ligeramente reducidos (6-10%) durante el tratamiento con raloxifeno en estudios clínicos controlados con placebo con raloxifeno en osteoporosis.
Se han informado casos raros de aumentos moderados en AST y / o ALT en los que no se puede excluir una relación causal con raloxifeno. Se encontró una frecuencia similar de aumentos en pacientes con placebo.
En un estudio (RUTH) en mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria documentada o mayor riesgo de eventos coronarios, se produjo un efecto secundario adicional de colelitiasis en el 3.3% de los pacientes tratados con raloxifeno y el 2.6% de los pacientes tratados con placebo. Los colectivectomieratos para raloxifeno (2.3%) no diferían significativamente del placebo (2.0%).
La terapia con clorhidrato de raloxifeno (n = 317) se ha comparado con la terapia de reemplazo hormonal (TRH) combinada continua (n = 110) o pacientes cíclicos (n = 205) en algunos estudios clínicos. La incidencia de síntomas mamarios y hemorragia uterina en mujeres tratadas con raloxifeno fue significativamente menor que en las mujeres tratadas con ambas formas de TRH
Notificación de sospecha de efectos secundarios
Es importante informar los efectos secundarios sospechosos después de la aprobación del medicamento. Permite el monitoreo continuo del equilibrio beneficio-riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen sobre los supuestos efectos secundarios a través de:
Irlanda
Farmacovigilancia HPRA
Earlsfort Terrace IRL - Dublín 2
Tel: +353 1 6764971, fax: +353 1 6762517
Sitio web: www.hpra.ie
correo electrónico: [email protected]
Reino Unido
Esquema de tarjeta amarilla
Sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard o busque la tarjeta amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store.
Malta
Informe ADR
Sitio web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal
En algunos estudios clínicos, se administraron dosis diarias de hasta 600 mg durante 8 semanas y 120 mg durante 3 años. No se han informado casos de sobredosis de raloxifeno durante los ensayos clínicos.
Se han notificado síntomas de calambres en las piernas y mareos en adultos en pacientes que toman más de 120 mg como dosis única.
En caso de sobredosis accidental en niños menores de 2 años, la dosis máxima informada fue de 180 mg. En los niños, los síntomas de sobredosis accidental incluyen ataxia, mareos, vómitos, erupción cutánea, diarrea, temblores y enrojecimiento, y aumento de la fosfatasa alcalina.
La sobredosis más alta de fraude es de aproximadamente 1,5 gramos. No se han reportado muertes por sobredosis.
No existe un antídoto específico para el clorhidrato de raloxifeno.
Grupo farmacoterapéutico: modulador selectivo del receptor de estrógenos, código ATC: G03XC01.
Mecanismo de acción y efecto farmacodinámico
Como modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM), el raloxifeno tiene actividades selectivas de agonistas o antagonistas en los tejidos que responden al estrógeno. Actúa como agonista en los huesos y en parte en el metabolismo del colesterol (disminución del colesterol total y LDL), pero no en el hipotálamo o en el útero o el tejido mamario.
Los efectos biológicos del raloxifeno, como el del estrógeno, están mediados por la unión a alta afinidad en los receptores de estrógenos y la regulación de la expresión génica. Esta unión conduce a una expresión diferencial de varios genes regulados por estrógenos en diferentes tejidos. Los datos sugieren que el receptor de estrógeno puede regular la expresión génica por al menos dos formas diferentes, que son ligandos, tejidos y / o genes específicos.
a) Efectos esqueléticos
La disminución en la disponibilidad de estrógenos, que ocurre en la menopausia, conduce a un aumento significativo en la resorción ósea, la pérdida ósea y el riesgo de fractura. La pérdida ósea es particularmente rápida en los primeros 10 años después de la menopausia si el aumento compensatorio en la formación ósea no es suficiente para mantenerse al día con las pérdidas resorptivas. Otros factores de riesgo que pueden conducir al desarrollo de la osteoporosis son la menopausia temprana; Osteopenia (al menos 1 SD por debajo de la masa ósea puntiaguda); físico delgado; Origen étnico caucásico o asiático; y antecedentes familiares de osteoporosis. Las terapias de reemplazo generalmente revierten la resorción ósea excesiva. En mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, el clorhidrato de raloxifeno reduce significativamente la frecuencia de fracturas vertebrales, preserva la masa ósea y aumenta la densidad mineral ósea (DMO).
Basado en estos factores de riesgo, la prevención de la osteoporosis con clorhidrato de raloxifeno Bristol para mujeres dentro de los diez años posteriores a la menopausia, con la DMO de la columna vertebral entre 1.0 y 2.5 SD por debajo de la media de una población joven normal, Se tiene en cuenta su alto riesgo de por vida de fracturas osteoporóticas. El clorhidrato de raloxifeno Bristol también está indicado para el tratamiento de la osteoporosis o la osteoporosis probada en mujeres con una DMO de la columna vertebral de 2, 5 SD por debajo de la media de una población joven normal y / o con fracturas vertebrales, independientemente de la DMO
i) Incidencia de fracturas. En un estudio en 7.705 mujeres posmenopáusicas con una edad promedio de 66 años y con osteoporosis u osteoporosis con una fractura existente, El tratamiento con clorhidrato de raloxifeno redujo la incidencia de fracturas vertebrales en un 47% durante 3 años (RR 0.53, CI 0.35, 0,79; p <0.001) y 31% (RR 0.69, CI 0.56, 0,86; p <0.001) o.. Cuarenta y cinco mujeres con osteoporosis o 15 mujeres con osteoporosis con una fractura existente tendrían que ser tratadas con bristol de clorhidrato de raloxifeno durante 3 años para prevenir una o más fracturas vertebrales. El clorhidrato de raloxifeno durante el tratamiento durante 4 años redujo la incidencia de fracturas vertebrales en un 46% (RR 0,54, IC 0,38, 0,75) y 32% (RR 0,68, IC 0,56, 0,83) en pacientes con osteoporosis o. Osteoporosis con fractura existente. Solo en el 4toth - Año, el clorhidrato de raloxifeno redujo el nuevo riesgo de fractura vertebral en un 39% (RR 0.61, CI 0.43, 0.88). No se ha demostrado ningún efecto sobre las fracturas no vertebrales. Desde el 4toth hasta el 8voth - Año, a los pacientes se les permitió usar bisfosfonatos, calcitonina y fluoruros al mismo tiempo, y todos los pacientes en este estudio recibieron suplementos de calcio y vitamina D.
En el estudio RUTH, las fracturas clínicas se recolectaron como un punto final secundario. El clorhidrato de raloxifeno ha reducido la incidencia de fracturas vertebrales clínicas en un 35% en comparación con el placebo (HR 0,65, CI 0,47 0,89). Estos resultados pueden haber sido confundidos por las diferencias de política en la DMO y las fracturas de remolino. No hubo diferencia entre los grupos de tratamiento en la frecuencia de nuevas fracturas no vertebrales. El uso simultáneo de otros fármacos óseos se permitió durante todo el estudio.
ii) Densidad mineral ósea (DMO): la efectividad del clorhidrato de raloxifeno, que se usa una vez al día en mujeres posmenopáusicas de hasta 60 años de edad y con o sin útero, se determinó durante un período de tratamiento de dos años. Las mujeres tenían entre 2 y 8 años después de la menopausia. Tres estudios incluyeron a 1.764 mujeres posmenopáusicas tratadas con clorhidrato de raloxifeno y placebo suplementario de calcio o calcio. En uno de estos estudios, las mujeres habían tenido previamente histerectomía. El clorhidrato de raloxifeno ha llevado a un aumento significativo en la densidad ósea de la cadera y la columna vertebral, así como a la masa mineral corporal total en comparación con el placebo. Este aumento fue generalmente un aumento del 2% en la DMO en comparación con el placebo. Se observó un aumento similar en la DMO en la población de tratamiento que recibió inyecciones de clorhidrato de raloxifeno hasta por 7 años. En los estudios de prevención, el porcentaje de sujetos que experimentaron un aumento o disminución de la DMO durante la terapia con raloxifeno fue: 37% reducido para la columna vertebral y 63% aumentado; y redujo 29% y aumentó 71% para toda la cadera.
iii) cinética de calcio. El clorhidrato de raloxifeno y el estrógeno tienen un efecto similar en la remodelación ósea y el metabolismo del calcio. El clorhidrato de raloxifeno Bristol se asoció con una resorción ósea reducida y un cambio positivo promedio en el balance de calcio de 60 mg por día, principalmente debido a la reducción de la pérdida de calcio en la orina.
iv) histomorfometría (calidad ósea). En un estudio que comparó el clorhidrato de raloxifeno bristol con el estrógeno, el hueso de los pacientes tratados con cualquiera de los medicamentos fue histológicamente normal, sin signos de defectos de mineralización, hueso tejido o marfibrosis.
El raloxifeno reduce la resorción ósea; Este efecto sobre el hueso se manifiesta en una disminución en los niveles séricos y urinarios de los marcadores de recambio óseo, una disminución en la resorción ósea basada en estudios de cinética de radiocalcio, un aumento en la DMO y una disminución en la incidencia de fracturas.
B) Efectos sobre el metabolismo de las grasas y el riesgo cardiovascular
Los estudios clínicos mostraron que una dosis diaria de clorhidrato de raloxifeno de 60 mg redujo significativamente el colesterol total (3 a 6%) y el colesterol LDL (4 a 10%). Las mujeres con el mayor nivel de colesterol saliente tuvieron las mayores disminuciones. Las concentraciones de colesterol HDL y triglicéridos no cambiaron significativamente. Después de 3 años de terapia, el clorhidrato de raloxifeno disminuyó el fibrinógeno (6,71%). En el estudio del tratamiento con osteoporosis, significativamente menos pacientes con tratamiento previo con clorhidrato de raloxifeno requirieron el inicio de la terapia hipolipidémica en comparación con el placebo.
El clorhidrato de raloxifeno durante la terapia de 8 años no tuvo un impacto significativo en el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes que participan en el estudio del tratamiento de la osteoporosis. Del mismo modo, el raloxifeno afectado enEl estudio RUTH la incidencia de infarto de miocardio, síndrome coronario agudo en el hospital, accidente cerebrovascular o mortalidad general, incluida la mortalidad cardiovascular general, en comparación con el placebo.
Se observó el riesgo relativo de eventos tromboembólicos venosos, mientras que el tratamiento con raloxifeno fue de 1.60 (IC 0.95, 2.71) en comparación con placebo y fue de 1.0 (IC 0.3, 6.2) en comparación con la terapia de reemplazo hormonal o estrógeno. El riesgo de un evento tromboembólico fue mayor en los primeros cuatro meses de terapia.
C) Efectos sobre el endometrio y el piso pélvico
En estudios clínicos, el clorhidrato de raloxifeno prácticamente no estimuló el endometrio uterino posmenopáusico. En comparación con el placebo, el raloxifeno no se asoció con manchas o sangrado o hiperplasia endometrial. Se evaluaron casi 3.000 exámenes de ultrasonido transvaginal (TVU) de 831 mujeres en todos los grupos de dosis. Las mujeres tratadas con raloxifeno tenían consistentemente un grosor endometrial que no se distinguía del placebo. Después de 3 años de tratamiento, se observó un aumento de al menos 5 mm en el grosor endometrial, que se examinó con ultrasonido transvaginal 1.9% de las 211 mujeres tratadas con raloxifeno 60 mg / día en comparación con 1.8% de las 219 mujeres que recibieron placebo. No hubo diferencia entre los grupos raloxifeno y placebo en términos de la frecuencia de hemorragia uterina informada.
Las biopsias endometriales tomadas diariamente después de seis meses de terapia con clorhidrato de raloxifeno de 60 mg mostraron un endometrio no proliferativo en todos los pacientes. Además, en un estudio con 2.5 x de la dosis diaria recomendada de clorhidrato de raloxifeno, no hubo evidencia de proliferación endometrial ni aumento en el volumen del útero.
En el estudio del tratamiento de la osteoporosis, el grosor endometrial se evaluó anualmente en un subconjunto de la población de estudio (1.644 pacientes) durante 4 años. Las mediciones del grosor endometrial en el clorhidrato de raloxifeno en mujeres tratadas no diferían del valor inicial después de 4 años de terapia. No hubo diferencia entre las mujeres tratadas con clorhidrato de raloxifeno y las mujeres tratadas con placebo en el sangrado vaginal (manchas) o el flujo vaginal. Las mujeres tratadas menos con clorhidrato de raloxifeno que las mujeres tratadas con placebo necesitaban cirugía para prolaps del útero. La información de seguridad después de 3 años de tratamiento con raloxifeno sugiere que el tratamiento con raloxifeno no aumenta la relajación del piso pélvico y la cirugía del piso pélvico.
Después de 4 años, el raloxifeno no aumentó el riesgo de cáncer de endometrio u ovario. Se informaron pólipos endometriales benignos en el 0.9% de las mujeres posmenopáusicas tratadas con raloxifeno durante 4 años, en comparación con el 0.3% en las mujeres que recibieron tratamiento con placebo.
D) Efectos sobre el tejido mamario
El clorhidrato de raloxifeno tampoco estimula el tejido mamario. En todos los estudios controlados con placebo, el clorhidrato de raloxifeno Bristol fue indistinguible del placebo en términos de frecuencia y gravedad de los síntomas mamarios (sin hinchazón, sensibilidad y dolor en el pecho).
En los 4 años del estudio del tratamiento de la osteoporosis (participó en los 7.705 pacientes) El tratamiento con clorhidrato de raloxifeno redujo el riesgo general de cáncer de seno en un 62% en comparación con el placebo (RR 0.38; CI 0.21, 0.69) El riesgo de cáncer de mama invasivo en un 71% (RR 0.29, CI 0.13, 0,58) y el riesgo de receptor invasivo de estrógenos (ÉL) - cáncer de seno positivo en un 79% (RR 0.21, CI 0.07, 0,50). El clorhidrato de raloxifeno tampoco influye en el riesgo de cáncer de seno EREKTILEN. Estas observaciones respaldan la conclusión de que el raloxifeno no tiene actividad agonista intrínseca del estrógeno en el tejido mamario.
E) Efectos sobre la función cognitiva
No se han observado efectos adversos sobre la función cognitiva.
En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas, se observó un aumento en los tumores de ovario granulosa / origen de células de theca en mujeres con dosis altas (279 mg / kg / día). La exposición sistémica (AUC) de raloxifeno en este grupo fue aproximadamente 400 veces mayor que la de las mujeres posmenopáusicas que administraron una dosis de 60 mg. En un estudio de carcinogenicidad de 21 meses en ratones, hubo una mayor incidencia de tumores testiculares de células intersticiales y adenomas y adenocarcinomas de próstata en hombres con 41 o 210 mg / kg y leiomioblastoma de próstata en hombres con 210 mg / kg. En ratones hembras, una mayor incidencia de tumores de reserva de huevos en animales con 9 a 242 mg / kg (0.3 a 32 veces AUC en humanos) incluyó tumores benignos y malignos de origen granulosa / célula de teca y tumores benignos de origen celular epitelial. Los roedores femeninos en estos estudios fueron tratados durante su vida reproductiva cuando sus ovarios eran funcionales y respondieron fuertemente a la estimulación hormonal. A diferencia de los ovarios altamente reactivos en este modelo de roedores, el ovario humano no reacciona a la estimulación hormonal reproductiva después de la menopausia.
El raloxifeno no fue genotóxico en ninguno de los extensos sistemas de prueba.
Los efectos reproductivos y de desarrollo observados en animales corresponden al perfil farmacológico conocido de raloxifeno. A dosis de 0.1 a 10 mg / kg / día en ratas hembras, el raloxifeno interrumpió los ciclos estrosos de las ratas hembras durante el tratamiento, sin embargo, no retrasó el apareamiento fértil después de que se detuvo el tratamiento y solo redujo ligeramente el tamaño de la camada, aumentó el período de gestación y cambió el tiempo de los eventos en el desarrollo del recién nacido. Cuando se administró raloxifeno durante el período previo a la implantación, retrasó e interrumpió la implantación de embriones, lo que resultó en un embarazo prolongado y redujo el tamaño de la camada, pero no afectó el desarrollo de la descendencia al destete. Se han realizado estudios teratológicos en conejos y ratas. En conejos, se observó aborto y una baja tasa de defectos del tabique ventricular (> 0.1 mg / kg) e hidrocefalia (> 10 mg / kg). Hubo retrasos en el desarrollo fetal, costillas onduladas y cavitación renal en ratas (> 1 mg / kg).
El raloxifeno es un antioestrógeno fuerte en el útero de la rata y previene el crecimiento de tumores de mama dependientes de estrógenos en ratas y ratones.
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