Raloxifène Cristers

a. Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas clínicamente más importantes informadas en mujeres posmenopáusicas tratadas con Raloxifène Cristers fueron eventos tromboembólicos venosos, que ocurrieron en menos del 1% de los pacientes tratados.

si. Resumen tabulado de reacciones adversas

La siguiente tabla muestra las reacciones adversas y las frecuencias observadas en los estudios de tratamiento y prevención que involucran a más de 13,000 mujeres posmenopáusicas junto con las reacciones adversas derivadas de los informes posteriores a la comercialización. La duración del tratamiento en estos estudios varió de 6 a 60 meses. La mayoría de las reacciones adversas generalmente no han requerido el cese de la terapia.

Las frecuencias para los informes posteriores a la comercialización se calcularon a partir de ensayos clínicos controlados con placebo (que comprende un total de 15,234 pacientes, 7.601 con raloxifeno 60 mg y 7.633 con placebo) en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, o enfermedad coronaria establecida (CHD) o mayor riesgo de CHD, sin comparación con las frecuencias de eventos adversos en los grupos de asignación de placebo.

En la población de prevención, se produjeron interrupciones de la terapia debido a cualquier reacción adversa en el 10,7% de 581 pacientes tratados con Raloxifène Cristers y el 11,1% de 584 pacientes tratados con placebo. En la población de tratamiento, se produjeron interrupciones de la terapia debido a cualquier evento adverso clínico en el 12.8% de 2,557 pacientes tratados con Raloxifène Cristers y el 11.1% de 2,576 pacientes tratados con placebo.

La siguiente convención se ha utilizado para clasificar las reacciones adversas: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a <1/10), poco frecuentes (> 1 / 1,000 a <1/100), raras (> 1 / 10,000 a <1 / 1,000), muy raro (<01 /1000).

^a Término (s) incluido (s) basado en la experiencia posterior a la comercialización.

C. Descripción de reacciones adversas seleccionadas

En comparación con los pacientes tratados con placebo, la aparición de vasodilatación (sofocos) se incrementó modestamente en pacientes con Raloxifène Cristers (ensayos clínicos para la prevención de la osteoporosis, 2 a 8 años posmenopáusica, 24.3% Raloxifène Cristers y 18.2% placebo; ensayos clínicos para el tratamiento de la osteoporosis, edad media 66, 10.6% para raloxifène Cristers y 7.1% placebo). Esta reacción adversa fue más común en los primeros 6 meses de tratamiento, y rara vez ocurrió de novo después de ese tiempo.

En un estudio de 10.101 mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria documentada o con mayor riesgo de eventos coronarios (RUTH), la aparición de vasodilatación (enrojecimiento) fue del 7,8% en los pacientes tratados con raloxifeno y del 4,7% en los pacientes tratados con placebo.

En todos los ensayos clínicos controlados con placebo de raloxifeno en osteoporosis, se produjeron eventos tromboembólicos venosos, que incluyeron trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y trombosis venosa retiniana a una frecuencia de aproximadamente 0.8% o 3.22 casos por 1,000 años de pacientes. Se observó un riesgo relativo de 1.60 (IC 0.95, 2.71) en pacientes tratados con Raloxifène Cristers en comparación con placebo. El riesgo de un evento tromboembólico fue mayor en los primeros cuatro meses de terapia. La tromboflebitis venosa superficial ocurrió en una frecuencia de menos del 1%.

En el estudio RUTH, Los eventos tromboembólicos venosos ocurrieron con una frecuencia de aproximadamente 2.0% o 3.88 casos por 1,000 pacientes-años en el grupo raloxifeno y 1.4% o 2.70 casos por 1,000 pacientes-años en el grupo placebo. La razón de riesgo para todos los eventos de TEV en el estudio RUTH fue HR = 1.44 (1.06 - 1.95). La tromboflebitis venosa superficial ocurrió en una frecuencia del 1% en el grupo raloxifeno y del 0,6% en el grupo placebo.

En el estudio RUTH, el raloxifeno no afectó la incidencia de accidente cerebrovascular, en comparación con el placebo. Sin embargo, hubo un aumento en la muerte debido a un derrame cerebral en mujeres asignadas al raloxifeno. La incidencia de mortalidad por accidente cerebrovascular fue de 2.2 por 1,000 mujeres por año para raloxifeno versus 1.5 por 1,000 mujeres por año para placebo. Durante un seguimiento promedio de 5.6 años, 59 (1.2%) mujeres tratadas con raloxifeno murieron debido a un derrame cerebral en comparación con 39 (0.8%) mujeres tratadas con placebo.

Otra reacción adversa observada fueron los calambres en las piernas (5.5% para Raloxifène Cristers, 1.9% para placebo en la población de prevención y 9.2% para Raloxifène Cristers, 6.0% para placebo en la población de tratamiento).

En el estudio RUTH, se observaron calambres en las piernas en el 12,1% de los pacientes tratados con raloxifeno y en el 8,3% de los pacientes tratados con placebo.

El 16,2% de los pacientes tratados con Raloxifène Cristers informaron el síndrome de la gripe y el 14,0% de los pacientes tratados con placebo.

Se observó un cambio adicional que no fue estadísticamente significativo (p> 0.05), pero que mostró una tendencia de dosis significativa. Este fue el edema periférico, que ocurrió en la población de prevención con una incidencia de 3.1% para Raloxifène Cristers y 1.9% para placebo; y en la población de tratamiento ocurrió con una incidencia de 7.1% para Raloxifène Cristers y 6.1% para placebo.

En el estudio RUTH, el edema periférico ocurrió en el 14.1% de los pacientes tratados con raloxifeno y el 11.7% de los pacientes tratados con placebo, lo cual fue estadísticamente significativo.

Se han informado recuentos plaquetarios ligeramente disminuidos (6-10%) durante el tratamiento con raloxifeno en ensayos clínicos controlados con placebo de raloxifeno en osteoporosis.

Se han informado casos raros de aumentos moderados en AST y / o ALT en los que no se puede excluir una relación causal con el raloxifeno. Se observó una frecuencia similar de aumentos entre los pacientes con placebo.

En un estudio (RUTH) de mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria documentada o con mayor riesgo de eventos coronarios, se produjo una reacción adversa adicional de colelitiasis en el 3.3% de los pacientes tratados con raloxifeno y el 2.6% de los pacientes tratados con placebo. Las tasas de colecistectomía para el raloxifeno (2.3%) no fueron estadísticamente significativamente diferentes del placebo (2.0%).

Raloxifène Cristers (n = 317) se comparó con la terapia de reemplazo hormonal (TRH) combinada continua (n = 110) o pacientes con TRH cíclica (n = 205) en algunos ensayos clínicos. La incidencia de síntomas mamarios y hemorragia uterina en mujeres tratadas con raloxifeno fue significativamente menor que en las mujeres tratadas con cualquier forma de TRH

Informe de sospechas de reacciones adversas

Informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite un monitoreo continuo del equilibrio beneficio / riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen sobre cualquier sospecha de reacción adversa a través de:

Irlanda

Farmacovigilancia HPRA

Earlsfort Terrace, IRL - Dublín 2

Tel: +353 1 6764971, Fax: +353 1 6762517

Sitio web: www.hpra.ie

correo electrónico: [email protected]

Reino Unido

Esquema de tarjeta amarilla

Sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard o busque la tarjeta amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store.

Malta

Informe ADR

Sitio web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

Grupo farmacoterapéutico: modulador selectivo del receptor de estrógenos, código ATC: G03XC01.

Mecanismo de acción y efecto farmacodinámico

Como modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM), el raloxifeno tiene actividades selectivas de agonistas o antagonistas en tejidos que responden al estrógeno. Actúa como agonista en los huesos y parcialmente en el metabolismo del colesterol (disminución del colesterol total y LDL), pero no en el hipotálamo o en los tejidos uterinos o mamarios.

Las acciones biológicas del raloxifeno, como las del estrógeno, están mediadas por la unión de alta afinidad a los receptores de estrógenos y la regulación de la expresión génica. Esta unión da como resultado la expresión diferencial de múltiples genes regulados por estrógenos en diferentes tejidos. Los datos sugieren que el receptor de estrógenos puede regular la expresión génica por al menos dos vías distintas que son específicas de ligando, tejido y / o gen.

a) Efectos esqueléticos

La disminución en la disponibilidad de estrógenos que ocurre en la menopausia, conduce a aumentos marcados en la resorción ósea, la pérdida ósea y el riesgo de fractura. La pérdida ósea es particularmente rápida durante los primeros 10 años después de la menopausia, cuando el aumento compensatorio en la formación ósea es inadecuado para mantenerse al día con las pérdidas resorptivas. Otros factores de riesgo que pueden conducir al desarrollo de la osteoporosis incluyen la menopausia temprana; osteopenia (al menos 1 SD por debajo de la masa ósea máxima); constitución del cuerpo delgado; Origen étnico caucásico o asiático; y antecedentes familiares de osteoporosis. Las terapias de reemplazo generalmente revierten la reabsorción excesiva de hueso. En mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, Raloxifène Cristers reduce la incidencia de fracturas vertebrales, preserva la masa ósea y aumenta la densidad mineral ósea (DMO).

En base a estos factores de riesgo, la prevención de la osteoporosis con Raloxifène Cristers está indicada para mujeres dentro de los diez años posteriores a la menopausia, con una DMO de la columna vertebral entre 1.0 y 2.5 SD por debajo del valor medio de una población joven normal, teniendo en cuenta su alto riesgo de por vida de osteoporótica fracturas. Del mismo modo, Raloxifène Cristers está indicado para el tratamiento de la osteoporosis o la osteoporosis establecida en mujeres con DMO de la columna vertebral 2.5 SD por debajo del valor medio de una población joven normal y / o con fracturas vertebrales, independientemente de la DMO

i) Incidencia de fracturas. En un estudio de 7.705 mujeres posmenopáusicas con una edad media de 66 años y con osteoporosis u osteoporosis con una fractura existente, El tratamiento con raloxifène Cristers durante 3 años redujo la incidencia de fracturas vertebrales en un 47% (RR 0.53, CI 0.35, 0,79; p <0.001) y 31% (RR 0.69, CI 0.56, 0,86; p <0.001) respectivamente. Cuarenta y cinco mujeres con osteoporosis o 15 mujeres con osteoporosis con una fractura existente tendrían que ser tratadas con Raloxifène Cristers durante 3 años para prevenir una o más fracturas vertebrales. El tratamiento con raloxifène Cristers durante 4 años redujo la incidencia de fracturas vertebrales en un 46% (RR 0.54, CI 0.38, 0.75) y 32% (RR 0.68, IC 0.56, 0.83) en pacientes con osteoporosis u osteoporosis con una fractura existente respectivamente. En el 4^th solo un año, Raloxifène Cristers redujo el nuevo riesgo de fractura vertebral en un 39% (RR 0.61, CI 0.43, 0.88). No se ha demostrado un efecto sobre las fracturas no vertebrales. De los 4^th a los 8^th año, a los pacientes se les permitió el uso concomitante de bisfosfonatos, calcitonina y fluoruros y todos los pacientes en este estudio recibieron suplementos de calcio y vitamina D.

En el estudio RUTH, las fracturas clínicas generales se recolectaron como un punto final secundario. Los crujientes raloxifène redujeron la incidencia de fracturas vertebrales clínicas en un 35% en comparación con el placebo (HR 0,65, CI 0,47 0,89). Estos resultados pueden haberse visto confundidos por las diferencias basales en la DMO y las fracturas vertebrales. No hubo diferencia entre los grupos de tratamiento en la incidencia de nuevas fracturas no vertebrales. Durante todo el estudio se permitió el uso concomitante de otros medicamentos con actividad ósea.

ii) Densidad mineral ósea (DMO): la eficacia de los crujientes de raloxifeno una vez al día en mujeres posmenopáusicas de hasta 60 años y con o sin útero se estableció durante un período de tratamiento de dos años. Las mujeres tenían entre 2 y 8 años de posmenopáusica. Tres ensayos incluyeron a 1.764 mujeres posmenopáusicas que fueron tratadas con Raloxifène Cristers y placebo suplementado con calcio o calcio. En uno de estos ensayos, las mujeres se habían sometido previamente a histerectomía. Los crujientes raloxifène produjeron aumentos significativos en la densidad ósea de la cadera y la columna vertebral, así como la masa mineral corporal total en comparación con el placebo. Este aumento fue generalmente un aumento del 2% en la DMO en comparación con el placebo. Se observó un aumento similar en la DMO en la población de tratamiento que recibió Raloxifène Cristers por hasta 7 años. En los ensayos de prevención, el porcentaje de sujetos que experimentaron un aumento o disminución de la DMO durante la terapia con raloxifeno fue: para la columna vertebral, el 37% disminuyó y el 63% aumentó; y para la cadera total, el 29% disminuyó y el 71% aumentó.

iii) Cinética de calcio. Los crujientes raloxifène y el estrógeno afectan la remodelación ósea y el metabolismo del calcio de manera similar. Raloxifène Cristers se asoció con una reabsorción ósea reducida y un cambio positivo medio en el equilibrio de calcio de 60 mg por día, debido principalmente a la disminución de las pérdidas urinarias de calcio.

iv) Histomorfometría (calidad ósea). En un estudio que comparó Raloxifène Cristers con estrógeno, el hueso de los pacientes tratados con cualquiera de los medicamentos fue histológicamente normal, sin evidencia de defectos de mineralización, fibrosis ósea o de médula tejida.

El raloxifeno disminuye la resorción ósea; Este efecto sobre el hueso se manifiesta como reducciones en los niveles séricos y urinarios de los marcadores de recambio óseo, disminuciones en la resorción ósea según los estudios de cinética de radiocalcio, aumentos en la DMO y disminuciones en la incidencia de fracturas.

b) Efectos sobre el metabolismo de los lípidos y el riesgo cardiovascular

Los ensayos clínicos mostraron que una dosis diaria de 60 mg de raloxifène Cristers disminuyó significativamente el colesterol total (3 a 6%) y el colesterol LDL (4 a 10%). Las mujeres con los niveles más altos de colesterol basal tuvieron las mayores disminuciones. Las concentraciones de colesterol HDL y triglicéridos no cambiaron significativamente. Después de 3 años de terapia, Raloxifène Cristers disminuyó el fibrinógeno (6,71%). En el estudio del tratamiento de la osteoporosis, significativamente menos pacientes tratados con Raloxifène Cristers requirieron el inicio de la terapia hipolipidémica en comparación con el placebo.

La terapia con raloxifène Cristers durante 8 años no afectó significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes inscritos en el estudio del tratamiento de la osteoporosis. Del mismo modo, en El estudio RUTH, el raloxifeno no afectó la incidencia de infarto de miocardio, síndrome coronario agudo hospitalizado, accidente cerebrovascular o mortalidad general, incluida la mortalidad cardiovascular general, en comparación con el placebo.

El riesgo relativo de eventos tromboembólicos venosos observados durante el tratamiento con raloxifeno fue de 1.60 (IC 0.95, 2.71) en comparación con placebo, y fue de 1.0 (IC 0.3, 6.2) en comparación con la terapia de estrógeno o reemplazo hormonal. El riesgo de un evento tromboembólico fue mayor en los primeros cuatro meses de terapia.

c) Efectos sobre el endometrio y sobre el piso pélvico

En ensayos clínicos, Raloxifène Cristers no estimuló el endometrio uterino posmenopáusico. En comparación con el placebo, el raloxifeno no se asoció con manchas o sangrado o hiperplasia endometrial. Se evaluaron casi 3.000 exámenes de ultrasonido transvaginal (TVU) de 831 mujeres en todos los grupos de dosis. Las mujeres tratadas con raloxifeno tenían consistentemente un grosor endometrial que no se distinguía del placebo. Después de 3 años de tratamiento, se observó al menos un aumento de 5 mm en el grosor endometrial, evaluado con ultrasonido transvaginal, en el 1.9% de las 211 mujeres tratadas con raloxifeno 60 mg / día en comparación con el 1.8% de las 219 mujeres que recibieron placebo. No hubo diferencias entre los grupos raloxifeno y placebo con respecto a la incidencia de hemorragia uterina informada.

Biopsias endometriales tomadas después de seis meses de terapia con Raloxifène Cristers 60 mg diarios demostraron endometrio no proliferativo en todos los pacientes. Además, en un estudio con 2.5 x la dosis diaria recomendada de Raloxifène Cristers no hubo evidencia de proliferación endometrial ni aumento en el volumen uterino.

En el ensayo de tratamiento de osteoporosis, el grosor endometrial se evaluó anualmente en un subconjunto de la población de estudio (1.644 pacientes) durante 4 años. Las mediciones del grosor endometrial en mujeres tratadas con Raloxifène Cristers no fueron diferentes del valor inicial después de 4 años de terapia. No hubo diferencia entre Raloxifène Cristers y las mujeres tratadas con placebo en la incidencia de sangrado vaginal (manchado) o flujo vaginal. Menos mujeres tratadas con Raloxifène Cristers que mujeres tratadas con placebo requirieron intervención quirúrgica para el prolapso uterino. La información de seguridad después de 3 años de tratamiento con raloxifeno sugiere que el tratamiento con raloxifeno no aumenta la relajación del piso pélvico y la cirugía del piso pélvico.

Después de 4 años, el raloxifeno no aumentó el riesgo de cáncer de endometrio u ovario. En mujeres posmenopáusicas que recibieron tratamiento con raloxifeno durante 4 años, se informaron pólipos endometriales benignos en 0.9% en comparación con 0.3% en mujeres que recibieron tratamiento con placebo.

d) Efectos sobre el tejido mamario

Raloxifène Cristers no estimula el tejido mamario. En todos los ensayos controlados con placebo, Raloxifène Cristers fue indistinguible del placebo con respecto a la frecuencia y gravedad de los síntomas mamarios (sin hinchazón, sensibilidad y dolor en los senos).

Durante los 4 años del ensayo de tratamiento de osteoporosis (con 7.705 pacientes) El tratamiento con raloxifène Cristers en comparación con el placebo redujo el riesgo de cáncer de seno total en un 62% (RR 0.38; CI 0.21, 0.69) El riesgo de cáncer de mama invasivo en un 71% (RR 0.29, CI 0.13, 0,58) y el riesgo de receptor invasivo de estrógenos (ER) cáncer de mama positivo en un 79% (RR 0.21, CI 0.07, 0,50). Raloxifène Cristers no tiene ningún efecto sobre el riesgo de cánceres de seno con ER negativo. Estas observaciones respaldan la conclusión de que el raloxifeno no tiene actividad agonista intrínseca del estrógeno en el tejido mamario.

e) Efectos sobre la función cognitiva

No se han visto efectos adversos sobre la función cognitiva.

Absorción

El raloxifeno se absorbe rápidamente después de la administración oral. Aproximadamente el 60% de una dosis oral se absorbe. La glucuronidación presistémica es extensa. La biodisponibilidad absoluta de raloxifeno es del 2%. El tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima promedio y la biodisponibilidad son funciones de interconversión sistémica y ciclo enterohepático del raloxifeno y sus metabolitos glucurónidos.

Distribución

El raloxifeno se distribuye ampliamente en el cuerpo. El volumen de distribución no depende de la dosis. El raloxifeno se une fuertemente a las proteínas plasmáticas (98-99%).

Biotransformación

El raloxifeno sufre un extenso metabolismo de primer paso a los conjugados de glucurónido: raloxifeno-4'-glucurónido, raloxifeno-6-glucurónido y raloxifeno-6, 4â € ²-diglucurónido. No se han detectado otros metabolitos. El raloxifeno comprende menos del 1% de las concentraciones combinadas de raloxifeno y los metabolitos glucurónidos. Los niveles de raloxifeno se mantienen mediante reciclaje enterohepático, dando una vida media plasmática de 27,7 horas.

Los resultados de dosis orales únicas de raloxifeno predicen la farmacocinética de dosis múltiples. Las dosis crecientes de raloxifeno dan como resultado un aumento ligeramente menor que proporcional en el área bajo la curva de concentración de tiempo plasmático (AUC).

Eliminación

La mayoría de una dosis de raloxifeno y metabolitos de glucurónido se excretan en 5 días y se encuentran principalmente en las heces, con menos del 6% excretado en la orina.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal: menos del 6% de la dosis total se elimina en la orina. En un estudio farmacocinético poblacional, una disminución del 47% en el aclaramiento de creatinina ajustado a la masa corporal magra resultó en una disminución del 17% en el aclaramiento de raloxifeno y una disminución del 15% en el aclaramiento de los conjugados de raloxifeno.

Insuficiencia hepática: la farmacocinética de una dosis única de raloxifeno en pacientes con cirrosis e insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) se ha comparado con la de individuos sanos. Las concentraciones plasmáticas de raloxifeno fueron aproximadamente 2.5 veces más altas que en los controles y se correlacionaron con las concentraciones de bilirrubina.

En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas, se observó un aumento en los tumores de ovario de origen de células de granulosa / teca en mujeres con dosis altas (279 mg / kg / día). La exposición sistémica (AUC) de raloxifeno en este grupo fue aproximadamente 400 veces mayor que en las mujeres posmenopáusicas que administraron una dosis de 60 mg. En un estudio de carcinogenicidad de 21 meses en ratones, hubo una mayor incidencia de tumores testiculares de células intersticiales y adenomas y adenocarcinomas prostáticos en hombres que recibieron 41 o 210 mg / kg, y leiomioblastoma prostático en hombres que recibieron 210 mg / kg. En ratones hembras, una mayor incidencia de tumores ováricos en animales que recibieron 9 a 242 mg / kg (0.3 a 32 veces el AUC en humanos) incluyó tumores benignos y malignos de origen de células granulosa / teca y tumores benignos de origen de células epiteliales. Los roedores femeninos en estos estudios fueron tratados durante su vida reproductiva, cuando sus ovarios eran funcionales y altamente sensibles a la estimulación hormonal. A diferencia de los ovarios altamente receptivos en este modelo de roedores, el ovario humano después de la menopausia no responde relativamente a la estimulación hormonal reproductiva.

El raloxifeno no fue genotóxico en ninguna de las baterías extensas de los sistemas de prueba aplicados.

Los efectos reproductivos y de desarrollo observados en animales son consistentes con el perfil farmacológico conocido de raloxifeno. A dosis de 0.1 a 10 mg / kg / día en ratas hembras, el raloxifeno interrumpió los ciclos estrales de las ratas hembras durante el tratamiento, pero no retrasó las esteras fértiles después de la finalización del tratamiento y solo redujo marginalmente el tamaño de la camada, aumentó la duración de la gestación y alteró el tiempo de los eventos. en desarrollo neonatal. Cuando se administra durante el período de preimplantación, el raloxifeno retrasó e interrumpió la implantación del embrión, lo que resultó en una gestación prolongada y un tamaño reducido de la camada, pero el desarrollo de la descendencia al destete no se vio afectado. Se realizaron estudios de teratología en conejos y ratas. En conejos, se observó aborto y una baja tasa de defectos del tabique ventricular (> 0.1 mg / kg) e hidrocefalia (> 10 mg / kg). En ratas se produjo un retraso en el desarrollo fetal, costillas onduladas y cavitación renal (> 1 mg / kg).

El raloxifeno es un potente antioestrógeno en el útero de la rata y previno el crecimiento de tumores mamarios dependientes de estrógenos en ratas y ratones.