Raloxifen AL

El raloxifeno se asocia con un mayor riesgo de eventos tromboembólicos venosos, que es similar al riesgo informado asociado con el uso actual de la terapia de reemplazo hormonal. La relación riesgo-beneficio debe considerarse en pacientes con riesgo de eventos tromboembólicos venosos de cualquier etiología. El raloxifeno AL debe suspenderse en caso de enfermedad o afección que conduzca a una inmovilización prolongada. La terminación debe realizarse lo antes posible en caso de enfermedad o desde 3 días antes de la inmovilización. La terapia no debe reiniciarse hasta que se resuelva el estado inicial y el paciente esté completamente móvil.

En un estudio en mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria documentada o mayor riesgo de eventos coronarios, el raloxifeno no tuvo ningún efecto sobre la incidencia de infarto de miocardio, síndrome coronario agudo de hospitalización, mortalidad total, incluida la mortalidad o accidente cerebrovascular cardiovascular general, en comparación con el placebo. Sin embargo, hubo un aumento en la muerte por un derrame cerebral en mujeres asignadas al raloxifeno. La incidencia de fraude de mortalidad por accidente cerebrovascular 2.2 por 1000 mujeres por año para raloxifeno versus 1.5 por 1000 mujeres por año para placebo. Este hallazgo debe ser al prescribir raloxifeno para Se tienen en cuenta las mujeres posmenopáusicas con antecedentes de accidente cerebrovascular u otros factores de riesgo de accidente cerebrovascular significativos, como la convulsión isquémica temporal o la fibrilación auricular.

No hay evidencia de proliferación endometrial. Cualquier sangrado uterino durante la terapia con Raloxifene AL es inesperado y debe ser investigado a fondo por un especialista. Los dos diagnósticos más comunes asociados con el sangrado uterino durante el tratamiento con raloxifeno fueron atrofia de endometrio y endometriumpolyps benignos. Se informaron pólipos endometriales benignos en el 0.9% de las mujeres posmenopáusicas tratadas con raloxifeno durante 4 años, en comparación con el 0.3% en las mujeres que recibieron tratamiento con placebo.

El raloxifeno se metaboliza principalmente en el hígado. Dosis únicas de raloxifeno administrado a pacientes con cirrosis y disfunción hepática leve (Child-Pugh clase A) produjeron concentraciones plasmáticas de raloxifeno, que fueron aproximadamente 2.5 veces los controles. El aumento se correlacionó con las concentraciones totales de bilirrubina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de raloxifeno AL en pacientes con insuficiencia hepática. La bilirrubina sérica total, la gamma glutamiltransferasa, la fosfatasa alcalina, ALT y AST deben controlarse de cerca durante el tratamiento si se observan niveles elevados.

Datos clínicos limitados sugieren que los pacientes con antecedentes de hipertrigliceridemia inducida por estrógenos orales (> 5.6 mmol / l) pueden tener un aumento significativo en los triglicéridos séricos. Los pacientes con este historial médico deben controlar los triglicéridos séricos al tomar raloxifeno.

La seguridad del raloxifeno AL en pacientes con cáncer de mama no se ha estudiado adecuadamente. No hay datos sobre el uso simultáneo de Raloxifen AL y el tratamiento del cáncer de mama temprano o avanzado. Por lo tanto, Raloxifen AL solo debe usarse para tratar y prevenir la osteoporosis después de que se haya completado el tratamiento del cáncer de seno, incluida la terapia adyuvante.

Dado que las instrucciones de seguridad para el uso simultáneo de raloxifeno con estrógenos sistémicos son limitadas, no se recomienda dicha aplicación.

El raloxifeno AL no es eficaz para reducir la vasodilatación (flashes de calor) u otros síntomas de menopausia asociados con la deficiencia de estrógenos.

El raloxifeno AL contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros con intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

A. Resumen del perfil de seguridad

Los efectos secundarios clínicamente más importantes informados en mujeres posmenopáusicas tratadas con Raloxifen AL fueron eventos tromboembólicos venosos que ocurrieron en menos del 1% de los pacientes tratados.

B. Resumen tabular de los efectos secundarios

La siguiente tabla muestra los efectos secundarios y la frecuencia observados en los estudios de tratamiento y prevención con más de 13,000 mujeres posmenopáusicas, así como los efectos secundarios resultantes de los informes posteriores a la comercialización. La duración del tratamiento en estos estudios fue de entre 6 y 60 meses. La mayoría de los efectos secundarios generalmente no requieren el final de la terapia.

La frecuencia para los informes posteriores a la comercialización fue de estudios clínicos controlados con placebo (que consisten en un total de 15,234 pacientes, 7,601 con raloxifeno 60 mg y 7,633 con placebo) en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis o enfermedad coronaria probada (CHD) o una mayor frecuencia de KHK calculada sin comparación con el placebo adverso.

En la población de prevención, se produjeron interrupciones del tratamiento en el 10,7% de 581 pacientes tratados con raloxifeno AL y el 11,1% de 584 pacientes tratados con placebo debido a efectos secundarios. En la población tratada, el 12.8% de los 2,557 pacientes tratados con raloxifeno AL y el 11.1% de los pacientes tratados con 2,576 placebo interrumpieron la terapia debido a un evento adverso clínico.

La siguiente convención se utilizó para clasificar los efectos secundarios: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a <1/10), inusuales (> 1 / 1,000 a <1/100), raros (> 1 / 10,000 - <1 / 1,000), muy raro (01 (01 /0 (0 0 /0 (01 0.

_a Los términos (E) se incluyen en función de la experiencia posterior a la comercialización.

C. Descripción de los efectos secundarios seleccionados

En comparación con los pacientes tratados con placebo, se produjo vasodilatación (flashes calientes) ligeramente aumentada en pacientes con Raloxifeno AL (estudios clínicos para prevenir la osteoporosis, 2 a 8 años después de la menopausia, 24.3% de raloxifeno AL y 18.2% de placebo; estudios clínicos en el tratamiento de la osteoporosis, edad promedio 66, ALifeno 1). Este efecto secundario fue más común en los primeros 6 meses de tratamiento, y rara vez ocurrió de novo después de ese tiempo.

En un estudio en 10,101 mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria documentada o mayor riesgo de eventos coronarios (RUTH), se produjo vasodilatación (flashes de calor) 7.8% en pacientes tratados con raloxifeno y 4.7% en pacientes tratados con placebo .

En todos los ensayos clínicos controlados con placebo con raloxifeno en osteoporosis, se produjeron eventos tromboembólicos venosos, que incluyeron trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y trombosis venosa retiniana, a una frecuencia de aproximadamente 0.8% o 3.22 casos por 1,000 pacientes-años. Se observó un riesgo relativo de 1, 60 (IC 0, 95, 2, 71) en pacientes tratados con raloxifeno al en comparación con placebo. El riesgo de un evento tromboembólico fue mayor en los primeros cuatro meses de terapia. La trombosis superficial de la vena de la pierna ocurrió a una frecuencia de menos del 1%.

en el estudio RUTHLos eventos tromboembólicos venosos ocurrieron con una frecuencia de aproximadamente 2.0% o 3.88 casos por 1,000 pacientes-años en el grupo raloxifeno y 1.4% o 2.70 casos por 1,000 pacientes-años en el grupo placebo. El índice de conducción para todos los eventos de TEV en el estudio RUTH fraud HR = 1.44 (1.06 - 1.95). La trombosis superficial de la vena de la pierna ocurrió a una frecuencia del 1% en el grupo de raloxifeno y del 0,6% en el grupo de placebo.

En algunos estudios clínicos, se administraron dosis diarias de hasta 600 mg durante 8 semanas y 120 mg durante 3 años. No se han informado casos de sobredosis de raloxifeno durante los ensayos clínicos.

Se han notificado síntomas de calambres en las piernas y mareos en adultos en pacientes que toman más de 120 mg como dosis única.

En caso de sobredosis accidental en niños menores de 2 años, la dosis máxima informada fue de 180 mg. En los niños, los síntomas de sobredosis accidental incluyen ataxia, mareos, vómitos, erupción cutánea, diarrea, temblores y enrojecimiento, y aumento de la fosfatasa alcalina.

La sobredosis más alta de fraude es de aproximadamente 1,5 gramos. No se han reportado muertes por sobredosis.

No existe un antídoto específico para el clorhidrato de raloxifeno.

Grupo farmacoterapéutico: modulador selectivo del receptor de estrógenos, código ATC: G03XC01.

Mecanismo de acción y efecto farmacodinámico

Como modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM), el raloxifeno tiene actividades selectivas de agonistas o antagonistas en los tejidos que responden al estrógeno. Actúa como agonista en los huesos y en parte en el metabolismo del colesterol (disminución del colesterol total y LDL), pero no en el hipotálamo o en el útero o el tejido mamario.

Los efectos biológicos del raloxifeno, como el del estrógeno, están mediados por la unión a alta afinidad en los receptores de estrógenos y la regulación de la expresión génica. Esta unión conduce a una expresión diferencial de varios genes regulados por estrógenos en diferentes tejidos. Los datos sugieren que el receptor de estrógeno puede regular la expresión génica por al menos dos formas diferentes, que son ligandos, tejidos y / o genes específicos.

a) Efectos esqueléticos

La disminución en la disponibilidad de estrógenos, que ocurre en la menopausia, conduce a un aumento significativo en la resorción ósea, la pérdida ósea y el riesgo de fractura. La pérdida ósea es particularmente rápida en los primeros 10 años después de la menopausia si el aumento compensatorio en la formación ósea no es suficiente para mantenerse al día con las pérdidas resorptivas. Otros factores de riesgo que pueden conducir al desarrollo de la osteoporosis son la menopausia temprana; Osteopenia (al menos 1 SD por debajo de la masa ósea puntiaguda); físico delgado; Origen étnico caucásico o asiático; y antecedentes familiares de osteoporosis. Las terapias de reemplazo generalmente revierten la resorción ósea excesiva. En mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, el raloxifeno AL reduce la frecuencia de fracturas vertebrales, preserva la masa ósea y aumenta la densidad mineral ósea (DMO).

Basado en estos factores de riesgo, La prevención de la osteoporosis con raloxifeno AL para mujeres dentro de los diez años posteriores a la menopausia está indicada, con la DMO de la columna vertebral entre 1.0 y 2.5 SD por debajo de la media de una población joven normal, Se tiene en cuenta su alto riesgo de por vida de fracturas osteoporóticas. El raloxifeno AL también está indicado para el tratamiento de la osteoporosis o la osteoporosis establecida en mujeres con una DMO de la columna vertebral de 2.5 SD por debajo de la media de una población joven normal y / o con fracturas vertebrales, independientemente de la DMO

i) Incidencia de fracturas. En un estudio en 7.705 mujeres posmenopáusicas con una edad promedio de 66 años y con osteoporosis u osteoporosis con una fractura existente, El tratamiento con raloxifeno AL redujo la incidencia de fracturas vertebrales en un 47% durante 3 años (RR 0.53, CI 0.35, 0,79; p <0.001) y 31% (RR 0.69, CI 0.56, 0,86; p <0.001) o.. Cuarenta y cinco mujeres con osteoporosis o 15 mujeres con osteoporosis con una fractura existente tendrían que ser tratadas con Raloxifen AL durante 3 años para prevenir una o más fracturas vertebrales. El tratamiento con raloxifeno AL durante 4 años redujo la incidencia de fracturas vertebrales en un 46% (RR 0.54, IC 0.38, 0.75) y 32% (RR 0.68, CI 0.56, 0.83) en pacientes con osteoporosis o. Osteoporosis con fractura existente. Solo en el 4to_th - Año El raloxifeno AL redujo el nuevo riesgo de fractura vertebral en un 39% (RR 0.61, CI 0.43, 0.88). No se ha demostrado ningún efecto sobre las fracturas no vertebrales. Desde el 4to_th hasta el 8vo_th - Año, a los pacientes se les permitió usar bisfosfonatos, calcitonina y fluoruros al mismo tiempo, y todos los pacientes en este estudio recibieron suplementos de calcio y vitamina D.

En el estudio RUTH, las fracturas clínicas se recolectaron como un punto final secundario. El raloxifeno AL redujo la aparición de fracturas vertebrales clínicas en un 35% en comparación con el placebo (HR 0,65, CI 0,47 0,89). Estos resultados pueden haber sido confundidos por las diferencias de política en la DMO y las fracturas de remolino. No hubo diferencia entre los grupos de tratamiento en la frecuencia de nuevas fracturas no vertebrales. El uso simultáneo de otros fármacos óseos se permitió durante todo el estudio.

ii) Densidad mineral ósea (DMO): la efectividad del raloxifeno AL una vez al día en mujeres posmenopáusicas de hasta 60 años de edad y con o sin útero se determinó durante un período de tratamiento de dos años. Las mujeres tenían entre 2 y 8 años después de la menopausia. Tres estudios incluyeron a 1.764 mujeres posmenopáusicas tratadas con raloxifeno AL y placebo suplementado con calcio o calcio. En uno de estos estudios, las mujeres habían tenido previamente histerectomía. El raloxifeno Al condujo a un aumento significativo en la densidad ósea de la cadera y la columna vertebral, así como a la masa mineral corporal total en comparación con el placebo. Este aumento fue generalmente un aumento del 2% en la DMO en comparación con el placebo. Se observó un aumento similar en la DMO en la población de tratamiento que Raloxifen AL recibió por hasta 7 años. En los estudios de prevención, el porcentaje de sujetos que experimentaron un aumento o disminución de la DMO durante la terapia con raloxifeno fue: 37% reducido para la columna vertebral y 63% aumentado; y redujo 29% y aumentó 71% para toda la cadera.

iii) cinética de calcio. El raloxifeno AL y el estrógeno tienen una influencia similar en la remodelación ósea y el metabolismo del calcio. El raloxifeno AL se asoció con una reabsorción ósea reducida y un cambio positivo promedio en los niveles de calcio de 60 mg por día, principalmente debido a la reducción de la pérdida de calcio en la orina.

iv) histomorfometría (calidad ósea). En un estudio que comparó raloxifeno AL con estrógeno, el hueso de los pacientes tratados con cualquiera de los medicamentos fue histológicamente normal, sin signos de defectos de mineralización, hueso tejido o marfibrosis.

El raloxifeno reduce la resorción ósea; Este efecto sobre el hueso se manifiesta en una disminución en los niveles séricos y urinarios de los marcadores de recambio óseo, una disminución en la resorción ósea basada en estudios de cinética de radiocalcio, un aumento en la DMO y una disminución en la incidencia de fracturas.

B) Efectos sobre el metabolismo de las grasas y el riesgo cardiovascular

Los estudios clínicos mostraron que una dosis diaria de 60 mg de raloxifeno al redujo significativamente el colesterol total (3 a 6%) y el colesterol LDL (4 a 10%). Las mujeres con el mayor nivel de colesterol saliente tuvieron las mayores disminuciones. Las concentraciones de colesterol HDL y triglicéridos no cambiaron significativamente. Después de 3 años de terapia con Raloxifeno AL, el fibrinógeno disminuyó (6.71%). En el estudio del tratamiento de la osteoporosis, significativamente menos pacientes tratados con raloxifeno Al requirieron el inicio de la terapia hipolipidémica en comparación con el placebo.

La terapia con raloxifeno AL durante un período de 8 años no tuvo un impacto significativo en el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes que participan en el estudio del tratamiento de la osteoporosis. Del mismo modo, el raloxifeno afectado enEl estudio RUTH la incidencia de infarto de miocardio, síndrome coronario agudo en el hospital, accidente cerebrovascular o mortalidad general, incluida la mortalidad cardiovascular general, en comparación con el placebo.

En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas, se observó un aumento en los tumores de ovario granulosa / origen de células de theca en mujeres con dosis altas (279 mg / kg / día). La exposición sistémica (AUC) de raloxifeno en este grupo fue aproximadamente 400 veces mayor que la de las mujeres posmenopáusicas que administraron una dosis de 60 mg. En un estudio de carcinogenicidad de 21 meses en ratones, hubo una mayor incidencia de tumores testiculares de células intersticiales y adenomas y adenocarcinomas de próstata en hombres con 41 o 210 mg / kg y leiomioblastoma de próstata en hombres con 210 mg / kg. En ratones hembras, una mayor incidencia de tumores de reserva de huevos en animales con 9 a 242 mg / kg (0.3 a 32 veces AUC en humanos) incluyó tumores benignos y malignos de origen granulosa / célula de teca y tumores benignos de origen celular epitelial. Los roedores femeninos en estos estudios fueron tratados durante su vida reproductiva cuando sus ovarios eran funcionales y respondieron fuertemente a la estimulación hormonal. A diferencia de los ovarios altamente reactivos en este modelo de roedores, el ovario humano no reacciona a la estimulación hormonal reproductiva después de la menopausia.

El raloxifeno no fue genotóxico en ninguno de los extensos sistemas de prueba.

Los efectos reproductivos y de desarrollo observados en animales corresponden al perfil farmacológico conocido de raloxifeno. A dosis de 0.1 a 10 mg / kg / día en ratas hembras, el raloxifeno interrumpió los ciclos estrosos de las ratas hembras durante el tratamiento, sin embargo, no retrasó el apareamiento fértil después de que se detuvo el tratamiento y solo redujo ligeramente el tamaño de la camada, aumentó el período de gestación y cambió el tiempo de los eventos en el desarrollo del recién nacido. Cuando se administró raloxifeno durante el período previo a la implantación, retrasó e interrumpió la implantación de embriones, lo que resultó en un embarazo prolongado y redujo el tamaño de la camada, pero no afectó el desarrollo de la descendencia al destete. Se han realizado estudios teratológicos en conejos y ratas. En conejos, se observó aborto y una baja tasa de defectos del tabique ventricular (> 0.1 mg / kg) e hidrocefalia (> 10 mg / kg). Hubo retrasos en el desarrollo fetal, costillas onduladas y cavitación renal en ratas (> 1 mg / kg).

El raloxifeno es un antioestrógeno fuerte en el útero de la rata y previene el crecimiento de tumores de mama dependientes de estrógenos en ratas y ratones.