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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 07.04.2022
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En algunos estudios clínicos, se administraron dosis diarias de hasta 600 mg durante 8 semanas y 120 mg durante 3 años. No se han informado casos de sobredosis de raloxifeno durante los ensayos clínicos.
Se han notificado síntomas de calambres en las piernas y mareos en adultos en pacientes que toman más de 120 mg como dosis única.
En caso de sobredosis accidental en niños menores de 2 años, la dosis máxima informada fue de 180 mg. En los niños, los síntomas de sobredosis accidental incluyen ataxia, mareos, vómitos, erupción cutánea, diarrea, temblores y enrojecimiento, y aumento de la fosfatasa alcalina.
La sobredosis más alta de fraude es de aproximadamente 1,5 gramos. No se han reportado muertes por sobredosis.
No existe un antídoto específico para el clorhidrato de raloxifeno.
Grupo farmacoterapéutico: modulador selectivo del receptor de estrógenos, código ATC: G03XC01.
Mecanismo de acción y efecto farmacodinámico
Como modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM), el raloxifeno tiene actividades selectivas de agonistas o antagonistas en los tejidos que responden al estrógeno. Actúa como agonista en los huesos y en parte en el metabolismo del colesterol (disminución del colesterol total y LDL), pero no en el hipotálamo o en el útero o el tejido mamario.
Los efectos biológicos del raloxifeno, como el del estrógeno, están mediados por la unión a alta afinidad en los receptores de estrógenos y la regulación de la expresión génica. Esta unión conduce a una expresión diferencial de varios genes regulados por estrógenos en diferentes tejidos. Los datos sugieren que el receptor de estrógeno puede regular la expresión génica por al menos dos formas diferentes, que son ligandos, tejidos y / o genes específicos.
a) Efectos esqueléticos
La disminución en la disponibilidad de estrógenos, que ocurre en la menopausia, conduce a un aumento significativo en la resorción ósea, la pérdida ósea y el riesgo de fractura. La pérdida ósea es particularmente rápida en los primeros 10 años después de la menopausia si el aumento compensatorio en la formación ósea no es suficiente para mantenerse al día con las pérdidas resorptivas. Otros factores de riesgo que pueden conducir al desarrollo de la osteoporosis son la menopausia temprana; Osteopenia (al menos 1 SD por debajo de la masa ósea puntiaguda); físico delgado; Origen étnico caucásico o asiático; y antecedentes familiares de osteoporosis. Las terapias de reemplazo generalmente revierten la resorción ósea excesiva. En mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, el raloxifeno sandoz reduce la frecuencia de fracturas vertebrales, preserva la masa ósea y aumenta la densidad mineral ósea (DMO).
Basado en estos factores de riesgo, la prevención de la osteoporosis con raloxifeno sandoz para mujeres dentro de los diez años posteriores a la menopausia, con la DMO de la columna vertebral entre 1.0 y 2.5 SD por debajo de la media de una población joven normal, Se tiene en cuenta su alto riesgo de por vida de fracturas osteoporóticas. El raloxifeno Sandoz también está indicado para el tratamiento de la osteoporosis o la osteoporosis establecida en mujeres con una DMO de la columna vertebral de 2.5 SD por debajo de la media de una población joven normal y / o con fracturas vertebrales, independientemente de la DMO
i) Incidencia de fracturas. En un estudio en 7.705 mujeres posmenopáusicas con una edad promedio de 66 años y con osteoporosis u osteoporosis con una fractura existente, El tratamiento con raloxifeno sandoz redujo la incidencia de fracturas vertebrales en un 47% durante 3 años (RR 0.53, CI 0.35, 0,79; p <0.001) y 31% (RR 0.69, CI 0.56, 0,86; p <0.001) o.. Cuarenta y cinco mujeres con osteoporosis o 15 mujeres con osteoporosis con una fractura existente tendrían que ser tratadas con raloxifeno sandoz durante 3 años para prevenir una o más fracturas vertebrales. El tratamiento con raloxifeno-sandoz durante 4 años redujo la incidencia de fracturas vertebrales en un 46% (RR 0,54, IC 0,38, 0,75) y 32% (RR 0,68, IC 0,56, 0,83) en pacientes con osteoporosis o. Osteoporosis con fractura existente. Solo en el 4toth - Año El raloxifeno Sandoz redujo el nuevo riesgo de fractura vertebral en un 39% (RR 0.61, CI 0.43, 0.88). No se ha demostrado ningún efecto sobre las fracturas no vertebrales. Desde el 4toth hasta el 8voth - Año, a los pacientes se les permitió usar bisfosfonatos, calcitonina y fluoruros al mismo tiempo, y todos los pacientes en este estudio recibieron suplementos de calcio y vitamina D.
En el estudio RUTH, las fracturas clínicas se recolectaron como un punto final secundario. El raloxifeno Sandoz redujo la incidencia de fracturas vertebrales clínicas en un 35% en comparación con el placebo (HR 0,65, CI 0,47 0,89). Estos resultados pueden haber sido confundidos por las diferencias de política en la DMO y las fracturas de remolino. No hubo diferencia entre los grupos de tratamiento en la frecuencia de nuevas fracturas no vertebrales. El uso simultáneo de otros fármacos óseos se permitió durante todo el estudio.
ii) Densidad mineral ósea (DMO): la efectividad de Raloxifen Sandoz una vez al día en mujeres posmenopáusicas de hasta 60 años de edad y con o sin útero se determinó durante un período de tratamiento de dos años. Las mujeres tenían entre 2 y 8 años después de la menopausia. Tres estudios incluyeron a 1.764 mujeres posmenopáusicas tratadas con raloxifeno sandoz y placebo complementado con calcio o calcio. En uno de estos estudios, las mujeres habían tenido previamente histerectomía. El raloxifeno Sandoz condujo a un aumento significativo en la densidad ósea de la cadera y la columna vertebral, así como a la masa mineral corporal total en comparación con el placebo. Este aumento fue generalmente un aumento del 2% en la DMO en comparación con el placebo. Se observó un aumento similar en la DMO en la población de tratamiento que Raloxifen Sandoz recibió por hasta 7 años. En los estudios de prevención, el porcentaje de sujetos que experimentaron un aumento o disminución de la DMO durante la terapia con raloxifeno fue: 37% reducido para la columna vertebral y 63% aumentado; y redujo 29% y aumentó 71% para toda la cadera.
iii) cinética de calcio. El raloxifeno Sandoz y el estrógeno tienen una influencia similar en la remodelación ósea y el metabolismo del calcio. El raloxifeno Sandoz se asoció con una reabsorción ósea reducida y un cambio positivo promedio en los niveles de calcio de 60 mg por día, principalmente debido a la reducción de la pérdida de calcio en la orina.
iv) histomorfometría (calidad ósea). En un estudio que comparó Raloxifen Sandoz con estrógeno, el hueso de los pacientes tratados con ambos fármacos fue histológicamente normal, sin signos de defectos de mineralización, hueso tejido o marfibrosis.
El raloxifeno reduce la resorción ósea; Este efecto sobre el hueso se manifiesta en una disminución en los niveles séricos y urinarios de los marcadores de recambio óseo, una disminución en la resorción ósea basada en estudios de cinética de radiocalcio, un aumento en la DMO y una disminución en la incidencia de fracturas.
B) Efectos sobre el metabolismo de las grasas y el riesgo cardiovascular
Los estudios clínicos mostraron que una dosis diaria de 60 mg de raloxifeno sandoz redujo significativamente el colesterol total (3 a 6%) y el colesterol LDL (4 a 10%). Las mujeres con el mayor nivel de colesterol saliente tuvieron las mayores disminuciones. Las concentraciones de colesterol HDL y triglicéridos no cambiaron significativamente. Después de 3 años de terapia con Raloxifen Sandoz, el fibrinógeno disminuyó (6.71%). En el estudio del tratamiento de la osteoporosis, significativamente menos pacientes tratados con raloxifeno sandoz requirieron el inicio de la terapia hipolipidémica en comparación con el placebo.
La terapia con raloxifeno-sandoz durante un período de 8 años no tuvo un impacto significativo en el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes que participan en el estudio del tratamiento de la osteoporosis. Del mismo modo, el raloxifeno afectado enEl estudio RUTH la incidencia de infarto de miocardio, síndrome coronario agudo en el hospital, accidente cerebrovascular o mortalidad general, incluida la mortalidad cardiovascular general, en comparación con el placebo.
Se observó el riesgo relativo de eventos tromboembólicos venosos, mientras que el tratamiento con raloxifeno fue de 1.60 (IC 0.95, 2.71) en comparación con placebo y fue de 1.0 (IC 0.3, 6.2) en comparación con la terapia de reemplazo hormonal o estrógeno. El riesgo de un evento tromboembólico fue mayor en los primeros cuatro meses de terapia.
C) Efectos sobre el endometrio y el piso pélvico
En estudios clínicos, el raloxifeno Sandoz no estimuló el endometrio uterino posmenopáusico. En comparación con el placebo, el raloxifeno no se asoció con manchas o sangrado o hiperplasia endometrial. Se evaluaron casi 3.000 exámenes de ultrasonido transvaginal (TVU) de 831 mujeres en todos los grupos de dosis. Las mujeres tratadas con raloxifeno tenían consistentemente un grosor endometrial que no se distinguía del placebo. Después de 3 años de tratamiento, se observó un aumento de al menos 5 mm en el grosor endometrial, que se examinó con ultrasonido transvaginal 1.9% de las 211 mujeres tratadas con raloxifeno 60 mg / día en comparación con 1.8% de las 219 mujeres que recibieron placebo. No hubo diferencia entre los grupos raloxifeno y placebo en términos de la frecuencia de hemorragia uterina informada.
Las biopsias endometriales tomadas 60 mg al día después de seis meses de terapia con raloxifeno Sandoz mostraron un endometrio no proliferativo en todos los pacientes. Además, en un estudio con 2.5 x la dosis diaria recomendada de raloxifeno sandoz, no hubo evidencia de proliferación endometrial ni aumento en el volumen del útero.
En el estudio del tratamiento de la osteoporosis, el grosor endometrial se evaluó anualmente en un subconjunto de la población de estudio (1.644 pacientes) durante 4 años. Las mediciones del grosor endometrial en mujeres tratadas con raloxifeno sandoz no diferían del valor inicial después de 4 años de terapia. No hubo diferencia entre Raloxifen Sandoz y las mujeres tratadas con placebo con sangrado vaginal (manchas) o flujo vaginal. Las mujeres tratadas menos con Raloxifen Sandoz que las mujeres tratadas con placebo requirieron cirugía para un prolapso del útero. La información de seguridad después de 3 años de tratamiento con raloxifeno sugiere que el tratamiento con raloxifeno no aumenta la relajación del piso pélvico y la cirugía del piso pélvico.
Después de 4 años, el raloxifeno no aumentó el riesgo de cáncer de endometrio u ovario. Se informaron pólipos endometriales benignos en el 0.9% de las mujeres posmenopáusicas tratadas con raloxifeno durante 4 años, en comparación con el 0.3% en las mujeres que recibieron tratamiento con placebo.
D) Efectos sobre el tejido mamario
Raloxifen Sandoz no estimula el tejido mamario. En todos los estudios controlados con placebo, Raloxifen Sandoz fue indistinguible del placebo en términos de frecuencia y gravedad de los síntomas mamarios (sin hinchazón, sensibilidad y dolor en el pecho).
En los 4 años del estudio del tratamiento de la osteoporosis (participó en los 7.705 pacientes) tratamiento con raloxifeno Sandoz redujo el riesgo general de cáncer de seno en un 62% en comparación con placebo (RR 0.38; CI 0.21, 0.69) El riesgo de cáncer de mama invasivo en un 71% (RR 0.29, CI 0.13, 0,58) y el riesgo de receptor invasivo de estrógenos (ÉL) - cáncer de seno positivo en un 79% (RR 0.21, CI 0.07, 0,50). El raloxifeno Sandoz no influye en el riesgo de cáncer de seno ER negativo. Estas observaciones respaldan la conclusión de que el raloxifeno no tiene actividad agonista intrínseca del estrógeno en el tejido mamario.
E) Efectos sobre la función cognitiva
No se han observado efectos adversos sobre la función cognitiva.
En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas, se observó un aumento en los tumores de ovario granulosa / origen de células de theca en mujeres con dosis altas (279 mg / kg / día). La exposición sistémica (AUC) de raloxifeno en este grupo fue aproximadamente 400 veces mayor que la de las mujeres posmenopáusicas que administraron una dosis de 60 mg. En un estudio de carcinogenicidad de 21 meses en ratones, hubo una mayor incidencia de tumores testiculares de células intersticiales y adenomas y adenocarcinomas de próstata en hombres con 41 o 210 mg / kg y leiomioblastoma de próstata en hombres con 210 mg / kg. En ratones hembras, una mayor incidencia de tumores de reserva de huevos en animales con 9 a 242 mg / kg (0.3 a 32 veces AUC en humanos) incluyó tumores benignos y malignos de origen granulosa / célula de teca y tumores benignos de origen celular epitelial. Los roedores femeninos en estos estudios fueron tratados durante su vida reproductiva cuando sus ovarios eran funcionales y respondieron fuertemente a la estimulación hormonal. A diferencia de los ovarios altamente reactivos en este modelo de roedores, el ovario humano no reacciona a la estimulación hormonal reproductiva después de la menopausia.
El raloxifeno no fue genotóxico en ninguno de los extensos sistemas de prueba.
Los efectos reproductivos y de desarrollo observados en animales corresponden al perfil farmacológico conocido de raloxifeno. A dosis de 0.1 a 10 mg / kg / día en ratas hembras, el raloxifeno interrumpió los ciclos estrosos de las ratas hembras durante el tratamiento, sin embargo, no retrasó el apareamiento fértil después de que se detuvo el tratamiento y solo redujo ligeramente el tamaño de la camada, aumentó el período de gestación y cambió el tiempo de los eventos en el desarrollo del recién nacido. Cuando se administró raloxifeno durante el período previo a la implantación, retrasó e interrumpió la implantación de embriones, lo que resultó en un embarazo prolongado y redujo el tamaño de la camada, pero no afectó el desarrollo de la descendencia al destete. Se han realizado estudios teratológicos en conejos y ratas. En conejos, se observó aborto y una baja tasa de defectos del tabique ventricular (> 0.1 mg / kg) e hidrocefalia (> 10 mg / kg). Hubo retrasos en el desarrollo fetal, costillas onduladas y cavitación renal en ratas (> 1 mg / kg).
El raloxifeno es un antioestrógeno fuerte en el útero de la rata y previene el crecimiento de tumores de mama dependientes de estrógenos en ratas y ratones.
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