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Usado en tratamiento:
Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 08.04.2022
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Kotellik® está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico con una mutación BRAF V600E o V600K, en combinación con vemurafenib.
Selección de pacientes
Confirme la presencia de mutación BRAF V600E o V600K en muestras tumorales antes del inicio del tratamiento con Kotellik con vemurafenib. La información sobre las pruebas aprobadas por la FDA para la detección de mutaciones BRAF V600 en melanoma está disponible en: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.
Dosis recomendada
El régimen de dosificación recomendado de Kotellik es de 60 mg (tres tabletas de 20 mg) por vía oral una vez al día durante los primeros 21 días de cada ciclo de 28 días hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Tome Kotellik con o sin comida.
Si se omite una dosis de Kotellik o si se producen vómitos cuando se toma la dosis, reanude la dosificación con la siguiente dosis programada.
Modificaciones de dosis
Inhibidores concurrentes de CYP3A
No tome inhibidores potentes o moderados de CYP3A mientras toma Kotellik.
Si el uso simultáneo a corto plazo (14 días o menos) de inhibidores moderados de CYP3A es inevitable para los pacientes que toman Kotellik 60 mg, reduzca la dosis de Kotellik a 20 mg. Después de la interrupción de un inhibidor moderado de CYP3A, reanude la dosis previa de Kotellik 60 mg.
Use una alternativa a un inhibidor de CYP3A fuerte o moderado en pacientes que toman una dosis reducida de Kotellik (40 o 20 mg diarios).
Reacciones adversas
Revise la información de prescripción completa de vemurafenib para ver las modificaciones de dosis recomendadas.
Tabla 1: Reducciones de dosis recomendadas para Kotellik
Primera reducción de dosis | 40 mg por vía oral una vez al día |
Segunda reducción de dosis | 20 mg por vía oral una vez al día |
Modificación posterior | Suspenda permanentemente Kotellik si no puede tolerar 20 mg por vía oral una vez al día |
Tabla 2: Modificaciones de dosis recomendadas para Kotellik para reacciones adversas
Gravedad de la reacción adversaa | Modificación de dosis para Kotellik |
Nuevas neoplasias malignas primarias (cutáneas y no cutáneas) | No se requiere modificación de dosis. |
Hemorragia | |
Grado 3 | Retenga Kotellik por hasta 4 semanas.
|
Grado 4 | Discontinuar permanentemente. |
Cardiomiopatía | |
Asintomática, disminución absoluta en la FEVI desde el inicio de la línea de base de más del 10% y menos que el límite inferior institucional de la normalidad (LLN) | Retenga Kotellik durante 2 semanas; repetir FEVI. Reanudar en la siguiente dosis más baja si hay todo lo siguiente
|
Disminución sintomática de la FEVI desde el inicio | Retenga Kotellik por hasta 4 semanas, repita la FEVI. Reanudar en la siguiente dosis más baja si hay todo lo siguiente:
|
Reacciones dermatológicas | |
Grado 2 (intolerable), Grado 3 o 4 | Retener o reducir la dosis. |
Retinopatía serosa u oclusión de la vena retiniana | |
Retinopatía serosa | Retenga Kotellik por hasta 4 semanas.
|
Oclusión venosa retiniana | Discontinuar permanentemente Kotellik. |
Anomalías en el laboratorio del hígado y hepatotoxicidad | |
Primera ocurrencia Grado 4 | Retenga Kotellik por hasta 4 semanas.
|
Grado recurrente 4 | Discontinuar permanentemente Kotellik. |
Elevaciones de rabdomiólisis y creatina fosfoquinasa (CPK) | |
| Retenga Kotellik por hasta 4 semanas.
|
Fotosensibilidad | |
Grado 2 (intolerable), Grado 3 o Grado 4 | Retenga Kotellik por hasta 4 semanas.
|
Otro | |
| Retenga Kotellik por hasta 4 semanas.
|
Primera aparición de cualquier reacción adversa de grado 4 |
|
Reacción adversa recurrente de grado 4 | Discontinuar permanentemente Kotellik. |
a Criterios de terminología común del Instituto Nacional del Cáncer para eventos adversos versión 4.0 (NCI CTCAE v4.0) |
Ninguna.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Revise la información de prescripción completa para vemurafenib para obtener información sobre los riesgos graves de vemurafenib.
Nuevas neoplasias malignas primarias
Pueden ocurrir nuevas neoplasias malignas primarias, cutáneas y no cutáneas, con Kotellik.
Malignidades cutáneas
En el ensayo 1, ocurrieron las siguientes neoplasias cutáneas o afecciones premalignas en el Kotellik con brazo de vemurafenib y el brazo de vemurafenib, respectivamente: carcinoma cutáneo de células escamosas (cuSCC) o queratoacantoma (KA) (6% y 20%), carcinoma basocelular (4. % y 2. Entre los pacientes que recibieron Kotellik con vemurafenib, el tiempo medio de detección del primer cuSCC / KA fue de 4 meses (rango: 2 a 11 meses), y el tiempo medio de detección del carcinoma de células basales fue de 4 meses (rango: 27 días a 13 meses) . El tiempo de inicio en los dos pacientes con segundo melanoma primario fue de 9 meses y 12 meses.
Realice evaluaciones dermatológicas antes del inicio de la terapia y cada 2 meses durante la terapia. Administre lesiones cutáneas sospechosas con escisión y evaluación dermatopatológica. No se recomiendan modificaciones de dosis para Kotellik. Realice un monitoreo dermatológico durante 6 meses después de la interrupción de Kotellik cuando se administra con vemurafenib.
Malignidades no cutáneas
Según su mecanismo de acción, el vemurafenib puede promover el crecimiento y el desarrollo de tumores malignos [consulte la Información de prescripción completa para vemurafenib]. En el ensayo 1, el 0,8% de los pacientes en el brazo de Kotellik con vemurafenib y el 1,2% de los pacientes en el brazo de vemurafenib desarrollaron neoplasias no cutáneas.
Monitoree a los pacientes que reciben Kotellik, cuando se administran con vemurafenib, en busca de signos o síntomas de neoplasias malignas no cutáneas.
Hemorragia
Con Kotellik puede producir hemorragia, incluidas hemorragias importantes definidas como hemorragia sintomática en un área crítica u órgano.
En el ensayo 1, la incidencia de hemorragias de grado 3–4 fue del 1,2% en pacientes que recibieron Kotellik con vemurafenib y del 0,8% en pacientes que recibieron vemurafenib. La hemorragia (todos los grados) fue del 13% en pacientes que recibieron Kotellik con vemurafenib y del 7% en pacientes que recibieron vemurafenib. La hemorragia cerebral ocurrió en el 0.8% de los pacientes que recibieron Kotellik con vemurafenib y en ninguno de los pacientes que recibieron vemurafenib. La hemorragia del tracto gastrointestinal (3.6% vs 1.2%), la hemorragia del sistema reproductivo (2.0% vs 0.4%) y la hematuria (2.4% vs 0.8%) también ocurrieron con una mayor incidencia en pacientes que recibieron Kotellik con vemurafenib en comparación con pacientes que recibieron vemurafenib.
Retenga Kotellik para eventos hemorrágicos de grado 3. Si se mejora a Grado 0 o 1 en 4 semanas, reanude Kotellik a un nivel de dosis más bajo. Suspenda Kotellik para eventos hemorrágicos de grado 4 y cualquier evento hemorrágico de grado 3 que no mejore.
Cardiomiopatía
La miocardiopatía, definida como disminución sintomática y asintomática en la fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF), puede ocurrir con Kotellik. La seguridad de Kotellik no se ha establecido en pacientes con un LVEF basal que esté por debajo del límite inferior institucional de la normalidad (LLN) o por debajo del 50%.
En el ensayo 1, los pacientes fueron evaluados para disminuir la FEVI por ecocardiogramas o MUGA al inicio del estudio, la semana 5, la semana 17, la semana 29, la semana 43 y luego cada 4 a 6 meses a partir de entonces mientras recibían tratamiento. La disminución de grado 2 o 3 en la FEVI ocurrió en el 26% de los pacientes que recibieron Kotellik con vemurafenib y el 19% de los pacientes que recibieron vemurafenib. La mediana del tiempo hasta el primer inicio de la disminución de la FEVI fue de 4 meses (rango de 23 días a 13 meses). De los pacientes con disminución de la FEVI, el 22% tuvo interrupción y / o reducción de la dosis y el 14% requirió la interrupción permanente. Disminución de la FEVI resuelta por encima del LLN o dentro del 10% del valor inicial en el 62% de los pacientes que reciben Kotellik con un tiempo medio de resolución de 3 meses (rango: 4 días a 12 meses).
Evalúe la FEVI antes del inicio, 1 mes después del inicio y cada 3 meses a partir de entonces hasta la interrupción de Kotellik. Administre eventos de disfunción ventricular izquierda a través de la interrupción, reducción o interrupción del tratamiento. En pacientes que reinician Kotellik después de una reducción o interrupción de la dosis, evalúe la FEVI aproximadamente a las 2 semanas, 4 semanas, 10 semanas y 16 semanas, y luego según esté clínicamente indicado.
Reacciones dermatológicas severas
Se pueden producir erupción cutánea grave y otras reacciones cutáneas con Kotellik.
En el ensayo 1, la erupción de grado 3 a 4 ocurrió en el 16% de los pacientes que recibieron Kotellik con vemurafenib y en el 17% de los pacientes que recibieron vemurafenib, incluida la erupción de grado 4 en el 1.6% de los pacientes que recibieron Kotellik con vemurafenib y el 0.8% de los pacientes que recibieron vemurafenib. La incidencia de erupción cutánea que resultó en hospitalización fue del 3,2% en pacientes que recibieron Kotellik con vemurafenib y del 2,0% en pacientes que recibieron vemurafenib. En pacientes que recibieron Kotellik, el tiempo medio hasta el inicio de eventos de erupción cutánea de grado 3 o 4 fue de 11 días (rango: 3 días a 2.8 meses). Entre los pacientes con eventos de erupción cutánea de grado 3 o 4, el 95% experimentó una resolución completa con el tiempo medio de resolución de 21 días (rango de 4 días a 17 meses).
Interrumpa, reduzca la dosis o suspenda Kotellik.
Retinopatía serosa y oclusión de la vena retiniana
Las toxicidades oculares pueden ocurrir con Kotellik, incluida la retinopatía serosa (acumulación de fluidos debajo de las capas de la retina).
En el ensayo 1, los exámenes oftalmológicos, incluida la evaluación de la retina, se realizaron antes del tratamiento y a intervalos regulares durante el tratamiento. Se identificó retinopatía serosa sintomática y asintomática en el 26% de los pacientes que recibieron Kotellik con vemurafenib. La mayoría de estos eventos se informaron como coriorretinopatía (13%) o desprendimiento de retina (12%). El tiempo hasta el primer inicio de los eventos de retinopatía serosa varió entre 2 días y 9 meses. La duración informada de la retinopatía serosa varió entre 1 día y 15 meses. Un paciente en cada brazo desarrolló oclusión venosa retiniana.
Realice una evaluación oftalmológica a intervalos regulares y cada vez que un paciente informe trastornos visuales nuevos o que empeoran. Si se diagnostica retinopatía serosa, interrumpa Kotellik hasta que mejoren los síntomas visuales. Administre la retinopatía serosa con interrupción del tratamiento, reducción de la dosis o con la interrupción del tratamiento.
Hepatotoxicidad
La hepatotoxicidad puede ocurrir con Kotellik.
Las incidencias de anomalías en el laboratorio hepático de grado 3 o 4 en el ensayo 1 entre los pacientes que recibieron Kotellik con vemurafenib en comparación con los pacientes que recibieron vemurafenib fueron: 11% vs. 5% para alanina aminotransferasa, 8% vs. 2.1% para aspartato aminotransferasa, 1.6% vs. 1.2% para bilirrubina total y 7% vs. 3.3% para fosfatasa alcalina. Elevación concurrente en ALT> 3 veces el límite superior de normalidad (ULN) y bilirrubina> 2 X ULN en ausencia de fosfatasa alcalina significativa> 2 X ULN ocurrió en un paciente (0.4%) que recibió Kotellik con vemurafenib y ningún paciente que recibió un solo agente vemurafenib.
Monitoree las pruebas de laboratorio hepáticas antes del inicio de Kotellik y mensualmente durante el tratamiento, o con mayor frecuencia según esté clínicamente indicado. Administre anomalías en el laboratorio hepático de grado 3 y 4 con interrupción de la dosis, reducción o interrupción de Kotellik.
Rabdomiólisis
La rabdomiólisis puede ocurrir con Kotellik.
En el ensayo 1, se produjeron elevaciones de CPK de grado 3 o 4, incluidas elevaciones asintomáticas sobre el valor inicial, en el 14% de los pacientes que recibieron Kotellik con vemurafenib y el 0,5% de los pacientes que recibieron vemurafenib. La mediana del tiempo hasta la primera aparición de elevaciones de CPK de grado 3 o 4 fue de 16 días (rango: 12 días a 11 meses) en pacientes que recibieron Kotellik con vemurafenib; la mediana del tiempo hasta la resolución completa fue de 15 días (rango: 9 días a 11 meses). La elevación del aumento de CPK en suero de más de 10 veces el valor basal con un aumento concurrente en creatinina sérica de 1,5 veces o más en comparación con el valor basal ocurrió en el 3,6% de los pacientes que recibieron Kotellik con vemurafenib y en el 0,4% de los pacientes que recibieron vemurafenib.
Obtenga los niveles basales de CPK y creatinina en suero antes de iniciar Kotellik, periódicamente durante el tratamiento y según esté clínicamente indicado. Si la CPK está elevada, evalúe los signos y síntomas de rabdomiólisis u otras causas. Dependiendo de la gravedad de los síntomas o la elevación de la CPK, puede ser necesaria la interrupción de la dosis o la interrupción de Kotellik.
Fotosensibilidad severa
La fotosensibilidad, incluidos los casos graves, puede ocurrir con Kotellik.
En el ensayo 1, se informó fotosensibilidad en el 47% de los pacientes que recibieron Kotellik con vemurafenib: el 43% de los pacientes con fotosensibilidad de los grados 1 o 2 y el 4% restante con fotosensibilidad de los grados 3. La mediana del tiempo hasta el primer inicio de la fotosensibilidad de cualquier grado fue de 2 meses (rango: 1 día a 14 meses) en pacientes que recibieron Kotellik con vemurafenib, y la mediana de duración de la fotosensibilidad fue de 3 meses (rango: 2 días a 14 meses). Entre el 47% de los pacientes con reacciones de fotosensibilidad en Kotellik con vemurafenib, el 63% experimentó la resolución de reacciones de fotosensibilidad.
Aconseje a los pacientes que eviten la exposición al sol, use ropa protectora y use un protector solar y un bálsamo labial UVA / UVB de amplio espectro (SPF ≥ 30) cuando esté al aire libre. Administre fotosensibilidad intolerable de grado 2 o mayor con modificaciones de dosis.
Toxicidad embrio-fetal
Según su mecanismo de acción y los hallazgos de los estudios de reproducción en animales, Kotellik puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios de reproducción en animales, la administración oral de cobimetinib en ratas preñadas durante el período de organogénesis fue teratogénica y embriotóxica a dosis que dieron como resultado exposiciones [área bajo las curvas (AUC)] que fueron de 0.9 a 1.4 veces las observadas en humanos a la dosis humana recomendada de 60 mg. Asesorar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para un feto. Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Kotellik y durante 2 semanas después de la dosis final de Kotellik.
Información de asesoramiento del paciente
Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (INFORMACIÓN DE PACIENTES).
Informar a los pacientes de lo siguiente:
Nuevas neoplasias cutáneas primarias
Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato para cambiar o desarrollar nuevas lesiones cutáneas.
Hemorragia
Indique a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica para buscar atención médica inmediata para detectar signos o síntomas de hemorragia o hemorragia severa inusual.
Cardiomiopatía
Aconseje a los pacientes que informen cualquier historial de enfermedad cardíaca y del requisito de monitorización cardíaca antes y durante la administración de Kotellik. Indique a los pacientes que informen inmediatamente a su proveedor de atención médica cualquier signo o síntoma de disfunción ventricular izquierda.
Reacciones dermatológicas serias
Indique a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica para informar inmediatamente sobre cambios graves en la piel.
Retinopatía grave y oclusión de la vena retiniana
Indique a los pacientes que se pongan en contacto inmediatamente con su proveedor de atención médica si experimentan algún cambio en su visión.
Hepatotoxicidad
Informe a los pacientes que el tratamiento con Kotellik requiere controlar su función hepática. Indique a los pacientes que informen signos o síntomas de disfunción hepática.
Rabdomiólisis
Indique a los pacientes que informen cualquier signo y síntoma de dolor muscular o debilidad a su proveedor de atención médica.
Fotosensibilidad severa
Aconseje a los pacientes que eviten la exposición al sol, use ropa protectora y use protector solar y bálsamo labial UVA / UVB de amplio espectro (SPF ≥ 30) cuando esté al aire libre.
Toxicidad embriofetal
Asesorar a las mujeres sobre el potencial reproductivo del riesgo potencial para un feto. Aconseje a las mujeres que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si quedan embarazadas o si se sospecha un embarazo, durante el tratamiento con Kotellik.
Mujeres de potencial reproductivo
Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Kotellik y durante al menos 2 semanas después de la dosis final de Kotellik.
Lactancia
Aconseje a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con Kotellik y durante 2 semanas después de la dosis final.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios de carcinogenicidad con cobimetinib. El cobimetinib no fue genotóxico en estudios que evaluaron mutaciones inversas en bacterias, aberraciones cromosómicas en células de mamíferos y micronúcleos en la médula ósea de ratas.
No se han realizado estudios dedicados de fertilidad con cobimetinib en animales; sin embargo, los efectos sobre los tejidos reproductivos observados en estudios de toxicología general realizados en animales sugieren que existe la posibilidad de que cobimetinib perjudique la fertilidad. En ratas hembras, los cambios degenerativos incluyeron un aumento de la apoptosis / necrosis de los cuerpos lúteos y las células epiteliales vaginales a dosis de cobimetinib aproximadamente el doble que en humanos a la dosis clínicamente recomendada de 60 mg según el área de la superficie corporal. En perros machos, la degeneración testicular se produjo en exposiciones tan bajas como aproximadamente 0.1 veces la exposición en humanos a la dosis clínicamente recomendada de 60 mg.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
Según los hallazgos de los estudios de reproducción en animales y su mecanismo de acción, Kotellik puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. No hay datos disponibles sobre el uso de Kotellik durante el embarazo. En estudios de reproducción en animales, la administración oral de cobimetinib en ratas preñadas durante la organogénesis fue teratogénica y embriotóxica a exposiciones (AUC) que fueron de 0.9 a 1.4 veces las observadas en humanos a la dosis humana recomendada de 60 mg. Asesorar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para un feto.
En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2–4% y del 15–20%, respectivamente.
Datos
Datos animales
La administración de cobimetinib a ratas preñadas durante el período de organogénesis resultó en una mayor pérdida posterior a la implantación, incluida la pérdida total de la camada, a exposiciones (AUC) de 0.9 a 1.4 veces las de humanos a la dosis recomendada de 60 mg. La pérdida posterior a la implantación se debió principalmente a las primeras resorciones. Las malformaciones fetales de los grandes vasos y cráneos (cuencas de los ojos) ocurrieron en las mismas exposiciones.
Lactancia
Resumen de riesgos
No hay información sobre la presencia de cobimetinib en la leche humana, los efectos sobre el lactante o los efectos sobre la producción de leche. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en un bebé amamantado, aconseje a una mujer lactante que no amamante durante el tratamiento con Kotellik y durante 2 semanas después de la dosis final.
Mujeres y machos de potencial reproductivo
Anticoncepción
Hembras
Kotellik puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Kotellik y durante 2 semanas después de la dosis final de Kotellik.
Infertilidad
Hembras y machos
Según los hallazgos en animales, Kotellik puede reducir la fertilidad en hembras y machos con potencial reproductivo.
Uso pediátrico
La seguridad y efectividad de Kotellik no se han establecido en pacientes pediátricos.
Datos de animales juveniles
En un estudio de toxicología juvenil de ratas de 4 semanas, dosis orales diarias de 3 mg / kg (aproximadamente 0.13–0.5 veces el AUC humano adulto a la dosis recomendada de 60 mg) entre los días postnatal 10-17 (aproximadamente equivalente a edades de 1 a 2 años en humanos) estaban asociados con la mortalidad, cuya causa no fue definida.
Uso geriátrico
Los estudios clínicos de cobimetinib no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes.
Insuficiencia hepática
No se requiere un ajuste en la dosis inicial de Kotellik en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) o grave (Child-Pugh C).
Deterioro renal
No se ha realizado ningún ensayo farmacocinético dedicado en pacientes con insuficiencia renal. No se recomienda ajustar la dosis de insuficiencia renal leve a moderada (CLcr 30 a 89 ml / min) según los resultados del análisis farmacocinético de la población. No se ha establecido una dosis recomendada para pacientes con insuficiencia renal grave.
Las siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:
- Nuevas neoplasias cutáneas primarias
- Hemorragia
- Cardiomiopatía
- Reacciones dermatológicas serias
- Retinopatía serosa y oclusión de la vena retiniana
- Hepatotoxicidad
- Rabdomiólisis
- Fotosensibilidad severa
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
La seguridad de Kotellik se evaluó en el ensayo 1, un ensayo aleatorizado (1: 1), doble ciego, controlado activo en pacientes no tratados previamente con melanoma BRAF V600 mutante positivo, irresectable o metastásico. Todos los pacientes recibieron 960 mg de vemurafenib dos veces al día en los días 1-28 y recibieron 60 mg de Kotellik una vez al día (n = 247) o placebo (n = 246) en los días 1-21 de cada ciclo de tratamiento de 28 días hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable . En el brazo de Kotellik más vemurafenib, el 66% de los pacientes estuvieron expuestos durante más de 6 meses y el 24% de los pacientes estuvieron expuestos durante más de 1 año. Los pacientes con pruebas de función hepática anormales, antecedentes de síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses, evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o mayor (Asociación del Corazón de Nueva York), lesiones activas del sistema nervioso central o evidencia de patología retiniana fueron excluidos del ensayo 1. La demografía y las características basales del tumor de los pacientes inscritos en el ensayo 1 se resumen en los estudios clínicos.
En el ensayo 1, el 15% de los pacientes que recibieron Kotellik experimentaron una reacción adversa que resultó en la interrupción permanente de Kotellik. Las reacciones adversas más comunes que resultaron en la interrupción permanente fueron anomalías en el laboratorio del hígado definidas como aumento de aspartato aminotransferasa (AST) (2.4%), aumento de gamma glutamiltransferasa (GGT) (1.6%) y aumento de alanina aminotransferasa (ALT) (1.6%); erupción (1.6%); pirexia. Entre los 247 pacientes que recibieron Kotellik, las reacciones adversas provocaron la interrupción de la dosis o reducciones en el 55%. Las razones más comunes para las interrupciones de la dosis o las reducciones de Kotellik fueron erupción cutánea (11%), diarrea (9%), coriorretinopatía (7%), pirexia (6%), vómitos (6%), náuseas (5%) y aumento de creatina fosfoquinasa (CPK) (4,9%). Las reacciones adversas más comunes (≥ 20%) con Kotellik fueron diarrea, reacción de fotosensibilidad, náuseas, pirexia y vómitos.
Tabla 3: Incidencia de reacciones adversas a medicamentos que ocurren en ≥ 10% (todos los grados) de pacientes que reciben Kotellik con Vemurafenib y con una incidencia mayor * que los pacientes que reciben Vemurafenib en el ensayo 1
Reacciones adversas | Kotellik + Vemurafenib (n = 247) | Placebo + Vemurafenib (n = 246) | ||
Todos los gradosa (%) | Grados 3-4 (%) | Todos los grados (%) | Grados 3-4 (%) | |
GASTROINTESTINAL DISORDERS | ||||
Diarrea | 60 | 6 | 31 | 1 |
Náuseas | 41 | 1 | 25 | 1 |
Vómitos | 24 | 1 | 13 | 1 |
Estomatitisb | 14 | 1 | 8 | 0 |
Piel y desacreditadores de tisú suBCUTANO | ||||
Reacción de fotosensibilidadc | 46 | 4 | 35 | 0 |
Dermatitis acneiforme | 16 | 2 | 11 | 1 |
GENERALES DISORDADORES Y ADMINISTRACIÓN CONDICIONES DEL SITIO | ||||
Pirexia | 28 | 2 | 23 | 0 |
Escalofríos | 10 | 0 | 5 | 0 |
TRASTORNOS VASCULARES | ||||
Hipertensión | 15 | 4 | 8 | 2 |
Hemorragiad | 13 | 1 | 7 | <1 |
PEDIDOS DE OJOS | ||||
Visión deterioradae | 15 | <1 | 4 | 0 |
Coriorretinopatía | 13 | <1 | <1 | 0 |
Destacamento retinianof | 12 | 2 | <1 | 0 |
* ≥ 5% para todos los grados o ≥ 2% para la incidencia de grados 3–4 en pacientes que reciben Kotellik con vemurafenib en comparación con pacientes que reciben vemurafenib como agente único a NCI CTCAE, v4.0. b Incluye estomatitis, estomatitis aftosa, ulceración bucal e inflamación de la mucosa c Incluye dermatitis solar, quemaduras solares, reacción de fotosensibilidad d Incluye hemorragia, hemorragia rectal, melena, hemorragia hemorroide, hemorragia gastrointestinal, hematemesis, hematoquecia, hemorragia gingival, metrorragia, hemorragia uterina, quiste ovárico hemorrágico, menometrorragia, hemorragia vaginal, hemoptisis, pulmonar, cerebral, subarac e Incluye visión borrosa, agudeza visual reducida, discapacidad visual f Incluye desprendimiento de retina, desprendimiento de epitelio de pigmento retiniano, desprendimiento de epitelio de pigmento retiniano macular |
Las reacciones adversas de vemurafenib que ocurrieron a una tasa más baja en pacientes que recibieron Kotellik más vemurafenib fueron alopecia (15%), hiperqueratosis (11%) y eritema (10%).
Las siguientes reacciones adversas (todos los grados) de Kotellik se informaron con una incidencia <10% en el ensayo 1:
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Neumonitis
Tabla 4: Incidencia de anormalidades de laboratorio que ocurren en ≥ 10% (todos los grados) o ≥ 2% (grados 3–4) de pacientes en el ensayo 1 *
Laboratorio | Kotellik + Vemurafenib | Placebo + Vemurafenib | ||
Todos los gradosa % | Grados 3-4a % | Todos los gradosa % | Grados 3-4a % | |
Química | ||||
Aumento de creatinina | 99,6 | 3.3 | 99,6 | 0.4 |
Aumento de AST | 73 | 8 | 44 | 2.1 |
Aumento de ALT | 68 | 11 | 55 | 5 |
Aumento de la fosfatasa alcalina | 71 | 7 | 56 | 3.3 |
Aumento de creatina fosfoquinasab | 79 | 14 | 16 | 0.5 |
Hipofosfatemia | 68 | 12 | 38 | 6 |
Aumento de GGT | 65 | 21 | 61 | 17 |
Hipotremia | 38 | 6 | 33 | 2.1 |
Hipoalbuminemia | 42 | 0.8 | 20 | 0.4 |
Hipocalemia | 25 | 4.5 | 17 | 3.3 |
Hipercalemia | 26 | 2.9 | 15 | 0.4 |
Hipocalcemia | 24 | 0.4 | 10 | 1.7 |
Hematología | ||||
Anemia | 69 | 2.5 | 57 | 3.3 |
Linfopeniac | 73 | 10 | 55 | 8 |
Trombocitopenia | 18 | 0 | 10 | 0 |
AST - aspartato aminotransferasa, ALT - alanina aminotransferasa, GGT - gamma-glutamiltransferasa * Todos los porcentajes se basan en el número de pacientes que tuvieron un resultado inicial y al menos una prueba de laboratorio en el estudio. Los resultados de laboratorio están disponibles para un total de 233 ~ 244 pacientes para Kotellik y 232 ~ 243 para vemurafenib, excepto donde se indique. a NCI CTCAE v4.0. b Aumentar la creatina fosfoquinasa, n = 213 para Kotellik y 217 para vemurafenib. c Linfopenia, n = 185 para Kotellik y 181 para vemurafenib. |
No hay información sobre sobredosis de Kotellik.
Electrofisiología cardíaca
Se ha informado una prolongación del intervalo QT clínicamente relevante con vemurafenib, no se observó una prolongación adicional del intervalo QTc cuando se administró conjuntamente con vemurafenib 60 mg diarios de cobimetinib. Monitoree el ECG y los electrolitos antes de iniciar el tratamiento y de manera rutinaria durante el tratamiento con cobimetinib, cuando se administra con vemurafenib. Revise la información de prescripción completa para vemurafenib para más detalles.
La farmacocinética de cobimetinib se estudió en sujetos sanos y pacientes con cáncer. Cobimetinib exhibe farmacocinética lineal en el rango de dosis de 3.5 a 100 mg (es decir., 0.06 a 1.7 veces la dosis recomendada). Después de la administración oral de Kotellik 60 mg una vez al día, el estado estacionario se alcanzó en 9 días con una relación de acumulación media de 2.4 veces (44% CV).
Absorción
Después de la administración oral de 60 mg una vez al día en pacientes con cáncer, el tiempo medio para alcanzar los niveles plasmáticos máximos (Tmax) fue de 2.4 (rango: 1–24) horas, el AUC0-24h medio geométrico en estado estacionario fue de 4340 ng · h / ml (61% CV) y Cmax fue de 273 ng / ml (60% CV). La biodisponibilidad absoluta de Kotellik fue del 46% (IC 90%: 40%, 53%) en sujetos sanos. Una comida rica en grasas (compuesta por aproximadamente 150 calorías de proteínas, 250 calorías de carbohidratos y 500–600 calorías de grasas) no tuvo ningún efecto sobre el AUC y la Cmáx de cobimetinib después de que se administrara un solo Kotellik de 20 mg a sujetos sanos.
Distribución
Cobimetinib se une en un 95% a las proteínas plasmáticas humanas in vitro, independiente de la concentración de drogas. No se observó unión preferencial a los glóbulos rojos humanos (relación sangre / plasma de 0,93). El volumen aparente estimado de distribución fue de 806 L en pacientes con cáncer según un análisis de PK de la población.
Eliminación
Después de la administración oral de Kotellik 60 mg una vez al día en pacientes con cáncer, la vida media de eliminación (t½) fue de 44 (rango: 23–70) horas y el aclaramiento aparente medio (CL / F) fue de 13.8 L / h (61% CV ).
Metabolismo
La oxidación de CYP3A y la glucuronidación de UGT2B7 fueron las principales vías del metabolismo de cobimetinib in vitro Después de la administración oral de una dosis única de cobimetinib radiomarcado de 20 mg, no se observaron metabolitos oxidativos> 10% de la radiactividad circulante total.
Excreción
Después de la administración oral de una dosis única de cobimetinib radiomarcada de 20 mg, el 76% de la dosis se recuperó en las heces (con el 6,6% como fármaco inalterado) y el 17,8% de la dosis se recuperó en la orina (con el 1,6% como fármaco inalterado).