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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 25.03.2022
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Quinina
QUALAQUIN (sulfato de quinina) es un medicamento antipalúdico indicado solo para el tratamiento de Plasmodium falciparum malaria. El sulfato de quinina ha demostrado ser eficaz en regiones geográficas donde se ha documentado resistencia a la cloroquina.
Las cápsulas orales de QUALAQUIN no están aprobadas para:
- Tratamiento de casos graves o complicados P. falciparum malaria.
- Prevención de la malaria.
- Tratamiento o prevención de calambres nocturnos en las piernas.
Tratamiento de la Malaria por P. falciparum sin complicaciones
Para el tratamiento de sin complicaciones P. falciparum malaria en adultos: por vía oral, 648 mg (dos cápsulas) CADA 8 horas durante 7 días.
QUALAQUIN debe tomarse con alimentos para minimizar el malestar gástrico.
Insuficiencia Renal
En pacientes con malaria aguda sin complicaciones e insuficiencia renal crónica grave, se recomienda la siguiente pauta posológica: una dosis de carga de 648 mg de QUALAQUIN seguida 12 horas después de dosis de mantenimiento de 324 mg cada 12 horas.
Se desconocen los efectos de la insuficiencia renal leve y moderada sobre la seguridad y la farmacocinética del sulfato de quinina.
Insuficiencia Hepática
No es necesario ajustar la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B), pero se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar los efectos adversos de la quinina. La quinina no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).
QUALAQUIN está contraindicado en pacientes con los siguientes:
- Prolongación del intervalo QT. Se notificó un caso de arritmia ventricular mortal en un paciente de edad avanzada con un intervalo QT prolongado al inicio, que recibió sulfato de quinina por vía intravenosa durante P. falciparum malaria.
- Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD).
- La hemólisis puede ocurrir en pacientes con deficiencia de G6PD que reciben quinina.
- Reacciones de hipersensibilidad conocidas a la quinina.
- Estos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes :
- Trombocitopenia púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) y púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) síndrome urémico hemolítico (SUH) fiebre de Blackwater (hemólisis intravascular aguda, hemoglobinuria y hemoglobinemia)
- Estos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes :
- Hipersensibilidad conocida a mefloquina o quinidina: se ha documentado sensibilidad cruzada a la quinina.
- Miastenia gravis. La quinina tiene actividad de bloqueo neuromuscular y puede exacerbar la debilidad muscular.
- Neuritis óptica. La quinina puede exacerbar la neuritis óptica activa.
ADVERTENCIA
Incluido como parte de la PRECAUCIONES apartado.
PRECAUCIONES
Uso de QUALAQUIN para el tratamiento o la prevención de los calambres nocturnos en las piernas
QUALAQUIN puede causar reacciones hematológicas graves y potencialmente mortales impredecibles incluyendo trombocitopenia y síndrome hemolítico-urémico / púrpura trombocitopénica trombótica (SUH / PTT) además de reacciones de hipersensibilidad, prolongación del intervalo QT, arritmias cardíacas graves incluyendo torsades de pointes, y otros eventos adversos graves que requieren intervención médica y hospitalización. Insuficiencia renal crónica asociada con el desarrollo de PTT, y también se han notificado muertes. El riesgo asociado con el uso de QUALAQUIN en ausencia de evidencia de su eficacia para el tratamiento o la prevención de los calambres nocturnos en las piernas, supera cualquier beneficio potencial en el tratamiento y / o prevención de esta afección benigna y autolimitada
Trombocitopenia
La trombocitopenia inducida por quinina es un trastorno mediado por el sistema inmunitario. Se han notificado casos graves de trombocitopenia que son mortales o potencialmente mortales, incluyendo casos de SUH/PTT. También se ha notificado insuficiencia renal crónica asociada con el desarrollo de PTT. La trombocitopenia normalmente se resuelve en el plazo de una semana tras la interrupción del tratamiento con quinina. Si la quinina no se interrumpe, el paciente corre el riesgo de sufrir una hemorragia mortal. Al volver a exponerse a la quinina de cualquier fuente, un paciente con anticuerpos dependientes de quinina podría desarrollar trombocitopenia que es de inicio más rápido y más grave que el episodio original.
Prolongación del intervalo QT y arritmias ventriculares
La prolongación del intervalo QT ha sido un hallazgo consistente en estudios que evaluaron cambios electrocardiográficos con la administración oral o parenteral de quinina, independientemente de la edad, el estado clínico o la gravedad de la enfermedad. Se ha demostrado que el aumento máximo del intervalo QT corresponde a la concentración plasmática máxima de quinina. El sulfato de quinina se ha asociado raramente con arritmias cardíacas potencialmente mortales, incluyendo torsades de pointes, y fibrilación ventricular.
Se ha demostrado que QUALAQUIN causa una prolongación dependiente de la concentración del intervalo PR y QRS. Los pacientes con cardiopatía estructural subyacente y anomalías preexistentes del sistema de conducción, los pacientes de edad avanzada con síndrome del seno enfermo, los pacientes con fibrilación auricular con respuesta ventricular lenta, los pacientes con isquemia miocárdica o los pacientes que reciben fármacos que se sabe que prolongan el intervalo PR (por ejemplo, verapamilo) o el intervalo QRS (por ejemplo, flecainida o quinidina) presentan un riesgo particular.
QUALAQUIN no se recomienda para el uso con otras drogas sabidas para causar la prolongación del QT, incluyendo agentes antiarrítmicos de la clase IA (e.g., quinidine, procainamide, disopyramide), y agentes antiarrítmicos de la clase III (E. G., amiodarone, sotalol, dofetilide).
Se debe evitar el uso de antibióticos macrólidos como eritromicina en pacientes tratados con QUALAQUIN. Se notificó la muerte de torsades de pointes en un paciente de edad avanzada que recibió de forma concomitante quinina, eritromicina y dopamina. Aunque en este caso no se ha establecido una relación causal entre un fármaco específico y la arritmia, La eritromicina es un inhibidor del CYP3A4 y se ha demostrado que aumenta los niveles plasmáticos de quinina cuando se utiliza de forma concomitante. Un antibiótico macrólido relacionado, la troleandomicina, también ha demostrado aumentar la exposición a la quinina en un estudio farmacocinético.
La quinina puede inhibir el metabolismo de ciertos fármacos que son sustratos del CYP3A4 y se sabe que causan prolongación del intervalo QT, por ejemplo, astemizol, cisaprida, terfenadina, pimozida, halofantrina y quinidina. Se han notificado casos de Torsades de pointes en pacientes que recibieron de forma concomitante quinina y astemizol. Por lo tanto, se debe evitar el uso simultáneo de QUALAQUIN con estos medicamentos, o medicamentos con propiedades similares.
La administración concomitante de QUALAQUIN con medicamentos antipalúdicos, mefloquina o halofantrina, puede producir anomalías electrocardiográficas, incluyendo prolongación del intervalo QT, y aumentar el riesgo de torsades de pointes u otras arritmias ventriculares graves. El uso simultáneo de QUALAQUIN y mefloquina también puede aumentar el riesgo de convulsiones.
QUALAQUIN también se debe evitar en pacientes con prolongación conocida del intervalo QT y en pacientes con condiciones clínicas que se sabe que prolongan el intervalo QT, como hipopotasemia no corregida, bradicardia y ciertas condiciones cardíacas.
Uso Concomitante De Rifampicina
El uso simultáneo de rifampicina con QUALAQUIN, debido a la disminución de las concentraciones plasmáticas de quinina, puede dar lugar al fracaso del tratamiento, por lo que se debe evitar el uso concomitante de estos medicamentos.
Uso Concomitante De Bloqueantes Neuromusculares
Debe evitarse el uso de bloqueantes neuromusculares en pacientes que reciben QUALAQUIN. En un paciente que recibió pancuronio durante un procedimiento quirúrgico, la administración posterior de quinina resultó en depresión respiratoria y apnea. Aunque no hay informes clínicos con succinilcolina o tubocurarina, la quinina también puede potenciar el bloqueo neuromuscular cuando se usa con estos fármacos.
Hipersensibilidad
Las reacciones graves de hipersensibilidad notificadas con sulfato de quinina incluyen shock anafiláctico, reacciones anafilactoides, urticaria, erupciones cutáneas graves, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, angioedema, edema facial, broncoespasmo y prurito.
Otras reacciones adversas graves notificadas con quinina, incluyendo púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y síndrome urémico hemolítico (SUH), trombocitopenia, púrpura trombocitopénica inmunitaria (PTI), fiebre de blackwater, coagulación intravascular diseminada, leucopenia, neutropenia, hepatitis granulomatosa y nefritis intersticial aguda también pueden deberse a reacciones de hipersensibilidad.
Se debe interrumpir el tratamiento con QUALAQUIN en caso de cualquier signo o síntoma de hipersensibilidad.
Fibrilación Auricular Y Aleteo
QUALAQUIN debe utilizarse con precaución en pacientes con fibrilación auricular o aleteo auricular. Un aumento paradójico de la tasa de respuesta ventricular puede ocurrir con la quinina, similar al observado con la quinidina. Si se utiliza digoxina para prevenir una respuesta ventricular rápida, los niveles séricos de digoxina deben monitorizarse estrechamente, ya que los niveles de digoxina pueden aumentar con el uso de quinina.
Hipoglicemia
La quinina estimula la liberación de insulina del páncreas, y los pacientes, especialmente las mujeres embarazadas, pueden experimentar hipoglucemia clínicamente significativa.
Información De Asesoramiento Para Pacientes
Ver Etiquetado para pacientes aprobado por la FDA (Guía del medicamento)
Instrucciones De Dosificación
Se debe indicar a los pacientes que::
- Tome todo el medicamento según lo indicado.
- No tome más medicamento de la cantidad prescrita.
- Tómelo con alimentos para minimizar la posible irritación gastrointestinal.
Si se olvida una dosis, también se debe indicar a los pacientes que no dupliquen la siguiente dosis. Si han transcurrido más de 4 horas desde la dosis olvidada, el paciente debe esperar y tomar la siguiente dosis según lo programado previamente.
Toxicología No Clínica
CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, Alteración De La Fertilidad
CARCINOGÉNESIS
No se han realizado estudios de carcinogenicidad de la quinina.
MUTAGÉNESIS
Los estudios de genotoxicidad de la quinina fueron positivos en el ensayo de mutación bacteriana Ames con activación metabólica y en el ensayo de intercambio de cromátidas hermanas en ratones. La prueba letal recesiva ligada al sexo realizada en Drosophila, el ensayo in vivo de micronúcleos en ratones y el ensayo de aberración cromosómica en ratones y hámsters chinos fueron negativos.
Deterioro de la fertilidad
Los estudios publicados indican que la quinina produce toxicidad testicular en ratones a una dosis única intraperitoneal de 300 mg / kg correspondiente a una dosis de aproximadamente 0.75 veces La dosis máxima recomendada en humanos (MRHD, 32 mg / kg / día) y en ratas a una dosis intramuscular de 10 mg/kg/día, 5 días/semana, durante 8 semanas, correspondiente a una dosis diaria de aproximadamente 0.05 veces La MRHD basada en comparaciones de área de superficie corporal (ASC) . Los hallazgos incluyen atrofia o degeneración de los túbulos seminíferos, disminución del conteo de espermatozoides y motilidad, y disminución de los niveles de testosterona en el suero y los testículos. No hubo efecto sobre el peso de los testículos en estudios de dosis orales de hasta 500 mg / kg / día en ratones y 700 mg/kg / día en ratas (aproximadamente 1.2 y 3.5 veces La MRHD, respectivamente, basado en comparaciones de ASC). En un estudio publicado en 5 hombres que recibieron 600 mg de quinina TID durante una semana, la motilidad de los espermatozoides disminuyó y el porcentaje de espermatozoides con morfología anormal aumentó, el recuento de espermatozoides y la testosterona sérica no se vieron afectados
Uso En Poblaciones Específicas
Embarazo
Embarazo Categoría C
Existen amplios datos publicados, pero pocos estudios bien controlados de QUALAQUIN en mujeres embarazadas. Los datos publicados sobre más de 1,000 exposiciones a la quinina en el embarazo no mostraron un aumento en los efectos teratogénicos sobre la tasa de fondo en la población general, sin embargo, la mayoría de estas exposiciones no se produjeron en el primer trimestre. En estudios de toxicidad para el desarrollo y la reproducción, se observaron anomalías en el sistema nervioso central (SNC) y en el oído y un aumento de las muertes fetales en algunas especies cuando animales preñados recibieron dosis de quinina de 1 a 4 veces La dosis clínica humana. La quinina debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto
P. falciparum el paludismo entraña un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad en las mujeres embarazadas que en la población general. Mujeres embarazadas con P. falciparum la malaria tiene una mayor incidencia de pérdida fetal (incluyendo aborto espontáneo y muerte fetal), parto y parto pretérmino, retraso del crecimiento intrauterino, bajo peso al nacer y muerte materna. Por lo tanto, el tratamiento de la malaria en el embarazo es importante.
La hipoglucemia, debido al aumento de la secreción pancreática de insulina, se ha asociado con el uso de quinina, particularmente en mujeres embarazadas.
La quinina atraviesa la placenta con concentraciones sanguíneas medibles en el feto. En 8 mujeres que dieron a luz niños vivos de 1 a 6 días después de iniciar el tratamiento con quinina, las concentraciones plasmáticas de quinina en el cordón umbilical estuvieron entre 1,0 y 4,6 mg/L (media de 2,4 mg/L) y la relación media (±de) entre las concentraciones plasmáticas de quinina en el cordón umbilical y en el plasma materno fue de 0,32 ± 0,14. Los niveles de quinina en el feto pueden no ser terapéuticos. Si se sospecha de malaria congénita después del parto, el bebé debe ser evaluado y tratado adecuadamente.
A study from Thailand (1999) of women with P. falciparum malaria que fueron tratadas con sulfato de quinina oral 10 mg / kg 3 veces al día durante 7 días en cualquier momento del embarazo no reportaron diferencia significativa en la tasa de mortinatos a > 28 semanas de gestación en mujeres tratadas con quinina (10 de 633 mujeres [1.6%]) en comparación con un grupo de control sin malaria o exposición a medicamentos antipalúdicos durante el embarazo (40 de 2201 mujeres [1.8%]). La tasa global de malformaciones congénitas (9 de 633 crías [1.4%]) no fue diferente para las mujeres que fueron tratadas con sulfato de quinina en comparación con el grupo de control (38 de 2201 crías [1.7%]). La tasa de abortos espontáneos fue mayor en el grupo control (10.9%) que en mujeres tratadas con sulfato de quinina (3.5%) [OR = 3.1, IC 95% 2.1-4.7]. Una encuesta epidemiológica que incluyó 104 parejas madre-hijo expuestas a la quinina durante los primeros 4 meses de embarazo, no encontró un aumento del riesgo de defectos congénitos estructurales (2 malformaciones fetales [1.9%]). Informes de casos raros y aislados describen sordera e hipoplasia del nervio óptico en niños expuestos in utero debido a la ingestión materna de altas dosis de quinina
En estudios de desarrollo animal realizados en múltiples especies animales, las hembras preñadas recibieron quinina por vía subcutánea o intramuscular a niveles de dosis similares a la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD, 32 mg / kg / día) en base a comparaciones del área de superficie corporal (ASC) . Hubo aumentos en la muerte fetal intrauterina en conejos a dosis maternas ≥ 100 mg/kg/día y en perros a ≥ 15 mg/kg / día correspondientes a niveles de dosis aproximadamente 0.5 y 0.25 veces La MRHD, respectivamente, basado en comparaciones de ASC. Las crías de conejos tenían tasas aumentadas de nervio auditivo degenerado y ganglio espiral y tasas aumentadas de anomalías del SNC como anencefalia y microcefalia a una dosis de 130 mg/kg/día correspondiente a una dosis materna aproximadamente 1.3 veces La MRHD basada en la comparación BSA. Las crías de cobaya tenían tasas aumentadas de hemorragia y cambio mitocondrial en la cóclea a dosis maternas de 200 mg / kg correspondientes a un nivel de dosis de aproximadamente 1.4 veces La MRHD basada en la comparación BSA. No hubo hallazgos teratogénicos en ratas a dosis maternas de hasta 300 mg / kg / día y en monos a dosis de hasta 200 mg/kg / día correspondientes a dosis aproximadamente 1 y 2 veces La MRHD, respectivamente, basadas en comparaciones de ASC
En un estudio pre-postnatal en ratas, una dosis oral estimada de sulfato de quinina de 20 mg/kg/día correspondiente a aproximadamente 0,1 veces La MRHD basada en la comparación de ASC dio lugar a descendencia con deterioro del crecimiento, menor peso corporal al nacer y durante el período de lactancia, y retraso en el desarrollo físico de la erupción dental y la apertura de los ojos durante el período de lactancia.
Trabajo De Parto Y Parto
No hay evidencia de que la quinina cause contracciones uterinas en las dosis recomendadas para el tratamiento de la malaria. En dosis varias veces más altas que las utilizadas para tratar la malaria, la quinina puede estimular el útero embarazada.
Madres Lactantes
La información sobre la seguridad de la quinina en lactantes es limitada. No se notificó toxicidad en lactantes en un único estudio en el que se administró sulfato de quinina oral (10 mg/kg cada 8 horas durante 1 a 10 días) a 25 mujeres lactantes. A partir de este estudio se estima que los lactantes alimentados con leche materna recibirían menos de 2 a 3 mg al día de quinina base ( < 0,4% de la dosis materna) a través de la leche materna.
Aunque la quinina generalmente se considera compatible con la lactancia materna, se deben evaluar los riesgos y beneficios para el bebé y la madre. Se debe tener precaución cuando se administre a una mujer en periodo de lactancia.
Si se sospecha de malaria en el lactante, se debe proporcionar la evaluación y el tratamiento adecuados. Los niveles plasmáticos de quinina pueden no ser terapéuticos en niños de madres lactantes que reciben QUALAQUIN.
Uso Pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de QUALAQUIN en pacientes pediátricos menores de 16 años.
Uso Geriátrico
Los estudios clínicos de sulfato de quinina no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden al tratamiento de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otras experiencias clínicas notificadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes.
Insuficiencia Renal
El aclaramiento de la quinina disminuye en pacientes con insuficiencia renal crónica grave. Se debe reducir la dosis y la frecuencia de dosificación.
Insuficiencia Hepática
En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), el aclaramiento oral de quinina (CL/F) disminuye, el volumen de distribución (Vd/F) Aumenta y la semivida se prolonga, en comparación con sujetos con función hepática normal. Por lo tanto, la quinina no está indicada en pacientes con insuficiencia hepática grave y se debe administrar un tratamiento alternativo.
Se recomienda una estrecha monitorización de los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B), ya que la exposición a la quinina puede aumentar en comparación con sujetos con función hepática normal.
General
La quinina puede afectar negativamente a casi todos los sistemas del cuerpo. Los eventos adversos más comunes asociados con el uso de quinina son un grupo de síntomas llamados "cinquonismo", que ocurre en algún grado en casi todos los pacientes que toman quinina. Los síntomas de cinquonismo leve incluyen dolor de cabeza, vasodilatación y sudoración, náuseas, tinnitus, discapacidad auditiva, vértigo o mareos, visión borrosa y alteración en la percepción del color. Los síntomas más graves del cinquonismo son vómitos, diarrea, dolor abdominal, sordera, ceguera y alteraciones en el ritmo cardíaco o la conducción. La mayoría de los síntomas del cinquonismo son reversibles y se resuelven con la interrupción de la quinina.
Se han notificado las siguientes reacciones adversas con sulfato de quinina. Debido a que estas reacciones se han notificado voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
General: fiebre, escalofríos, sudoración, rubor, astenia, síndrome tipo lupus y reacciones de hipersensibilidad.
Hematológico: agranulocitosis, hipoprotrombinemia, trombocitopenia, coagulación intravascular diseminada, anemia hemolítica, síndrome urémico hemolítico, púrpura trombocitopénica trombótica, púrpura trombocitopénica idiopática, petequias, equimosis, hemorragia, coagulopatía, fiebre de blackwater, leucopenia, neutropenia, pancitopenia, anemia aplásica y anticoagulante lúpico.
Neuropsiquiátrica: cefalea, diplopía, confusión, alteración del estado mental, convulsiones, coma, desorientación, temblores, inquietud, ataxia, reacción distónica aguda, afasia y suicidio.
Dermatológica: erupciones cutáneas, incluyendo urticaria, papular, o scarlatinal erupciones cutáneas, prurito, dermatitis bullosa, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, exantema fijo, reacciones de fotosensibilidad, dermatitis alérgica de contacto, acral necrosis, y vasculitis cutánea.
No se encontró la página: asma, disnea, edema pulmonar.
Cardiovascular: dolor torácico, vasodilatación, hipotensión, hipotensión postural, taquicardia, bradicardia, palpitaciones, síncope, bloqueo auriculoventricular, fibrilación auricular, ritmo irregular, contracciones ventriculares prematuras unifocales, latidos de escape ganglionar, ondas U, prolongación del QT, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular, torsades de pointes y paro cardíaco.
Digestivo: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, irritación gástrica y esofagitis.
Hepatobiliares: hepatitis granulomatosa, hepatitis, ictericia y pruebas anormales de la función hepática.
Metabólico: hipoglucemia y anorexia.
Musculoesquelético: mialgias y debilidad muscular.
Renal: hemoglobinuria, insuficiencia renal, insuficiencia renal y nefritis intersticial aguda.
Sentidos Especiales: trastornos visuales, incluyendo visión borrosa con escotoma, pérdida repentina de la visión, fotofobia, diplopía, ceguera nocturna, disminución de los campos visuales, dilatación pupilar fija, alteración de la visión del color, neuritis óptica, ceguera, vértigo, tinnitus, discapacidad auditiva y sordera.
La sobredosis de quinina puede estar asociada con complicaciones graves, incluyendo deterioro visual, hipoglucemia, arritmias cardíacas y muerte. La discapacidad Visual puede ir desde la visión borrosa y la percepción defectuosa del color, hasta la constricción del campo visual y la ceguera permanente. El cinquonismo ocurre en prácticamente todos los pacientes con sobredosis de quinina. Los síntomas van desde dolor de cabeza, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, tinnitus, vértigo, discapacidad auditiva, sudoración, enrojecimiento y visión borrosa, hasta sordera, ceguera, arritmias cardíacas graves, hipotensión y colapso circulatorio. También se ha notificado toxicidad en el sistema nervioso Central (somnolencia, alteraciones del conocimiento, ataxia, convulsiones, depresión respiratoria y coma) con sobredosis de quinina, así como edema pulmonar y síndrome de dificultad respiratoria en adultos
La mayoría de las reacciones tóxicas están relacionadas con la dosis, sin embargo, algunas reacciones pueden ser idiosincrásicas debido a la sensibilidad variable de los pacientes a los efectos tóxicos de la quinina. No se ha definido claramente una dosis letal de quinina, pero se han notificado muertes después de la ingestión de 2 a 8 gramos en adultos.
La quinina, al igual que la quinidina, tiene propiedades antiarrítmicas de clase I. La cardiotoxicidad de la quinina se debe a su acción inotrópica negativa, y a su efecto sobre la conducción cardíaca, lo que resulta en una disminución de las tasas de despolarización y conducción, y un aumento del potencial de acción y el período refractario efectivo. Los cambios en el ECG observados con la sobredosis de quinina incluyen taquicardia sinusal, prolongación del PR, inversión de la onda T, bloqueo de rama, aumento del intervalo QT y ensanchamiento del complejo QRS. Las propiedades de bloqueo alfa de la quinina pueden provocar hipotensión y exacerbar aún más la depresión miocárdica al disminuir la perfusión coronaria. La sobredosis de quinina también se ha asociado con hipotensión, shock cardiogénico y colapso circulatorio, arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, ritmo idioventricular y torsades de pointes, así como bradicardia y bloqueo auriculoventricular
La quinina se absorbe rápidamente, y los intentos de eliminar el sulfato de quinina residual del estómago por lavado gástrico pueden no ser eficaces. Se ha demostrado que el carbón activado a dosis múltiples disminuye las concentraciones plasmáticas de quinina.
En una serie de 16 pacientes, la diuresis ácida forzada, la hemodiálisis, la hemoperfusión en columna de carbón y el intercambio de plasma no resultaron eficaces para aumentar significativamente la eliminación de quinina.
La prolongación del intervalo QTc se estudió en un ensayo cruzado doble ciego, de dosis múltiples, controlado con placebo y positivo en sujetos jóvenes (N=13, 20 a 39 años) y ancianos (N=13, 65 a 78 años). Después de 7 días de administración de QUALAQUIN 648 mg tres veces al día, la media máxima (límite de confianza superior del 95%) de las diferencias en el QTcI respecto al placebo tras la corrección basal fue de 27,7 (32,2) ms.
La prolongación del intervalo PR y QRS también se observó en los sujetos que recibieron QUALAQUIN. La diferencia media máxima (límite de confianza superior del 95%) en la RP con respecto al placebo tras la corrección basal fue de 14,5 (18,0) ms. la diferencia media máxima (límite de confianza superior del 95%) en el QRS con respecto al placebo tras la corrección basal fue de 11,5 (13,3) ms..
La quinina es un sustrato de la gp-P y se metaboliza principalmente por el CYP3A4. Otras enzimas, incluyendo CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1 pueden contribuir al metabolismo de la quinina.
Antiácidos
Los antiácidos que contienen aluminio y / o magnesio pueden retrasar o disminuir la absorción de quinina. Debe evitarse la administración concomitante de estos antiácidos con QUALAQUIN.
Antiepilépticos (Dea) (carbamazepina, fenobarbital y fenitoína)
La carbamazepina, el fenobarbital y la fenitoína son inductores del CYP3A4 y pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de quinina si se utilizan conjuntamente con QUALAQUIN.
Colestiramina
En 8 sujetos sanos que recibieron sulfato de quinina 600 mg con o sin 8 gramos de resina de colestiramina, no se observaron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos de quinina.
Fumar cigarrillos (inductor CYP1A2)
En varones fumadores empedernidos sanos, la media del AUC de quinina tras una dosis única de 600 mg fue un 44% inferior, la media de la Cmax fue un 18% inferior y la semivida de eliminación fue más corta (7.5 horas frente a 12 horas) que en sus homólogos no fumadores. Sin embargo, en los pacientes con malaria que recibieron el ciclo completo de terapia con quinina de 7 días, fumar cigarrillos produjo solo una disminución del 25% en la mediana del AUC de quinina y un 16.Disminución del 5% en la Cmax mediana, lo que sugiere que el aclaramiento de quinina ya reducido en la malaria aguda podría haber disminuido el efecto de inducción metabólica del tabaquismo. Debido a que fumar no parece influir en el resultado terapéutico en pacientes con malaria, no es necesario aumentar la dosis de quinina en el tratamiento de la malaria aguda en fumadores de cigarrillos pesados
Zumo de pomelo (inhibidor de la gp-P/CYP3A4)
En un estudio farmacocinético en el que participaron 10 sujetos sanos, la administración de una dosis única de 600 mg de sulfato de quinina con zumo de pomelo (concentración completa o media concentración) no alteró significativamente los parámetros farmacocinéticos de la quinina. QUALAQUIN se puede tomar con zumo de pomelo.
Bloqueadores del receptor H2 de histamina [cimetidina, ranitidina (inhibidores inespecíficos del CYP450)]
En sujetos sanos que recibieron una dosis oral única de 600 mg de sulfato de quinina después del tratamiento previo con cimetidina (200 mg tres veces al día y 400 mg al acostarse durante 7 días) o ranitidina (150 mg dos veces al día durante 7 días), el aclaramiento oral aparente de la quinina disminuyó y la semivida de eliminación Media aumentó significativamente cuando se administró con cimetidina pero no con ranitidina. En comparación con los controles no tratados, el AUC medio de la quinina aumentó en un 20% con ranitidina y en un 42% con cimetidina (p < 0.05) sin un cambio significativo en la Cmax media de quinina. Cuando la quinina se administra concomitantemente con un bloqueante de los receptores H2 de histamina, se prefiere el uso de ranitidina frente a cimetidina. Aunque cimetidina y ranitidina pueden utilizarse concomitantemente con QUALAQUIN, se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar reacciones adversas asociadas con la quinina
Isoniazida
El pretratamiento de 300 mg/día de isoniazida durante 1 semana no alteró significativamente los valores de los parámetros farmacocinéticos de la quinina. No es necesario ajustar la dosis de QUALAQUIN cuando se administra isoniazida de forma concomitante.
Ketoconazol (inhibidor del CYP3A4)
En un estudio cruzado, los sujetos sanos (N=9) que recibieron una dosis oral única de clorhidrato de quinina (500 mg) concomitantemente con ketoconazol (100 mg dos veces al día durante 3 días) tuvieron un AUC medio de quinina superior en un 45% y un aclaramiento oral medio de quinina inferior en un 31% que después de recibir quinina sola. Aunque no es necesario un cambio en la pauta posológica de QUALAQUIN con ketoconazol concomitante, se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar reacciones adversas asociadas con la quinina.
Antibióticos macrólidos (eritromicina, troleandomicina) (inhibidores del CYP3A4)
En un estudio cruzado (N=10), los sujetos sanos que recibieron una dosis oral única de 600 mg de sulfato de quinina con el antibiótico macrólido troleandomicina (500 mg cada 8 horas) mostraron un AUC medio de quinina un 87% más alto, un aclaramiento oral medio de quinina un 45% más bajo y un aclaramiento de formación del metabolito principal, la 3-hidroxiquinina, un 81% más bajo que cuando se administró quinina sola.
Se ha demostrado que la eritromicina inhibe la in vitro metabolismo de la quinina en microsomas hepáticos humanos, observación confirmada por un estudio de interacción in vivo. En un estudio cruzado (N=10), los sujetos sanos que recibieron una dosis oral única de 500 mg de sulfato de quinina con eritromicina (600 mg cada 8 horas durante cuatro días) mostraron una disminución en el aclaramiento oral de quinina (CL/F), un aumento en la semivida y una disminución de la relación AUC del metabolito (3hidroxiquinina) a quinina, en comparación con cuando se administró quinina con placebo.
Por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante de antibióticos macrólidos como eritromicina o troleandomicina con QUALAQUIN.
Anticonceptivos orales (estrógeno, progestina)
En 7 mujeres sanas que estaban usando progestina de un solo ingrediente o anticonceptivos orales combinados que contenían estrógenos, los parámetros farmacocinéticos de una dosis única de 600 mg de sulfato de quinina no se alteraron en comparación con los observados en 7 sujetos de control de edad igualados que no usaban anticonceptivos orales.
Rifampicina (inductor del CYP3A4)
En pacientes con complicaciones P. falciparum malaria que recibieron sulfato de quinina 10 mg/kg concomitantemente con rifampicina 15 mg/kg/día durante 7 días (N=29), la mediana del AUC de quinina entre los días 3 y 7 de tratamiento fue un 75% menor en comparación con aquellos que recibieron quinina en monoterapia. En sujetos sanos (N=9) que recibieron una dosis oral única de 600 mg de sulfato de quinina después de 2 semanas de tratamiento previo con rifampicina 600 mg/día, el AUC y la Cmax medios de quinina disminuyeron en un 85% y un 55%, respectivamente. Por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante de rifampicina con QUALAQUIN.
Ritonavir
En sujetos sanos que recibieron una dosis oral única de 600 mg de sulfato de quinina con los 15th dosis de ritonavir (200 mg cada 12 horas durante 9 días), hubo aumentos de 4 veces en el AUC y Cmax medios de la quinina, y un aumento en la semivida de eliminación Media (13,4 horas frente a 11,2 horas), en comparación con cuando la quinina se administró sola. Por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante de ritonavir con las cápsulas de QUALAQUIN.
Tetraciclina
En 8 pacientes con enfermedad aguda no complicada P. falciparum malaria que fueron tratados con sulfato de quinina oral (600 mg cada 8 horas durante 7 días) en combinación con tetraciclina oral (250 mg cada 6 horas durante 7 días), las concentraciones plasmáticas medias de quinina fueron aproximadamente dos veces mayores que en 8 pacientes que recibieron quinina en monoterapia. Aunque se puede administrar tetraciclina de forma concomitante con QUALAQUIN, se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar reacciones adversas asociadas con sulfato de quinina.
Teofilina O Aminofilina
En 20 sujetos sanos que recibieron dosis múltiples de QUALAQUIN (648 mg cada 8 horas x 7 días) con una dosis oral única de 300 mg de teofilina, la Cmax media de la quinina y el AUC aumentaron un 13% y un 14% respectivamente. Aunque no es necesario un cambio en la pauta posológica de QUALAQUIN con teofilina o aminofilina concomitantes, se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar reacciones adversas asociadas con la quinina.
Alcalinizantes urinarios (acetazolamida, bicarbonato de sodio)
Los alcalinizantes urinarios pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de quinina.