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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 27.03.2022
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QUALAQUIN (sulfato de quinina) es un fármaco antipalúdico indicado solo para el tratamiento sin complicaciones Plasmodium falciparum malaria. Se ha demostrado que el sulfato de quinina es efectivo en regiones geográficas donde se ha documentado la resistencia a la cloroquina.
Las cápsulas orales de QUALAQUIN no están aprobadas para:
- Tratamiento de severo o complicado P. falciparum malaria.
- Prevención de la malaria.
- Tratamiento o prevención de calambres nocturnos en las piernas.
Tratamiento de la malaria por P. falciparum sin complicaciones
Para el tratamiento de sin complicaciones P. falciparum malaria en adultos: por vía oral, 648 mg (dos cápsulas) cada 8 horas durante 7 días.
QUALAQUIN debe tomarse con alimentos para minimizar el malestar gástrico.
Deterioro renal
En pacientes con malaria aguda no complicada e insuficiencia renal crónica grave, se recomienda el siguiente régimen de dosificación: una dosis de carga de 648 mg de QUALAQUIN seguida 12 horas después por dosis de mantenimiento de 324 mg cada 12 horas.
Se desconocen los efectos de la insuficiencia renal leve y moderada sobre la seguridad y la farmacocinética del sulfato de quinina.
Insuficiencia hepática
No se requiere el ajuste de la dosis recomendada en insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B), pero los pacientes deben ser monitoreados de cerca por los efectos adversos de la quinina. La quinina no debe administrarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).
QUALAQUIN está contraindicado en pacientes con lo siguiente:
- Intervalo QT prolongado. Se informó un caso de arritmia ventricular fatal en un paciente anciano con un intervalo QT prolongado al inicio del estudio, que recibió sulfato de quinina por vía intravenosa P. falciparum malaria.
- Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD).
- La hemólisis puede ocurrir en pacientes con deficiencia de G6PD que reciben quinina.
- Reacciones de hipersensibilidad conocidas a la quinina.
- Estos incluyen, entre otros, los siguientes:
- Trombocitopenia
- Púrpura trombocitopenia idiopática (PTI) y púrpura trombocitopénica trombótica (TTP)
- Síndrome urémico hemolítico (SUH)
- Fiebre del agua negra (hemólisis intravascular aguda, hemoglobinuria y hemoglobinemia)
- Estos incluyen, entre otros, los siguientes:
- Hipersensibilidad conocida a la mefloquina o quinidina: se ha documentado la sensibilidad cruzada a la quinina.
- Miastenia gravis. La quinina tiene actividad de bloqueo neuromuscular y puede exacerbar la debilidad muscular.
- Neuritis óptica. La quinina puede exacerbar la neuritis óptica activa.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Uso de QUALAQUIN para el tratamiento o prevención de calambres nocturnos en las piernas
QUALAQUIN puede causar reacciones hematológicas graves y potencialmente mortales impredecibles, como trombocitopenia y síndrome hemolítico-urémico / púrpura trombocitopénica trombótica (HUS / TTP) además de reacciones de hipersensibilidad, prolongación del intervalo QT, arritmias cardíacas graves, incluidos torsades de pointes y otros eventos adversos graves que requieren intervención médica y hospitalización. Insuficiencia renal crónica asociada con el desarrollo de TTP, y también se han informado muertes. El riesgo asociado con el uso de QUALAQUIN en ausencia de evidencia de su efectividad para el tratamiento o prevención de calambres nocturnos en las piernas, supera cualquier beneficio potencial en el tratamiento y / o prevención de esta afección benigna y autolimitante.
Trombocitopenia
La trombocitopenia inducida por quinina es un trastorno inmunomediado. Se han notificado casos graves de trombocitopenia fatales o potencialmente mortales, incluidos casos de SUH / TTP. También se ha informado insuficiencia renal crónica asociada con el desarrollo de TTP. La trombocitopenia generalmente se resuelve dentro de una semana después de la interrupción de la quinina. Si no se detiene la quinina, un paciente corre el riesgo de sufrir hemorragia mortal. Tras la reexposición a quinina desde cualquier fuente, un paciente con anticuerpos dependientes de quinina podría desarrollar trombocitopenia que es más rápida en el inicio y más grave que el episodio original.
Prolongación QT y arritmias ventriculares
La prolongación del intervalo QT ha sido un hallazgo consistente en estudios que evaluaron los cambios electrocardiográficos con la administración de quinina oral o parenteral, independientemente de la edad, el estado clínico o la gravedad de la enfermedad. Se ha demostrado que el aumento máximo en el intervalo QT corresponde con la concentración plasmática máxima de quinina. El sulfato de quinina rara vez se ha asociado con arritmias cardíacas potencialmente fatales, incluidos torsades de pointes y fibrilación ventricular.
Se ha demostrado que QUALAQUIN causa una prolongación dependiente de la concentración del intervalo PR y QRS. Con un riesgo particular son los pacientes con enfermedad cardíaca estructural subyacente y anormalidades del sistema de conducción preexistente, los pacientes de edad avanzada con síndrome sinusal enfermo, los pacientes con fibrilación auricular con respuesta ventricular lenta, los pacientes con isquemia miocárdica o los pacientes que reciben medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo PR (p. Ej. verapamilo) o intervalo QRS (p. ej. flecainida o quinidina).
No se recomienda el uso de QUALAQUIN con otros medicamentos que causan la prolongación del intervalo QT, incluidos los agentes antiarrítmicos de clase IA (p. Ej., quinidina, procainamida, disopiramida) y agentes antiarrítmicos de clase III (p. ej., amiodarona, sotalol, dofetilida).
Se debe evitar el uso de antibióticos macrólidos como la eritromicina en pacientes que reciben QUALAQUIN. Se informaron torsades de pointes fatales en un paciente anciano que recibió quinina, eritromicina y dopamina concomitantes. Aunque en este caso no se estableció una relación causal entre un fármaco específico y la arritmia, la eritromicina es un inhibidor de CYP3A4 y se ha demostrado que aumenta los niveles plasmáticos de quinina cuando se usa concomitantemente. También se ha demostrado que un antibiótico macrólido relacionado, la troleandomicina, aumenta la exposición a la quinina en un estudio farmacocinético.
La quinina puede inhibir el metabolismo de ciertos medicamentos que son sustratos de CYP3A4 y se sabe que causan la prolongación del intervalo QT, p., astemizol, cisaprida, terfenadina, pimozida, halofantrina y quinidina. Se ha informado de torsades de pointes en pacientes que recibieron quinina y astemizol concomitantes. Por lo tanto, se debe evitar el uso concurrente de QUALAQUIN con estos medicamentos, o medicamentos con propiedades similares.
La administración concomitante de QUALAQUIN con los medicamentos antipalúdicos, mefloquina o halofantrina, puede provocar anomalías electrocardiográficas, incluida la prolongación del intervalo QT, y aumentar el riesgo de torsades de pointes u otras arritmias ventriculares graves. El uso simultáneo de QUALAQUIN y mefloquina también puede aumentar el riesgo de convulsiones.
QUALAQUIN también debe evitarse en pacientes con prolongación conocida del intervalo QT y en pacientes con afecciones clínicas que se sabe que prolongan el intervalo QT, como hipocalemia no corregida, bradicardia y ciertas afecciones cardíacas.
Uso concomitante de rifampicina
Las fallas del tratamiento pueden resultar del uso concurrente de rifampicina con QUALAQUIN, debido a la disminución de las concentraciones plasmáticas de quinina, y se debe evitar el uso concomitante de estos medicamentos.
Uso concomitante de agentes de bloqueo neuromuscular
Se debe evitar el uso de agentes bloqueantes neuromusculares en pacientes que reciben QUALAQUIN. En un paciente que recibió pancuronio durante un procedimiento operativo, la administración posterior de quinina resultó en depresión respiratoria y apnea. Aunque no hay informes clínicos con succinilcolina o tubocurarina, la quinina también puede potenciar el bloqueo neuromuscular cuando se usa con estos medicamentos.
Hipersensibilidad
Las reacciones de hipersensibilidad graves notificadas con sulfato de quinina incluyen shock anafiláctico, reacciones anafilactoides, urticaria, erupciones cutáneas graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, angioedema, edema facial, broncoespasmo y prurito.
Varias otras reacciones adversas graves notificadas con quinina, incluida la púrpura trombocitopénica trombótica (TPT) y el síndrome urémico hemolítico (SUH), trombocitopenia, púrpura trombocitopénica inmune (PTI), fiebre del agua negra, coagulación intravascular diseminada, leucopenia, neutropenia, hepatitis granulomatosa aguda y aguda.
QUALAQUIN debe suspenderse en caso de signos o síntomas de hipersensibilidad.
Fibrilación auricular y aleteo
QUALAQUIN debe usarse con precaución en pacientes con fibrilación auricular o aleteo auricular. Un aumento paradójico en la tasa de respuesta ventricular puede ocurrir con quinina, similar a la observada con quinidina. Si se usa digoxina para prevenir una respuesta ventricular rápida, los niveles séricos de digoxina deben controlarse de cerca, porque los niveles de digoxina pueden aumentar con el uso de quinina.
Hipoglucemia
La quinina estimula la liberación de insulina del páncreas, y las pacientes, especialmente las mujeres embarazadas, pueden experimentar hipoglucemia clínicamente significativa.
Información de asesoramiento del paciente
Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (Guía de medicamentos)
Instrucciones de dosificación
Se debe indicar a los pacientes que:
- Tome todos los medicamentos según las indicaciones.
- No tome más medicamento que la cantidad prescrita.
- Tome con alimentos para minimizar la posible irritación gastrointestinal.
Si se omite una dosis, también se debe indicar a los pacientes que no dupliquen la siguiente dosis. Si han transcurrido más de 4 horas desde la dosis omitida, el paciente debe esperar y tomar la siguiente dosis como se había programado previamente.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis
No se han realizado estudios de carcinogenicidad de quinina.
Mutagénesis
Los estudios de genotoxicidad de la quinina fueron positivos en el ensayo de mutación bacteriana de Ames con activación metabólica y en el ensayo de intercambio de cromátidas hermanas en ratones. La prueba letal recesiva vinculada al sexo realizada en Drosophila, el ensayo de micronúcleos de ratón in vivo y el ensayo de aberración cromosómica en ratones y hámsters chinos fueron negativos.
Deterioro de la fertilidad
Los estudios publicados indican que la quinina produce toxicidad testicular en ratones a una dosis intraperitoneal única de 300 mg / kg correspondiente a una dosis de aproximadamente 0,75 veces la dosis humana máxima recomendada (MRHD; 32 mg / kg / día) y en ratas a una dosis intramuscular de 10 mg / kg / día, 5 días a la semana, durante 8 semanas correspondientes a una dosis diaria de aproximadamente 0.05 veces el MRHD en función del área de superficie corporal (BSA) comparaciones. Los hallazgos incluyen atrofia o degeneración de los túbulos seminíferos, disminución del recuento de espermatozoides y motilidad, y disminución de los niveles de testosterona en el suero y los testículos. No hubo efecto sobre el peso de los testículos en los estudios de dosis orales de hasta 500 mg / kg / día en ratones y 700 mg / kg / día en ratas (aproximadamente 1.2 y 3.5 veces el MRHD respectivamente según las comparaciones de BSA). En un estudio publicado en 5 hombres que recibieron 600 mg de quinina TID durante una semana, la motilidad de los espermatozoides disminuyó y aumentó el porcentaje de espermatozoides con morfología anormal; el recuento de espermatozoides y la testosterona sérica no se vieron afectados.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría C
Hay datos publicados extensos pero pocos estudios bien controlados de QUALAQUIN en mujeres embarazadas. Los datos publicados sobre más de 1,000 exposiciones al embarazo a quinina no mostraron un aumento en los efectos teratogénicos sobre la tasa de fondo en la población general; sin embargo, la mayoría de estas exposiciones no fueron en el primer trimestre. En estudios de toxicidad para el desarrollo y la reproducción, el sistema nervioso central (SNC) y las anomalías en los oídos y el aumento de las muertes fetales ocurrieron en algunas especies cuando los animales preñados recibieron quinina a dosis de aproximadamente 1 a 4 veces la dosis clínica humana. La quinina debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
P. falciparum la malaria conlleva un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad en mujeres embarazadas que en la población general. Mujeres embarazadas con P. falciparum La malaria tiene una mayor incidencia de pérdida fetal (incluido el aborto espontáneo y el parto), parto prematuro y parto, retraso del crecimiento intrauterino, bajo peso al nacer y muerte materna. Por lo tanto, el tratamiento de la malaria en el embarazo es importante.
La hipoglucemia, debido al aumento de la secreción pancreática de insulina, se ha asociado con el uso de quinina, particularmente en mujeres embarazadas.
La quinina cruza la placenta con concentraciones sanguíneas medibles en el feto. En 8 mujeres que dieron a luz bebés vivos de 1 a 6 días después de comenzar la terapia con quinina, las concentraciones plasmáticas de quinina del cordón umbilical estuvieron entre 1.0 y 4.6 mg / L (media 2.4 mg / L) y la relación media (± DE) del plasma del cordón a la quintaina plasmática materna las concentraciones fueron de 0,32 ± 0,14. Los niveles de quinina en el feto pueden no ser terapéuticos. Si se sospecha malaria congénita después del parto, el bebé debe ser evaluado y tratado adecuadamente.
Un estudio de Tailandia (1999) de mujeres con P. falciparum la malaria que fue tratada con sulfato de quinina oral 10 mg / kg 3 veces al día durante 7 días en cualquier momento durante el embarazo no informó diferencias significativas en la tasa de muertes fetales a> 28 semanas de gestación en mujeres tratadas con quinina (10 de 633 mujeres [1.6%] en comparación con un grupo de control sin malaria o exposición a medicamentos antipalúdicos durante el embarazo (40 de 2201 mujeres [1.8%]. La tasa general de malformaciones congénitas (9 de 633 descendientes [1.4%]) no fue diferente para las mujeres que fueron tratadas con sulfato de quinina en comparación con el grupo control (38 de 2201 descendientes [1.7%]). La tasa de aborto espontáneo fue mayor en el grupo control (10.9%) que en las mujeres tratadas con sulfato de quinina (3.5%) [OR = 3.1; IC 95% 2.1-4.7]. Una encuesta epidemiológica que incluyó 104 parejas madre-hijo expuestas a quinina durante los primeros 4 meses de embarazo, encontró que no se observó un mayor riesgo de defectos estructurales de nacimiento (2 malformaciones fetales [1.9%]). Los informes de casos raros y aislados describen sordera e hipoplasia nerviosa óptica en niños expuestos en el útero debido a la ingestión materna de altas dosis de quinina.
En estudios de desarrollo animal realizados en múltiples especies animales, los animales preñados recibieron quinina por vía subcutánea o intramuscular a niveles de dosis similares a la dosis humana máxima recomendada (MRHD; 32 mg / kg / día) según las comparaciones del área de superficie corporal (BSA). Hubo aumentos en la muerte fetal en el útero en conejos a dosis maternas ≥ 100 mg / kg / día y en perros a ≥ 15 mg / kg / día correspondientes a niveles de dosis aproximadamente 0.5 y 0.25 veces el MRHD respectivamente según las comparaciones de BSA. La descendencia de conejo aumentó las tasas de ganglios auditivos degenerados y ganglios espirales y aumentó las tasas de anomalías del SNC, como la anencefalia y la microcefalia a una dosis de 130 mg / kg / día correspondiente a una dosis materna aproximadamente 1.3 veces el MRHD según la comparación de BSA. La descendencia de conejillo de indias aumentó las tasas de hemorragia y cambio mitocondrial en la cóclea a dosis maternas de 200 mg / kg correspondientes a un nivel de dosis de aproximadamente 1,4 veces el MRHD basado en la comparación de BSA. No hubo hallazgos teratogénicos en ratas a dosis maternas de hasta 300 mg / kg / día y en monos a dosis de hasta 200 mg / kg / día correspondientes a dosis de aproximadamente 1 y 2 veces el MRHD respectivamente según las comparaciones de BSA.
En un estudio prepostnatal en ratas, una dosis oral estimada de sulfato de quinina de 20 mg / kg / día correspondiente a aproximadamente 0.1 veces el MRHD basado en la comparación de BSA resultó en descendencia con crecimiento deteriorado, pesos corporales inferiores al nacer y durante el período de lactancia, y retraso en el desarrollo físico de la erupción dental y la apertura de los ojos durante el período de lactancia.
Trabajo y entrega
No hay evidencia de que la quinina cause contracciones uterinas a las dosis recomendadas para el tratamiento de la malaria. En dosis varias veces más altas que las utilizadas para tratar la malaria, la quinina puede estimular el útero preñado.
Madres lactantes
Hay información limitada sobre la seguridad de la quinina en los lactantes. No se informó toxicidad en lactantes en un solo estudio donde se administró sulfato de quinina oral (10 mg / kg cada 8 horas durante 1 a 10 días) a 25 mujeres lactantes. De este estudio se estima que los lactantes amamantados recibirían menos de 2 a 3 mg por día de base de quinina (<0.4% de la dosis materna) a través de la leche materna.
Aunque la quinina generalmente se considera compatible con la lactancia materna, se deben evaluar los riesgos y beneficios para el bebé y la madre. Se debe tener precaución cuando se administra a una mujer lactante.
Si se sospecha malaria en el bebé, se debe proporcionar una evaluación y tratamiento adecuados. Los niveles plasmáticos de quinina pueden no ser terapéuticos en bebés de madres lactantes que reciben QUALAQUIN
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de QUALAQUIN en pacientes pediátricos menores de 16 años.
Uso geriátrico
Los estudios clínicos de sulfato de quinina no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden al tratamiento de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes.
Deterioro renal
El aclaramiento de quinina disminuye en pacientes con insuficiencia renal crónica grave. La dosis y la frecuencia de dosificación deben reducirse.
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), el aclaramiento oral de quinina (CL / F) disminuye, el volumen de distribución (Vd / F) aumenta y la vida media se prolonga, en relación con los sujetos con función hepática normal. Por lo tanto, la quinina no está indicada en pacientes con insuficiencia hepática grave y se debe administrar terapia alternativa.
Se recomienda una estrecha monitorización para pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B), ya que la exposición a la quinina puede aumentar en relación con sujetos con función hepática normal.
En general
La quinina puede afectar negativamente a casi todos los sistemas del cuerpo. Los eventos adversos más comunes asociados con el uso de quinina son un grupo de síntomas llamado "cinconismo", que ocurre hasta cierto punto en casi todos los pacientes que toman quinina. Los síntomas del cinchonismo leve incluyen dolor de cabeza, vasodilatación y sudoración, náuseas, tinnitus, discapacidad auditiva, vértigo o mareos, visión borrosa y alteración en la percepción del color. Los síntomas más graves del cinchonismo son vómitos, diarrea, dolor abdominal, sordera, ceguera y alteraciones en el ritmo cardíaco o la conducción. La mayoría de los síntomas del cinchonismo son reversibles y se resuelven con la interrupción de la quinina.
Se han informado las siguientes REACCIONES ADVERSAS con sulfato de quinina. Debido a que estas reacciones se han informado voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
General: fiebre, escalofríos, sudoración, enrojecimiento, astenia, síndrome similar al lupus y reacciones de hipersensibilidad.
Hematológico: agranulocitosis, hipoprotrombinemia, trombocitopenia, coagulación intravascular diseminada, anemia hemolítica; síndrome urémico hemolítico, púrpura trombocitopénica trombótica, trombocitopénica idiopática, petequias, equimosis, hemorragia, coagulopatía, fiebre del agua negra, leucopenia.
Neuropsiquiátrico: dolor de cabeza, diplopía, confusión, alteración del estado mental, convulsiones, coma, desorientación, temblores, inquietud, ataxia, reacción distónica aguda, afasia y suicidio.
Dermatológico : erupciones cutáneas, incluidas erupciones urticariales, papulares o escarlatinales, prurito, dermatitis ampollosa, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, erupción farmacológica fija, reacciones de fotosensibilidad, dermatitis alérgica de contacto, necrosis acral y vasculitis cutánea.
Respiratorio: asma, disnea, edema pulmonar.
Cardiovascular: dolor torácico, vasodilatación, hipotensión, hipotensión postural, taquicardia, bradicardia, palpitaciones, síncope, bloqueo auriculoventricular, fibrilación auricular, ritmo irregular, contracciones ventriculares prematuras unifocales, latidos de escape nodales, ondas U, prolongación del intervalo QT, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular, torsades de pointes y cardiaca.
Gastrointestinal: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, irritación gástrica y esofagitis.
Hepatobiliar: hepatitis granulomatosa, hepatitis, ictericia y pruebas anormales de la función hepática.
Metabólico: hipoglucemia y anorexia.
Musculoesquelético : mialgias y debilidad muscular.
Renal: hemoglobinuria, insuficiencia renal, insuficiencia renal y nefritis intersticial aguda.
Sentidos especiales: alteraciones visuales, incluida visión borrosa con escotomata, pérdida repentina de visión, fotofobia, diplopía, ceguera nocturna, campos visuales disminuidos, dilatación pupilar fija, visión del color alterada, neuritis óptica, ceguera, vértigo, tinnitus, discapacidad auditiva y sordera.
La sobredosis de quinina puede estar asociada con complicaciones graves, como discapacidad visual, hipoglucemia, arritmias cardíacas y muerte. El deterioro visual puede variar desde visión borrosa y percepción defectuosa del color, hasta constricción del campo visual y ceguera permanente. El cinchonismo ocurre en prácticamente todos los pacientes con sobredosis de quinina. Los síntomas van desde dolor de cabeza, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, tinnitus, vértigo, discapacidad auditiva, sudoración, enrojecimiento y visión borrosa, hasta sordera, ceguera, arritmias cardíacas graves, hipotensión y colapso circulatorio. La toxicidad del sistema nervioso central (sofresidad, alteraciones de la conciencia, ataxia, convulsiones, depresión respiratoria y coma) también se ha informado con sobredosis de quinina, así como edema pulmonar y síndrome de dificultad respiratoria del adulto.
La mayoría de las reacciones tóxicas están relacionadas con la dosis; sin embargo, algunas reacciones pueden ser idiosincrásicas debido a la sensibilidad variable de los pacientes a los efectos tóxicos de la quinina. No se ha definido claramente una dosis letal de quinina, pero se han informado muertes después de la ingestión de 2 a 8 gramos en adultos.
La quinina, como la quinidina, tiene propiedades antiarrítmicas de clase I. La cardiotoxicidad de la quinina se debe a su acción inotrópica negativa y a su efecto sobre la conducción cardíaca, lo que resulta en una disminución de las tasas de despolarización y conducción, y un mayor potencial de acción y un período refractario efectivo. Los cambios de ECG observados con sobredosis de quinina incluyen taquicardia sinusal, prolongación de PR, inversión de onda T, bloqueo de rama de paquete, un intervalo QT aumentado y un ensanchamiento del complejo QRS. Las propiedades de bloqueo alfa de la quinina pueden provocar hipotensión y exacerbar aún más la depresión miocárdica al disminuir la perfusión coronaria. La sobredosis de quinina también se ha asociado con hipotensión, shock cardiogénico y colapso circulatorio, arritmias ventriculares, que incluyen taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, ritmo idioventricular y torsades de pointes, así como bradicardia y bloqueo auriculoventricular.
La quinina se absorbe rápidamente, y los intentos de eliminar el sulfato de quinina residual del estómago por lavado gástrico pueden no ser efectivos. Se ha demostrado que el carbón activado en dosis múltiples disminuye las concentraciones plasmáticas de quinina.
No se encontró que la diuresis ácida forzada, la hemodiálisis, la hemoperfusión en columna de carbón y el intercambio plasmático fueran efectivos para aumentar significativamente la eliminación de quinina en una serie de 16 pacientes.
La prolongación del intervalo QTc se estudió en un estudio cruzado doble ciego, de dosis múltiples, controlado con placebo y positivo en sujetos jóvenes (N = 13, 20 a 39 años) y ancianos (N = 13, 65 a 78 años). Después de 7 días de dosificación con QUALAQUIN 648 mg tres veces al día, las diferencias medias máximas (95% de la confianza superior) en QTcI del placebo después de la corrección basal fueron de 27.7 (32.2) ms.
La prolongación del intervalo PR y QRS también se observó en sujetos que recibieron QUALAQUIN. La diferencia media máxima (95% del límite de confianza superior) en PR del placebo después de la corrección basal fue de 14.5 (18.0) ms. La diferencia media máxima (95% del límite de confianza superior) en QRS del placebo después de la corrección basal fue de 11.5 (13.3) ms..
La quinina es un sustrato P-gp y se metaboliza principalmente por CYP3A4. Otras enzimas, como CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1 pueden contribuir al metabolismo de la quinina.
Antiácidos
Los antiácidos que contienen aluminio y / o magnesio pueden retrasar o disminuir la absorción de quinina. Se debe evitar la administración concomitante de estos antiácidos con QUALAQUIN.
Antiepilépticos (DEA) (carbamazepina, fenobarbital y fenitoína)
La carbamazepina, el fenobarbital y la fenitoína son inductores de CYP3A4 y pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de quinina si se usan simultáneamente con QUALAQUIN
Colestiramina
En 8 sujetos sanos que recibieron sulfato de quinina 600 mg con o sin 8 gramos de resina de colestiramina, no se observaron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos de quinina.
Fumar cigarrillos (inductor de CYP1A2)
En los fumadores masculinos sanos, el AUC medio de quinina después de una dosis única de 600 mg fue un 44% más bajo, la Cmáx media fue un 18% más baja y la vida media de eliminación fue más corta (7,5 horas frente a 12 horas) que en sus contrapartes para no fumadores . Sin embargo, en pacientes con malaria que recibieron el curso completo de 7 días de terapia con quinina, fumar cigarrillos produjo solo una disminución del 25% en el AUC medio de quinina y una disminución del 16.5% en la Cmáx mediana, sugiriendo que el aclaramiento ya reducido de quinina en la malaria aguda podría haber disminuido el efecto de inducción metabólica del tabaquismo. Debido a que fumar no parecía influir en el resultado terapéutico en pacientes con malaria, no es necesario aumentar la dosis de quinina en el tratamiento de la malaria aguda en los fumadores de cigarrillos pesados.
Jugo de pomelo (inhibidor de P-gp / CYP3A4)
En un estudio farmacocinético que involucró a 10 sujetos sanos, la administración de una dosis única de 600 mg de sulfato de quinina con jugo de toronja (fuerte o media fuerza) no alteró significativamente los parámetros farmacocinéticos de quinina. QUALAQUIN puede tomarse con jugo de toronja.
Bloqueadores de receptores de histamina H2 [cimetidina, ranitidina (inhibidores no específicos de CYP450)]
En sujetos sanos que recibieron una dosis oral única de 600 mg de sulfato de quinina después del pretratamiento con cimetidina (200 mg tres veces al día y 400 mg al acostarse durante 7 días) o ranitidina (150 mg dos veces al día durante 7 días) el aclaramiento oral aparente de quinina disminuyó y la vida media de eliminación aumentó significativamente cuando se administró con cimetidina pero no con ranitidina. En comparación con los controles no tratados, el AUC medio de quinina aumentó en un 20% con ranitidina y en un 42% con cimetidina (p <0.05) sin un cambio significativo en la Cmáx media de quinina. Cuando la quinina se administra concomitantemente con un bloqueador del receptor H2 de histamina, se prefiere el uso de ranitidina a la cimetidina. Aunque la cimetidina y la ranitidina se pueden usar concomitantemente con QUALAQUIN, los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar eventos adversos asociados con la quinina.
Isoniazid
Isoniazid 300 mg / día de pretratamiento durante 1 semana no alteró significativamente los valores de los parámetros farmacocinéticos de la quinina. El ajuste de la dosis de QUALAQUIN no es necesario cuando se administra isoniazida concomitantemente.
Ketoconazol (inhibidor de CYP3A4)
En un estudio cruzado, sujetos sanos (N = 9) quien recibió una dosis oral única de clorhidrato de quinina (500 mg) concomitantemente con ketoconazol (100 mg dos veces al día durante 3 días) tenía un AUC medio de quinina que era mayor en un 45% y un aclaramiento oral medio de quinina que era 31% menor que después de recibir quinina sola. Aunque no es necesario ningún cambio en el régimen de dosificación de QUALAQUIN con el ketoconazol concomitante, los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar reacciones adversas asociadas con la quinina.
Antibióticos macrólidos (eritromicina, troleandomicina) (inhibidores de CYP3A4)
En un estudio cruzado (N = 10) sujetos sanos que recibieron una dosis oral única de 600 mg de sulfato de quinina con el antibiótico macrólido, troleandomicina (500 mg cada 8 horas) exhibió un 87% más de AUC medio de quinina, un aclaramiento oral medio de quinina un 45% más bajo, y un aclaramiento de formación 81% menor del metabolito principal, 3-hidroxiquinina, que cuando la quinina se daba sola.
Se demostró que la eritromicina inhibe la in vitro metabolismo de la quinina en microsomas hepáticos humanos, una observación confirmada por un estudio de interacción in vivo. En un estudio cruzado (N = 10) sujetos sanos que recibieron una dosis oral única de 500 mg de sulfato de quinina con eritromicina (600 mg cada 8 horas durante cuatro días) mostró una disminución en el aclaramiento oral de quinina (CL / F) Un aumento en la vida media, y una disminución del metabolito (3hidroxiquinina) a la relación de AUC de quinina, en comparación con cuando se administró quinina con placebo.
Por lo tanto, se debe evitar la administración concomitante de antibióticos macrólidos como eritromicina o troleandomicina con QUALAQUIN.
Anticonceptivos orales (estrógeno, progestina)
En 7 mujeres sanas que usaban progestina de un solo ingrediente o anticonceptivos orales que contienen estrógenos combinados, los parámetros farmacocinéticos de una dosis única de 600 mg de sulfato de quinina no se alteraron en comparación con los observados en 7 sujetos control femeninos de la misma edad que no usaban anticonceptivos orales .
Rifampina (inductor de CYP3A4)
En pacientes sin complicaciones P. falciparum malaria que recibió sulfato de quinina 10 mg / kg concomitantemente con rifampicina 15 mg / kg / día durante 7 días (N = 29), el AUC medio de quinina entre los días 3 y 7 de la terapia fue un 75% menor en comparación con los que recibieron quinina monoterapia. En sujetos sanos (N = 9) que recibieron una dosis oral única de 600 mg de sulfato de quinina después de 2 semanas de pretratamiento con rifampicina 600 mg / día, el AUC y la Cmáx de quinina media disminuyeron en un 85% y 55%, respectivamente. Por lo tanto, se debe evitar la administración concomitante de rifampicina con QUALAQUIN.
Ritonavir
En sujetos sanos que recibieron una dosis oral única de 600 mg de sulfato de quinina con el 15th dosis de ritonavir (200 mg cada 12 horas durante 9 días), hubo 4 veces más aumentos en el AUC y la Cmáx medios de quinina, y un aumento en la vida media de eliminación (13.4 horas versus 11.2 horas), en comparación con cuando se administró quinina solo. Por lo tanto, se debe evitar la administración concomitante de ritonavir con cápsulas de QUALAQUIN.
Tetraciclina
En 8 pacientes con agudo sin complicaciones P. falciparum malaria que fue tratada con sulfato de quinina oral (600 mg cada 8 horas durante 7 días) en combinación con tetraciclina oral (250 mg cada 6 horas durante 7 días), las concentraciones medias de quinina plasmática fueron aproximadamente dos veces más altas que en 8 pacientes que recibieron quinina en monoterapia. Aunque la tetraciclina puede administrarse concomitantemente con QUALAQUIN, los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar reacciones adversas asociadas con sulfato de quinina.
Teofilina o Aminofilina
En 20 sujetos sanos que recibieron múltiples dosis de QUALAQUIN (648 mg cada 8 horas x 7 días) con una dosis oral única de 300 mg de teofilina, la Cmáx media de quinina y el AUC aumentaron en un 13% y 14% respectivamente. Aunque no es necesario ningún cambio en el régimen de dosificación de QUALAQUIN con teofilina o aminofilina concomitante, los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar reacciones adversas asociadas con la quinina.
Alcalinizadores urinarios (acetazolamida, bicarbonato de sodio)
Los agentes alcalinizantes urinarios pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de quinina.