Xenazine

XENAZIN ist zur Behandlung von Chorea indiziert verbunden mit der Huntington-Krankheit.

Allgemeine Dosierungsüberlegungen

Die chronische Tagesdosis von XENAZIN zur Behandlung von Chorea Die mit der Huntington-Krankheit (HD) verbundene Krankheit wird für jeden einzeln bestimmt Patient. Bei der ersten Verschreibung sollte die XENAZIN-Therapie langsam übertitriert werden mehrere Wochen, um eine Dosis XENAXINE zu identifizieren, die Chorea reduziert und ist toleriert. XENAZIN kann ohne Rücksicht auf Lebensmittel verabreicht werden .

Individualisierung der Dosis

Die XENAZIN-Dosis sollte individualisiert werden.

Dosierungsempfehlungen Bis zu 50 mg pro Tag

Die Anfangsdosis sollte einmalig 12,5 mg pro Tag betragen der Morgen. Nach einer Woche sollte die Dosis auf 25 mg pro Tag erhöht werden zweimal täglich als 12,5 mg verabreicht. XENAZIN sollte wöchentlich langsam titriert werden Intervalle von 12,5 mg täglich, um die Identifizierung einer tolerierten Dosis zu ermöglichen das reduziert Chorea. Wenn eine Dosis von 37,5 bis 50 mg pro Tag benötigt wird, sollte dies der Fall sein in einem dreimal täglichen Regime gegeben. Die maximal empfohlene Einzeldosis beträgt 25 mg. Wenn Nebenwirkungen wie Akathisie, Unruhe, Parkinson Depressionen, Schlaflosigkeit, Angstzustände oder Sedierungen treten auf, die Titration sollte gestoppt werden und die Dosis sollte reduziert werden. Wenn sich die Nebenwirkung nicht auflöst, Es sollte erwogen werden, die XENAZIN-Behandlung zurückzuziehen oder einzuleiten andere spezifische Behandlung (z.Antidepressiva) .

Dosierungsempfehlungen Über 50 mg pro Tag

Patienten, die XENAZIN-Dosen von mehr als 50 mg benötigen pro Tag sollte zuerst getestet und genotypisiert werden, um festzustellen, ob sie arm sind Metabolisierer (PMs) oder ausgedehnte Metabolisierer (EMs) durch ihre Expressionsfähigkeit das arzneimittelmetabolisierende Enzym CYP2D6. Die Dosis von XENAZIN sollte dann sein entsprechend ihrem Status als PMs oder EMs individualisiert .

Umfangreiche und mittlere CYP2D6-Metabolisatoren

Genotypisierte Patienten, die als umfangreich identifiziert werden (EMs) oder Zwischenmetabolisierer (IMs) von CYP2D6, die oben XENAZIN-Dosen benötigen 50 mg pro Tag sollten in wöchentlichen Abständen langsam um 12,5 mg titriert werden täglich, um die Identifizierung einer tolerierten Dosis zu ermöglichen, die die Chorea reduziert. Dosen über 50 mg pro Tag sollten dreimal täglich verabreicht werden. Das Die empfohlene Höchstdosis beträgt 100 mg und die empfohlene Höchstdosis Dosis beträgt 37,5 mg. Wenn Nebenwirkungen wie Akathisie, Parkinson, Depressionen, Schlaflosigkeit, Angst oder Sedierung treten auf, die Titration sollte gestoppt und die Dosis sollte reduziert werden. Wenn sich die Nebenwirkung nicht auflöst, Rücksichtnahme sollte gegeben werden, um die XENAZIN-Behandlung zurückzuziehen oder eine andere spezifische Behandlung einzuleiten Behandlung (z.Antidepressiva) .

Schlechte CYP2D6-Metabolisatoren

Bei PMs ähnelt die Anfangsdosis und Titration den EMs mit der Ausnahme, dass die empfohlene maximale Einzeldosis 25 mg beträgt und die empfohlene Die tägliche Dosis sollte maximal 50 mg nicht überschreiten .

Dosisanpassung mit CYP2D6-Inhibitoren

Starke CYP2D6-Inhibitoren

Medikamente, die starke CYP2D6-Inhibitoren sind, wie z Chinidin oder Antidepressiva (z., Fluoxetin, Paroxetin) signifikant Erhöhen Sie die Exposition gegenüber α-HTBZ und β-HTBZ, daher die Gesamtdosis XENAZIN sollte maximal 50 mg nicht überschreiten und die maximale Einzeldosis sollte 25 mg nicht überschreiten .

Absetzen der Behandlung

Die Behandlung mit XENAZIN kann ohne abgebrochen werden sich verjüngen. Das Wiederauftreten der Chorea kann innerhalb von 12 bis 18 Stunden nach dem letzten erfolgen Dosis von XENAZIN .

Wiederaufnahme der Behandlung

Nach einer Unterbrechung der Behandlung von mehr als fünf (5) Tage sollte die XENAZIN-Therapie bei Wiederaufnahme des Titels erneut titriert werden. Kurzfristig Behandlungsunterbrechung von weniger als fünf (5) Tagen, Behandlung kann um wieder aufgenommen werden die vorherige Erhaltungsdosis ohne Titration.

XENAZIN ist bei Patienten kontraindiziert:

• Wer sind aktiv selbstmörderisch oder bei Patienten mit unbehandelter Behandlung oder unzureichend behandelte Depression .
• Mit Leberfunktionsstörung .
• Einnahme von Monoaminoxidasehemmer (MAOIs). XENAZIN sollte nicht in Kombination mit einem MAOI oder innerhalb von mindestens 14 Tagen angewendet werden die Therapie mit einem MAOI abzubrechen .

Reserpin einnehmen. Mindestens 20 Tage sollten danach vergehen Stoppen Sie Reserpin, bevor Sie XENAZIN starten .

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Klinische Verschlechterung und nachteilige Auswirkungen

Die Huntington-Krankheit ist eine fortschreitende Störung gekennzeichnet durch Veränderungen in Stimmung, Kognition, Chorea, Steifigkeit und Funktion Kapazität im Laufe der Zeit. In einer 12-wöchigen kontrollierten Studie wurde XENAZIN ebenfalls gezeigt eine leichte Verschlechterung der Stimmung, des Erkennens, der Steifigkeit und der Funktionsfähigkeit verursachen. Ob diese Effekte bei fortgesetzter Behandlung bestehen bleiben, sich auflösen oder sich verschlimmern, ist unbekannt.

Verschreiber sollten die Notwendigkeit regelmäßig neu bewerten XENAZIN bei ihren Patienten durch Beurteilung der vorteilhaften Wirkung auf Chorea und mögliche Nebenwirkungen, einschließlich Depressionen, kognitiver Abnahme, Parkinson, Dysphagie, Sedierung / Schläfrigkeit, Akathisie, Unruhe und Behinderung. Es kann schwierig sein, zwischen arzneimittelinduzierten zu unterscheiden Nebenwirkungen und Fortschreiten der Grunderkrankung; Abnehmen der Dosis oder Das Absetzen des Arzneimittels kann dem Kliniker helfen, zwischen beiden zu unterscheiden Möglichkeiten. Bei einigen Patienten kann sich die zugrunde liegende Chorea selbst verbessern Zeit, die den Bedarf an XENAZIN verringert .

Depression und Selbstmord

Patienten mit Huntington-Krankheit haben ein erhöhtes Risiko für Depressionen, Selbstmordgedanken oder Verhaltensweisen (Suizidalität). XENAZIN erhöht das Suiziditätsrisiko bei Patienten mit HD. Alle behandelten Patienten mit XENAZIN sollte bei neuer oder sich verschlimmernder Depression oder Suizidalität beobachtet werden. Wenn Depressionen oder Suizidalität nicht verschwinden, sollten Sie die Behandlung abbrechen mit XENAZIN .

In einer 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie in Patienten mit Chorea im Zusammenhang mit der Huntington-Krankheit, 10 von 54 Patienten (19%), die mit XENAZIN behandelt wurden, hatten Berichten zufolge ein unerwünschtes Ereignis von Depression oder sich verschlimmernde Depression im Vergleich zu keinem der 30 mit Placebo behandelten Patienten. In zwei offenen Studien (in einer Studie erhielten 29 Patienten XENAZIN für bis zu 48 Wochen; In der zweiten Studie erhielten 75 Patienten XENAZIN für bis zu 80 Wochen) betrug die Rate der Depression / Verschlechterung der Depression 35%.

In allen HD-Chorea-Studien von XENAZIN (n = 187) eine Der Patient beging Selbstmord, einer Selbstmordversuch und sechs Selbstmord Idee.

Kliniker sollten auf das erhöhte Risiko aufmerksam sein Selbstmord bei Patienten mit Huntington-Krankheit, unabhängig von Depressionsindizes. Gemeldete Selbstmordraten bei Personen mit Huntington-Krankheit lag zwischen 3 und 13% und über 25% der Patienten versuchen irgendwann Selbstmord ihre Krankheit.

Patienten, ihre Betreuer und Familien sollten es sein über die Risiken von Depressionen, sich verschlimmernden Depressionen und Suizidalität informiert verbunden mit XENAZIN und sollte angewiesen werden, Verhaltensweisen von zu melden Sorgen Sie sich unverzüglich um den behandelnden Arzt. Patienten mit HD, die exprimieren Selbstmordgedanken sollten sofort bewertet werden.

Labortests

Vor der Verschreibung einer täglichen Dosis von XENAZIN Patienten mit mehr als 50 mg pro Tag sollten genotypisiert werden, um festzustellen, ob sie Express das medikamentöse metabolisierende Enzym CYP2D6. CYP2D6-Tests sind erforderlich bestimmen, ob Patienten schlechte Metabolisierer (PMs), ausgedehnte (EMs) oder sind Zwischenmetabolisierer (IMs) von XENAZIN .

Patienten, die PMs von XENAZIN sind, haben im Wesentlichen höhere Spiegel der primären Arzneimittelmetaboliten (etwa 3-fach für α-HTBZ und 9-fach für β-HTBZ) als Patienten, die EMs sind. Die Dosierung sollte sein angepasst an den CYP2D6-Metabolisiererstatus eines Patienten. Bei Patienten, die werden als CYP2D6 PMs identifiziert, die empfohlene maximale tägliche Gesamtdosis beträgt 50 mg und die empfohlene maximale Einzeldosis beträgt 25 mg .

Malignes neuroleptisches Syndrom (NMS)

Ein potenziell tödlicher Symptomkomplex, auf den manchmal Bezug genommen wird als Neuroleptisches malignes Syndrom (NMS) in Verbindung mit berichtet wurde XENAZIN und andere Arzneimittel, die die dopaminerge Übertragung verringern . Klinische Manifestationen von NMS sind Hyperpyrexie, Muskelsteifheit, veränderter Geisteszustand und Beweise dafür autonome Instabilität (unregelmäßiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Diaphorese und Herzrhythmusstörungen). Zusätzliche Zeichen können erhöht sein Kreatininphosphokinase, Myoglobinurie, Rhabdomyolyse und akute Niere Fehler. Die Diagnose von NMS kann kompliziert sein; andere schwere medizinische Krankheit (z.B.Lungenentzündung, systemische Infektion) und unbehandelt oder unzureichend behandelt extrapyramidale Störungen können ähnliche Anzeichen und Symptome aufweisen. Andere Wichtige Überlegungen in der Differentialdiagnose sind zentral anticholinerge Toxizität, Hitzschlag, Arzneimittelfieber und primäres Zentralnerven Systempathologie.

Die Verwaltung von NMS sollte (1) sofort umfassen Absetzen von XENAZIN und anderen Arzneimitteln, die für die gleichzeitige Anwendung nicht wesentlich sind Therapie; (2) intensive symptomatische Behandlung und medizinische Überwachung; und (3) Behandlung von damit einhergehenden schwerwiegenden medizinischen Problemen, für die spezifisch Behandlungen sind verfügbar. Es gibt keine allgemeine Übereinstimmung über bestimmte pharmakologische Behandlungsschemata für NMS .

Das Wiederauftreten von NMS wurde gemeldet. Bei Behandlung mit XENAZIN wird nach der Erholung von NMS benötigt, Patienten sollten überwacht werden Anzeichen einer Wiederholung.

Akathisie, Unruhe und Agitation

In einer 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie in Bei Patienten mit Chorea im Zusammenhang mit HD wurde Akathisie bei 10 (19%) von beobachtet Mit XENAZIN behandelte Patienten und 0% der mit Placebo behandelten Patienten. In einer 80-Woche In einer offenen Studie wurde bei 20% der mit XENAZIN behandelten Patienten Akathisie beobachtet. Akathisia wurde in einer 48-wöchigen offenen Studie nicht beobachtet. Patienten, die erhalten XENAZIN sollte auf das Vorhandensein von Akathisie überwacht werden. Patienten, die erhalten XENAZIN sollte auch auf Anzeichen und Symptome von Unruhe und überwacht werden Agitation, da dies Indikatoren für die Entwicklung von Akathisie sein können. Wenn ein Patient entwickelt Akathisie, die XENAZIN-Dosis sollte reduziert werden; Einige Patienten kann den Abbruch der Therapie erfordern.

Parkinsonismus

XENAZIN kann Parkinson verursachen. In einer 12-wöchigen doppelblinde, placebokontrollierte Studie bei Patienten mit Chorea im Zusammenhang mit HD, Symptome, die auf Parkinson hinweisen (d. H.Bradykinesie, Hypertonie und Starrheit) wurden bei 15% der mit XENAZIN behandelten Patienten im Vergleich zu 0% der Patienten beobachtet Placebo-behandelte Patienten. In 48-wöchigen und 80-wöchigen offenen Studien Symptome Bei 10% und 3% der mit XENAZIN behandelten Patienten wurde ein Hinweis auf Parkinson beobachtet Patienten. Weil sich Steifigkeit als Teil des Basiswerts entwickeln kann Krankheitsprozess bei der Huntington-Krankheit kann schwer zu unterscheiden sein zwischen dieser arzneimittelinduzierten Nebenwirkung und dem Fortschreiten der Grunderkrankung verarbeiten. Drogeninduzierter Parkinsonismus kann zu mehr Funktion führen Behinderung als unbehandelte Chorea bei einigen Patienten mit Huntington-Krankheit. Wenn ein Patient während der Behandlung mit XENAZIN Parkinson entwickelt, dosieren Sie Reduktion sollte in Betracht gezogen werden; bei einigen Patienten Absetzen der Therapie kann notwendig sein.

Dysphagie

Dysphagie ist ein Bestandteil von HD. Allerdings Drogen, die dopaminerge Übertragung reduzieren wurden mit Speiseröhre in Verbindung gebracht Dysmotilität und Dysphagie. Dysphagie kann mit Aspiration verbunden sein Lungenentzündung. In einer 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei Patienten mit Mit HD assoziierte Chorea, Dysphagie wurde bei 4% des mit XENAZIN behandelten beobachtet Patienten und 3% der mit Placebo behandelten Patienten. In 48 Wochen und 80 Wochen offen Studien, Dysphagie wurde bei 10% und 8% der mit XENAZIN behandelten Patienten beobachtet beziehungsweise. Einige der Fälle von Dysphagie waren mit Aspiration verbunden Lungenentzündung. Ob diese Ereignisse mit der Behandlung zusammenhängen, ist unbekannt.

Sedierung und Schläfrigkeit

Sedierung ist die häufigste dosislimitierende Nebenwirkung Reaktion von XENAZIN. In einer 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie in Patienten mit Chorea im Zusammenhang mit HD, Sedierung / Schläfrigkeit traten 17/54 auf (31%) Mit XENAZIN behandelte Patienten und bei 1 (3%) mit Placebo behandelten Patienten. Sedierung war der Grund, warum die Aufwärtstitration von XENAZIN gestoppt wurde und / oder die Dosis von XENAZIN war bei 15/54 (28%) Patienten verringert. In allen bis auf einen Fall abnehmend Die Dosis von XENAZIN führte zu einer verminderten Sedierung. In 48 Wochen und 80 Wochen Offene Studien, Sedierung / Schläfrigkeit traten bei 17% und 57% von XENAZIN auf behandelte Patienten. Bei einigen Patienten trat bei Dosen eine Sedierung auf das waren niedriger als empfohlene Dosen.

Patienten sollten keine mentalen Aktivitäten durchführen Wachsamkeit, um die Sicherheit von sich selbst oder anderen zu gewährleisten, wie z. B. den Betrieb von a Kraftfahrzeug oder Betrieb gefährlicher Maschinen, bis sie gewartet werden Dosis von XENAZIN und wissen, wie sich das Medikament auf sie auswirkt.

QTc-Verlängerung

XENAZIN verursacht einen geringen Anstieg (ca. 8 ms) in der korrigiertes QT (QTc) -Intervall. Eine QT-Verlängerung kann zur Entwicklung von Torsade führen ventrikuläre Tachykardie vom Typ de pointes mit zunehmendem Risiko als Grad der Verlängerung nimmt zu . Die Verwendung von XENAZIN sollte in Kombination mit anderen bekannten Arzneimitteln vermieden werden QTc verlängern, einschließlich Antipsychotika (z.Chlorpromazin Haloperidol, Thioridazin, Ziprasidon), Antibiotika (z., Moxifloxacin), Klasse 1A (z.Chinidin, Procainamid) und Klasse III (z.Amiodaron Sotalol) Antiarrhythmika oder andere Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie verlängern das QTc-Intervall .

XENAZIN sollte auch bei Patienten mit vermieden werden angeborenes langes QT-Syndrom und bei Patienten mit Herz in der Vorgeschichte Arrhythmien. Bestimmte Umstände können das Risiko des Auftretens von erhöhen Torsade de Pointes und / oder plötzlicher Tod in Verbindung mit dem Drogenkonsum die das QTc-Intervall verlängern, einschließlich (1) Bradykardie; (2) Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie; (3) gleichzeitige Anwendung anderer Medikamente, die die QTc verlängern Intervall; und (4) Vorhandensein einer angeborenen Verlängerung des QT-Intervalls .

Hypotonie und orthostatische Hypotonie

XENAZIN induzierte bei gesunden Probanden einen Haltungsschwindel Einzeldosen von 25 oder 50 mg erhalten. Ein Subjekt hatte eine Synkope und ein Subjekt mit posturalem Schwindel hatte Orthostase dokumentiert. Schwindel trat bei 4% von auf Mit XENAZIN behandelte Patienten (vs. keine unter Placebo) in der 12-wöchigen kontrolliert Versuch; Während dieser Ereignisse wurde jedoch kein Blutdruck gemessen. Überwachung von Vitalfunktionen beim Stehen sollten bei schutzbedürftigen Patienten berücksichtigt werden zu Hypotonie.

Hyperprolaktinämie

XENAZIN erhöht die Serumprolaktinkonzentration in Menschen. Nach Verabreichung von 25 mg an gesunde Probanden Spitzenplasma Die Prolaktinspiegel stiegen um das 4- bis 5-fache. Gewebekulturexperimente zeigen dass ungefähr ein Drittel der menschlichen Brustkrebserkrankungen prolaktinabhängig sind vitro, ein Faktor von potenzieller Bedeutung, wenn XENAZIN für a in Betracht gezogen wird Patient mit zuvor nachgewiesenem Brustkrebs. Obwohl Amenorrhoe, Galaktorrhoe, Gynäkomastie und Impotenz können durch erhöhtes Serum verursacht werden Prolaktinkonzentrationen, die klinische Bedeutung von erhöhtem Serumprolaktin Konzentrationen sind für die meisten Patienten unbekannt. Chronischer Anstieg des Serums Prolaktinspiegel (obwohl im XENAZIN-Entwicklungsprogramm nicht bewertet) wurde mit niedrigen Östrogenspiegeln und einem erhöhten Risiko für in Verbindung gebracht Osteoporose. Wenn ein klinischer Verdacht auf Symptomat besteht Hyperprolaktinämie, geeignete Labortests sollten durchgeführt werden und Die Einstellung von XENAZIN sollte in Betracht gezogen werden

Spätdyskinesie (TD)

Ein potenziell irreversibles Syndrom der unfreiwilligen Bei Patienten, die mit Neuroleptika behandelt werden, können sich dyskinetische Bewegungen entwickeln. Im ein Tiermodell für orofaziale Dyskinesien, akute Verabreichung von Reserpin, a Es wurde gezeigt, dass Monoamin-Depletor bei Ratten ein leeres Kauen erzeugt. Obwohl Die Pathophysiologie der Spätdyskinesie bleibt unvollständig verstanden Die am häufigsten akzeptierte Hypothese des Mechanismus ist die anhaltende Die postsynaptische Dopaminrezeptorblockade führt zu einer Überempfindlichkeit gegen Dopamin. Weder Reserpin noch XENAZIN, die Dopamindepletore sind, waren es Es wurde berichtet, dass es beim Menschen eine klare Spätdyskinesie verursacht, jedoch als präsynaptisch Dopaminmangel könnte theoretisch zu Überempfindlichkeit gegen Dopamin führen und XENAZIN kann die extrapyramidalen Symptome verursachen, von denen auch bekannt ist, dass sie assoziiert sind mit Neuroleptika (z., Parkinsonismus und Akathisie) sollten Ärzte sein sich des möglichen Risikos einer Spätdyskinesie bewusst sein. Wenn Anzeichen und Symptome von TD Bei einem mit XENAZIN behandelten Patienten auftreten, sollte ein Absetzen des Arzneimittels erfolgen berücksichtigt.

Bindung an Melanin-haltige Gewebe

Da XENAZIN oder seine Metaboliten an binden Melanin-haltiges Gewebe, es könnte sich im Laufe der Zeit in diesen Geweben ansammeln. Dies erhöht die Möglichkeit, dass XENAZIN in diesen Geweben Toxizität verursacht nach längerer Nutzung. Weder ophthalmologische noch mikroskopische Untersuchung der Das Auge wurde in der chronischen Toxizitätsstudie bei Hunden durchgeführt. Ophthalmologisch Die Überwachung beim Menschen reichte nicht aus, um die Möglichkeit einer Verletzung auszuschließen nach langfristiger Exposition auftreten.

Die klinische Relevanz von XENAZIN ist bindend für Melanin-haltige Gewebe sind unbekannt. Obwohl es keine spezifische gibt Empfehlungen für eine regelmäßige ophthalmologische Überwachung sollten verschreibende Ärzte sein sich der Möglichkeit langfristiger ophthalmologischer Wirkungen bewusst .

Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten an, den von der FDA zugelassenen Patienten zu lesen Kennzeichnung (Medication Guide).

Suizidalitätsrisiko

Informieren Sie Patienten und ihre Familien, dass XENAZIN dies kann Erhöhen Sie das Risiko von Selbstmorddenken und -verhalten. Beratung von Patienten und ihre Familien, um auf die Entstehung von Selbstmordgedanken aufmerksam zu bleiben und zu melde es sofort dem Arzt des Patienten .

Depressionsrisiko

Informieren Sie Patienten und ihre Familien, dass XENAZIN dies kann Depressionen verursachen oder bereits bestehende Depressionen verschlimmern können. Patienten ermutigen und ihre Familien, um auf das Auftreten von Traurigkeit und Verschlechterung aufmerksam zu sein Depression, Entzug, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Feindseligkeit (Aggressivität), Akathisie (psychomotorische Unruhe), Angst, Unruhe oder Panikattacken und solche Symptome unverzüglich dem Arzt des Patienten zu melden .

Dosierung von XENAZIN

Informieren Sie Patienten und ihre Familien über die Dosis von XENAZIN wird langsam auf die für jeden Patienten am besten geeignete Dosis erhöht. Sedierung, Akathisie, Parkinson, Depressionen und Schluckbeschwerden können auftreten. Solche Symptome sollten unverzüglich dem Arzt und dem Arzt gemeldet werden XENAZIN muss möglicherweise reduziert oder abgesetzt werden .

Sedierungs- und Schläfrigkeitsrisiko

Informieren Sie die Patienten, dass XENAZIN eine Sedierung induzieren kann und Schläfrigkeit und kann die Fähigkeit beeinträchtigen, Aufgaben auszuführen, die komplex sind motorische und mentale Fähigkeiten. Informieren Sie die Patienten, bis sie erfahren, wie sie reagieren Für XENAZIN sollten sie vorsichtig sein, wenn sie Aktivitäten ausführen, für die sie erforderlich sind Alarm, z. B. Autofahren oder Bedienen von Maschinen .

Wechselwirkung mit Alkohol

Informieren Sie Patienten und ihre Familien, dass Alkohol möglich ist potenzieren die durch XENAZIN induzierte Sedierung .

Verwendung in der Schwangerschaft

Weisen Sie Patienten und ihre Familien an, die zu benachrichtigen Arzt, wenn die Patientin schwanger wird oder während der Schwangerschaft schwanger werden möchte XENAZIN-Therapie oder stillt oder beabsichtigt, ein Kind zu stillen während der Therapie .

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

In p53 wurde kein Anstieg der Tumoren beobachtet^+/– transgen Mäuse, die oral mit Tetrabenazin in Dosen von 0, 5, 15 und 30 mg / kg / Tag behandelt wurden für 26 Wochen. Im Vergleich zu Menschen, die eine 50-mg-Dosis XENAZIN erhalten, Mäuse Bei einer Dosis von 30 mg / kg Tetrabenazin wird etwa ein Sechstel der Spiegel produziert von 9-Desmethyl-beta-DHTBZ, einem wichtigen menschlichen Metaboliten. Daher kann diese Studie das Potenzial von Tetrabenazin nicht angemessen charakterisiert haben krebserregend bei Menschen.

Mutagenese

Tetrabenazin und Metaboliten α-HTBZ und β-HTBZ waren negativ in der in vitro bakterieller Reverse Mutation Assay. Tetrabenazin war in der klastogen in vitro Chromosomenaberrationstest im chinesischen Hamster Eierstockzellen in Gegenwart einer metabolischen Aktivierung. α-HTBZ und β-HTBZ waren in der klastogen in vitro Chromosomenaberrationstest in Lungenzellen des chinesischen Hamsters in Gegenwart und Abwesenheit einer metabolischen Aktivierung. In vivo Mikronukleus-Tests wurden an männlichen und weiblichen Ratten und bei Männern durchgeführt Mäuse. Tetrabenazin war bei männlichen Mäusen und Ratten negativ, produzierte aber ein zweideutige Reaktion bei weiblichen Ratten.

Weil das in der in vitro Studien war eine hepatische S9-Fraktion, die aus einer Ratte hergestellt wurde, einer Art, die bei Dosierung Tetrabenazin produziert keinen 9-Desmethyl-beta-DHTBZ, einen großen Menschen Metabolit, diese Studien haben das Potenzial von möglicherweise nicht angemessen bewertet XENAZIN soll beim Menschen mutagen sein. Da produziert die Maus sehr niedrige Spiegel dieses Metaboliten bei Dosierung von Tetrabenazin, dem in vivo studieren Möglicherweise hat das Potenzial von XENAZIN für mutagenes Auftreten nicht angemessen bewertet Menschen.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Orale Verabreichung von Tetrabenazin (Dosen von 5, 15 oder 30 mg / kg / Tag) an weibliche Ratten vor und während der Paarung und fortfahren bis zum siebten Tag der Schwangerschaft führte bei Dosen zu einer gestörten Östruszyklizität mehr als 5 mg / kg / Tag (weniger als die MRHD auf mg / m²-Basis).

Keine Auswirkungen auf Paarungs- und Fruchtbarkeitsindizes oder Spermien Parameter (Motilität, Anzahl, Dichte) wurden beobachtet, wenn Männer behandelt wurden oral mit Tetrabenazin (Dosen oder 5, 15 oder 30 mg / kg / Tag; bis zum 3-fachen MRHD auf mg / m²-Basis) vor und während der Paarung mit unbehandelter Behandlung Frauen.

Weil Ratten, denen Tetrabenazin verabreicht wurde, nicht produzieren 9-Desmethyl-beta-DHTBZ, ein wichtiger menschlicher Metabolit, haben diese Studien möglicherweise nicht das Potenzial von XENAZIN zur Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit beim Menschen angemessen bewertet.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie C

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien in schwangere Frauen. XENAZIN sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn das Potenzial besteht Nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Tetrabenazin hatte keine eindeutigen Auswirkungen auf Embryo-Fetal Entwicklung bei Verabreichung an trächtige Ratten während des gesamten Zeitraums von Organogenese in oralen Dosen bis zu 30 mg / kg / Tag (oder maximal 3-mal) empfohlene Tagesdosis (MRHD) von 100 mg / Tag auf mg / m²-Basis). Tetrabenazin hatte bei Verabreichung keine Auswirkungen auf die Embryo-Fetal-Entwicklung trächtige Kaninchen während der Organogenese in oralen Dosen bis zu 60 mg / kg / Tag (oder das 12-fache der MRHD auf mg / m²-Basis). Weil auch nicht Ratte oder Kaninchen, denen Tetrabenazin verabreicht wurde, produzieren 9desmethyl-beta-DHTBZ, ein Major Beim menschlichen Metaboliten haben diese Studien das Potenzial möglicherweise nicht angemessen berücksichtigt Auswirkungen von Tetrabenazin auf die Embryo-Fetal-Entwicklung beim Menschen.

Bei Verabreichung von Tetrabenazin an weibliche Ratten (Dosen von 5, 15 und 30 mg / kg / Tag) vom Beginn der Organogenese bis zum Stillzeit, ein Anstieg der postnatalen Mortalität von Totgeburten und Nachkommen wurde bei 15 und 30 mg / kg / Tag beobachtet und eine verzögerte Pup-Reifung wurde bei beobachtet alle Dosen. Die No-Effect-Dosis für Totgeburten und postnatale Mortalität betrug das 0,5-fache die MRHD auf mg / m²-Basis. Weil Ratten, denen Tetrabenazin verabreicht wurde, dies tun Diese Studie kann nicht 9-Desmethyl-beta-DHTBZ, einen wichtigen menschlichen Metaboliten, produzieren die möglichen Auswirkungen von Tetrabenazin auf das nicht angemessen bewertet haben Nachkommen von Frauen, die in der Gebärmutter und durch Laktation exponiert wurden.

Arbeit und Lieferung

Die Wirkung von XENAZIN auf Arbeit und Entbindung beim Menschen ist unbekannt.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob XENAZIN oder seine Metaboliten sind in die Muttermilch ausgeschieden.

Da viele Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden und weil des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen von XENAZIN sollte entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen werden soll oder nicht Stellen Sie XENAZIN ein, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für das Arzneimittel berücksichtigt wird Mutter.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von XENAZIN bei pädiatrischen Patienten wurden nicht gegründet.

Geriatrische Anwendung

Die Pharmakokinetik von XENAZIN und seiner primären Metaboliten wurden bei geriatrischen Probanden nicht offiziell untersucht.

Leberfunktionsstörung

Weil die Sicherheit und Wirksamkeit der erhöhten Exposition XENAZIN und andere zirkulierende Metaboliten sind unbekannt, es ist nicht möglich Anpassung der Dosierung von XENAZIN bei Leberfunktionsstörungen, um eine sichere Anwendung zu gewährleisten. Die Verwendung von XENAZIN bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist kontraindiziert .

Schlechte oder ausgedehnte CYP2D6-Metabolisatoren

Patienten, die XENAZIN-Dosen von mehr als 50 mg benötigen pro Tag sollte zuerst getestet und genotypisiert werden, um festzustellen, ob sie arm sind (PMs) oder ausgedehnte Metabolisierer (EMs) durch ihre Fähigkeit, das Medikament auszudrücken metabolisierendes Enzym CYP2D6. Die XENAZIN-Dosis sollte dann individualisiert werden entsprechend ihrem Status als arme (PMs) oder umfangreiche Metabolisierer (EMs) .

Arme Stoffwechsel

Schlechte CYP2D6-Metabolisierer (PM) haben im Wesentlichen höhere Expositionsniveaus gegenüber den Primärmetaboliten (etwa 3-fach für α-HTBZ und 9-fach für β-HTBZ) im Vergleich zu EMs. Die Dosierung sollte, daher nach dem CYP2D6-Metabolisiererstatus eines Patienten angepasst werden durch Begrenzung einer Einzeldosis auf maximal 25 mg und die empfohlene Tagesdosis auf nicht bei Patienten mit CYP2D6-PM maximal 50 mg / Tag überschreiten .

Umfangreiche / Zwischenstoffwechsel

In umfangreichen (EMs) oder Zwischenmetabolisierern (IMs) Die Dosierung von XENAZIN kann auf eine maximale Einzeldosis von 37,5 mg und titriert werden eine empfohlene maximale Tagesdosis von 100 mg .

Starke CYP2D6-Inhibitoren

In vitro Studien zeigen, dass α-HTBZ und β-HTBZ sind Substrate für CYP2D6. Starke CYP2D6-Inhibitoren (z., Paroxtin, Fluoxetin, Chinidin) erhöhen die Exposition gegenüber diesen deutlich Metaboliten. Eine Verringerung der XENAZIN-Dosis kann erforderlich sein, wenn eine starke hinzugefügt wird CYP2D6-Inhibitor (z., Fluoxetin, Paroxetin, Chinidin) bei Patienten auf einer stabilen Dosis von XENAZIN aufrechterhalten. Die tägliche Dosis von XENAZIN sollte nicht 50 mg pro Tag überschreiten und die maximale Einzeldosis von XENAZIN sollte nicht überschreiten 25 mg bei Patienten, die starke CYP2D6-Inhibitoren abstecken .

Reserpin

Reserpin bindet irreversibel an VMAT2 und die Dauer von seine Wirkung beträgt mehrere Tage. Verschreiber sollten warten, bis die Chorea wieder auftaucht vor der Verabreichung von XENAZIN, um eine Überdosierung und eine größere Erschöpfung von zu vermeiden Serotonin und Noradrenalin im ZNS. Mindestens 20 Tage sollten danach vergehen Stoppen Sie Reserpin, bevor Sie XENAZIN starten. XENAZIN und Reserpin sollten nicht gleichzeitig angewendet werden .

Monoaminoxidasehemmer (MAOIs)

XENAZIN ist bei Patienten, die MAOs einnehmen, kontraindiziert. XENAZIN darf nicht in Kombination mit einem MAOI oder innerhalb eines Minimums von angewendet werden 14 Tage nach Absetzen der Therapie mit einem MAOI .

Alkohol

Die gleichzeitige Anwendung von Alkohol oder anderen sedierenden Drogen kann haben additive Wirkungen und verschlechtern Sedierung und Schläfrigkeit.

Medikamente, die eine QTc-Verlängerung verursachen

XENAZIN verursacht eine kleine Verlängerung von QTc (ca. 8) msec), gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie QTc verursachen Eine Verlängerung sollte vermieden werden, einschließlich Antipsychotika (z.B.Chlorpromazin, Haloperidol, Thioridazin, Ziprasidon), Antibiotika (z.B.Moxifloxacin), Klasse 1A (z.Chinidin, Procainamid) und Klasse III (z.B.Amiodaron, Sotalol) Antiarrhythmika oder andere Medikamente bekannt dafür, das QTc-Intervall zu verlängern. XENAZIN sollte bei Patienten mit vermieden werden angeborenes langes QT-Syndrom und bei Patienten mit Herz in der Vorgeschichte Arrhythmien. Bestimmte Bedingungen können das Risiko für Torsade de Pointes oder erhöhen plötzlicher Tod wie (1) Bradykardie; (2) Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie; (3) gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern; und (4) Anwesenheit der angeborenen Verlängerung des QT-Intervalls .

Neuroleptische Drogen

Das Risiko für Parkinsonismus, NMS und Akathisie kann sein erhöht durch gleichzeitige Anwendung von XENAZIN- und Dopaminantagonisten oder Antipsychotika (z.Chlorpromazin, Haloperidol, Olanzapin, Risperidon, Thioridazin, Ziprasidon).

Drogenmissbrauch und Abhängigkeit

Kontrollierte Substanz

XENAZIN ist keine kontrollierte Substanz.

Missbrauch

Klinische Studien ergaben nicht, dass Patienten ein Medikament entwickelten Suche nach Verhaltensweisen, obwohl diese Beobachtungen nicht systematisch waren. Missbrauch hat nicht wurde aus den Postmarketing-Erfahrungen in Ländern berichtet, in denen XENAZIN vorhanden ist vermarktet worden.

Wie bei jedem ZNS-aktiven Medikament sollten die verschreibenden Ärzte dies sorgfältig tun bewerten Sie Patienten auf eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch und verfolgen Sie diese Patienten genau Beobachten Sie sie auf Anzeichen von XENAZIN-Missbrauch oder -Missbrauch (z. B. Entwicklung von Toleranz, steigende Dosisanforderungen, drogensuchendes Verhalten).

Ein plötzliches Absetzen von XENAZIN bei Patienten war nicht möglich Symptome eines Entzugs oder eines Absetzsyndroms hervorrufen; nur Symptome von Es wurde beobachtet, dass die ursprüngliche Krankheit wieder auftaucht .

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden beschrieben unten und anderswo in der Kennzeichnung:

• Depression und Suizidalität
• Akathisie, Unruhe und Aufregung
• Parkinsonismus
• Dysphagie
• Sedierung und Schläfrigkeit

Erfahrung in klinischen Studien

Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in den klinischen Studien von a beobachtete Nebenwirkungsraten Arzneimittel kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Medikament und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Während seiner Entwicklung wurde XENAZIN bis 773 verabreicht einzigartige Probanden und Patienten. Die Bedingungen und die Dauer der Exposition gegenüber XENAZIN variierte stark und umfasste klinische Einzeldosen und Mehrfachdosen Pharmakologische Studien an gesunden Probanden (n = 259) und offen (n = 529) und Doppelblindstudien (n = 84) bei Patienten.

In einer randomisierten, 12-wöchigen, placebokontrollierten klinischen In der XENAZIN-Gruppe wurden bei HD-Patienten Nebenwirkungen häufiger beobachtet als in der Placebogruppe. Neunundvierzig von 54 (91%) Patienten, die erhielten XENAZIN trat während des Jahres jederzeit eine oder mehrere Nebenwirkungen auf studieren. Die häufigsten Nebenwirkungen waren (über 10% und mindestens 5%) größer als Placebo) waren Sedierung / Schläfrigkeit, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Depression Akathisie und Übelkeit.

Unerwünschte Reaktionen treten bei ≥ 4% der Patienten auf

Die Anzahl und der Prozentsatz der häufigsten Nebenwirkungen Reaktionen, die zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie in ≥ 4% von auftraten Mit XENAZIN behandelte Patienten mit einer höheren Häufigkeit als bei mit Placebo behandelten Patienten Patienten sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen in einer 12-Woche Doppelblinde, placebokontrollierte Studie bei Patienten mit Huntington-Krankheit

Dosissteigerung war abgesetzt oder die Dosierung des Studienarzneimittels wurde aufgrund einer oder mehrerer nachteiliger Mittel reduziert Reaktionen bei 28 von 54 (52%) Patienten, die randomisiert auf XENAZIN randomisiert wurden. Diese Nebenwirkungen Die Reaktionen bestanden aus Sedierung (15), Akathisie (7), Parkinsonismus (4) Depression (3), Angst (2), Müdigkeit (1) und Durchfall (1). Einige Patienten hatten mehr als ein AR und werden daher mehr als einmal gezählt.

Unerwünschte Reaktionen aufgrund von Extrapyramidale Symptome

Tabelle 2 beschreibt die Inzidenz von Ereignissen, die als extrapyramidale Nebenwirkungen angesehen wurden, die bei a auftraten höhere Häufigkeit bei mit XENAZIN behandelten Patienten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten Patienten.

Tabelle 2: Nebenwirkungen Aufgrund extrapyramidaler Symptome in einem 12-Wochen-Doppelblind-Placebo-Controlled Studie bei Patienten mit Huntington-Krankheit

Patienten hatten möglicherweise Ereignisse in mehr als eine Kategorie.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Verwendung von XENAZIN nach der Zulassung identifiziert. Weil diese Reaktionen werden freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet Es ist nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder eine Kausalität festzustellen Beziehung zur Arzneimittelexposition.

Störungen des Nervensystems: Zittern

Psychiatrische Störungen: Verwirrung, sich verschlechternde Aggression

Atemwege, Brust und mediastinale Störungen: Lungenentzündung

Haut und Unterhautgewebe Störungen: Hyperhidrose, Hautausschlag

Drei Episoden einer Überdosierung traten im offenen Label auf Versuche zur Unterstützung der Registrierung. Acht Fälle von Überdosierung mit XENAZIN wurde in der Literatur berichtet. Die Dosis von XENAZIN in diesen Die Patienten lagen zwischen 100 mg und 1 g. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit XENAZIN Überdosierung umfasst akute Dystonie, okulogyrische Krise, Übelkeit und Erbrechen Schwitzen, Sedierung, Hypotonie, Verwirrung, Durchfall, Halluzinationen, Rubor, und Zittern.

Die Behandlung sollte aus diesen allgemeinen Maßnahmen bestehen bei der Behandlung von Überdosierung mit einem ZNS-aktiven Medikament eingesetzt. Allgemeines unterstützende und symptomatische Maßnahmen werden empfohlen. Herzrhythmus und vital Zeichen sollten überwacht werden. Bei der Verwaltung von Überdosierungen besteht die Möglichkeit eines Vielfachen Drogenbeteiligung sollte immer in Betracht gezogen werden. Der Arzt sollte überlegen Kontaktaufnahme mit einem Giftnotrufzentrum bei der Behandlung einer Überdosierung.

Wirkmechanismus

Der genaue Mechanismus, durch den XENAZIN (Tetrabenazin) übt seine Anti-Chorea-Effekte aus ist unbekannt, wird aber angenommen, dass sie mit ihren zusammenhängen Wirkung als reversibler Depletor von Monoaminen (wie Dopamin, Serotonin, Noradrenalin und Histamin) von Nervenenden. Tetrabenazin reversibel hemmt den humanen vesikulären Monoamin-Transporter Typ 2 (VMAT2) (Ki ≈ 100) nM), was zu einer verringerten Aufnahme von Monoaminen in synaptische Vesikel und führt Erschöpfung der Monoaminvorräte. Humanes VMAT2 wird auch gehemmt durch Dihydrotetrabenazin (HTBZ), ein Gemisch aus α-HTBZ und β-HTBZ. α- und β-HTBZ, Hauptzirkulationskaboliten beim Menschen, weisen eine hohe Menge auf in vitro Bindungsaffinität an Rinder VMAT2. Tetrabenazin zeigt schwach in vitro bindend Affinität am Dopamin-D2-Rezeptor (Ki = 2100 nM).

Pharmakodynamik

QTc-Verlängerung

Die Wirkung einer einzelnen Dosis von 25 oder 50 mg XENAZIN auf die Das QT-Intervall wurde in einem randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Intervall untersucht Crossover-Studie bei gesunden männlichen und weiblichen Probanden mit Moxifloxacin als positive Kontrolle. Bei 50 mg verursachte XENAZIN einen Mittelwert von ungefähr 8 ms Anstieg der QTc (90% CI: 5,0, 10,4 ms). Zusätzliche Daten legen dies nahe Hemmung von CYP2D6 bei gesunden Probanden mit einer Einzeldosis von 50 mg XENAZIN erhöht die Wirkung auf das QTc-Intervall nicht weiter. Effekte höher Expositionen gegenüber XENAZIN oder seinen Metaboliten wurden nicht bewertet .

Melaninbindung

Tetrabenazin oder seine Metaboliten binden an Melanin-haltige Gewebe (d.h.Auge, Haut, Fell) bei pigmentierten Ratten. Nach einer oralen Einzeldosis von radioaktiv markiertes Tetrabenazin, Radioaktivität wurde immer noch in Auge und Fell bei nachgewiesen 21 Tage nach der Dosierung .

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung von Tetrabenazin das Ausmaß der Absorption beträgt mindestens 75%. Nach oralen Einzeldosen im Bereich von 12,5 bis 50 mg, Plasmakonzentrationen von Tetrabenazin liegen im Allgemeinen unter der Grenze von Nachweis aufgrund des schnellen und umfassenden Leberstoffwechsels von Tetrabenazin durch Carbonylreduktase zu den aktiven Metaboliten α-HTBZ und β-HTBZ . α-HTBZ und β-HTBZ werden hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert. Spitzenplasma Konzentrationen (Cmax) von α-HTBZ und β-HTBZ werden innerhalb von 1 bis 1½ erreicht Stunden nach der Dosierung. α-HTBZ wird anschließend zu einem Nebenfach metabolisiert Metabolit, 9-Desmethyl-α-DHTBZ. β-HTBZ wird anschließend metabolisiert zu einem anderen zirkulierenden Hauptmetaboliten, 9-Desmethyl-β-DHTBZ, für den Cmax wird ungefähr 2 Stunden nach der Dosierung erreicht.

Lebensmitteleffekte

Die Auswirkungen von Lebensmitteln auf die Bioverfügbarkeit von XENAZIN waren untersucht bei Probanden, denen eine Einzeldosis mit und ohne Nahrung verabreicht wurde. Essen hatte Kein Einfluss auf die mittleren Plasmakonzentrationen, Cmax oder die Fläche unter dem Konzentrationszeitverlauf (AUC) von α-HTBZ oder β-HTBZ. XENAZIN kann daher ohne Rücksicht auf Mahlzeiten verabreicht werden.

Verteilung

Ergebnisse von PET-Scan-Studien am Menschen zeigen dies Die Radioaktivität wird nach intravenöser Wirkung schnell auf das Gehirn verteilt Injektion von 11C-markiertem Tetrabenazin oder α-HTBZ mit der höchsten Bindung im Striatum und niedrigste Bindung im Kortex.

Das in vitro Proteinbindung von Tetrabenazin, α-HTBZ, und β-HTBZ wurde im menschlichen Plasma auf Konzentrationen im Bereich von 50 untersucht bis 200 ng / ml. Die Tetrabenazinbindung lag zwischen 82% und 85%, α-HTBZ-Bindung lag zwischen 60% und 68%, und die β-HTBZ-Bindung lag zwischen 59% und 63%.

Stoffwechsel

Nach oraler Verabreichung beim Menschen mindestens 19 Metaboliten von Tetrabenazin wurden identifiziert. α-HTBZ, β-HTBZ und 9-Desmethyl-β-DHTBZ sind die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten und sie sind anschließend zu Sulfat- oder Glucuronidkonjugaten metabolisiert. α-HTBZ und β-HTBZ werden durch Carbonylreduktase gebildet, die hauptsächlich in der Leber auftritt. α-HTBZ wird durch CYP450-Enzyme, hauptsächlich CYP2D6, odealkyliert, mit einigen Beitrag von CYP1A2 zur Bildung von 9-Desmethyl-α-DHTBZ, einem Nebenmetaboliten. β-HTBZ wird hauptsächlich durch CYP2D6 in O-dealkyliert 9-Desmethyl-β-DHTBZ .

Die Ergebnisse von in vitro Studien legen dies nicht nahe Tetrabenazin, α-HTBZ oder β-HTBZ führen wahrscheinlich klinisch signifikante Hemmung von CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 oder CYP3A. In-vitro-Studien legen nahe, dass weder Tetrabenazin noch sein α- oder β-HTBZ-Metaboliten führen wahrscheinlich klinisch signifikante Induktion von CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 oder CYP2C19.

Weder Tetrabenazin noch sein α- oder β-HTBZ Metaboliten sind wahrscheinlich ein Substrat oder Inhibitor von P-Glykoprotein bei klinisch relevante Konzentrationen in vivo.

Nein in vitro Stoffwechselstudien wurden durchgeführt das Wechselwirkungspotential des 9-Desmethyl-β-DHTBZ-Metaboliten bewerten mit anderen Drogen. Die Aktivität dieses Metaboliten relativ zum Ausgangsarzneimittel ist unbekannt.

Beseitigung

Nach oraler Verabreichung ist Tetrabenazin weitgehend hepatisch metabolisiert, und die Metaboliten werden hauptsächlich renal eliminiert. α-HTBZ, β-HTBZ und 9-Desmethyl-β-DHTBZ haben Halbwertszeiten von 7 Stunden, 5 Stunden bzw. 12 Stunden. In einer Massenbilanzstudie in 6 gesunden Freiwillige, ungefähr 75% der Dosis wurden in Urin und Stuhl ausgeschieden Die Erholung machte ungefähr 7-16% der Dosis aus. Unverändertes Tetrabenazin wurde im menschlichen Urin nicht gefunden. Urinausscheidung von α-HTBZ oder β-HTBZ machte weniger als 10% der verabreichten Dosis aus. Zirkulieren Metaboliten, einschließlich Sulfat- und Glucuronidkonjugaten von HTBZ-Metaboliten sowie Produkte des oxidativen Metabolismus machen die Mehrzahl der Metaboliten aus im Urin.

Spezifische Populationen

Pädiatrischer Patient

Die Pharmakokinetik von XENAZIN und seinen primären Metaboliten wurden bei pädiatrischen Probanden nicht untersucht .

Geriatrischer Patient

Die Pharmakokinetik von XENAZIN und seinen primären Metaboliten wurden bei geriatrischen Probanden nicht offiziell untersucht .

Geschlecht

Es gibt keine offensichtliche Auswirkung des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von α-HTBZ oder β-HTBZ .

Rennen

Rassenunterschiede in der Pharmakokinetik von XENAZIN und seinen Primärmetaboliten wurden nicht offiziell untersucht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Die Wirkung von Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von XENAZIN und seine primären Metaboliten wurden nicht untersucht.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Die Disposition von Tetrabenazin wurde bei 12 Patienten verglichen mit leichter bis mittelschwerer chronischer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Scores von 5-9) und 12 alters- und geschlechtsspezifische Probanden mit normaler Leberfunktion, die eine erhielten Einzeldosis von 25 mg Tetrabenazin. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung Tetrabenazin-Plasmakonzentrationen waren ähnlich oder höher als Konzentrationen von α-HTBZ, die den deutlich verringerten Metabolismus von widerspiegeln Tetrabenazin zu α-HTBZ. Das mittlere Tetrabenazin Cmax in hepatisch beeinträchtigte Probanden waren ungefähr 7- bis 190-fach höher als das nachweisbare Spitzenkonzentrationen bei gesunden Probanden. Die Eliminationshalbwertszeit von Tetrabenazin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion betrug ungefähr 17,5 Stunden. Die Zeit bis zu Spitzenkonzentrationen (tmax) von α-HTBZ und β-HTBZ war bei Patienten mit Leberfunktionsstörung im Vergleich zum Alter leicht verzögert Kontrollen (1,75 Stunden vs. 1,0 Stunden) und die Eliminationshalbwertszeiten der α-HTBZ und β-HTBZ wurden auf ungefähr 10 und 8 Stunden verlängert beziehungsweise.

Die Exposition gegenüber α-HTBZ und β-HTBZ war bei Patienten mit Leberfunktionsstörung um etwa 30-39% höher als bei altersangepasste Kontrollen. Die Sicherheit und Wirksamkeit dieser erhöhten Exposition gegenüber Tetrabenazin und andere zirkulierende Metaboliten sind unbekannt, so dass dies nicht möglich ist Passen Sie die Dosierung von Tetrabenazin bei Leberfunktionsstörungen an, um eine sichere Anwendung zu gewährleisten. Daher ist Tetrabenazin bei Patienten mit Leber kontraindiziert Beeinträchtigung. .

Patienten mit schlechten oder umfangreichen CYP2D6-Metabolisierern

Die Patienten sollten für das Arzneimittelmetabolisierungsenzym CYP2D6 genotypisiert werden vor der Behandlung mit täglichen XENAZIN-Dosen über 50 mg .

Arme Stoffwechsel

Obwohl die Pharmakokinetik von XENAZIN und seinen Metaboliten bei Probanden, die das Arzneimittelmetabolisierungsenzym nicht exprimieren CYP2D6, schlechte Metabolisierer (PMs), wurden nicht systematisch bewertet wahrscheinlich, dass die Exposition gegenüber α-HTBZ und β-HTBZ erhöht würde ähnlich wie bei Patienten, die starke CYP2D6-Inhibitoren einnehmen (3- und 9-fach). Patienten, die PMs sind, sollten keine höheren Dosen erhalten als 50 mg pro Tag und die empfohlene Höchstdosis beträgt 25 mg .

Umfangreiche oder Zwischen-CYP2D6-Metabolisatoren

Bei Patienten, die das Enzym CYP2D6 exprimieren (extensiv (EMs)) oder Zwischenmetabolisierer (IMs), die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 100 mg pro Tag mit einer empfohlenen Höchstdosis von 37,5 mg .

Arzneimittelwechselwirkungen

CYP2D6-Inhibitoren

In vitro Studien zeigen, dass α-HTBZ und β-HTBZ sind Substrate für CYP2D6. Die Wirkung der CYP2D6-Hemmung auf die Die Pharmakokinetik von Tetrabenazin und seinen Metaboliten wurde bei 25 gesunden Personen untersucht Probanden nach einer Einzeldosis von 50 mg Tetrabenazin nach 10 Tagen Verabreichung des starken CYP2D6-Inhibitors Paroxetin 20 mg täglich. Es gab eine ungefähr 30% Anstieg der Cmax und ein ungefähr 3-facher Anstieg der AUC für α-HTBZ bei Probanden, denen Paroxetin vor Tetrabenazin verabreicht wurde, im Vergleich zu Tetrabenazin allein gegeben. Für β-HTBZ waren Cmax und AUC 2,4- bzw. 9-fach erhöht bei Probanden, denen Paroxetin vor der allein verabreichten Tetrabenazin verabreicht wurde. Das Die Eliminationshalbwertszeit von α-HTBZ und β-HTBZ betrug ungefähr 14 Stunden wenn Tetrabenazin mit Paroxetin verabreicht wurde.

Starke CYP2D6-Inhibitoren (z.Paroxetin, Fluoxetin Chinidin) erhöhen die Exposition gegenüber diesen Metaboliten deutlich. Die Wirkung von mäßige oder schwache CYP2D6-Inhibitoren wie Duloxetin, Terbinafin, Amiodaron oder Sertralin bei Exposition gegenüber XENAZIN und seinen Metaboliten war nicht bewertet .

Digoxin

Digoxin ist ein Substrat für P-Glykoprotein. Eine Studie in gesunde Freiwillige zeigten, dass XENAZIN (25 mg zweimal täglich für 3 Tage) dies nicht tat beeinflussen die Bioverfügbarkeit von Digoxin, was darauf hindeutet, dass XENAZIN bei dieser Dosis beeinflusst P-Glykoprotein im Darmtrakt nicht. In vitro Studien auch Schlagen Sie nicht vor, dass XENAZIN oder seine Metaboliten P-Glykoprotein-Inhibitoren sind.

Reserpin

XENAZIN ist bei Patienten, die Reserpin einnehmen, kontraindiziert. Beim Nach dem Absetzen von Reserpin vor dem Starten von XENAZIN sollten mindestens 20 Tage vergehen .

Monoaminoxidasehemmer (MAOIs)

XENAZIN ist bei Patienten, die MAOs einnehmen, kontraindiziert. XENAZIN darf nicht in Kombination mit einem MAOI oder innerhalb eines Minimums von angewendet werden 14 Tage nach Absetzen der Therapie mit einem MAOI .

Klinische Studien

Studie 1

Die Wirksamkeit von XENAZIN als Behandlung für die Chorea von Die Huntington-Krankheit wurde hauptsächlich in einem randomisierten, doppelblinden, festgestellt placebokontrollierte multizentrische Studie (Studie 1), die ambulant durchgeführt wird Patienten mit einer HD-Diagnose. Die Diagnose von HD basierte auf der Familie Anamnese, neurologische Untersuchung und Gentests. Die Behandlungsdauer betrug 12 Wochen, einschließlich einer 7-wöchigen Dosistitrationszeit und einer 5-wöchigen Erhaltungsperiode gefolgt von einer 1-wöchigen Auswaschung. Die XENAZIN-Dosis wurde mit 12,5 mg pro begonnen Tag und in wöchentlichen Intervallen in Schritten von 12,5 mg nach oben titriert bis Eine zufriedenstellende Kontrolle der Chorea wurde erreicht, bis unerträgliche Nebenwirkungen auftraten aufgetreten oder bis eine maximale Dosis von 100 mg pro Tag erreicht war.

Der primäre Endpunkt der Wirksamkeit war der Total Chorea Score, an Artikel der Unified Huntington Disease Rating Scale (UHDRS). Auf dieser Skala Chorea wird von 0 bis 4 (wobei 0 keine Chorea darstellt) für 7 verschiedene bewertet Körperteile. Die Gesamtpunktzahl reicht von 0 bis 28.

Wie in Abbildung 1 gezeigt, Gesamtchorea-Scores für Probanden in Die Medikamentengruppe ging während der Erhaltungstherapie um geschätzte 5,0 Einheiten zurück (Durchschnitt der Punktzahlen in Woche 9 und Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert) im Vergleich zu an geschätzte 1,5 Einheiten in der Placebo-Gruppe. Der Behandlungseffekt von 3,5 Einheiten war statistisch signifikant. In Woche 13 Follow-up in Studie 1 (1 Woche nach Absetzen der Studienmedikamente), die Gesamtchorea-Scores der Probanden, die XENAZIN erhalten kehrte zur Grundlinie zurück.

Abbildung 1: Mittelwert ± s.e.m. Änderungen gegenüber dem Ausgangswert insgesamt Chorea Score in 84 HD-Themen, die mit XENAZIN (n = 54) oder Placebo (n = 30) behandelt wurden

Abbildung 2 zeigt die kumulativen Prozentsätze der Patienten von den XENAZIN- und Placebo-Behandlungsgruppen, die das Niveau von erreicht haben Reduzierung des auf der X-Achse angezeigten Gesamtchorea-Scores. Die Verschiebung nach links von Die Kurve (in Richtung größerer Verbesserung) für mit XENAZIN behandelte Patienten zeigt an dass diese Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit einen bestimmten Grad an Verbesserung hatten Chorea Score. So hatten beispielsweise etwa 7% der Placebo-Patienten einen 6-Punkte-Wert oder stärkere Verbesserung im Vergleich zu 50% der mit XENAZIN behandelten Patienten. Das Prozentsatz der Patienten, die eine Reduzierung von mindestens 10, 6 und 3 Punkten erreichen Von der Grundlinie bis zur 12. Woche sind in der Einschubtabelle dargestellt.

Abbildung 2: Kumulativer Prozentsatz der Patienten mit Angegebene Änderungen gegenüber dem Ausgangswert im Gesamtchorea-Score.

Der Prozentsatz der randomisierten Patienten innerhalb jeder Behandlung Gruppe, die Studie 1 abgeschlossen hat, war: Placebo 97%, Tetrabenazin 91%.

Ein vom Arzt bewerteter klinischer globaler Eindruck (CGI) favorisiert XENAZIN statistisch. Im Allgemeinen Maßnahmen der Funktionsfähigkeit und Die Wahrnehmung zeigte keinen Unterschied zwischen XENAZIN und Placebo. Einer jedoch Funktionsmaß (Teil 4 des UHDRS), eine 25-Punkte-Skala zur Bewertung des Die Fähigkeit der Patienten, bestimmte Aktivitäten des täglichen Lebens auszuführen, zeigte eine Dekremente bei Patienten, die mit XENAZIN behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo, ein nomineller Unterschied statistisch signifikant. Eine kognitive 3-Punkte-Batterie, die speziell für entwickelt wurde Bewertung der kognitiven Funktion bei Patienten mit HD (Teil 2 des UHDRS) zeigte sich ebenfalls eine Dekremente für Patienten, die mit XENAZIN behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo, aber die Unterschied war statistisch nicht signifikant.

Studie 2

Eine zweite kontrollierte Studie wurde bei Patienten durchgeführt, die hatten wurde mindestens 2 Monate lang mit offenem XENAZIN behandelt (mittlere Dauer von Behandlung war 2 Jahre). Sie wurden randomisiert, um XENAZIN an der gleiche Dosis (n = 12) oder für drei Tage Placebo (n = 6), zu welchem Zeitpunkt ihre Chorea Ergebnisse wurden verglichen. Obwohl der Vergleich nicht statistisch erreichte Bedeutung (p = 0,1), die Schätzung des Behandlungseffekts war ähnlich gesehen in Studie 1 (ca. 3,5 Einheiten).

Dosierungsformen und Stärken

XENAZIN-Tabletten sind in den folgenden Stärken erhältlich und Pakete:

Die 12,5 mg XENAZIN-Tabletten sind weiß und zylindrisch Doppeldecker-Tabletten mit abgeschrägten Kanten, nicht geritzt, einseitig mit „CL“ geprägt und 12.5.”

Die 25 mg XENAZIN-Tabletten sind gelblich-buffig zylindrische Doppeldecker-Tabletten mit abgeschrägten Kanten, geritzt, einseitig geprägt mit "CL" und "25.”

Lagerung und Handhabung

XENAZIN (Tetrabenazin) Tabletten sind in den folgenden Stärken und Verpackungen erhältlich:

Das 12,5 mg XENAZIN-Tabletten sind weiße, zylindrische Doppeldecker-Tabletten mit abgeschrägten Kanten, nicht bewertet einseitig mit „CL“ und „12.5“ geprägt.

Flaschen mit 112 Stück NDC 67386-421-01.

Das 25 mg XENAZIN-Tabletten sind gelblich-buffige, zylindrische Doppeldecker-Tabletten mit abgeschrägten Kanten, geritzt, einseitig mit „CL“ und „25“ geprägt.

Flaschen mit 112 Stück NDC 67386-422-01.

Lagerung

Bei 25 ° C lagern; Ausflüge bis 15-30 ° C erlaubt (59-86 ° F) .

Hergestellt von: Recipharm Fontaine SAS Rue des Prés Töpfe 21121 Fontaine-les-Dijon Frankreich Hergestellt in Frankreich Für: Lundbeck, Deerfield, IL 60015, USA Überarbeitet im Juni 2015