Sandoz Sildenafil

Erwachsene

Behandlung Erwachsener Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie, klassifiziert als WHO-Funktionsklasse II und III, zur Verbesserung der trainingskapazität. Die Wirksamkeit wurde bei primärer pulmonaler Hypertonie und pulmonaler Hypertonie im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen gezeigt.

Pädiatrische population

Behandlung von pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Jahr bis 17 Jahren mit pulmonaler arterieller Hypertonie. Bei primärer pulmonaler Hypertonie und pulmonaler Hypertonie im Zusammenhang mit angeborenen Herzerkrankungen wurde eine Wirksamkeit in Bezug auf die Verbesserung der Belastbarkeit oder der lungenhämodynamik gezeigt.

Sandoz Sildenafil ist bei Erwachsenen Männern mit erektiler Dysfunktion indiziert, was die Unfähigkeit ist, eine Erektion des Penis zu erreichen oder aufrechtzuerhalten, die für eine zufriedenstellende sexuelle Leistungsfähigkeit ausreicht.

damit Sandoz Sildenafil wirksam ist, ist eine sexuelle stimulation erforderlich.

Die Behandlung sollte nur von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung mit der Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie hat. Im Falle einer klinischen Verschlechterung trotz Sandoz Sildenafil Behandlung sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden.

Posologie

Erwachsene

Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg dreimal täglich (TID). Ärzte sollten Patienten, die vergessen, Sandoz Sildenafil einzunehmen, raten, so schnell wie möglich eine Dosis einzunehmen und dann mit der normalen Dosis fortzufahren. Patienten sollten keine doppelte Dosis einnehmen, um die verpasste Dosis auszugleichen.

Pädiatrische population (1 Jahr bis 17 Jahre)

Für Pädiatrische Patienten im Alter von 1 Jahr bis 17 Jahren beträgt die empfohlene Dosis bei Patienten ≤ 20 kg 10 mg (1 ml rekonstituierte suspension) dreimal täglich und für Patienten > 20 kg sind 20 mg (2 ml rekonstituierte suspension) dreimal täglich.1).

Patienten mit anderen Arzneimitteln

Im Allgemeinen sollte jede Dosisanpassung erst nach einer sorgfältigen nutzen-Risiko-Bewertung verabreicht werden. Dosisanpassungen für sildenafil können erforderlich sein, wenn Sie zusammen mit CYP3A4-Induktoren verabreicht werden.

Spezielle Populationen

Ältere (> 65 Jahre)

Dosisanpassungen sind bei älteren Patienten nicht erforderlich. Die klinische Wirksamkeit, gemessen an der Entfernung von 6 Minuten zu Fuß, könnte bei älteren Patienten geringer sein.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, einschließlich schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance < 30 ml/min). eine Dosisanpassung nach unten auf 20 mg zweimal täglich sollte nach sorgfältiger nutzen-Risiko-Abwägung nur dann in Betracht gezogen werden, wenn die Therapie nicht gut verträglich ist.

leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A und B) sind keine anfänglichen dosisanpassungen erforderlich. Eine Dosisanpassung nach unten auf 20 mg zweimal täglich sollte nach einer sorgfältigen nutzen-Risiko-Bewertung nur dann in Betracht gezogen werden, wenn die Therapie nicht gut vertragen wird.

Sandoz Sildenafil ist bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) kontraindiziert,.

Pädiatrische population

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sandoz Sildenafil bei Kindern unter 1 Jahr wurde nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Abbruch der Behandlung

Begrenzte Daten legen nahe, dass das abrupte absetzen von Sandoz Sildenafil nicht mit einer Verschlechterung der pulmonalen arteriellen Hypertonie verbunden ist. Um jedoch das mögliche auftreten einer plötzlichen klinischen Verschlechterung während des Entzugs zu vermeiden, sollte eine schrittweise Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Während des absetzzeitraums wird eine verstärkte überwachung empfohlen.

Art der Anwendung

Sandoz Sildenafil Pulver zur suspension zum einnehmen ist nur zur oralen Anwendung bestimmt. Die konstituierte suspension zum einnehmen (eine suspension zum einnehmen mit weißem Traubengeschmack) sollte im Abstand von etwa 6 bis 8 Stunden mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Bevor Sie die erforderliche Dosis abziehen, schütteln Sie die Flasche mindestens 10 Sekunden lang kräftig.

Posologie

Verwendung bei Erwachsenen

Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg, die ungefähr eine Stunde vor der sexuellen Aktivität nach Bedarf eingenommen wird. Basierend auf Wirksamkeit und Verträglichkeit, kann die Dosis auf 100 mg erhöht oder auf 25 mg verringert werden. Die empfohlene höchstdosis beträgt 100 mg. Die maximal empfohlene dosierfrequenz beträgt einmal pro Tag. Wenn Sandoz Sildenafil zusammen mit der Nahrung eingenommen wird, kann sich der Beginn der Aktivität im Vergleich zum nüchternen Zustand verzögern.

Spezielle Populationen

Ältere

Dosisanpassungen sind bei älteren Patienten (> 65 Jahre) nicht erforderlich.

Nierenfunktionsstörung

Die in “Use in adults†™ beschriebenen dosierungsempfehlungen gelten für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance = 30-80 mL/min).

Da die Sildenafil-clearance bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung reduziert ist (Kreatinin-clearance < 30 mL / min) sollte eine Dosis von 25 mg in Betracht gezogen werden. Basierend auf Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis schrittweise auf 50 mg bis zu 100 mg erhöht werden.

leberfunktionsstörung

Da die Sildenafil-clearance bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (Z. B. Zirrhose) reduziert ist, sollte eine Dosis von 25 mg in Betracht gezogen werden. Basierend auf Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis schrittweise auf 50 mg bis zu 100 mg erhöht werden.

Pädiatrische population

Sandoz Sildenafil ist nicht für Personen unter 18 Jahren indiziert.

Anwendung bei Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen

Mit Ausnahme von ritonavir, bei dem die gleichzeitige Anwendung mit sildenafil nicht empfohlen wird, sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit CYP3A4-Hemmern behandelt werden, eine Anfangsdosis von 25 mg in Betracht gezogen werden.

Um das Risiko einer posturalen Hypotonie bei Patienten, die eine alpha-blocker-Behandlung erhalten, zu minimieren, sollten Patienten vor Beginn der sildenafil-Behandlung mit einer alpha-blocker-Therapie stabilisiert werden. Darüber hinaus sollte die Einleitung von sildenafil in einer Dosis von 25 mg in Betracht gezogen werden.

Art der Anwendung

Für den oralen Gebrauch.

Gleichzeitige Verabreichung mit stickoxidspendern (wie Amylnitrit) oder Nitraten in irgendeiner form aufgrund der blutdrucksenkenden Wirkung von Nitraten.

Die gleichzeitige Anwendung von PDE5-Inhibitoren, einschließlich sildenafil, mit guanylatcyclase-Stimulatoren wie riociguat, ist kontraindiziert, da dies möglicherweise zu einer symptomatischen Hypotonie führen kann.

Kombination mit dem stärksten der CYP3A4-Inhibitoren (zB Ketoconazol, Itraconazol, ritonavir).

Patienten mit Sehverlust auf einem Auge aufgrund einer nicht arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie (NAION), unabhängig davon, ob diese episode in Verbindung mit einer früheren PDE5-inhibitorexposition Stand oder nicht.

Die Sicherheit von sildenafil wurde in den folgenden Untergruppen von Patienten nicht untersucht und seine Anwendung ist daher kontraindiziert:

Schwere leberfunktionsstörung,

Jüngste Geschichte von Schlaganfall oder Myokardinfarkt,

Schwere Hypotonie (Blutdruck < 90/50 mmHg) zu Beginn.

In übereinstimmung mit seinen bekannten Wirkungen auf den Stickoxid/zyklischen Guanosinmonophosphat (cGMP)-Weg wurde gezeigt , dass sildenafil die blutdrucksenkenden Wirkungen von Nitraten potenziert, und seine gleichzeitige Verabreichung mit stickoxidspendern (wie Amylnitrit) oder Nitraten in irgendeiner form ist daher kontraindiziert.

Die gleichzeitige Anwendung von PDE5-Inhibitoren, einschließlich sildenafil, mit guanylatcyclase-Stimulatoren wie riociguat, ist kontraindiziert, da dies möglicherweise zu einer symptomatischen Hypotonie führen kann.

Mittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion, einschließlich sildenafil, sollten nicht bei Männern angewendet werden, bei denen sexuelle Aktivität nicht ratsam ist (Z. B. Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie instabiler angina pectoris oder schwerem Herzversagen).

Sandoz Sildenafil ist kontraindiziert bei Patienten mit Sehverlust auf einem Auge aufgrund einer nicht arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie (NAION), unabhängig davon, ob diese episode in Verbindung mit einer früheren PDE5-inhibitorexposition Stand oder nicht.

Die Sicherheit von sildenafil wurde bei den folgenden Untergruppen von Patienten nicht untersucht und seine Anwendung ist daher kontraindiziert: schwere leberfunktionsstörung, Hypotonie (Blutdruck < 90/50 mmHg), jüngste Schlaganfall-oder myokardinfarktgeschichte und bekannte erbliche degenerative Netzhauterkrankungen wie retinitis pigmentosa (eine Minderheit dieser Patienten hat genetische Störungen der retinalen phosphodiesterasen).

Die Wirksamkeit von Sandoz Sildenafil wurde bei Patienten mit schwerer pulmonaler arterieller Hypertonie (Funktionsklasse IV) nicht nachgewiesen. Wenn sich die klinische situation verschlechtert, sollten Therapien in Betracht gezogen werden, die im schweren Stadium der Erkrankung empfohlen werden (Z. B. epoprostenol). Das nutzen-Risiko-Verhältnis von sildenafil wurde bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie der WHO-Funktionsklasse I nicht nachgewiesen.

Studien mit sildenafil wurden bei Formen der pulmonalen arteriellen Hypertonie im Zusammenhang mit primären (idiopathischen), Bindegewebserkrankungen oder angeborenen Herzerkrankungen im Zusammenhang mit PAH durchgeführt. Die Verwendung von sildenafil in anderen Formen von PAH wird nicht empfohlen.

In der langfristigen pädiatrischen verlängerungsstudie wurde ein Anstieg der Todesfälle bei Patienten beobachtet, denen Dosen verabreicht wurden, die über der empfohlenen Dosis Lagen.1).

Retinitis pigmentosa

Die Sicherheit von sildenafil wurde bei Patienten mit bekannten erblichen degenerativen Netzhauterkrankungen wie retinitis pigmentosa (eine Minderheit dieser Patienten hat genetische Störungen der netzhautphosphodiesterasen) nicht untersucht und daher wird seine Anwendung nicht empfohlen.

Vasodilatatorische Wirkung

Bei der Verschreibung von sildenafil sollten ärzte sorgfältig prüfen, ob Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen durch die leichten bis mittelschweren vasodilatatorischen Wirkungen von sildenafil beeinträchtigt werden können, Z. B. Patienten mit Hypotonie, Patienten mit Flüssigkeitsmangel, schwerer linksventrikulärer ausflussobstruktion oder Autonomer Dysfunktion.

Kardiovaskuläre Risikofaktoren

In post-marketing-Erfahrung mit sildenafil für männliche erektile Dysfunktion, schwere kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt, instabile angina, plötzlicher Herztod, ventrikuläre Arrhythmie, zerebrovaskuläre Blutungen, vorübergehende ischämische Attacke, Hypertonie und Hypotonie wurden in zeitlicher Verbindung mit der Verwendung von sildenafil berichtet. Die meisten, aber nicht alle dieser Patienten hatten vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren. Es wurde berichtet, dass viele Ereignisse während oder kurz nach dem Geschlechtsverkehr auftreten, und es wurde berichtet, dass einige kurz nach der Anwendung von sildenafil ohne sexuelle Aktivität auftreten. Es ist nicht möglich festzustellen, ob diese Ereignisse direkt mit diesen oder anderen Faktoren zusammenhängen.

Priapismus

Sildenafil sollte bei Patienten mit anatomischer deformation des penis (wie angulation, kavernosaler Fibrose oder Peyronie-Krankheit) oder bei Patienten mit Erkrankungen, die Sie für Priapismus prädisponieren können (wie Sichelzellenanämie, multiples Myelom oder Leukämie), mit Vorsicht angewendet werden.

Verlängerte Erektionen und Priapismus wurden mit sildenafil in post-marketing-Erfahrung berichtet. Bei einer Erektion, die länger als 4 Stunden anhält, sollte der patient sofort ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen. Wenn Priapismus nicht sofort behandelt wird, können penisgewebeschäden und dauerhafter Potenzverlust zur Folge haben.

Vaso-okklusive Krisen bei Patienten mit Sichelzellenanämie

Sildenafil darf nicht bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie nach Sichelzellenanämie angewendet werden. In einer klinischen Studie wurden Ereignisse von vaso-okklusiven Krisen, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, häufiger von Patienten berichtet, die Sandoz Sildenafil erhielten, als von Patienten, die placebo erhielten, was zum vorzeitigen Abbruch dieser Studie führte.

Visuelle Ereignisse

Fälle von Sehfehlern wurden spontan im Zusammenhang mit der Einnahme von sildenafil und anderen PDE5-Hemmern berichtet. Fälle von nicht arteriitischer anteriorer ischämischer Optikusneuropathie, einer seltenen Erkrankung, wurden spontan und in einer Beobachtungsstudie im Zusammenhang mit der Einnahme von sildenafil und anderen PDE5-Inhibitoren berichtet. Im Falle eines plötzlichen sehfehlers sollte die Behandlung sofort abgebrochen und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.

Alpha-Blocker

Vorsicht ist geboten, wenn Sildenafil Patienten verabreicht wird, die einen alpha-blocker einnehmen, da die gleichzeitige Verabreichung bei anfälligen Personen zu einer symptomatischen Hypotonie führen kann. Um das Potenzial für die Entwicklung einer haltungshypotonie zu minimieren, sollten die Patienten vor Beginn der sildenafil-Behandlung unter alpha-blocker-Therapie hämodynamisch stabil sein. Ärzte sollten Patienten beraten, was bei posturalen hypotensiven Symptomen zu tun ist.

Blutungsstörungen

Studien mit menschlichen Blutplättchen zeigen, dass sildenafil die antiaggregatorische Wirkung von natriumnitroprussid in vitro potenziert. Es liegen keine Sicherheitsinformationen zur Verabreichung von sildenafil an Patienten mit Blutungsstörungen oder aktiven Magengeschwüren vor. Daher sollte sildenafil diesen Patienten nur nach sorgfältiger nutzen-Risiko-Bewertung verabreicht werden.

Vitamin K Antagonisten

Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie besteht möglicherweise ein erhöhtes Blutungsrisiko, wenn sildenafil bei Patienten eingeleitet wird, die bereits einen Vitamin-K-Antagonisten einnehmen, insbesondere bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie infolge einer bindegewebserkrankung.

Veno-okklusive Erkrankung

Es liegen keine Daten mit sildenafil bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie im Zusammenhang mit pulmonaler veno-okklusiver Erkrankung vor. Bei diesen Patienten wurden jedoch Fälle von lebensbedrohlichen lungenödemen mit Vasodilatatoren (hauptsächlich prostacyclin) berichtet. Sollten bei der Verabreichung von sildenafil bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie Anzeichen eines lungenödems auftreten, sollte daher die Möglichkeit einer assoziierten veno-okklusiven Erkrankung in Betracht gezogen werden.

Fruktoseintoleranz

Das Pulver enthält Sorbit. Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Fruktoseintoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Verwendung von sildenafil mit bosentan

Die Wirksamkeit von sildenafil bei Patienten, die bereits eine bosentan-Therapie erhielten, wurde nicht abschließend nachgewiesen.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen PDE5-Inhibitoren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von sildenafil bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen PDE5-inhibitorprodukten, einschließlich Viagra, wurde bei PAH-Patienten nicht untersucht, und eine solche gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Eine Anamnese und körperliche Untersuchung sollten durchgeführt werden, um erektile Dysfunktion zu diagnostizieren und mögliche zugrunde liegende Ursachen zu bestimmen, bevor eine pharmakologische Behandlung in Betracht gezogen wird.

Kardiovaskuläre Risikofaktoren

Vor Beginn einer Behandlung mit erektiler Dysfunktion sollten ärzte den kardiovaskulären status Ihrer Patienten berücksichtigen, da ein gewisses herzrisiko mit sexueller Aktivität verbunden ist. Sildenafil hat vasodilatatorische Eigenschaften, was zu leichten und vorübergehenden blutdruckabnahmen führt. Vor der Verschreibung von sildenafil sollten ärzte sorgfältig prüfen, ob Ihre Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen durch solche vasodilatatorischen Wirkungen beeinträchtigt werden können, insbesondere in Kombination mit sexueller Aktivität. Patienten mit erhöhter Anfälligkeit für Vasodilatatoren umfassen Patienten mit linksventrikulärer ausflussobstruktion (e.g., Aortenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie) oder solche mit dem seltenen Syndrom der multiplen systematrophie, die sich als stark beeinträchtigte autonome blutdruckkontrolle manifestieren.

Sandoz Sildenafil potenziert die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten.

Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler angina pectoris, plötzlichem Herztod, ventrikulärer Arrhythmie, zerebrovaskulärer Blutung, vorübergehender ischämischer Anfall, Bluthochdruck und Hypotonie, wurden nach dem Inverkehrbringen in zeitlicher Verbindung mit Sandoz Sildenafil berichtet. Die meisten, aber nicht alle dieser Patienten hatten vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren. Es wurde berichtet, dass viele Ereignisse während oder kurz nach dem Geschlechtsverkehr auftreten, und es wurde berichtet, dass einige kurz nach der Anwendung von Sandoz Sildenafil ohne sexuelle Aktivität auftreten. Es ist nicht möglich festzustellen, ob diese Ereignisse direkt mit diesen oder anderen Faktoren zusammenhängen.

Priapismus

Mittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion, einschließlich sildenafil, sollten bei Patienten mit anatomischer deformation des penis (wie angulation, kavernosale Fibrose oder Peyronie-Krankheit) oder bei Patienten mit Erkrankungen, die Sie prädisponieren können, mit Vorsicht angewendet werden Priapismus (wie Sichelzellenanämie, multiples Myelom oder Leukämie).

Verlängerte Erektionen und Priapismus wurden mit sildenafil in post-marketing-Erfahrung berichtet. Im Falle einer Erektion, die länger als 4 Stunden anhält, sollte der patient sofort medizinische Hilfe in Anspruch nehmen. Wenn Priapismus nicht sofort behandelt wird, können penisgewebeschäden und dauerhafter Potenzverlust zur Folge haben.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen PDE5-Hemmern oder anderen Behandlungen für erektile Dysfunktion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kombinationen von sildenafil mit anderen PDE5-Hemmern oder anderen Behandlungen mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH), die sildenafil (REVATIO) enthalten, oder anderen Behandlungen gegen erektile Dysfunktion wurde nicht untersucht. Daher wird die Verwendung solcher Kombinationen nicht empfohlen.

Auswirkungen auf das Sehvermögen

Fälle von Sehfehlern wurden spontan im Zusammenhang mit der Einnahme von sildenafil und anderen PDE5-Hemmern berichtet. Fälle von nicht arteriitischer anteriorer ischämischer Optikusneuropathie, einer seltenen Erkrankung, wurden spontan und in einer Beobachtungsstudie im Zusammenhang mit der Einnahme von sildenafil und anderen PDE5-Inhibitoren berichtet. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Sie im Falle eines plötzlichen sehfehlers die Einnahme von Sandoz Sildenafil Abbrechen und sofort einen Arzt aufsuchen sollten.

Gleichzeitige Anwendung mit ritonavir

Die gleichzeitige Anwendung von sildenafil mit ritonavir wird nicht empfohlen.

Gleichzeitige Anwendung mit alpha-Blockern

Vorsicht ist geboten, wenn Sildenafil Patienten verabreicht wird, die einen alpha-blocker einnehmen, da die gleichzeitige Verabreichung bei einigen anfälligen Personen zu einer symptomatischen Hypotonie führen kann. Dies tritt höchstwahrscheinlich innerhalb von 4 Stunden nach der sildenafil-Dosierung auf. Um das Potenzial für die Entwicklung einer posturalen Hypotonie zu minimieren, sollten die Patienten vor Beginn der sildenafil-Behandlung unter alpha-blocker-Therapie hämodynamisch stabil sein. Die Einleitung von sildenafil in einer Dosis von 25 mg sollte in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus sollten ärzte Patienten beraten, was bei posturalen hypotensiven Symptomen zu tun ist.

Wirkung auf Blutungen

Studien mit menschlichen Blutplättchen zeigen, dass sildenafil die antiaggregatorische Wirkung von natriumnitroprussid in vitro potenziert. Es liegen keine Sicherheitsinformationen zur Verabreichung von sildenafil an Patienten mit Blutungsstörungen oder aktiven Magengeschwüren vor. Daher sollte sildenafil diesen Patienten nur nach sorgfältiger nutzen-Risiko-Bewertung verabreicht werden.

Die filmbeschichtung der Tablette enthält Laktose. Sandoz Sildenafil sollte nicht an Männer mit seltenen erblichen Problemen der galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder glucose-galactose-malabsorption verabreicht werden.

Frauen

Sandoz Sildenafil ist nicht für Frauen indiziert.

Sandoz Sildenafil hat mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen.

da in klinischen Studien mit sildenafil über Schwindel und Sehstörungen berichtet wurde, sollten sich die Patienten vor dem fahren oder verwenden von Maschinen darüber im klaren sein, wie Sie von Sandoz Sildenafil betroffen sein könnten.

es wurden Keine Studien zu den Auswirkungen auf die Antriebs-und bedienungsfähigkeit von Maschinen durchgeführt.

da Schwindel und Sehstörungen in klinischen Studien mit sildenafil berichtet wurden, sollten sich die Patienten vor dem fahren oder bedienen von Maschinen darüber im klaren sein, wie Sie auf Sandoz Sildenafil reagieren.

Zusammenfassung des sicherheitsprofils

In der zentralen placebokontrollierten Studie von Sandoz Sildenafil bei pulmonaler arterieller Hypertonie wurden insgesamt 207 Patienten randomisiert und mit 20 mg, 40 mg ODER 80 mg TID-Dosen von Sandoz Sildenafil behandelt und 70 Patienten wurden randomisiert zu placebo. Die Behandlungsdauer Betrug 12 Wochen. Die gesamthäufigkeit des Abbruchs bei sildenafil behandelten Patienten in Dosen von 20 mg, 40 mg und 80 mg TID Betrug 2.9 %, 3.0 % und 8.5% bzw. im Vergleich zu 2.9 % bei placebo. Von den 277 Probanden, die in der pivotalen Studie behandelt wurden, traten 259 in eine langzeitverlängerungsstudie ein. Dosen bis zu 80 mg dreimal täglich (4-fache der empfohlenen Dosis von 20 mg dreimal täglich) wurden verabreicht und nach 3 Jahren erhielten 87 % der 183 Patienten unter studienbehandlung Sandoz Sildenafil 80 mg TID.

In einer placebokontrollierten Studie mit Sandoz Sildenafil als Zusatz zu intravenösem epoprostenol bei pulmonaler arterieller Hypertonie wurden insgesamt 134 Patienten mit Sandoz Sildenafil behandelt (in einer festen titration ab 20 mg bis 40 mg und dann 80 mg dreimal täglich als toleriert) und epoprostenol und 131 Patienten wurden mit placebo und epoprostenol behandelt.. Die Behandlungsdauer Betrug 16 Wochen. Die gesamthäufigkeit von Abbrüchen bei sildenafil/epoprostenol behandelten Patienten aufgrund unerwünschter Ereignisse Betrug 5.2% im Vergleich zu 10.7 % der mit placebo / epoprostenol behandelten Patienten. Neu berichtete Nebenwirkungen, die häufiger in der sildenafil/ epoprostenol-Gruppe auftraten, waren augenhyperämie, verschwommenes sehen, verstopfte Nase, Nachtschweiß, Rückenschmerzen und trockener Mund. Die bekannten Nebenwirkungen Kopfschmerzen, flushing, Schmerzen in den Extremitäten und ödeme wurden in einer höheren Häufigkeit bei sildenafil/epoprostenol behandelten Patienten im Vergleich zu placebo/epoprostenol behandelten Patienten festgestellt. Von den Probanden, die die erste Studie abgeschlossen haben, 242 nahmen an einer langzeitverlängerungsstudie Teil. Dosen bis zu 80 mg TID wurden verabreicht und nach 3 Jahren erhielten 68 % der 133 Patienten unter studienbehandlung Sandoz Sildenafil 80 mg TID.

In den zwei placebokontrollierten Studien waren unerwünschte Ereignisse im Allgemeinen leicht bis mittelschwer. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (größer oder gleich 10 %) von Sandoz Sildenafil im Vergleich zu placebo waren Kopfschmerzen, erröten, Dyspepsie, Durchfall und Schmerzen in den Extremitäten.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die in aufgetreten sind > 1% der mit Sandoz Sildenafil behandelten Patienten und waren häufiger (> 1% Unterschied) auf Sandoz Sildenafil in der zulassungsrelevanten Studie oder im Sandoz Sildenafil kombinierten Datensatz der beiden placebokontrollierten Studien bei pulmonaler arterieller Hypertonie, in Dosen von 20, 40 oder 80 mg TID sind in der folgenden Tabelle nach Klassen und frequenzgruppen aufgeführt (sehr Häufig (> 1/10), Häufig (>1/100 bis < 1/10), ungewöhnlich (> 1/1000 bis ≤ 1/100) und nicht bekannt (aus den verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder frequenzgruppe werden Nebenwirkungen in der Reihenfolge Abnehmender schwere dargestellt.

Berichte aus der Erfahrung nach dem marketing sind Kursiv geschrieben.

*Diese Nebenwirkungen wurden bei Patienten berichtet, die sildenafil zur Behandlung der männlichen erektilen Dysfunktion (MED) Einnahmen.

Pädiatrische population

In der placebokontrollierten Studie von Sandoz Sildenafil bei Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden insgesamt 174 Patienten dreimal täglich mit entweder niedrigen (10 mg bei Patienten > 20 kg; keine Patienten ≤ 20 kg erhielten die niedrige Dosis), Mittel (10 mg bei Patienten > 8-20 kg; 20 mg bei Patienten > 20-45 kg; 40 mg bei Patienten > 45 kg) oder hohe Dosis (20 mg bei Patienten > 8-20 kg; 40 mg bei Patienten > 20-45 kg; 80 mg bei Patienten > 45 kg) Therapien von Sandoz Sildenafil und 60 wurden mit placebo behandelt.

Das in dieser pädiatrischen Studie beobachtete Nebenwirkungen-Profil stimmte im Allgemeinen mit dem bei Erwachsenen überein (siehe Tabelle oben). Die häufigsten Nebenwirkungen, die (mit einer Häufigkeit > 1 %) bei Sandoz Sildenafil-Patienten (kombinierte Dosen) und mit einer Häufigkeit auftraten > 1 % über placebo-Patienten waren Pyrexie, Infektion der oberen Atemwege (jeweils 11,5%), Erbrechen (10,9%), Erektion erhöht (einschließlich spontaner Erektionen des Penis bei männlichen Probanden) (9,0%), übelkeit, bronchitis (jeweils 4,6%), pharyngitis (4,0%), Rhinorrhoe (3,4%) und Lungenentzündung, rhinitis (jeweils 2,9%).

Von den 234 pädiatrischen Probanden, die in der kurzfristigen, placebokontrollierten Studie behandelt wurden, traten 220 Probanden in die langzeitverlängerungsstudie ein. Die Probanden mit aktiver sildenafil-Therapie setzten dasselbe Behandlungsschema Fort, während diejenigen in der placebo-Gruppe in der kurzzeitstudie zufällig der sildenafil-Behandlung zugewiesen wurden.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die über die gesamte Dauer der kurz-und Langzeitstudien berichtet wurden, ähnelten im Allgemeinen denen, die in der kurzzeitstudie beobachtet wurden. Nebenwirkungen berichtet in >10% der 229 mit sildenafil behandelten Probanden (kombinierte dosisgruppe, darunter 9 Patienten, die die Langzeitstudie nicht fortsetzten) waren Infektionen der oberen Atemwege (31%), Kopfschmerzen (26%), Erbrechen (22%), bronchitis (20%), pharyngitis (18%), Pyrexie (17%), Durchfall (15%) und influenza, epistaxis (jeweils 12%). Die meisten dieser Nebenwirkungen wurden als leicht bis mittelschwer eingestuft.

Bei 94 (41%) der 229 Patienten, die sildenafil erhielten, wurden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse berichtet. Von den 94 Probanden, die ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis melden, 14/55 (25.5%) Probanden waren in der niedrig dosierten Gruppe, 35/74 (47.3%) in der Gruppe mit mittlerer Dosis und 45/100 (45%) in der Gruppe mit hoher Dosis. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei sildenafil-Patienten mit einer Häufigkeit von > 1% auftraten (kombinierte Dosen), waren Lungenentzündung (7.4%), Herzinsuffizienz, pulmonale Hypertonie (jeweils 5.2%), Infektion der oberen Atemwege (3.1%), rechtsventrikuläres Versagen, gastroenteritis (jeweils 2.6%), Synkope, bronchitis, Bronchopneumonie, pulmonale arterielle Hypertonie (jeweils 2.2%), Brustschmerzen, Zahnkaries (je 1.7%) und kardiogener Schock, gastroenteritis viral, Harnwegsinfektion (jeweils 1.3%).

Die folgenden schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse wurden als behandlungsbedingt angesehen: Enterokolitis, Krämpfe, überempfindlichkeit, stridor, Hypoxie, neurosensorische Taubheit und ventrikuläre Arrhythmie.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-System unter zu melden www.mhra.gov.uk/yellowcard oder suchen Sie im Google Play oder Apple App Store nach MHRA Yellow Card.

Zusammenfassung des sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Sandoz Sildenafil basiert auf 9.570 Patienten in 74 doppelblinden placebokontrollierten klinischen Studien. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in klinischen Studien bei mit sildenafil behandelten Patienten waren Kopfschmerzen, erröten, Dyspepsie, verstopfte Nase, Schwindel, übelkeit, Hitzewallungen, Sehstörungen, cyanopsie und verschwommenes sehen.

Nebenwirkungen aus der überwachung nach dem Inverkehrbringen wurden über einen geschätzten Zeitraum gesammelt >10 Jahre. Da nicht alle Nebenwirkungen dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen gemeldet und in die Sicherheitsdatenbank aufgenommen werden, können die Häufigkeit dieser Reaktionen nicht zuverlässig bestimmt werden.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

In der folgenden Tabelle sind alle medizinisch wichtigen Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit einer Inzidenz größer als placebo auftraten, nach systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt (sehr Häufig (>1/10), Häufig (>1/100 bis < 1/10), ungewöhnlich (>1/1, 000 zu < 1/100), selten (>1/10. 000 bis 1/1. 000).

Innerhalb jeder frequenzgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge Abnehmender schwere dargestellt.

Tabelle 1: Medizinisch wichtige Nebenwirkungen, die in kontrollierten klinischen Studien mit einer höheren Inzidenz als placebo berichtet wurden, und medizinisch wichtige Nebenwirkungen, die durch überwachung nach dem Inverkehrbringen gemeldet wurden

* nur während der überwachung nach dem Inverkehrbringen Gemeldet

** Visuelle farbverzerrungen: Chloropsie, Chromatopsie, Cyanopsie, Erythropsie und Xanthopsie

*** Tränenflussstörungen: Trockenes Auge, Tränenfluss und Tränenfluss erhöht

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels.

Vereinigtes Königreich

Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-System unter zu melden www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irland

Beschäftigte im Gesundheitswesen sind aufgefordert, melden Sie alle vermuteten Nebenwirkungen, die über HPRA Pharmakovigilanz, Earlsfort Terrace IRL - Dublin 2, Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517. Website: www.hpra.ie; E-mail: [email protected].

in Einzeldosis-freiwilligenstudien mit Dosen bis zu 800 mg waren Nebenwirkungen ähnlich wie bei niedrigeren Dosen, aber die Inzidenzraten und Schweregrade waren erhöht. Bei Einzeldosen von 200 mg war die Häufigkeit von Nebenwirkungen (Kopfschmerzen, erröten, Schwindel, Dyspepsie, verstopfte Nase und Sehstörungen) erhöht.

im Falle einer überdosierung sollten nach Bedarf standardunterstützungsmaßnahmen ergriffen werden. Es wird nicht erwartet, dass die nierendialyse die clearance beschleunigt, da sildenafil stark an Plasmaproteine gebunden und nicht im Urin ausgeschieden ist.

In Einzeldosis-freiwilligenstudien mit Dosen bis zu 800 mg waren Nebenwirkungen ähnlich wie bei niedrigeren Dosen, aber die Inzidenzraten und Schweregrade waren erhöht. Dosen von 200 mg führten nicht zu einer erhöhten Wirksamkeit, aber die Häufigkeit von Nebenwirkungen (Kopfschmerzen, erröten, Schwindel, Dyspepsie, verstopfte Nase, Sehstörungen) war erhöht.

Im Falle einer überdosierung sollten nach Bedarf standardunterstützungsmaßnahmen ergriffen werden. Es wird nicht erwartet, dass die nierendialyse die clearance beschleunigt, da sildenafil stark an Plasmaproteine gebunden und nicht im Urin ausgeschieden ist.

Pharmakotherapeutische Gruppe: urologische Arzneimittel, Arzneimittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion, ATC-code: G04BE03

Wirkungsmechanismus

Sildenafil ist ein potenter und selektiver inhibitor der zyklischen Guanosinmonophosphat (cGMP) spezifische phosphodiesterase Typ 5 (PDE5), das Enzym, das für den Abbau von cGMP verantwortlich ist. Abgesehen von der Anwesenheit dieses Enzyms im corpus cavernosum des penis ist PDE5 auch im lungengefäßsystemvorhanden. Sildenafil erhöht daher cGMP in glatten lungengefäßmuskelzellen, was zu einer Entspannung führt. Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie kann dies zu einer Vasodilatation des lungengefäßbettes und in geringerem Maße zu einer vasodilatation im systemischen Kreislauf führen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Studien in vitro haben gezeigt, dass sildenafil für PDE5 selektiv ist. Seine Wirkung ist stärker auf PDE5 als auf andere bekannte phosphodiesterasen. Es gibt eine A10-fache Selektivität gegenüber PDE6, die am phototransduktionsweg in der Netzhaut beteiligt ist. Es gibt eine 80-fache Selektivität gegenüber PDE1 und über 700-fache gegenüber PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 und 11. Insbesondere hat sildenafil eine mehr als 4.000-fache Selektivität für PDE5 gegenüber PDE3, der cAMP-spezifischen phosphodiesterase-isoform, die an der Kontrolle der herzkontraktilität beteiligt ist.

Sildenafil verursacht eine leichte und vorübergehende Abnahme des systemischen Blutdrucks, die sich in den meisten Fällen nicht in klinische Wirkungen niederschlägt. Nach chronischer Dosierung von 80 mg dreimal täglich bei Patienten mit systemischer Hypertonie war die mittlere änderung des systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert eine Abnahme von 9.4 mm Hg und 9.1 mm Hg bzw.. Nach chronischer Dosierung von 80 mg dreimal täglich bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden geringere Auswirkungen bei der Blutdrucksenkung beobachtet (eine Verringerung des systolischen und diastolischen Drucks von 2 mm Hg). Bei der empfohlenen Dosis von 20 mg dreimal täglich wurde keine Verringerung des systolischen oder diastolischen Drucks beobachtet.

Einzelne orale Dosen von sildenafil bis zu 100 mg bei gesunden Probanden zeigten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das EKG. Nach chronischer Dosierung von 80 mg dreimal täglich an Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das EKG berichtet.

In einer Studie über die hämodynamischen Wirkungen einer einzelnen oralen 100 mg Sildenafil-Dosis bei 14 Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit (CAD) (> 70 % Stenose von mindestens einer Koronararterie), der mittlere ruhende systolische und diastolische Blutdruck im Vergleich zum Ausgangswert um 7% bzw. Der mittlere pulmonale systolische Blutdruck sank um 9 %. Sildenafil zeigte keinen Einfluss auf das herzzeitvolumen und beeinträchtigte den Blutfluss durch die stenosierten Koronararterien nicht.

Leichte und vorübergehende Unterschiede in der farbdiskriminierung (blau/grün) wurden bei einigen Probanden festgestellt, die den Farnsworth-Munsell 100-Farbton-test nach 1 Stunde nach einer 100-mg-Dosis verwendeten, ohne dass nach 2 Stunden nach der Dosis Effekte erkennbar waren. Der postulierte Mechanismus für diese Veränderung der farbdiskriminierung hängt mit der Hemmung von PDE6 zusammen, das an der phototransduktionskaskade der Netzhaut beteiligt ist. Sildenafil hat keinen Einfluss auf die Sehschärfe oder Kontrastempfindlichkeit. In einer kleinen placebokontrollierten Studie mit Patienten mit dokumentierter früher altersbedingter Makuladegeneration (n = 9) zeigte sildenafil (Einzeldosis, 100 mg) keine signifikanten Veränderungen der durchgeführten Sehtests (Sehschärfe, Amsler-Gitter, farbdiskriminierung, Ampel, Humphrey perimeter und photostress).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Wirksamkeit bei Erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH)

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde an 278 Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie, PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen und PAH nach chirurgischer Reparatur angeborener herzläsionen durchgeführt. Die Patienten wurden zu einer von vier Behandlungsgruppen randomisiert: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg oder sildenafil 80 mg, dreimal täglich. Von den 278 randomisierten Patienten erhielten 277 Patienten mindestens 1 Dosis studienmedikament. Die Studienpopulation umfasste 68 (25 %) Männer und 209 (75 %) Frauen mit einem Durchschnittsalter von 49 Jahren (range: 18-81 Jahre) und baseline-6-Minuten-gehtest-Distanz zwischen 100 und 450 Meter inclusive (Mittelwert: 344 Meter). Bei 175 eingeschlossenen Patienten (63 %) wurde eine primäre pulmonale Hypertonie diagnostiziert, bei 84 (30 %) wurde PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen diagnostiziert und bei 18 (7 %) der Patienten wurde nach chirurgischer Reparatur von angeborenen herzläsionen PAH diagnostiziert. Die meisten Patienten waren WHO-Funktionsklasse II (107/277, 39 %) oder III (160/277, 58 %) mit einer mittleren Grundlinie 6 Minuten zu Fuß von 378 Metern und 326 Metern jeweils; weniger Patienten waren Klasse I (1/277, 0.4 %) oder IV (9/277, 3 %) zu Studienbeginn. Patienten mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion < 45 % oder linksventrikuläre verkürzungsfraktion < 0.2 wurden nicht untersucht.

Sildenafil (oder placebo) wurde der Hintergrundtherapie der Patienten Hinzugefügt, die eine Kombination aus Antikoagulation, digoxin, kalziumkanalblockern, Diuretika oder Sauerstoff hätte enthalten können. Die Verwendung von prostacyclin, prostacyclin-Analoga und endothelinrezeptorantagonisten war als Zusatztherapie nicht zulässig und auch keine argininergänzung. Patienten, die zuvor die bosentan-Therapie nicht bestanden hatten, wurden von der Studie ausgeschlossen.

Der primäre wirksamkeitsendpunkt war die änderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12 in einer Entfernung von 6 Minuten zu Fuß (6MWD). Ein statistisch signifikanter Anstieg von 6MWD wurde in allen 3 Sildenafil-Dosisgruppen im Vergleich zu placebo beobachtet. Placebo-korrigierte Erhöhungen in 6MWD waren 45 Meter (p < 0.0001), 46 Meter (p < 0.0001) und 50 Meter (p < 0.0001) für sildenafil 20 mg, 40 mg und 80 mg TID, bzw.. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Wirkung zwischen sildenafil Dosen. Für Patienten mit einer baseline-6MWD < 325 m verbesserte Wirksamkeit wurde bei höheren Dosen beobachtet (placebokorrigierte Verbesserungen von 58 m, 65 m und 87 m für 20 mg, 40 mg bzw.).

Bei der Analyse nach WHO-Funktionsklasse wurde in der 20-mg-dosisgruppe ein statistisch signifikanter Anstieg von 6MWD beobachtet. Für Klasse II und Klasse III wurden placebokorrigierte Erhöhungen von 49 Metern (p = 0,0007) bzw. 45 Metern (p = 0,0031) beobachtet.

Die Verbesserung der 6MWD war nach 4-wöchiger Behandlung offensichtlich und dieser Effekt wurde in den Wochen 8 und 12 aufrechterhalten. Die Ergebnisse waren im Allgemeinen konsistent in Untergruppen nach ätiologie (primär-und Bindegewebserkrankungen assoziierte PAH), DIE funktionale Klasse, Geschlecht, Rasse, Standort, meine PAP und PVRI.

Patienten mit allen Sildenafil-Dosen erzielten eine statistisch signifikante Senkung des mittleren pulmonalen arteriellen Drucks (mPAP) und des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR) im Vergleich zu Patienten mit placebo. Placebokorrigierte behandlungseffekte mit mPAP waren -2.7 mmHg (p = 0,.04), -3.0 mm Hg (p = 0,.01) und -5.1 mm Hg (p < 0.0001) für sildenafil 20 mg, 40 mg und 80 mg TID bzw.. Placebokorrigierte behandlungseffekte mit PVR waren -178 dyne.sec/cm₅ (p=0,.0051), -195 dyne.sec/cm₅ (p=0,.0017) und -320 dyne.sec/cm₅ (p<0.0001) für sildenafil 20 mg, 40 mg und 80 mg TID, bzw.. Die Prozent-Reduktion nach 12 Wochen) für sildenafil 20 mg, 40 mg und 80 mg TID PVR (11.2 %, 12.9 %, 23.3 %) war proportional größer als die Verringerung des systemischen Gefäßwiderstands (SVR) (7.2 %, 5.9 %, 14.4 %). Die Wirkung von sildenafil auf die Mortalität ist unbekannt.

Ein größerer Prozentsatz der Patienten in jeder sildenafil-Dosis (dh 28 %, 36% und 42% der Probanden, die sildenafil 20 mg, 40 mg bzw. 80 mg TID-Dosen erhielten) zeigte eine Verbesserung um mindestens eine WHO-Funktionsklasse in Woche 12 im Vergleich zu placebo (7 %). Die jeweiligen odds ratios wurden 2.92 (p=0,0087), 4.32 (p=0.0004) und 5.75 (p<0.0001).

Langzeitüberlebensdaten in naiver population

Patienten, die in die zulassungsrelevante Studie aufgenommen wurden, waren berechtigt, an einer langfristigen open label extension-Studie teilzunehmen. Nach 3 Jahren erhielten 87 % der Patienten eine Dosis von 80 mg TID. Insgesamt 207 Patienten wurden in der Zulassungsstudie mit Sandoz Sildenafil behandelt, und Ihr langfristiger überlebensstatus wurde für mindestens 3 Jahre beurteilt. In dieser population Betrug die Kaplan-Meier-Schätzung des 1 -, 2-und 3-jahresüberlebens 96%, 91% bzw.. Das überleben bei Patienten der WHO-Funktionsklasse II zu Studienbeginn nach 1, 2 und 3 Jahren Betrug 99 %, 91% bzw. 84% und bei Patienten der WHO-Funktionsklasse III zu Studienbeginn 94%, 90% bzw..

Wirksamkeit bei Erwachsenen Patienten mit PAH (in Kombination mit epoprostenol)

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde an 267 Patienten mit PAH durchgeführt, die mit intravenösem epoprostenol stabilisiert waren. Zu den PAH-Patienten gehörten Patienten mit Primärer Pulmonaler arterieller Hypertonie (212/267, 79 %) und PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen (55/267, 21 %). Die meisten Patienten waren WHO-Funktionsklasse II (68/267, 26 %) oder III (175/267, 66 %); weniger Patienten waren Klasse I (3/267, 1 %) oder IV (16/267, 6 %) zu Studienbeginn; bei einigen Patienten (5/267, 2%) war die WHO-Funktionsklasse unbekannt. Die Patienten wurden randomisiert zu placebo oder sildenafil (in einer festen titration ab 20 mg bis 40 mg und dann 80 mg, dreimal täglich als toleriert), wenn Sie in Kombination mit intravenösem epoprostenol angewendet wurden.

Der primäre wirksamkeitsendpunkt war die änderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 16 in einer Entfernung von 6 Minuten zu Fuß. Es gab einen statistisch signifikanten Vorteil von sildenafil im Vergleich zu placebo in 6 Minuten zu Fuß Entfernung. Ein mittlerer placebokorrigierter Anstieg der Gehentfernung von 26 Metern wurde zugunsten von sildenafil beobachtet (95 % CI: 10.8, 41.2) (p = 0,.0009). Bei Patienten mit einer ausgangsdistanz von > 325 Metern Betrug der Behandlungseffekt 38.4 Meter zugunsten von sildenafil; für Patienten mit einer Grundlinie zu Fuß erreichbar < 325 Meter, der Behandlungseffekt war 2.Drei Meter für placebo. Bei Patienten mit primärem PAH Betrug der Behandlungseffekt 31.1 Meter im Vergleich zu 7.7. für Patienten mit PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen. Der Unterschied in den Ergebnissen zwischen diesen randomisierungsuntergruppen kann aufgrund Ihrer begrenzten Stichprobengröße zufällig aufgetreten sein.

Patienten unter sildenafil erzielten eine statistisch signifikante Senkung des mittleren Pulmonalen Arteriellen Drucks (mPAP) im Vergleich zu Patienten unter placebo. Ein mittlerer placebokorrigierter Behandlungseffekt von -3.9 mmHg wurde zugunsten von sildenafil beobachtet (95 % CI: -5.7, -2.1) (p = 0,.00003). Die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung war ein sekundärer Endpunkt, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten auftreten eines klinischen verschlechterungsereignisses (Tod, Lungentransplantation, Beginn der bosentan-Therapie oder klinische Verschlechterung, die eine änderung der epoprostenol-Therapie erfordert). Die Behandlung mit sildenafil verzögerte die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung von PAH im Vergleich zu placebo signifikant (p = 0.0074). 23 Probanden erlebten klinische verschlechterungsereignisse in der placebo-Gruppe (17.6 %) im Vergleich zu 8 Probanden in der sildenafil-Gruppe (6.0 %).

Langzeitüberlebensdaten im hintergrund epoprostenol-Studie

Patienten, die in die epoprostenol-Zusatztherapie-Studie aufgenommen wurden, waren berechtigt, an einer langfristigen open label extension-Studie teilzunehmen. Nach 3 Jahren erhielten 68 % der Patienten eine Dosis von 80 mg TID. Insgesamt 134 Patienten wurden behandelt mit Sildenafil Sandoz in der ersten Studie, und Ihre langfristige überleben status beurteilt wurde für ein minimum von 3 Jahren. In dieser population schätzte Kaplan-Meier das überleben von 1, 2 und 3 Jahren auf 92 %, 81% bzw.

Wirksamkeit und Sicherheit bei Erwachsenen Patienten mit PAH (in Kombination mit bosentan)

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde an 103 klinisch stabilen Probanden mit PAH (WHO FC II und III) durchgeführt, die mindestens drei Monate lang eine bosentan-Therapie erhielten. Zu den PAH-Patienten gehörten Patienten mit Primärem PAH und PAH, die mit Bindegewebserkrankungen assoziiert sind. Die Patienten wurden randomisiert zu placebo oder sildenafil (20 mg dreimal täglich) in Kombination mit bosentan (62.5-125 mg zweimal täglich). Der primäre wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12 in 6MWD. Die Ergebnisse zeigen, dass zwischen sildenafil (20 mg dreimal täglich) und placebo (13) kein signifikanter Unterschied in der mittleren Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei 6MWD besteht.62 m (95%): -3.89 bis 31.12) und 14.08 m (95%): -1.78 bis 29.95), bzw.).

Unterschiede in 6MWD wurden zwischen Patienten mit primärem PAH und PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen beobachtet. Bei Probanden mit primärem PAH (67 Probanden) Betrug die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert 26,39 m (95% KI: 10,70 bis 42,08) und 11,84 m (95% KI: -8,83 bis 32,52) für die Sildenafil-bzw. Bei Probanden mit PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen (36 Probanden) Betrug die Durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert jedoch -18,32 m (95% KI: -65,66 bis 29,02) und 17,50 m (95% KI: -9,41 bis 44,41) für die Sildenafil-bzw.

Insgesamt waren die Nebenwirkungen zwischen den beiden Behandlungsgruppen im Allgemeinen ähnlich (sildenafil plus bosentan vs. bosentan allein) und stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von sildenafil überein, wenn es als Monotherapie angewendet wurde.

Pädiatrische population

Insgesamt 234 Probanden im Alter von 1 bis 17 Jahren behandelt wurden in einer randomisierten, Doppel-blind, multi-centre, placebo-controlled parallel group, dose-ranging Studie. Die Probanden (38% Männlich und 62% weiblich) hatten ein Körpergewicht > 8 kg und eine primäre pulmonale Hypertonie (PPH) [33 %] oder PAH als Folge einer angeborenen Herzerkrankung [systemischer bis pulmonaler shunt 37 %, chirurgische Reparatur 30 %]. In dieser Studie waren 63 von 234 (27 %) Patienten < 7 Jahre alt (Sildenafil niedrige Dosis = 2; mittlere Dosis = 17; hohe Dosis = 28; placebo = 16) und 171 von 234 (73 %) Patienten waren 7 Jahre oder älter (sildenafil niedrige Dosis = 40; mittlere Dosis = 38; und hohe Dosis = 49; placebo = 44). Die meisten Probanden waren WHO-Funktionsklasse I (75/234, 32 %) oder II (120/234, 51 %) zu Studienbeginn; weniger Patienten waren Klasse III (35/234, 15 %) oder IV (1/234, 0.4 %); für einige Patienten (3/234, 1.3 %), die WHO-Funktionsklasse war unbekannt.

Die Patienten waren naÃve für spezifische PAH-Therapie und die Verwendung von prostacyclin, Prostacyclin-Analoga und endothelin-rezeptor-Antagonisten war nicht in der Studie erlaubt, und weder war Arginin Supplementierung, Nitrate, alpha-Blocker und potente CYP450 3A4-Hemmer.

Das primäre Ziel der Studie war die Beurteilung der Wirksamkeit einer 16-wöchigen chronischen Behandlung mit oralem sildenafil bei pädiatrischen Probanden zur Verbesserung der trainingskapazität, gemessen durch den Kardiopulmonalen Belastungstest (CPET) bei Probanden, die den test entwicklungsfähig durchführten, n = 115). Sekundäre Endpunkte umfassten hämodynamische überwachung, symptombewertung, WHO-Funktionsklasse, änderung der hintergrundbehandlung und Messungen der Lebensqualität.

Die Probanden wurden einer von drei sildenafil-Behandlungsgruppen mit niedriger (10 mg), mittlerer (10-40 mg) oder hoher Dosis (20-80 mg) Sandoz Sildenafil dreimal täglich oder placebo verabreicht. Die tatsächlich innerhalb einer Gruppe verabreichten Dosen waren vom Körpergewicht abhängig. Der Anteil der Probanden, die zu Studienbeginn unterstützende Arzneimittel erhielten (Antikoagulanzien, digoxin, Kalziumkanalblocker, Diuretika und/oder Sauerstoff), war in der kombinierten sildenafil-Behandlungsgruppe (47, 7 %) und der placebo-Behandlungsgruppe (41, 7%) ähnlich.

Der primäre Endpunkt war die placebokorrigierte prozentuale Veränderung des peak VO₂ von der ausgangslinie zu Woche 16, die von CPET in den kombinierten Dosisgruppen bewertet wurde (Tabelle 2). Insgesamt 106 von 234 (45 %) Probanden waren auswertbar für CPET, umfaßte diejenigen Kinder > 7 Jahre alt und entwicklungspsychologisch in der Lage, um den test durchführen. Kinder < 7 Jahre (Sildenafil-kombinationsdosis = 47; placebo = 16) waren nur für die sekundären Endpunkte auswertbar. Mittlere baseline-peak-Volumen von Sauerstoff verbraucht (VO₂) Werte waren vergleichbar über die sildenafil Behandlungsgruppen (17.37 bis 18.03 ml / kg / min) und etwas höher für die placebo-Behandlungsgruppe (20.02 ml/kg/min). Die Ergebnisse der hauptanalyse (kombinierte Dosisgruppen gegenüber placebo) waren statistisch nicht signifikant (p = 0.056) (siehe Tabelle 2). Der geschätzte Unterschied zwischen der mittleren sildenafil-Dosis und placebo Betrug 11.33 % (95%): 1.72 bis 20.94) (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Placebokorrektur % Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in peak VO₂ nach aktiver Behandlungsgruppe

n=29 für Placebogruppe

Schätzungen basierend auf ANCOVA mit Anpassungen für die kovariaten baseline peak VO₂, ätiologie und Gewichtsgruppe

Dosisbezogene Verbesserungen wurden mit dem pulmonalen gefäßwiderstandsindex (PVRI) und dem mittleren pulmonalen arteriellen Druck (mPAP) beobachtet). Die mittlere und die hochdosierte sildenafil-Gruppe zeigten beide PVRI-Reduktionen im Vergleich zu placebo von 18 % (95% CI: 2% bis 32 %) bzw. 27 % (95% CI: 14% bis 39%); während die niedrigdosierte Gruppe keinen signifikanten Unterschied zu placebo zeigte (Unterschied von 2% bis %). Die Sildenafil-Gruppe mit mittlerer und hoher Dosis zeigte mPAP-Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu placebo von -3.5 mmHg (95 %): -8.9, 1.9) und -7.3 mmHg (95 %): -12.4, -2.1), während die niedrig dosierte Gruppe wenig Unterschied von placebo zeigte (Unterschied von 1.6 mmHg). Verbesserungen wurden mit dem herzindex bei allen drei sildenafil-Gruppen gegenüber placebo beobachtet, 10 %, 4 % und 15% für die niedrig -, Mittel-und hochdosierten Gruppen.

Signifikante Verbesserungen in der Funktionsklasse wurden nur bei Patienten mit sildenafil hoher Dosis im Vergleich zu placebo gezeigt. Odds ratios für die sildenafil niedrigen, mittleren und hohen Dosis-Gruppen im Vergleich zu placebo wurden bei 0,6 (95 % CI: 0.18, 2.01), 2.25 (95 % CI: 0.75, 6.69) und 4.52 (95 % CI: 1.56, 13.10 Uhr), beziehungsweise.

langfristige Erweiterungsdaten

Von den 234 pädiatrischen Probanden, die in der kurzfristigen, placebokontrollierten Studie behandelt wurden, traten 220 Probanden in die langzeitverlängerungsstudie ein. Die Versuchspersonen waren in der placebo-Gruppe der Kurzzeit-Studie wurden nach dem Zufallsprinzip zugewiesen Behandlung mit sildenafil; Fächer Wiegen ≤ 20 kg eingetragen, die mittleren oder hohen Dosis-Gruppen (1:1), während die Probanden Wiegen > 20 kg in die niedrigen, mittleren oder hohen Dosisgruppen (1: 1:1). Von den insgesamt 229 Probanden, die sildenafil erhielten, gab es 55, 74 und 100 Probanden in den Gruppen mit niedriger, mittlerer und hoher Dosis. In den kurz - und Langzeitstudien lag die Gesamtdauer der Behandlung ab Beginn der doppelblindheit für einzelne Probanden zwischen 3 und 3129 Tagen. In der sildenafil-Behandlungsgruppe Betrug die Mediane Dauer der sildenafil-Behandlung 1696 Tage (mit Ausnahme der 5 Probanden, die doppelblind ein placebo erhielten und in der langzeitverlängerungsstudie nicht behandelt wurden).

Kaplan-Meier-Schätzungen des überlebens bei 3 Jahren bei Patienten > 20 kg im Gewicht zu Studienbeginn waren 94 %, 93 % und 85% in den niedrigen, mittleren und hohen Dosisgruppen; für Patienten ≤ 20 kg im Gewicht zu Studienbeginn waren die überlebensschätzungen 94 % und 93% für Probanden in den mittleren und hohen Dosisgruppen.

Während der Durchführung der Studie wurden insgesamt 42 Todesfälle gemeldet, unabhängig davon, ob Sie behandelt wurden oder im Rahmen der überlebensverfolgung gemeldet wurden. 37 Todesfälle ereigneten sich vor einer Entscheidung des Datenüberwachungsausschusses, die Probanden auf eine niedrigere Dosierung zu reduzieren, basierend auf einem beobachteten mortalitätsungleichgewicht mit zunehmenden sildenafildosen. Unter diesen 37 Todesfällen Betrug die Zahl (%) der Todesfälle 5/55 (9.1%), 10/74 (13.5%) und 22/100 (22%) in der sildenafil-Gruppe mit niedriger, mittlerer und hoher Dosis. Weitere 5 Todesfälle wurden später gemeldet. Die Todesursachen standen im Zusammenhang mit PAH. Höhere als empfohlene Dosen sollten bei pädiatrischen Patienten mit PAH nicht angewendet werden.

Peak VO₂ wurde bewertet, 1 Jahr nach dem start des placebo-kontrollierte Studie. Von diesen mit sildenafil behandelten Probanden, die in der Lage waren, die CPET durchzuführen, hatten 59/114 Probanden (52 %) seit Beginn der Behandlung mit sildenafil keine Verschlechterung des Peak VO₂ gezeigt. In ähnlicher Weise hatten 191 von 229 Probanden (83%), die sildenafil erhalten hatten, Ihre WHO-Funktionsklasse nach einer einjährigen Bewertung entweder beibehalten oder verbessert.

Pharmakotherapeutische Gruppe: urologische Arzneimittel; Medikamente bei erektiler Dysfunktion. ATC-Code: G04B E03.

Wirkungsmechanismus

Sildenafil ist eine orale Therapie bei erektiler Dysfunktion. In der natürlichen Umgebung, D. H. bei sexueller stimulation, stellt es eine beeinträchtigte erektile Funktion wieder her, indem es den Blutfluss zum penis erhöht.

Der physiologische Mechanismus, der für die Erektion des penis verantwortlich ist, beinhaltet die Freisetzung von Stickoxid (NO) im corpus cavernosum während der sexuellen stimulation. Stickstoffmonoxid aktiviert dann das Enzym guanylatcyclase, was zu einem erhöhten Gehalt an zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) führt, was zu einer glatten Muskelentspannung im corpus cavernosum führt und einen Blutzufluss ermöglicht.

Sildenafil ist ein potenter und selektiver inhibitor der cGMP-spezifischen phosphodiesterase Typ 5 (PDE5) im corpus cavernosum, wo PDE5 für den Abbau von cGMP verantwortlich ist. Sildenafil hat eine periphere Wirkungsstätte bei Erektionen. Sildenafil hat keine direkte entspannende Wirkung auf Isoliertes menschliches corpus cavernosum, verstärkt jedoch stark die entspannende Wirkung von NO auf dieses Gewebe. Wenn der NO / cGMP-Weg aktiviert wird, wie dies bei sexueller stimulation der Fall ist, führt die Hemmung von PDE5 durch sildenafil zu erhöhten Corpus cavernosum-cGMP-spiegeln. Daher ist eine sexuelle stimulation erforderlich, damit sildenafil seine beabsichtigten vorteilhaften pharmakologischen Wirkungen entfalten kann.

Pharmakodynamische Wirkungen

Studien in vitro haben gezeigt, dass sildenafil selektiv für PDE5 ist, das am Erektionsprozess beteiligt ist. Seine Wirkung ist stärker auf PDE5 als auf andere bekannte phosphodiesterasen. Es gibt eine 10-fache Selektivität gegenüber PDE6, die am phototransduktionsweg in der Netzhaut beteiligt ist. Bei maximal empfohlenen Dosen gibt es eine 80-fache Selektivität gegenüber PDE1 und über 700-fache gegenüber PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 und 11. Insbesondere hat sildenafil eine mehr als 4.000-fache Selektivität für PDE5 gegenüber PDE3, der cAMP-spezifischen phosphodiesterase-isoform, die an der Kontrolle der herzkontraktilität beteiligt ist.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Zwei klinische Studien wurden speziell entwickelt, um das Zeitfenster nach der Dosierung zu beurteilen, in dem sildenafil als Reaktion auf sexuelle stimulation eine Erektion hervorrufen könnte. In einer penisplethysmographie (RigiScan) - Studie an nüchternen Patienten Betrug die mittlere Zeit bis zum Beginn für diejenigen, die Erektionen von 60% Steifigkeit (ausreichend für den Geschlechtsverkehr) erhielten, 25 Minuten (Bereich 12-37 Minuten) mit sildenafil. In einer separaten RigiScan-Studie war sildenafil immer noch in der Lage, eine Erektion als Reaktion auf sexuelle stimulation 4-5 Stunden nach der Dosis zu produzieren.

Sildenafil verursacht einen leichten und vorübergehenden Blutdruckabfall, der sich in den meisten Fällen nicht in klinische Wirkungen niederschlägt. Die mittlere maximale Abnahme des systolischen Blutdrucks in Rückenlage nach 100 mg oraler Gabe von sildenafil Betrug 8,4 mmHg. Die entsprechende änderung des diastolischen Blutdrucks in Rückenlage Betrug 5,5 mmHg. Diese blutdrucksenkungen Stimmen mit den gefäßerweiternden Wirkungen von sildenafil überein, wahrscheinlich aufgrund erhöhter cGMP-Spiegel in der glatten gefäßmuskulatur. Einzelne orale Dosen von sildenafil bis zu 100 mg bei gesunden Probanden zeigten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das EKG.

In einer Studie über die hämodynamischen Wirkungen einer einzelnen oralen 100 mg Sildenafil-Dosis bei 14 Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit (CAD) (> 70% Stenose von mindestens einer Koronararterie), der mittlere ruhende systolische und diastolische Blutdruck im Vergleich zum Ausgangswert um 7% bzw. Der mittlere pulmonale systolische Blutdruck sank um 9%. Sildenafil zeigte keinen Einfluss auf das herzzeitvolumen und beeinträchtigte den Blutfluss durch die stenosierten Koronararterien nicht.

In einer doppelblinden, placebokontrollierten belastungsstudie wurden 144 Patienten mit erektiler Dysfunktion und chronisch stabiler angina pectoris untersucht, die regelmäßig antianginöse Arzneimittel (außer Nitrate) erhielten. Die Ergebnisse zeigten keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen sildenafil und placebo in Bezug auf die Begrenzung der angina.

Leichte und vorübergehende Unterschiede in der farbdiskriminierung (blau/grün) wurden bei einigen Probanden festgestellt, die den Farnsworth-Munsell 100-Farbton-test nach 1 Stunde nach einer 100-mg-Dosis verwendeten, ohne dass nach 2 Stunden nach der Dosis Effekte erkennbar waren. Der postulierte Mechanismus für diese Veränderung der farbdiskriminierung hängt mit der Hemmung von PDE6 zusammen, das an der phototransduktionskaskade der Netzhaut beteiligt ist. Sildenafil hat keinen Einfluss auf die Sehschärfe oder Kontrastempfindlichkeit. In einer kleinen placebokontrollierten Studie mit Patienten mit dokumentierter früher altersbedingter Makuladegeneration (n=9) zeigte sildenafil (Einzeldosis, 100 mg) keine signifikanten Veränderungen in den durchgeführten Sehtests (Sehschärfe, Amsler-Gitter, farbdiskriminierung, Ampel, Humphrey perimeter und photostress).

Es gab keinen Einfluss auf die Beweglichkeit oder Morphologie der Spermien nach oralen Einzeldosen von 100 mg sildenafil bei gesunden Probanden.

Weitere Informationen zu klinischen Studien

In klinischen Studien wurde sildenafil mehr als 8000 Patienten im Alter von 19-87 Jahren verabreicht. Folgende Patientengruppen waren vertreten: ältere Menschen (19,9%), Patienten mit Hypertonie (30,9%), diabetes mellitus (20,3%), ischämische Herzkrankheit (5,8%), Hyperlipidämie (19,8%), Rückenmarksverletzung (0,6%), depression (5,2%), transurethrale Resektion der Prostata (3,7%), Radikale Prostatektomie (3,3%). Die folgenden Gruppen waren nicht gut vertreten oder von klinischen Studien ausgeschlossen: Patienten mit beckenoperationen, Patienten nach Strahlentherapie, Patienten mit schwerer Nieren-oder leberfunktionsstörung und Patienten mit bestimmten kardiovaskulären Erkrankungen.

In Studien mit fester Dosis Betrug der Anteil der Patienten, die berichteten, dass die Behandlung Ihre Erektionen verbesserte, 62% (25 mg), 74% (50 mg) und 82% (100 mg) im Vergleich zu 25% unter placebo. In kontrollierten klinischen Studien war die Abbruchrate aufgrund von sildenafil niedrig und ähnlich wie bei placebo.

In allen Studien war der Anteil der Patienten, die über eine Verbesserung von sildenafil berichteten, wie folgt: psychogene erektile Dysfunktion (84%), gemischte erektile Dysfunktion (77%), organische erektile Dysfunktion (68%), ältere Menschen (67%), diabetes mellitus (59%), ischämische Herzkrankheit (69%), Hypertonie (68%), TURP (61%), Radikale Prostatektomie (43%), Rückenmarksverletzung (83%), depression (75%). Die Sicherheit und Wirksamkeit von sildenafil wurde in Langzeitstudien aufrechterhalten.

Pädiatrische population

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung verzichtet, die Ergebnisse von Studien mit Sandoz Sildenafil in allen Untergruppen der pädiatrischen population zur Behandlung der erektilen Dysfunktion vorzulegen.

Absorption

Sildenafil wird schnell resorbiert. Die maximal beobachteten Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 30 bis 120 Minuten (median 60 Minuten) nach oraler Dosierung im nüchternen Zustand erreicht. Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt 41 % (Bereich 25-63 %). Nach oraler dreimal täglicher Dosierung von sildenafil, AUC und C_max erhöhen Sie sich proportional zur Dosis über den Dosisbereich von 20-40 mg. Nach oralen Dosen von 80 mg dreimal täglich wurde ein proportionaler Anstieg der Sildenafil-Plasmaspiegel um mehr als die Dosis beobachtet. Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie war die orale Bioverfügbarkeit von sildenafil nach 80 mg dreimal täglich durchschnittlich 43 % (90% CI: 27% -60 %) höher als bei den niedrigeren Dosen.

Wenn sildenafil zusammen mit der Nahrung eingenommen wird, wird die Absorptionsrate mit einer mittleren Verzögerung von T_max von 60 Minuten und einer mittleren Verringerung von C_max von 29% reduziert das Ausmaß der absorption wurde jedoch nicht signifikant beeinflusst (AUC verringerte sich um 11 %).

Verteilung

Das mittlere stationäre Verteilungsvolumen (VSS) für sildenafil beträgt 105 l, was auf eine Verteilung in das Gewebe hinweist. Nach oralen Dosen von 20 mg dreimal täglich beträgt die mittlere maximale gesamtplasmakonzentration von sildenafil im steady-state etwa 113 ng/ml. Sildenafil und sein wichtiger zirkulierender N-desmethylmetabolit sind zu etwa 96% an Plasmaproteine gebunden. Die proteinbindung ist unabhängig von den gesamtkonzentrationen des Arzneimittels.

Biotransformation

Sildenafil wird vorwiegend durch die hepatischen mikrosomalen Isoenzyme CYP3A4 (Hauptroute) und CYP2C9 (nebenroute) freigesetzt. Der wichtigste zirkulierende Metabolit resultiert aus der N-Demethylierung von sildenafil. Dieser Metabolit hat ein phosphodiesterase-selektivitätsprofil ähnlich wie sildenafil und einein vitro - Potenz für PDE5, die ungefähr 50% der des elternarzneimittels entspricht. Der N-desmethyl-Metabolit wird weiter verstoffwechselt, mit einer Terminalen Halbwertszeit von etwa 4 h. Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie liegen die Plasmakonzentrationen Des N-desmethylmetaboliten nach einer dreimal täglichen Dosierung von 20 mg zu etwa 72% unter sildenafil (was sich in einem Beitrag von 36% zu den pharmakologischen Wirkungen von sildenafil niederschlägt). Die nachfolgende Wirkung auf die Wirksamkeit ist unbekannt.

Beseitigung

Die gesamtkörperclearance von sildenafil beträgt 41 l / h mit einer resultierenden Terminalen Halbwertszeit von 3-5 H. nach oraler oder intravenöser Verabreichung wird sildenafil als Metaboliten vorwiegend im Stuhl (etwa 80% der verabreichten oralen Dosis) und in geringerem Maße im Urin (etwa 13% der verabreichten oralen Dosis) ausgeschieden.

Pharmakokinetik in speziellen Patientengruppen

Ältere

Gesunde ältere freiwillige (65 Jahre oder älter) hatten eine verringerte clearance von sildenafil, was zu ungefähr 90% höheren Plasmakonzentrationen von sildenafil und dem aktiven N-desmethylmetaboliten führte als bei gesunden jüngeren Freiwilligen (18-45 Jahre). Aufgrund der Altersunterschiede in der Plasmaproteinbindung Betrug der entsprechende Anstieg der freien sildenafil-Plasmakonzentration etwa 40 %.

Niereninsuffizienz

Bei Probanden mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance = 30-80 ml / min) wurde die Pharmakokinetik von sildenafil nach Erhalt einer oralen Einzeldosis von 50 mg nicht verändert. Bei Freiwilligen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance < 30 ml / min) wurde die Sildenafil-clearance reduziert, was zu einem durchschnittlichen Anstieg der AUC und C_max von 100% bzw.. Darüber hinaus waren die Werte des N-desmethylmetaboliten AUC und C_max bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion signifikant um 200% bzw..

Leberinsuffizienz

Bei Freiwilligen mit leichter bis mittelschwerer Leberzirrhose (Child-Pugh-Klasse A und B) war die Sildenafil-clearance reduziert, was zu einem Anstieg der AUC (85 %) und C_max (47 %) führte.im Vergleich zu Altersgenossen ohne leberfunktionsstörung. Darüber hinaus waren die Werte des N-desmethylmetaboliten AUC und C_max bei zirrhotischen Probanden im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion signifikant um 154% bzw. Die Pharmakokinetik von sildenafil bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht.

Populationspharmakokinetik

Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie waren die durchschnittlichen steady-state-Konzentrationen im untersuchten Dosisbereich von 20-80 mg dreimal täglich um 20-50 % höher als bei gesunden Probanden. Es war eine Verdoppelung der C_min im Vergleich zu gesunden Probanden. Beide Ergebnisse deuten auf eine geringere clearance und/oder eine höhere orale Bioverfügbarkeit von sildenafil bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie im Vergleich zu gesunden Probanden.

Pädiatrische population

Aus der Analyse des pharmakokinetischen Profils von sildenafil bei Patienten, die an den pädiatrischen klinischen Studien beteiligt waren, wurde gezeigt, dass das Körpergewicht ein guter Prädiktor für die arzneimittelexposition bei Kindern ist. Die Halbwertszeit der Sildenafil-Plasmakonzentration wurde auf 4 geschätzt.2 bis 4.4 Stunden für einen Bereich von 10 bis 70 kg Körpergewicht und zeigten keine Unterschiede, die klinisch relevant erscheinen würden. C_max nach einer Einzeldosis von 20 mg Sildenafil, die PO verabreicht wurde, wurde bei Patienten mit 70, 20 und 10 kg auf 49, 104 und 165 ng/ml geschätzt. C_max nach einer Einzeldosis von 10 mg Sildenafil, die PO verabreicht wurde, wurde bei Patienten mit 70, 20 und 10 kg AUF 24, 53 und 85 ng/ml geschätzt. T_max wurde auf ungefähr 1 Stunde geschätzt und war fast unabhängig vom Körpergewicht.

Absorption

Sildenafil wird schnell resorbiert. Die maximal beobachteten Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 30 bis 120 Minuten (median 60 Minuten) der oralen Dosierung im nüchternen Zustand erreicht. Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt 41% (Bereich 25-63%). Nach oraler Dosierung von sildenafil auc und C_max proportional zur Dosis über den empfohlenen Dosisbereich (25-100 mg) erhöhen.

Wenn sildenafil zusammen mit der Nahrung eingenommen wird, wird die Absorptionsrate mit einer mittleren Verzögerung von t_max von 60 Minuten und einer mittleren Verringerung von C_max von 29% reduziert.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen im stationären Zustand (V_d) für sildenafil beträgt 105 l, was auf eine Verteilung in das Gewebe hinweist. Nach einer oralen Einzeldosis von 100 mg beträgt die mittlere maximale gesamtplasmakonzentration von sildenafil ungefähr 440 ng / mL (CV 40%). Da sildenafil (und sein wichtigster zirkulierender N-desmethylmetabolit) zu 96% an Plasmaproteine gebunden ist, ergibt sich die mittlere maximale freie Plasmakonzentration für sildenafil von 18 ng/mL (38 nM). Die proteinbindung ist unabhängig von den gesamtkonzentrationen des Arzneimittels.

Bei gesunden Probanden, die sildenafil (100 mg Einzeldosis) erhielten, waren 90 Minuten nach der Dosierung weniger als 0,0002% (durchschnittlich 188 ng) der verabreichten Dosis im Ejakulat vorhanden.

Biotransformation

Sildenafil wird vorwiegend durch die mikrosomalen Leber-Isoenzyme CYP3A4 (Hauptroute) und CYP2C9 (nebenroute) freigesetzt. Der wichtigste zirkulierende Metabolit resultiert aus der N-Demethylierung von sildenafil. Dieser Metabolit hat ein phosphodiesterase-selektivitätsprofil ähnlich wie sildenafil und eine in vitro - Potenz für PDE5, die ungefähr 50% der des elternarzneimittels entspricht. Die Plasmakonzentrationen dieses Metaboliten betragen ungefähr 40% derjenigen für sildenafil. Der N-desmethyl-Metabolit wird weiter verstoffwechselt, mit einer Terminalen Halbwertszeit von etwa 4 h.

Beseitigung

Die gesamtkörperclearance von sildenafil beträgt 41 L / h mit einer resultierenden Terminalen Halbwertszeit von 3-5 H. nach oraler oder intravenöser Verabreichung wird sildenafil als Metaboliten vorwiegend im Stuhl (etwa 80% der verabreichten oralen Dosis) und in geringerem Maße im Urin (etwa 13% der verabreichten oralen Dosis) ausgeschieden.

Pharmakokinetik in speziellen Patientengruppen

Ältere

Gesunde ältere freiwillige (65 Jahre oder älter) hatten eine verringerte clearance von sildenafil, was zu ungefähr 90% höheren Plasmakonzentrationen von sildenafil und dem aktiven N-desmethylmetaboliten führte als bei gesunden jüngeren Freiwilligen (18-45 Jahre). Aufgrund der Altersunterschiede in der Plasmaproteinbindung Betrug der entsprechende Anstieg der freien sildenafil-Plasmakonzentration etwa 40%.

Niereninsuffizienz

Bei Probanden mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance = 30-80 mL / min) wurde die Pharmakokinetik von sildenafil nach Erhalt einer oralen Einzeldosis von 50 mg nicht verändert. Die mittlere AUC und C_max Des N-desmethylmetaboliten stiegen im Vergleich zu altersgerechten Freiwilligen ohne Nierenfunktionsstörung um bis zu 126% bzw.. Aufgrund der hohen Variabilität zwischen den Probanden waren diese Unterschiede jedoch statistisch nicht signifikant. Bei Freiwilligen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance < 30 mL / min) wurde die Sildenafil-clearance reduziert, was zu einem durchschnittlichen Anstieg der AUC und C_max von 100% bzw.. Zusätzlich wurden die Werte des N-desmethylmetaboliten AUC und C_max signifikant um 200% bzw..

Leberinsuffizienz

Bei Freiwilligen mit leichter bis mittelschwerer Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) war die Sildenafil-clearance reduziert, was zu einem Anstieg der AUC (84%) und C_max (47%) führte.im Vergleich zu Altersgenossen ohne leberfunktionsstörung. Die Pharmakokinetik von sildenafil bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht.

Nichtklinische Daten ergaben keine Besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Dosis, genotoxizität und kanzerogenem Potenzial, Toxizität für Fortpflanzung und Entwicklung.

Bei Welpen von Ratten, die vor und nach der Behandlung mit 60 mg/kg sildenafil Prä - und postnatal behandelt wurden, wurde eine verringerte Wurfgröße, ein niedrigeres welpengewicht am Tag 1 und ein verringertes 4-Tage-überleben bei Expositionen beobachtet, die ungefähr das Fünfzigfache der erwarteten menschlichen Exposition bei 20 mg dreimal täglich betrugen. Wirkungen in nichtklinischen Studien wurden bei Expositionen beobachtet, die als ausreichend über die maximale Exposition des Menschen hinaus angesehen wurden und für die klinische Anwendung wenig relevant waren.

Bei Tieren mit klinisch relevanten expositionsniveaus, die auch in klinischen Studien nicht beobachtet wurden, traten keine Nebenwirkungen mit möglicher Relevanz für die klinische Anwendung auf.

Nichtklinische Daten ergaben keine Besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Dosis, genotoxizität, karzinogenem Potenzial und Toxizität für Fortpflanzung und Entwicklung.

Nicht anwendbar.

Nicht anwendbar.

Jedes nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

Es wird empfohlen, dass ein Apotheker Sandoz Sildenafil suspension zum einnehmen vor seiner Abgabe an den Patienten bildet.

Anweisungen zur Rekonstitution

Hinweis: zur Rekonstitution des flascheninhalts sollte unabhängig von der einzunehmenden Dosis ein Gesamtvolumen von 90 ml (3 x 30 ml) Wasser verwendet werden

1. Tippen Sie auf die Flasche, um das Pulver freizugeben.

2. Entfernen Sie die Kappe.

3. Messen Sie 30 ml Wasser, indem Sie den Messbecher (im Karton enthalten) bis zur markierten Linie füllen und dann das Wasser in die Flasche Gießen. Messen Sie mit der Tasse weitere 30 ml Wasser und geben Sie diese in die Flasche (Abbildung 1).

4. Ersetzen Sie die Kappe und schütteln Sie die Flasche mindestens 30 Sekunden lang kräftig (Abbildung 2).

5. Entfernen Sie die Kappe.

6. Messen Sie mit der Tasse weitere 30 ml Wasser und geben Sie diese in die Flasche. Sie sollten immer insgesamt 90 ml (3 x 30 ml) Wasser hinzufügen, unabhängig von der Dosis, die Sie einnehmen (Abbildung 3).

7. Ersetzen Sie die Kappe und schütteln Sie die Flasche mindestens 30 Sekunden lang kräftig (Abbildung 4).

8. Entfernen Sie die Kappe.

9. Drücken Sie den flaschenadapter in den Flaschenhals (siehe Abbildung 5 unten). Der Adapter ist vorgesehen, damit Sie die orale Dosierspritze mit Medikamenten aus der Flasche füllen können. Ersetzen Sie die Kappe auf der Flasche.

10. Bei der Zusammensetzung liefert das Pulver eine suspension mit weißem Traubengeschmack zum einnehmen. Schreiben Sie das Datum des Ablaufs der konstituierten oralen suspension auf das Flaschenetikett (das Datum des Ablaufs der konstituierten oralen suspension beträgt 30 Tage ab dem Datum der Konstitution). Jede nicht verwendete suspension zum einnehmen sollte nach diesem Datum verworfen oder an Ihren Apotheker zurückgegeben werden.

Gebrauchsanweisung

1. Schütteln Sie die geschlossene Flasche der konstituierten suspension zum einnehmen vor Gebrauch mindestens 10 Sekunden lang kräftig. Entfernen Sie die Kappe (Abbildung 6).

2. Während die Flasche aufrecht auf einer Ebenen Fläche steht, führen Sie die Spitze der oralen Dosierspritze in den Adapter ein (Abbildung 7).

3. Drehen Sie die Flasche auf den Kopf, während Sie die orale Dosierspritze an Ort und Stelle halten. Ziehen Sie den Kolben der oralen Dosierspritze langsam an die graduierungsmarke zurück, die die Dosis für Sie markiert (das abziehen von 1 ml ergibt eine Dosis von 10 mg, das abziehen von 2 ml ergibt eine Dosis von 20 mg). Um die Dosis genau zu Messen, sollte die Oberkante des Kolbens mit der entsprechenden Graduierten Markierung auf der oralen Dosierspritze ausgekleidet sein (Abbildung 8).

4. Wenn große Blasen zu sehen sind, drücken Sie den Kolben langsam wieder in die Spritze. Dies wird das Medikament zurück in die Flasche zwingen. Wiederholen Sie Schritt 3 erneut durch.

5. Drehen Sie die Flasche mit der noch vorhandenen oralen Dosierspritze aufrecht zurück. Nehmen Sie die orale Dosierspritze aus der Flasche.

6. Setzen Sie die Spitze der oralen Dosierspritze in den Mund. Richten Sie die Spitze der oralen Dosierspritze auf die Innenseite der Wange. Drücken Sie LANGSAM den Kolben der oralen Dosierspritze nach unten. Spritzen Sie das Arzneimittel nicht schnell aus. Wenn das Arzneimittel einem Kind verabreicht werden soll, stellen Sie sicher, dass das Kind aufrecht sitzt oder gehalten wird, bevor Sie es verabreichen (Abbildung 9).

7. Ersetzen Sie die Kappe auf der Flasche und lassen Sie den flaschenadapter an Ort und Stelle. Waschen Sie die orale Dosierspritze wie unten angegeben.

Reinigung und Lagerung der Spritze:

1. Die Spritze sollte nach jeder Dosis gewaschen werden. Ziehen Sie den Kolben aus der Spritze und waschen Sie beide Teile in Wasser.

2. Trocknen Sie die beiden Teile. Drücken Sie den Kolben wieder in die Spritze. Bewahren Sie es mit dem Arzneimittel an einem sauberen, sicheren Ort auf.

Nach der Rekonstitution sollte die suspension zum einnehmen nur mit der mit jeder Packung gelieferten Dosierspritze zum einnehmen verabreicht werden. Detaillierte Anweisungen zur Verwendung finden Sie in der Packungsbeilage des Patienten.

Keine besonderen Anforderungen.