Olmelife

Behandlung von essentieller Hypertonie.

Behandlung von Bluthochdruck bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis weniger als 18 Jahren.

Posologie

Erwachsene

Die empfohlene Anfangsdosis von Olmelife beträgt 10 mg einmal täglich. Bei Patienten, deren Blutdruck bei dieser Dosis nicht ausreichend kontrolliert wird, kann die Olmelife-Dosis als optimale Dosis einmal täglich auf 20 mg erhöht werden. Wenn eine zusätzliche Blutdrucksenkung erforderlich ist, kann die Olmelife-Dosis auf maximal 40 mg täglich erhöht oder eine Hydrochlorothiazid-Therapie hinzugefügt werden.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Olmelife liegt innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Therapie im Wesentlichen vor und ist etwa 8 Wochen nach Beginn der Therapie maximal. Dies sollte berücksichtigt werden, wenn über eine Änderung des Dosierungsschemas für einen Patienten nachgedacht wird.

Ältere (65 Jahre oder älter)

Bei älteren Menschen ist im Allgemeinen keine Dosisanpassung erforderlich (Dosisempfehlungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion finden Sie weiter unten). Wenn eine Aufwärtsbetitelung auf die maximale Dosis von 40 mg täglich erforderlich ist, sollte der Blutdruck engmaschig überwacht werden.

Nierenfunktionsstörung

Die maximale Dosis bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 20 - 60 ml / min) beträgt 20 mg Olmelife einmal täglich, da in dieser Patientengruppe nur begrenzte Erfahrungen mit höheren Dosierungen vorliegen. Die Anwendung von Olmelife bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <20 ml / min) wird nicht empfohlen, da in dieser Patientengruppe nur begrenzte Erfahrungen vorliegen.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Dosierungsempfehlungen erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird eine Anfangsdosis von 10 mg Olmelife einmal täglich empfohlen, und die Höchstdosis sollte 20 mg einmal täglich nicht überschreiten. Bei hepatisch beeinträchtigten Patienten, die bereits Diuretika und / oder andere blutdrucksenkende Mittel erhalten, wird eine genaue Überwachung des Blutdrucks und der Nierenfunktion empfohlen. Es liegen keine Erfahrungen mit Olmelife bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor. Daher wird die Anwendung in dieser Patientengruppe nicht empfohlen. Olmelife sollte nicht bei Patienten mit Gallenobstruktion angewendet werden.

Pädiatrische Bevölkerung

Kinder und Jugendliche von 6 bis weniger als 18 Jahren

Die empfohlene Anfangsdosis von Olmelife bei Kindern im Alter von 6 bis weniger als 18 Jahren beträgt 10 mg Olmelife einmal täglich. Bei Kindern, deren Blutdruck bei dieser Dosis nicht ausreichend kontrolliert wird, kann die Olmelife-Dosis einmal täglich auf 20 mg erhöht werden. Wenn eine zusätzliche Blutdrucksenkung erforderlich ist, kann bei Kindern mit einem Gewicht von> 35 kg die Olmelife-Dosis auf maximal 40 mg erhöht werden. Bei Kindern mit einem Gewicht von <35 kg sollte die Tagesdosis 20 mg nicht überschreiten.

Andere pädiatrische Bevölkerung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olmelife bei Kindern im Alter von 1 bis 5 Jahren wurde noch nicht nachgewiesen.1 und 5.2, es kann jedoch keine Empfehlung zu einer Posologie abgegeben werden.

Olmelife sollte wegen Sicherheitsbedenken und Datenmangels in dieser Altersgruppe nicht bei Kindern unter 1 Jahr angewendet werden.

Art der Verabreichung:

Um die Einhaltung zu unterstützen, wird empfohlen, Olmelife jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit mit oder ohne Nahrung einzunehmen, beispielsweise zum Frühstück. Die Tablette sollte mit einer ausreichenden Menge an Flüssigkeit geschluckt werden (z. ein Glas Wasser). Die Tablette sollte nicht gekaut werden.

Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester.

Gallenstauung.

Die gleichzeitige Anwendung von Olmelife mit Aliskiren-haltigen Produkten ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörung (GFR <60 ml / min / 1,73 m) kontraindiziert²).

Intravaskuläre Volumenverarmung:

Eine symptomatische Hypotonie, insbesondere nach der ersten Dosis, kann bei Patienten auftreten, bei denen Volumen und / oder Natrium durch kräftige Diuretikatherapie, Salzrestriktion über die Nahrung, Durchfall oder Erbrechen erschöpft sind. Solche Bedingungen sollten vor der Verabreichung von Olmelife korrigiert werden.

Andere Zustände mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Bei Patienten, deren Gefäßton und Nierenfunktion überwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensinaldosteron-Systems abhängen (z. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrunde liegender Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose), Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die dieses System betreffen, wurde mit akuter Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten akutem Nierenversagen in Verbindung gebracht. Die Möglichkeit ähnlicher Wirkungen kann mit Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten nicht ausgeschlossen werden.

Renovaskuläre Hypertonie:

Es besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz, wenn Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie zu einer einzigen funktionierenden Niere mit Arzneimitteln behandelt werden, die das Renin-Angiotensinaldosteron-System beeinflussen.

Nierenfunktionsstörung und Nierentransplantation:

Wenn Olmelife bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet wird, wird eine regelmäßige Überwachung des Serumkalium- und Kreatininspiegels empfohlen. Die Anwendung von Olmelife wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <20 ml / min) nicht empfohlen. Es liegen keine Erfahrungen mit der Verabreichung von Olmelife bei Patienten mit einer kürzlich durchgeführten Nierentransplantation oder bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium vor (dh Kreatinin-Clearance <12 ml / min).

Leberfunktionsstörung:

Hyperkaliämie

Die Verwendung von Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, kann eine Hyperkaliämie verursachen.

Das Risiko, das tödlich sein kann, ist bei älteren Menschen, bei Patienten mit Niereninsuffizienz und bei Diabetikern, bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die den Kaliumspiegel erhöhen können, und / oder bei Patienten mit interkurrenten Ereignissen erhöht.

Bevor die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln in Betracht gezogen wird, die das Rennin-Angiotensin-Aldosteron-System betreffen, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bewertet und andere Alternativen in Betracht gezogen werden. (siehe auch unten Abschnitt „Doppelte Blockade des Reninangiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)“).

Die Hauptrisikofaktoren für eine zu berücksichtigende Hyperkaliämie sind:

- Diabetes, Nierenfunktionsstörung, Alter (> 70 Jahre)

- Kombination mit einem oder mehreren anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und / oder Kaliumpräparate beeinflussen. Einige Arzneimittel oder therapeutische Arzneimittelklassen können eine Hyperkaliämie hervorrufen: kaliumhaltige Salzersatzstoffe, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptoren-Antagonisten, nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (einschließlich selektiver COX-2-Hemmer), Heparin, Immunsuppressor als Ciclosporin oder Tacrolimus, Trimethoprim.

- Interkurrente Ereignisse, insbesondere Dehydration, akute Herzdekompensation, metabolische Azidose, Verschlechterung der Nierenfunktion, plötzliche Verschlechterung des Nierenzustands (z. Infektionskrankheiten), zelluläre Lyse (z. B. akute Extremitätenischämie, Rhabdomyolyse, verlängertes Trauma).

Eine genaue Überwachung des Serumkaliums bei Risikopatienten wird empfohlen.

Doppelblockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS):

Es gibt Hinweise darauf, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und verminderte Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) erhöht. Eine doppelte Blockade von RAAS durch die kombinierte Verwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren wird daher nicht empfohlen.

Wenn eine Doppelblockade-Therapie als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Fachaufsicht erfolgen und einer häufigen genauen Überwachung der Nierenfunktion, der Elektrolyte und des Blutdrucks unterzogen werden.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Lithium:

Wie bei anderen Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten wird die Kombination von Lithium und Olmelife nicht empfohlen.

Aorten- oder Mitralklappenstenose; obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie:

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht geboten.

Primärer Aldosteronismus:

Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf blutdrucksenkende Medikamente an, die durch Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wirken. Daher wird die Anwendung von Olmelife bei solchen Patienten nicht empfohlen.

Sprue-ähnliche Enteropathie:

In sehr seltenen Fällen wurde über schweren chronischen Durchfall mit erheblichem Gewichtsverlust bei Patienten berichtet, die Olmesartan wenige Monate bis Jahre nach Beginn des Arzneimittels einnahmen, möglicherweise verursacht durch eine lokalisierte verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion. Darmbiopsien von Patienten zeigten häufig eine villen Atrophie. Wenn ein Patient diese Symptome während der Behandlung mit Olmesartan und in Abwesenheit anderer offensichtlicher Ursachen entwickelt, sollte die Behandlung mit Olmesartan sofort abgebrochen und nicht wieder aufgenommen werden. Wenn sich der Durchfall während der Woche nach dem Absetzen nicht bessert, wird ein weiterer Spezialist (z. Ein Gastroenterologe) Rat sollte in Betracht gezogen werden.

Ethnische Unterschiede:

Wie bei allen anderen Angiotensin-II-Antagonisten ist die blutdrucksenkende Wirkung von Olmelife bei schwarzen Patienten etwas geringer als bei nicht schwarzen Patienten, möglicherweise aufgrund einer höheren Prävalenz des Status mit niedrigem Reninspiegel in der schwarzen hypertensiven Population.

Schwangerschaft:

Angiotensin-II-Antagonisten sollten während der Schwangerschaft nicht eingeleitet werden. Sofern eine fortgesetzte Therapie mit Angiotensin-II-Antagonisten nicht als wesentlich angesehen wird, sollten Patienten, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative blutdrucksenkende Behandlungen umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweisen. Wenn eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Angiotensin-II-Antagonisten sofort abgebrochen und gegebenenfalls eine alternative Therapie begonnen werden.

Andere:

Wie bei jedem blutdrucksenkenden Mittel kann ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder ischämischer zerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen wie Galaktoseintoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Olmelife hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen. Bei Patienten, die eine blutdrucksenkende Therapie einnehmen, kann gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten, was die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen kann.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils:

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Olmelife-Tabletten sind Kopfschmerzen (7,7%), grippeähnliche Symptome (4,0%) und Schwindel (3,7%).

In placebokontrollierten Monotherapie-Studien war Schwindel die einzige unerwünschte Arzneimittelwirkung, die eindeutig mit der Behandlung zusammenhängt (2,5% Inzidenz bei Olmelife und 0,9% bei Placebo).

Die Inzidenz war bei Olmelife im Vergleich zu Placebo bei Hypertriglyceridämie (2,0% gegenüber 1,1%) und bei erhöhter Kreatinphosphokinase (1,3% gegenüber 0,7%) ebenfalls etwas höher.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen:

Nebenwirkungen von Olmelife in klinischen Studien, Sicherheitsstudien nach der Zulassung und spontane Berichterstattung sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Die folgenden Terminologien wurden verwendet, um das Auftreten von Nebenwirkungen zu klassifizieren, die sehr häufig sind (> 1/10); häufig (> 1/100, <1/10); ungewöhnlich (> 1 / 1.000, <1/100); selten (> 1 / 10.000, <1 / 1).

Einzelfälle von Rhabdomyolyse wurden in zeitlicher Assoziation mit der Aufnahme von Angiotensin-II-Rezeptorblockern berichtet.

Zusätzliche Informationen zu speziellen Populationen

Pädiatrische Bevölkerung

Die Sicherheit von Olmesartan wurde bei 361 Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 17 Jahren in 2 klinischen Studien überwacht. Während Art und Schweregrad der unerwünschten Ereignisse denen der Erwachsenen ähnlich sind, ist die Häufigkeit der folgenden Ereignisse bei den Kindern höher:

- Nasenbluten ist ein häufiges unerwünschtes Ereignis bei Kindern (d. H. > 1/100 bis <1/10), über die bei Erwachsenen nicht berichtet wurde.

- Während der dreiwöchigen Doppelblindstudie hat sich die Inzidenz von Behandlungen bei Kindern im Alter von 6 bis 17 Jahren in der Gruppe mit hoher Olmesartan-Dosis nahezu verdoppelt.

Das allgemeine Sicherheitsprofil für Olmesartan bei pädiatrischen Patienten unterscheidet sich nicht signifikant vom Sicherheitsprofil bei Erwachsenen.

Ältere (65 Jahre oder älter)

Bei älteren Menschen ist die Häufigkeit von Hypotonie leicht von selten zu ungewöhnlich erhöht.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über die Website des Yellow Card Scheme des nationalen Meldesystems zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Über Überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Informationen vor. Der wahrscheinlichste Effekt einer Überdosierung ist die Hypotonie. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient sorgfältig überwacht werden und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein.

Über die Dialysierbarkeit von Olmesartan liegen keine Informationen vor.

Pharmacotherapeutic group: Angiotensin II antagonists, ATC code: C09CA08

Mechanism of action / Pharmacodynamic effects

Olmelife is a potent, orally active, selective angiotensin II receptor (type AT₁) antagonist. It is expected to block all actions of angiotensin II mediated by the AT₁ receptor, regardless of the source or route of synthesis of angiotensin II. The selective antagonism of the angiotensin II (AT₁) receptors results in increases in plasma renin levels and angiotensin I and II concentrations, and some decrease in plasma aldosterone concentrations.

Angiotensin II is the primary vasoactive hormone of the renin-angiotensin-aldosterone system and plays a significant role in the pathophysiology of hypertension via the type 1 (AT₁) receptor.

Clinical efficacy and safety

In hypertension, Olmelife causes a dose-dependent, long-lasting reduction in arterial blood pressure. There has been no evidence of first-dose hypotension, of tachyphylaxis during long-term treatment, or of rebound hypertension after cessation of therapy.

Once daily dosing with Olmelife provides an effective and smooth reduction in blood pressure over the 24 hour dose interval. Once daily dosing produced similar decreases in blood pressure as twice daily dosing at the same total daily dose.

With continuous treatment, maximum reductions in blood pressure are achieved by 8 weeks after the initiation of therapy, although a substantial proportion of the blood pressure lowering effect is already observed after 2 weeks of treatment. When used together with hydrochlorothiazide, the reduction in blood pressure is additive and co administration is well tolerated.

The effect of Olmesartan on mortality and morbidity is not yet known.

The Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) study in 4447 patients with type 2 diabetes, normo-albuminuria and at least one additional cardiovascular risk factor, investigated whether treatment with olmesartan could delay the onset of microalbuminuria. During the median follow-up duration of 3.2 years, patients received either olmesartan or placebo in addition to other antihypertensive agents, except ACE inhibitors or ARBs.

For the primary endpoint, the study demonstrated a significant risk reduction in the time to onset of microalbuminuria, in favour of olmesartan. After adjustment for BP differences this risk reduction was no longer statistically significant. 8.2% (178 of 2160) of the patients in the olmesartan group and 9.8% (210 of 2139) in the placebo group developed microalbuminuria.

For the secondary endpoints, cardiovascular events occurred in 96 patients (4.3%) with olmesartan and in 94 patients (4.2%) with placebo. The incidence of cardiovascular mortality was higher with olmesartan compared to placebo treatment (15 patients (0.7%) vs. 3 patients (0.1%)), despite similar rates for non-fatal stroke (14 patients (0.6%) vs. 8 patients (0.4%)), non-fatal myocardial infarction (17 patients (0.8%) vs. 26 patients (1.2%)) and non cardiovascular mortality (11 patients (0.5%) vs. 12 patients (0.5%)). Overall mortality with olmesartan was numerically increased (26 patients (1.2%) vs. 15 patients (0.7%)), which was mainly driven by a higher number of fatal cardiovascular events.

The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT) investigated the effects of olmesartan on renal and cardiovascular outcomes in 577 randomized Japanese and Chinese type 2 diabetic patients with overt nephropathy. During a median follow-up of 3.1 years, patients received either olmesartan or placebo in addition to other antihypertensive agents including ACE inhibitors.

The primary composite endpoint (time to first event of the doubling of serum creatinine, end-stage renal disease, allcause death) occurred in 116 patients in the olmesartan group (41.1%) and 129 patients in the placebo group (45.4%) (HR 0.97 (95% CI 0.75 to 1.24); p=0.791). The composite secondary cardiovascular endpoint occurred in 40 olmesartan-treated patients (14.2%) and 53 placebo-treated patients (18.7%). This composite cardiovascular endpoint included cardiovascular death in 10 (3.5%) patients receiving olmesartan versus 3 (1.1%) receiving placebo, overall mortality 19 (6.7%) versus 20 (7.0%), non-fatal stroke 8 (2.8%) versus 11 (3.9%) and non-fatal myocardial infarction 3 (1.1%) versus 7 (2.5%), respectively.

Paediatric population

The antihypertensive effects of Olmelife in the paediatric population were evaluated in a randomized, double-blind, placebo-controlled study in 302 hypertensive patients aged 6 to 17 years. The study population consisted of an all black cohort of 112 patients and a mixed racial cohort of 190 patients, including 38 blacks. The aetiology of the hypertension was predominantly essential hypertension (87% of the black cohort and 67% of the mixed cohort). Patients who weighed 20 to <35 kg were randomized to 2.5 mg (low dose) or 20 mg (high dose) of Olmelife once daily and patients who weighed >35 kg were randomized to 5 mg (low dose) or 40 mg (high dose)of Olmelife once daily. Olmelife significantly reduced both systolic and diastolic blood pressure in a weight-adjusted dose-dependent manner. Olmelife at both low and high doses significantly reduced systolic blood pressure by 6.6 and 11.9 mmHg from the baseline, respectively. This effect was also observed during the 2 weeks randomized withdrawal phase, whereby both mean systolic and diastolic blood pressures demonstrated a statistically significant rebound in the placebo group compared to olmesartan group. The treatment was effective in both, paediatric patients with primary and secondary hypertension. As observed in adult populations, the blood pressure reductions were smaller in black patients.

In the same study, 59 patients aged 1 to 5 years who weighed >5 kg received 0.3 mg/kg of Olmelife once daily for three weeks in an open label phase and then were randomized to receiving Olmelife or placebo in a double-blind phase. At the end of the second week of withdrawal, the mean systolic/diastolic blood pressure at trough was 3/3 mmHg lower in the group randomized to Olmelife; this difference in blood pressure was not statistically significant (95% C.I. -2 to 7/-1 to 7).

Other information:

Two large randomised, controlled trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) and VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) have examined the use of the combination of an ACE-inhibitor with an angiotensin II receptor blocker.

ONTARGET was a study conducted in patients with a history of cardiovascular or cerebrovascular disease, or type 2 diabetes mellitus accompanied by evidence of end-organ damage. VA NEPHRON-D was a study in patients with type 2 diabetes mellitus and diabetic nephropathy.

These studies have shown no significant beneficial effect on renal and/or cardiovascular outcomes and mortality, while an increased risk of hyperkalaemia, acute kidney injury and/or hypotension as compared to monotherapy was observed. Given their similar pharmacodynamic properties, these results are also relevant for other ACE-inhibitors and angiotensin II receptor blockers.

ACE-inhibitors and angiotensin II receptor blockers should therefore not be used concomitantly in patients with diabetic nephropathy.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was a study designed to test the benefit of adding aliskiren to a standard therapy of an ACE-inhibitor or an angiotensin II receptor blocker in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease, cardiovascular disease, or both. The study was terminated early because of an increased risk of adverse outcomes. Cardiovascular death and stroke were both numerically more frequent in the aliskiren group than in the placebo group and adverse events and serious adverse events of interest (hyperkalaemia, hypotension and renal dysfunction) were more frequently reported in the aliskiren group than in the placebo group.

Absorption and distribution

Olmelife is a prodrug. It is rapidly converted to the pharmacologically active metabolite, olmesartan, by esterases in the gut mucosa and in portal blood during absorption from the gastrointestinal tract.

No intact Olmelife or intact side chain medoxomil moiety have been detected in plasma or excreta. The mean absolute bioavailability of Olmesartan from a tablet formulation was 25.6%.

The mean peak plasma concentration (C_max) of Olmesartan is reached within about 2 hours after oral dosing with Olmelife, and olmesartan plasma concentrations increase approximately linearly with increasing single oral doses up to about 80 mg.

Food had minimal effect on the bioavailability of Olmesartan and therefore Olmelife may be administered with or without food.

No clinically relevant gender-related differences in the pharmacokinetics of Olmesartan have been observed.

Olmesartan is highly bound to plasma protein (99.7%), but the potential for clinically significant protein binding displacement interactions between olmesartan and other highly bound coadministered drugs is low (as confirmed by the lack of a clinically significant interaction between Olmelife and warfarin). The binding of olmesartan to blood cells is negligible. The mean volume of distribution after intravenous dosing is low (16 - 29L).

Biotransformation and elimination

Total plasma clearance was typically 1.3 L/h (CV, 19%) and was relatively slow compared to hepatic blood flow (ca 90 L/h). Following a single oral dose of ¹⁴C-labelled Olmelife, 10 - 16% of the administered radioactivity was excreted in the urine (the vast majority within 24 hours of dose administration) and the remainder of the recovered radioactivity was excreted in the faeces. Based on the systemic availability of 25.6%, it can be calculated that absorbed olmesartan is cleared by both renal excretion (ca 40%) and hepato-biliary excretion (ca 60%). All recovered radioactivity was identified as olmesartan. No other significant metabolite was detected. Enterohepatic recycling of olmesartan is minimal. Since a large proportion of olmesartan is excreted via the biliary route, use in patients with biliary obstruction is contraindicated.

The terminal elimination half life of olmesartan varied between 10 and 15 hours after multiple oral dosing. Steady state was reached after the first few doses and no further accumulation was evident after 14 days of repeated dosing. Renal clearance was approximately 0.5 - 0.7 L/h and was independent of dose.

Pharmacokinetics in special populations

Paediatric population:

The pharmacokinetics of olmesartan was studied in paediatric hypertensive patients aged 1 to 16 years. The clearance of olmesartan in paediatric patients was similar to that in adult patients when adjusted by the body weight.

There is no pharmacokinetic information available in renally impaired paediatric subjects.

Elderly (age 65 years or older):

In hypertensive patients, the AUC at steady state was increased by ca 35% in elderly patients (65 - 75 years old) and by ca 44% in very elderly patients (> 75 years old) compared with the younger age group. This may be at least in part related to a mean decrease in renal function in this group of patients.

Renal impairment:

In renally impaired patients, the AUC at steady state increased by 62%, 82% and 179% in patients with mild, moderate and severe renal impairment, respectively, compared to healthy controls.

Hepatic impairment:

After single oral administration, olmesartan AUC values were 6% and 65% higher in mildly and moderately hepatically impaired patients, respectively, than in their corresponding matched healthy controls. The unbound fraction of olmesartan at 2 hours post-dose in healthy subjects, in patients with mild hepatic impairment and in patients with moderate hepatic impairment was 0.26%, 0.34% and 0.41%, respectively. Following repeated dosing in patients with moderate hepatic impairment, olmesartan mean AUC was again about 65% higher than in matched healthy controls. olmesartan mean C_max values were similar in hepatically-impaired and healthy subjects. Olmelife has not been evaluated in patients with severe hepatic impairment.

Drug interactions

Bile acid sequestering agent colesevelam:

Concomitant administration of 40 mg Olmelife and 3750 mg colesevelam hydrochloride in healthy subjects resulted in 28% reduction in Cmax and 39% reduction in AUC of olmesartan. Lesser effects, 4% and 15% reduction in Cmax and AUC respectively, were observed when Olmelife was administered 4 hours prior to colesevelam hydrochloride. Elimination half life of olmesartan was reduced by 50 - 52% irrespectively of whether administered concomitantly or 4 hours prior to colesevelam hydrochloride.

In chronic toxicity studies in rats and dogs, Olmelife showed similar effects to other AT₁ receptor antagonists and ACE inhibitors: raised blood urea (BUN) and creatinine (through functional changes to the kidneys caused by blocking AT₁ receptors); reduction in heart weight; a reduction of red cell parameters (erythrocytes, haemoglobin, haematocrit); histological indications of renal damage (regenerative lesions of the renal epithelium, thickening of the basal membrane, dilatation of the tubules). These adverse effects caused by the pharmacological action of Olmelife have also occurred in preclinical trials on other AT₁ receptor antagonists and ACE inhibitors and can be reduced by simultaneous oral administration of sodium chloride.

In both species, increased plasma renin activity and hypertrophy/hyperplasia of the juxtaglomerular cells of the kidney were observed. These changes, which are a typical effect of the class of ACE inhibitors and other AT₁ receptor antagonists, would appear to have no clinical relevance.

Like other AT₁ receptor antagonists Olmelife was found to increase the incidence of chromosome breaks in cell cultures in vitro. No relevant effects were observed in several in vivo studies using Olmelife at very high oral doses of up to 2000 mg/kg. The overall data of a comprehensive genotoxicity testing suggest that Olmesartan is very unlikely to exert genotoxic effects under conditions of clinical use.

Olmelife was not carcinogenic, neither in rats in a 2 year study nor in mice when tested in two 6 month carcinogenicity studies using transgenic models.

In reproductive studies in rats, Olmelife did not affect fertility and there was no evidence of a teratogenic effect. In common with other angiotensin II antagonists, survival of offspring was reduced following exposure to Olmelife and pelvic dilatation of the kidney was seen after exposure of the dams in late pregnancy and lactation. In common with other antihypertensive agents, Olmelife was shown to be more toxic to pregnant rabbits than to pregnant rats, however, there was no indication of a fetotoxic effect.

Nicht zutreffend

Keine besonderen Anforderungen für die Entsorgung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.