Mavenclad

MAVENCLAD ist zur Behandlung von rezidivierenden Formen der Multiplen Sklerose (MS) indiziert umfassen rezidivierende Remittierende Krankheiten und aktive sekundäre progressive Krankheiten bei Erwachsenen. Weil Aufgrund seines Sicherheitsprofils wird die Verwendung von MAVENCLAD im Allgemeinen für Patienten empfohlen, die hatten eine unzureichende Reaktion auf ein alternatives Medikament, das für die Behandlung angezeigt ist, oder kann es nicht tolerieren von MS .

Nutzungsbeschränkungen

MAVENCLAD wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit klinisch isoliertem Syndrom (CIS) empfohlen wegen seines Sicherheitsprofils .

Bewertungen vor Beginn jedes Mavenclad-Behandlungskurses

Krebsvorsorge

Befolgen Sie die Standardrichtlinien für das Krebs-Screening, da das Risiko von Malignitäten besteht .

Schwangerschaft

Schließen Sie eine Schwangerschaft vor der Behandlung mit MAVENCLAD bei Frauen mit Fortpflanzungspotential aus .

Vollständige Blutzahl (CBC)

Erhalten Sie eine CBC mit Differential einschließlich Lymphozytenzahl . Lymphozyten müssen sein:

• innerhalb normaler Grenzen vor Beginn des ersten Behandlungsverlaufs
• mindestens 800 Zellen pro Mikroliter vor Beginn des zweiten Behandlungsverlaufs

Verschieben Sie den zweiten Behandlungsverlauf gegebenenfalls um bis zu 6 Monate, um eine Erholung von zu ermöglichen Lymphozyten auf mindestens 800 Zellen pro Mikroliter. Wenn diese Erholung mehr als 6 Monate dauert, ist die Der Patient sollte keine weitere Behandlung mit MAVENCLAD erhalten

Infektionen

• HIV-Infektion ausschließen.
• Führen Sie ein Tuberkulose-Screening durch.
• Bildschirm für Hepatitis B und C .
• Bewerten Sie für akute Infektionen. Stellen Sie sich eine Verzögerung der MAVENCLAD-Behandlung bis zu einer solchen vor akute Infektion ist vollständig kontrolliert.
• Die Impfung von Patienten, die gegen das Varizellen-Zoster-Virus antikörpernegativ sind, ist empfohlen vor Beginn von MAVENCLAD .
• Verabreichen Sie alle Impfungen vor dem Start gemäß den Immunisierungsrichtlinien MAVENCLAD. Verabreichen Sie mindestens 4 bis 6 Wochen zuvor abgeschwächte Lebendimpfstoffe oder Lebendimpfstoffe Starten von MAVENCLAD .
• Erhalten Sie vor dem ersten eine Magnetresonanztomographie zu Studienbeginn (innerhalb von 3 Monaten) Behandlungsverlauf wegen des Risikos einer fortschreitenden multifokalen Leukoenzephalopathie (PML).

Leberverletzung

Erhalten Sie Serumaminotransferase, alkalische Phosphatase und Gesamtbilirubinspiegel .

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene kumulative Dosierung von MAVENCLAD beträgt 3,5 mg pro kg Körpergewicht oral verabreicht und in 2 jährliche Behandlungszyklen unterteilt (1,75 mg pro kg pro Behandlung Kurs) . Jeder Behandlungsverlauf ist in 2 Behandlungszyklen unterteilt:

Verabreichung des ersten Behandlungskurses

• Erster Kurs / Erster Zyklus: Beginnen Sie jederzeit.
• Erster Kurs / Zweiter Zyklus: 23 bis 27 Tage nach der letzten Dosis von First verabreichen Kurs / Erster Zyklus.

Verabreichung des zweiten Behandlungskurses

• Zweiter Kurs / Erster Zyklus: Mindestens 43 Wochen nach der letzten Dosis von First verabreichen Kurs / Zweiter Zyklus.
• Zweiter Kurs / Zweiter Zyklus: 23 bis 27 Tage nach der letzten Dosis des zweiten Zyklus verabreichen Kurs / Erster Zyklus.

Tabelle 1 Dosis von MAVENCLAD pro Zyklus nach Patientengewicht in jeder Behandlung Kurs

Verabreichen Sie die Zyklusdosis als 1 oder 2 Tabletten einmal täglich an 4 oder 5 aufeinanderfolgenden Tagen . Nicht mehr als 2 Tabletten täglich verabreichen.

Nach der Verabreichung von 2 Behandlungskursen nicht zusätzlich verabreichen MAVENCLAD-Behandlung in den nächsten 2 Jahren. Die Behandlung während dieser 2 Jahre kann weiter gehen das Risiko von Malignität erhöhen . Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eine erneute Einführung von MAVENCLAD mehr als 2 Jahre nach Abschluss von 2 Behandlungskursen war nicht möglich studiert.

Verpasste Dosis

Wenn eine Dosis versäumt wird, sollten die Patienten keine doppelten oder zusätzlichen Dosen einnehmen.

Wenn am geplanten Tag keine Dosis eingenommen wird, muss der Patient die vergessene Dosis auf die einnehmen folgenden Tag und verlängern Sie die Anzahl der Tage in diesem Behandlungszyklus. Wenn zwei aufeinanderfolgende Dosen werden übersehen, der Behandlungszyklus wird um 2 Tage verlängert.

Verwaltung

MAVENCLAD-Tabletten werden oral mit Wasser eingenommen und ganz geschluckt, ohne zu kauen. MAVENCLAD kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Separate Verabreichung von MAVENCLAD und anderen oralen Arzneimitteln um mindestens 3 Stunden während die 4 bis 5 Tage MAVENCLAD-Behandlungszyklen .

MAVENCLAD ist ein zytotoxisches Medikament. Befolgen Sie die geltenden speziellen Handhabungs- und Entsorgungsverfahren MAVENCLAD ist eine unbeschichtete Tablette und muss sofort geschluckt werden.einmal von der Blase entfernt. Wenn eine Tablette auf einer Oberfläche verbleibt oder wenn eine zerbrochene oder fragmentierte Tablette wird aus der Blase freigesetzt, der Bereich muss gründlich mit Wasser gewaschen werden.

Die Hände des Patienten müssen beim Umgang mit den Tabletten trocken und anschließend gründlich gewaschen sein. Vermeiden Sie längeren Hautkontakt.

Labortests und -überwachung zur Beurteilung der Sicherheit

Krebsvorsorge

Befolgen Sie die Standardrichtlinien für das Krebs-Screening bei Patienten, die mit MAVENCLAD behandelt wurden .

Vollständige Blutzahl

Erhalten Sie ein vollständiges Blutbild (CBC) mit Differential einschließlich Lymphozytenzahl:

• vor Beginn des ersten Behandlungsverlaufs von MAVENCLAD
• vor Beginn des zweiten Behandlungsverlaufs von MAVENCLAD
• 2 und 6 Monate nach Beginn der Behandlung in jedem Behandlungsverlauf; wenn die Lymphozytenzahl im Monat 2 liegt unter 200 Zellen pro Mikroliter, monatlich bis zum 6. Monat überwachen.

Empfohlene Begleitmedikation

Herpes-Prophylaxe

Verabreichen Sie bei Patienten mit Lymphozytenzahlen weniger als 200 Zellen pro Anti-Herpes-Prophylaxe Mikroliter .

MAVENCLAD ist kontraindiziert:

• bei Patienten mit aktueller Malignität .
• bei Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind .
• bei Patienten mit aktiven chronischen Infektionen (z.Hepatitis oder Tuberkulose) .
• bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Cladribin in der Vorgeschichte .
• bei Frauen, die an einem MAVENCLAD-Behandlungstag stillen möchten, und für 10 Tage nach der letzten Dosis .

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion

VORSICHTSMASSNAHMEN

Bösartige Erkrankungen

Die Behandlung mit MAVENCLAD kann das Malignitätsrisiko erhöhen. In kontrolliert und Erweiterung In klinischen Studien weltweit traten bei MAVENCLAD-behandelten Malignitäten häufiger Malignome auf Patienten (10 Ereignisse in 3.754 Patientenjahren (0,27 Ereignisse pro 100 Patientenjahre)) im Vergleich zu Placebo-Patienten (3 Ereignisse in 2.275 Patientenjahren (0,13 Ereignisse pro 100 Patientenjahre)). Malignitätsfälle bei MAVENCLAD-Patienten umfassten ein metastasiertes Pankreaskarzinom malignes Melanom (2 Fälle), Eierstockkrebs im Vergleich zu Malignitätsfällen bei Placebo Patienten, die alle durch chirurgische Resektion heilbar waren (Basalzellkarzinom, zervikal Karzinom in situ (2 Fälle)). Die Inzidenz von Malignitäten in den Vereinigten Staaten MAVENCLAD Patienten mit klinischen Studien waren höher als der Rest der Welt (4 Ereignisse in 189 Patientenjahren (2,21 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) im Vergleich zu 0 Ereignissen bei Placebo-Patienten in den USA); Die Ergebnisse der Vereinigten Staaten basierten jedoch auf einer begrenzten Menge an Patientendaten. Verabreichen Sie nach Abschluss von 2 Behandlungskursen kein zusätzliches MAVENCLAD Behandlung in den nächsten 2 Jahren . In klinischen Studien Patienten, die innerhalb von 2 Jahren nach dem ersten eine zusätzliche MAVENCLAD-Behandlung erhielten 2 Behandlungskurse hatten eine erhöhte Inzidenz von Malignität (7 Ereignisse in 790 Patientenjahren (0,91 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) berechnet ab Beginn der Cladribin-Behandlung im dritten Jahr). Das Risiko von Malignität bei erneuter Einführung von MAVENCLAD mehr als 2 Jahre nach Fertigstellung von 2 Behandlungskursen wurde nicht untersucht.

MAVENCLAD ist bei Patienten mit aktueller Malignität kontraindiziert. Bei Patienten mit vorher Malignität oder mit erhöhtem Malignitätsrisiko bewerten Sie den Nutzen und die Risiken der Verwendung von MAVENCLAD auf individueller Patientenbasis. Befolgen Sie die Standardrichtlinien für das Krebs-Screening in Patienten, die mit MAVENCLAD behandelt wurden .

Teratogenitätsrisiko

MAVENCLAD kann bei Verabreichung an schwangere Frauen fetale Schäden verursachen. Missbildungen und Embryolethalität trat bei Tieren auf . Frauen beraten des potenziellen Risikos für einen Fötus während der MAVENCLAD-Dosierung und für 6 Monate nach der letzten Dosis in jedem Behandlungsverlauf.

Bei Frauen mit Fortpflanzungspotential sollte eine Schwangerschaft vor Beginn ausgeschlossen werden Behandlungsverlauf von MAVENCLAD und durch wirksame Verhütungsmethode während verhindert MAVENCLAD-Dosierung und mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis jedes Behandlungsverlaufs. Frauen, die während der Behandlung mit MAVENCLAD schwanger werden, sollten abbrechen Behandlung . MAVENCLAD ist für die Verwendung kontraindiziert bei schwangeren Frauen sowie bei Frauen und Männern mit Fortpflanzungspotential, die keine Anwendung planen wirksame Empfängnisverhütung.

Lymphopenie

MAVENCLAD bewirkt eine dosisabhängige Verringerung der Lymphozytenzahl. In klinischen Studien 87% Bei mit MAVENCLAD behandelten Patienten trat eine Lymphopenie auf. Der niedrigste absolute Lymphozyte Die Zählungen traten ungefähr 2 bis 3 Monate nach Beginn jedes Behandlungsverlaufs auf und waren es niedriger mit jedem zusätzlichen Behandlungsverlauf. Bei Patienten, die mit einer kumulativen Dosis von behandelt wurden MAVENCLAD 3,5 mg pro kg in 2 Kursen als Monotherapie, 26% und 1% hatten Nadir absolut Lymphozyten zählen weniger als 500 bzw. weniger als 200 Zellen pro Mikroliter. Am Ende Im zweiten Behandlungsverlauf hatten 2% der Patienten in klinischen Studien weniger Lymphozytenzahlen als 500 Zellen pro Mikroliter; Die mediane Zeit bis zur Erholung auf mindestens 800 Zellen pro Mikroliter betrug ungefähr 28 Wochen.

Bei Verabreichung von MAVENCLAD sind additive hämatologische Nebenwirkungen zu erwarten vor oder gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln, die das hämatologische Profil beeinflussen . Die Inzidenz von Lymphopenie von weniger als 500 Zellen pro Mikroliter war höher in Patienten, die vor Studienbeginn Medikamente zur Behandlung rezidivierender MS-Formen eingenommen hatten (32,1%), im Vergleich zu denen ohne vorherige Anwendung dieser Medikamente (23,8%).

Erhalten Sie vor , während und nach der Behandlung mit MAVENCLAD .

Infektionen

MAVENCLAD kann die Immunabwehr des Körpers verringern und die Wahrscheinlichkeit erhöhen Infektionen. Infektionen traten bei 49% der mit MAVENCLAD behandelten Patienten auf, verglichen mit 44% der Patienten Placebo-Patienten in klinischen Studien. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen bei MAVENCLAD wurden behandelt Patienten waren Herpes zoster und Pyelonephritis . Pilz Infektionen wurden beobachtet, einschließlich Fälle von Kokzidioidomykose.

HIV-Infektionen, aktive Tuberkulose und aktive Hepatitis müssen vor Beginn ausgeschlossen werden Behandlungsverlauf von MAVENCLAD .

Erwägen Sie eine Verzögerung bei der Einleitung von MAVENCLAD bei Patienten mit einer akuten Infektion bis zum Infektion ist vollständig kontrolliert.

Einleitung von MAVENCLAD bei Patienten, die derzeit immunsuppressiv oder erhalten Eine myelosuppressive Therapie wird nicht empfohlen . Gleichzeitige Anwendung von MAVENCLAD mit diesen Therapien könnte das Risiko einer Immunsuppression erhöhen.

Tuberkulose

Drei von 1.976 (0,2%) mit Cladribin behandelten Patienten im klinischen Programm entwickelten Tuberkulose. Alle drei Fälle traten in Regionen auf, in denen Tuberkulose endemisch ist. Ein Fall von Tuberkulose war tödlich und zwei Fälle mit Behandlung behoben.

Führen Sie vor Beginn des ersten und zweiten Behandlungsverlaufs von ein Tuberkulose-Screening durch MAVENCLAD. Latente Tuberkulose-Infektionen können mit MAVENCLAD aktiviert werden. Im Patienten mit Tuberkulose-Infektion verzögern den Beginn von MAVENCLAD bis zur Infektion angemessen behandelt worden.

Hepatitis

Ein klinischer Studienpatient starb an einer fulminanten Hepatitis B-Infektion. Führen Sie ein Screening durch Hepatitis B und C vor Beginn des ersten und zweiten Behandlungsverlaufs von MAVENCLAD . Latente Hepatitis-Infektionen können mit MAVENCLAD aktiviert werden. Patienten, die sind Träger des Hepatitis B- oder C-Virus können durch Viren irreversible Leberschäden erleiden Reaktivierung. Verschieben Sie bei Patienten mit Hepatitis-Infektion den Beginn von MAVENCLAD bis zum Infektion wurde angemessen behandelt.

Herpes-Virus-Infektionen

In kontrollierten klinischen Studien entwickelten 6% der mit MAVENCLAD behandelten Patienten ein Herpesvirus Infektion im Vergleich zu 2% der Placebo-Patienten. Die häufigsten Arten von Herpesvirusinfektionen waren Herpes-Zoster-Infektionen (2,0% vs. 0,2%) und oraler Herpes (2,6% vs. 1,2%). Ernsthafter Herpes Zoster-Infektionen traten bei 0,2% der mit MAVENCLAD behandelten Patienten auf.

Die Impfung von Patienten, die gegen das Varizellen-Zoster-Virus antikörpernegativ sind, wird empfohlen vor der Einleitung von MAVENCLAD. Verabreichen Sie abgeschwächte Lebendimpfstoffe oder Lebendimpfstoffe mindestens 4 bis 6 Wochen vor dem Start von MAVENCLAD .

Die Inzidenz von Herpes zoster war während des Zeitraums der absoluten Lymphozytenzahl geringer als 500 Zellen pro Mikroliter im Vergleich zu der Zeit, als die Patienten dies nicht erlebten Grad der Lymphopenie. Verabreichen Sie bei Patienten mit Lymphozytenzahlen eine Anti-Herpes-Prophylaxe weniger als 200 Zellen pro Mikroliter.

Patienten mit Lymphozytenzahlen unter 500 Zellen pro Mikroliter sollten auf Anzeichen überwacht werden und Symptome, die auf Infektionen hinweisen, einschließlich Herpesinfektionen. Wenn solche Anzeichen und Symptome auftreten, Behandlung wie klinisch angezeigt einleiten. Betrachten Sie die Unterbrechung oder Verzögerung von MAVENCLAD bis zur Auflösung der Infektion.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie

Die progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) ist eine opportunistische Virusinfektion der Gehirn verursacht durch das JC-Virus (JCV), das typischerweise nur bei Patienten auftritt, die es sind immungeschwächt, und das führt normalerweise zum Tod oder zu einer schweren Behinderung. Typische Symptome Die mit PML verbundenen Probleme sind vielfältig, Fortschritte über Tage bis Wochen und schließen fortschreitende Schwäche ein auf einer Seite des Körpers oder Ungeschicklichkeit der Gliedmaßen, Sehstörung und Veränderungen im Denken Gedächtnis und Orientierung führen zu Verwirrung und Persönlichkeitsveränderungen.

In klinischen Studien mit Cladribin bei Patienten mit mehreren Patienten wurde kein Fall von PML berichtet Sklerose. Bei Patienten, die mit parenteralem Cladribin wegen onkologischer Indikationen behandelt wurden, Fälle von PML wurden in der Postmarketing-Einstellung gemeldet.

Erhalten Sie eine Magnetresonanztomographie (MRT) zu Studienbeginn (innerhalb von 3 Monaten), bevor Sie die erste starten Behandlungsverlauf von MAVENCLAD. Halten Sie beim ersten Anzeichen oder Symptom, das auf PML hindeutet, zurück MAVENCLAD und führen Sie eine geeignete diagnostische Bewertung durch. MRT-Befunde können sein offensichtlich vor klinischen Anzeichen oder Symptomen.

Impfungen

Verabreichen Sie alle Impfungen vor dem Start gemäß den Immunisierungsrichtlinien MAVENCLAD. Verabreichen Sie mindestens 4 bis 6 Wochen vor Beginn abgeschwächte Lebendimpfstoffe oder Lebendimpfstoffe MAVENCLAD, wegen des Risikos einer aktiven Impfstoffinfektion . Vermeiden Sie die Impfung mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen oder Lebendimpfstoffen während und nach MAVENCLAD Behandlung, während die Anzahl der weißen Blutkörperchen des Patienten nicht innerhalb normaler Grenzen liegt.

Hämatologische Toxizität

Abnimmt zusätzlich zur Lymphopenie in anderen Blutzellen In klinischen Studien wurden mit MAVENCLAD hämatologische Parameter berichtet. Mild bis mäßige Abnahme der Neutrophilenzahlen (Zellzahl zwischen 1.000 Zellen pro Mikroliter und <Untergrenze des Normalwerts (LLN)) wurden bei 27% der mit MAVENCLAD behandelten Patienten beobachtet im Vergleich zu 13% der Placebo-Patienten, während die Neutrophilenzahlen stark abnehmen (Zellzahl Bei 3,6% der mit MAVENCLAD behandelten Patienten wurden unter 1.000 Zellen pro Mikroliter beobachtet im Vergleich zu 2,8% der Placebo-Patienten. Abnahme der Hämoglobinspiegel, im Allgemeinen mild bis mäßig (Hämoglobin 8,0 g pro dL bis <LLN) wurden bei 26% der mit MAVENCLAD behandelten beobachtet Patienten im Vergleich zu 19% der Placebo-Patienten. Die Abnahme der Thrombozytenzahlen war im Allgemeinen mild (Zellzahl 75.000 Zellen pro Mikroliter bis <LLN) und wurden in 11% von MAVENCLAD behandelt Patienten im Vergleich zu 4% der Placebo-Patienten.

In klinischen Studien bei Dosierungen ähnlich oder höher als die zugelassene MAVENCLAD-Dosierung schwerwiegende Fälle von Thrombozytopenie, Neutropenie und Panzytopenie (einige mit dokumentiertem Knochen Markhypoplasie), die eine Behandlung mit Transfusionen und Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren erfordert wurden gemeldet .

Erhalten Sie vor, während und nach der Behandlung mit ein vollständiges Blutbild (CBC) mit Differential MAVENCLAD .

Transplantat-Versus-Host-Krankheit mit Bluttransfusion

Transfusionsassoziierte Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit wurde selten nach Transfusion von beobachtet nicht bestrahltes Blut bei Patienten, die mit Cladribin wegen Nicht-MS-Behandlungsindikationen behandelt wurden.

Bei Patienten, die eine Bluttransfusion benötigen, erfolgt die Bestrahlung von zellulären Blutbestandteilen empfohlen vor der Verabreichung, um das Risiko von transfusionsbedingtem Transplantat gegen Wirt zu verringern Krankheit. Beratung mit einem Hämatologen wird empfohlen.

Leberverletzung

In klinischen Studien hatten 0,3% der mit MAVENCLAD behandelten Patienten eine Leberschädigung (schwerwiegend oder verursachend) Behandlungsabbruch) im Zusammenhang mit der Behandlung im Vergleich zu 0 Placebo-Patienten. Einsatz hat zwischen einigen Wochen und mehreren Monaten nach Beginn der Behandlung mit MAVENCLAD gelegen Anzeichen und Symptome einer Leberschädigung, einschließlich einer Erhöhung der Serumaminotransferasen auf mehr als das 20-fache der Obergrenze des Normalwerts wurden beobachtet. Diese Anomalien lösten sich auf Behandlungsabbruch.

Erhalten Sie vor dem ersten Serumaminotransferase, alkalische Phosphatase und Gesamtbilirubinspiegel und zweiter Behandlungskurs . Wenn ein Patient klinisch entwickelt Anzeichen, einschließlich ungeklärter Leberenzymanstiege oder Symptome, die auf eine Leber hinweisen Dysfunktion (z.unerklärliche Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie oder Gelbsucht und / oder dunkler Urin), Serumtransaminasen und Gesamtbilirubin sofort messen und unterbrechen oder die Behandlung mit MAVENCLAD gegebenenfalls abbrechen.

Überempfindlichkeit

In klinischen Studien hatten 11% der mit MAVENCLAD behandelten Patienten Überempfindlichkeitsreaktionen im Vergleich zu 7% der Placebo-Patienten. Überempfindlichkeitsreaktionen, die schwerwiegend waren und / oder dazu führten Absetzen von MAVENCLAD (z.Dermatitis, Pruritis) trat bei 0,5% der Fälle auf Mit MAVENCLAD behandelte Patienten im Vergleich zu 0,1% der Placebo-Patienten. Ein Patient hatte eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion mit Hautausschlag, Schleimhautgeschwüren, Halsschwellung, Schwindel, Diplopie und Kopfschmerzen nach der ersten Dosis von MAVENCLAD .

Bei Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion die MAVENCLAD-Therapie abbrechen. Nicht verwenden MAVENCLAD bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Cladribin in der Vorgeschichte .

Herzversagen

In klinischen Studien trat bei einem mit MAVENCLAD behandelten Patienten ein lebensbedrohlicher akuter Herz auf Versagen mit Myokarditis, die sich nach ungefähr einer Woche verbesserte. Fälle von Herzversagen wurden auch mit parenteralem Cladribin berichtet, das für andere Behandlungsindikationen als verwendet wurde Multiple Sklerose.

Weisen Sie die Patienten an, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Symptome eines Herzversagens auftreten (z., Kurzatmigkeit, schneller oder unregelmäßiger Herzschlag, Schwellung).

Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide) zu lesen.

Bösartige Erkrankungen

Informieren Sie die Patienten darüber, dass MAVENCLAD das Risiko von Malignitäten erhöhen kann. Weisen Sie die Patienten an Befolgen Sie die Standardrichtlinien für das Krebs-Screening .

Teratogenitätsrisiko

Informieren Sie die Patienten, dass MAVENCLAD fetalen Schaden anrichten kann. Besprechen Sie mit gebärfähigen Frauen Alter, ob sie schwanger sind, schwanger sein könnten oder versuchen, schwanger zu werden. Vor Informieren Sie die Patienten zu Beginn jedes Behandlungsverlaufs über das potenzielle Risiko für den Fötus, wenn sie weiblich sind Patienten oder Partner männlicher Patienten werden während der MAVENCLAD-Dosierung oder innerhalb schwanger 6 Monate nach der letzten Dosis in jedem Behandlungsverlauf .

Weibliche Patienten mit gebärfähigem Potenzial anweisen, währenddessen eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden MAVENCLAD-Dosierung und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis in jedem Behandlungsverlauf bis Schwangerschaft vermeiden. Beraten Sie Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva verwenden, um a hinzuzufügen Barrieremethode während der MAVENCLAD-Dosierung und jeweils mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis Behandlungsverlauf, da MAVENCLAD die Wirksamkeit des Hormons verringern kann Verhütungsmittel .

Weisen Sie männliche Patienten an, Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um eine Schwangerschaft ihres Partners während zu verhindern MAVENCLAD-Dosierung und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis in jedem Behandlungsverlauf.

Informieren Sie Patienten darüber, dass Patientinnen oder Partner männlicher Patienten sofort schwanger werden ihren Gesundheitsdienstleister informieren.

Stillzeit

Informieren Sie Frauen, dass sie an einem MAVENCLAD-Behandlungstag und 10 Tage lang nicht stillen können nach der letzten Dosis .

Lymphopenie und andere hämatologische Toxizität

Informieren Sie die Patienten, dass MAVENCLAD die Lymphozytenzahl senken und auch abnehmen kann Anzahl anderer Blutzellen. Vor Beginn eines Behandlungsverlaufs sollte eine Blutuntersuchung durchgeführt werden. 2 und 6 Monate nach Beginn der Behandlung in jedem Behandlungsverlauf, regelmäßig danach und wann klinisch gebraucht. Weisen Sie die Patienten an, alle Termine für die Lymphozytenüberwachung während beizubehalten und nach der Behandlung mit MAVENCLAD .

Infektionen

Informieren Sie Patienten, dass die Verwendung von MAVENCLAD das Infektionsrisiko erhöhen kann. Patienten unterweisen ihren Arzt unverzüglich über Fieber oder andere Anzeichen einer Infektion wie Schmerzen zu informieren Während der Therapie oder treten schmerzhafte Muskeln, Kopfschmerzen, allgemeines Unwohlsein oder Appetitlosigkeit auf nach einer Behandlung .

Informieren Sie die Patienten darüber, dass PML mit parenteralem Cladribin in onkologischen Indikationen aufgetreten ist. Informieren Sie den Patienten, dass PML durch ein Fortschreiten von Defiziten gekennzeichnet ist und normalerweise dazu führt Tod oder schwere Behinderung über Wochen oder Monate. Weisen Sie den Patienten auf die Wichtigkeit von an Kontaktaufnahme mit ihrem Arzt, wenn Symptome auftreten, die auf PML hindeuten. Informieren Sie den Patienten darüber typische Symptome im Zusammenhang mit PML sind vielfältig, Fortschritte über Tage bis Wochen und umfassen fortschreitende Schwäche auf einer Körperseite oder Ungeschicklichkeit der Gliedmaßen, Sehstörung und Veränderungen in Denken, Gedächtnis und Orientierung führen zu Verwirrung und Persönlichkeitsveränderungen .

Leberverletzung

Informieren Sie die Patienten, dass MAVENCLAD Leberschäden verursachen kann. Unterweisen Sie die mit behandelten Patienten MAVENCLAD meldet unverzüglich alle Symptome, die auf eine Leberschädigung hinweisen könnten, einschließlich Müdigkeit, Anorexie, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunkler Urin oder Gelbsucht. Eine Blutuntersuchung sollte vor jedem Behandlungsverlauf mit MAVENCLAD erhalten werden und wie klinisch angezeigt danach .

Überempfindlichkeit

Weisen Sie die Patienten an, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn schwerwiegende Symptome auftreten oder schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Hautreaktionen .

Herzversagen

Informieren Sie die Patienten, dass MAVENCLAD Herzversagen verursachen kann. Weisen Sie die Patienten an, sich medizinisch zu suchen Ratschläge, wenn Symptome eines Herzversagens auftreten (z.Kurzatmigkeit, schnell oder unregelmäßig Herzschlag, Schwellung) .

Behandlung und Verabreichung

Weisen Sie die Patienten an, dass MAVENCLAD ein zytotoxisches Medikament ist, und achten Sie beim Umgang auf Pflege MAVENCLAD Tabletten, begrenzen den direkten Hautkontakt mit den Tabletten und waschen freiliegende Bereiche gründlich. Weisen Sie die Patienten an, die Tabletten bis kurz vor jedem einzelnen in der Originalverpackung aufzubewahren geplante Dosis und konsultieren Sie ihren Apotheker zur ordnungsgemäßen Entsorgung nicht verwendeter Tabletten .

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Bei Mäusen, denen Cladribin (0, 0,1, 1 oder 10 mg / kg) durch subkutane Injektion intermittierend verabreicht wurde (7 Tagesdosen, gefolgt von 21 Tagen Nichtdosierung pro Zyklus) für 22 Monate, ein Anstieg von Harderianische Drüsentumoren (Adenom) wurden bei der höchsten getesteten Dosis beobachtet.

Mutagenese

Cladribin war negativ für Mutagenität in in vitro (Reverse Mutation in Bakterien, CHO / HGPRT Säugetierzellen-) Assays.

Cladribin war positiv für die Klastogenität in einem in vitro Säugetierzelltest, in Abwesenheit und Vorhandensein einer metabolischen Aktivierung und in einem in vivo Maus-Mikronukleus-Assay.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Wenn Cladribin (0, 1, 5, 10 oder 30 mg / kg / Tag) durch subkutane Injektion an verabreicht wurde männliche Mäuse vor und während der Paarung mit unbehandelten Frauen wurden keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit beobachtet. Bei der höchsten getesteten Dosis wurde jedoch ein Anstieg der nicht beweglichen Spermien beobachtet. Bei Frauen Mäuse, Verabreichung von Cladribin (0, 1, 2, 4 oder 8 mg / kg / Tag) durch subkutane Injektion vor und während der Paarung mit unbehandelten Männern und der Fortsetzung der Schwangerschaft Tag 6 führte eine Zunahme von Embryolethalität bei der höchsten getesteten Dosis.

Bei Affen, denen Cladribin (0, 0,15, 0,3 oder 1,0 mg / kg) durch subkutane Injektion verabreicht wurde intermittierend (7 aufeinanderfolgende Tagesdosen, gefolgt von 21 Tagen Nichtdosierung pro Zyklus) für einen Jahr wurde bei der höchsten getesteten Dosis eine Hodendegeneration beobachtet.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

MAVENCLAD ist bei schwangeren Frauen sowie bei Frauen und Männern mit Fortpflanzung kontraindiziert Potenzial, die keine wirksame Verhütungsmethode planen. Es gibt keine ausreichenden Daten zum Entwicklungsrisiko im Zusammenhang mit der Anwendung von MAVENCLAD bei schwangeren Frauen. Cladribine war Embryolethal bei Verabreichung an trächtige Mäuse und verursachte Missbildungen bei Mäusen und Kaninchen . Die beobachteten Entwicklungseffekte stimmen mit den Auswirkungen von überein Cladribin auf DNA .

In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Die Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften beträgt 2% bis 4% bzw. 15% bis 20%. Das Das Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt.

Daten

Tierdaten

Wenn Cladribin trächtigen Mäusen intravenös (0, 0,5, 1,5 oder 3 mg / kg / Tag) verabreicht wurde während der Zeit der Organogenese, der Verzögerung des fetalen Wachstums und Missbildungen (einschließlich Exenzephalie und Gaumenspalte) und Embryofetaltod wurden bei der höchsten getesteten Dosis beobachtet. Ein Es wurde überhaupt ein Anstieg der Skelettvariationen beobachtet, aber die niedrigste getestete Dosis. Es gab keine Nachweis der maternalen Toxizität.

Bei intravenöser Verabreichung von Cladribin (0, 0,3, 1 und 3 mg / kg / Tag) an trächtige Kaninchen während der Zeit der Organogenese, der Verzögerung des fetalen Wachstums und einer hohen Inzidenz von Craniofazialen und Extremitätenfehlbildungen wurden bei der höchsten getesteten Dosis in Abwesenheit von Mutter beobachtet Toxizität.

Bei intravenöser Verabreichung von Cladribin (0, 0,5, 1,5 oder 3,0 mg / kg / Tag) an Mäuse Während der Schwangerschaft und Stillzeit wurden überhaupt Skelettanomalien und Embryolethalität beobachtet aber die niedrigste getestete Dosis.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

MAVENCLAD ist bei stillenden Frauen wegen des schwerwiegenden Potenzials kontraindiziert Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen . Weisen Sie Frauen an, während der Dosierung mit MAVENCLAD und 10 Tage später nicht zu stillen die letzte Dosis.

Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von Cladribin in der Muttermilch und zu den Auswirkungen auf das gestillte Kind vor oder die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion.

Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential

Schwangerschaftstests

Bei Frauen mit Fortpflanzungspotential sollte eine Schwangerschaft vor Beginn der Schwangerschaft ausgeschlossen werden Behandlungsverlauf von MAVENCLAD .

Empfängnisverhütung

Frauen

Frauen mit Fortpflanzungspotential sollten eine Schwangerschaft durch wirksame Verhütungsmethode verhindern während der MAVENCLAD-Dosierung und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis in jeder Behandlung Kurs. Es ist nicht bekannt, ob MAVENCLAD die Wirksamkeit des systemisch wirkenden Systems verringern kann hormonelle Verhütungsmittel. Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Verhütungsmittel verwenden, sollten hinzufügen eine Barrieremethode während der MAVENCLAD-Dosierung und für mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis in jeder Behandlungsverlauf. Frauen, die während der MAVENCLAD-Therapie schwanger werden, sollten dies tun Behandlung abbrechen .

Männer

Da Cladribin die DNA-Synthese stört, können nachteilige Auswirkungen auf die menschliche Gametogenese auftreten erwartet. Daher sollten männliche Patienten mit Fortpflanzungspotential Vorkehrungen treffen, um dies zu verhindern Schwangerschaft ihres Partners während der MAVENCLAD-Dosierung und mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis in jedem Behandlungsverlauf .

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten (unter 18 Jahren) war nicht etabliert. Die Anwendung von MAVENCLAD wird bei pädiatrischen Patienten aufgrund des Risikos nicht empfohlen von bösartigen Erkrankungen .

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit MAVENCLAD umfassten keine ausreichende Anzahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und über, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Patienten. Andere gemeldet Die klinische Erfahrung hat keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Menschen festgestellt Patienten. Vorsicht ist geboten, wenn MAVENCLAD bei älteren Patienten angewendet wird die potenziell höhere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion berücksichtigen, Begleiterkrankungen und andere medikamentöse Therapien.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Es wird vorausgesagt, dass die Cladribinkonzentration bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zunimmt . Bei Patienten mit milden Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 60 bis 89 ml pro Minute). MAVENCLAD ist nicht empfohlen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance) unter 60 ml pro Minute) .

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Cladribin ist unbekannt . Bei Patienten mit leichter Leber wird keine Dosisanpassung empfohlen Beeinträchtigung. MAVENCLAD wird bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leber nicht empfohlen Beeinträchtigung (Child-Pugh-Score größer als 6) .

Tabelle 3 Arzneimittelwechselwirkungen mit MAVENCLAD

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen und potenziellen Risiken werden diskutiert oder stärker diskutiert Detail, in anderen Abschnitten der Kennzeichnung:

• Bösartige Erkrankungen
• Teratogenitätsrisiko
• Lymphopenie
• Infektionen
• Hämatologische Toxizität
• Transplantat-Versus-Host-Krankheit mit Bluttransfusion
• Leberverletzung
• Überempfindlichkeit
• Herzversagen

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, sind Nebenwirkungen in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet, kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien verglichen werden eines anderen Arzneimittels und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Im klinischen Studienprogramm für Cladribin bei MS erhielten 1.976 Patienten insgesamt Cladribin 9.509 Patientenjahre. Die mittlere Studienzeit einschließlich Follow-up betrug ungefähr 4,8 Jahre und ungefähr 24% der mit Cladribin behandelten Patienten hatten ungefähr 8 Jahre Zeit für die Untersuchung einschließlich Follow-up. Von diesen erhielten 923 Patienten im Alter von 18 bis 66 Jahren MAVENCLAD als Monotherapie bei einer kumulativen Dosis von 3,5 mg pro kg.

Tabelle 2 zeigt Nebenwirkungen in Studie 1 mit einer Inzidenz von at mindestens 5% für MAVENCLAD und höher als Placebo. Die häufigste (> 20%) nachteilige In Studie 1 berichtete Reaktionen sind Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen und Lymphopenie.

Tabelle 2 Nebenwirkungen in Studie 1 mit einer Inzidenz von mindestens 5% für MAVENCLAD und höher als Placebo

Überempfindlichkeit

In klinischen Studien hatten 11% der MAVENCLAD-Patienten Überempfindlichkeits-Nebenwirkungen im Vergleich zu 7% der Placebo-Patienten .

Alopezie

Lopezie trat bei 3% der mit MAVENCLAD behandelten Patienten im Vergleich zu 1% der Placebo-Patienten auf.

Myelodysplastisches Syndrom

Fälle von myelodysplastischem Syndrom wurden bei Patienten berichtet, die parenteral erhalten hatten Cladribin in einer höheren Dosierung als der für MAVENCLAD zugelassene. Diese Fälle traten auf einige Jahre nach der Behandlung.

Herpes Meningoenzephalitis

Eine tödliche Herpes-Meningoenzephalitis trat bei einem mit MAVENCLAD behandelten Patienten auf einer höheren Stufe auf Dosierung und längere Therapiedauer als die zugelassene MAVENCLAD-Dosis und in Kombination mit Interferon Beta-1a Behandlung.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN)

SJS und TEN sind identifizierte Risiken von parenteralem Cladribin zur Behandlung von onkologischen Indikationen.

Anfälle

In klinischen Studien traten bei 0,3% der mit MAVENCLAD behandelten Patienten schwerwiegende Anfallsereignisse auf im Vergleich zu 0 Placebo-Patienten. Schwerwiegende Ereignisse waren generalisierte tonisch-klonische Anfälle und Status epilepticus. Es ist nicht bekannt, ob diese Ereignisse mit den Auswirkungen von mehreren zusammenhängen Sklerose allein, zu MAVENCLAD oder zu einer Kombination aus beiden.

Es liegen keine Erfahrungen mit einer Überdosierung von MAVENCLAD vor. Es ist bekannt, dass Lymphopenie dosierungsabhängig ist. Eine besonders genaue Überwachung der hämatologischen Parameter wird empfohlen in Patienten, die einer Überdosis MAVENCLAD ausgesetzt waren .

Es ist kein spezifisches Gegenmittel gegen eine Überdosis MAVENCLAD bekannt. Die Behandlung besteht aus sorgfältige Beobachtung und Einleitung geeigneter unterstützender Maßnahmen. Absetzen von MAVENCLAD muss möglicherweise in Betracht gezogen werden. Wegen der schnellen und umfangreichen intrazellulären und Gewebeverteilung, Hämodialyse wird Cladribin wahrscheinlich nicht in nennenswertem Maße eliminieren.

Wirkmechanismus

Der Mechanismus, durch den Cladribin seine therapeutischen Wirkungen bei Patienten mit mehreren ausübt Sklerose wurde nicht vollständig aufgeklärt, es wird jedoch angenommen, dass sie zytotoxische Wirkungen auf B und B hat T-Lymphozyten durch Beeinträchtigung der DNA-Synthese, was zu einer Erschöpfung der Lymphozyten führt.

Pharmakodynamik

MAVENCLAD bewirkt eine dosisabhängige Verringerung der Lymphozytenzahl. Das niedrigste Absolute Die Lymphozytenzahlen traten ungefähr 2 bis 3 Monate nach Beginn jedes Behandlungszyklus auf und waren mit jedem zusätzlichen Behandlungszyklus niedriger. Zum Ende des zweiten Jahres 2% der Patienten hatte weiterhin absolute Lymphozytenzahlen von weniger als 500 Zellen pro Mikroliter. Der Median Die Zeit bis zur Erholung von Lymphozyten zählt weniger als 500 Zellen pro Mikroliter bis mindestens 800 Zellen pro Mikroliter betrug ungefähr 28 Wochen .

Pharmakokinetik

Cladribin ist ein Prodrug, das bei Phosphorylierung seines 2-Chlorodeoxyadenosins aktiv wird Triphosphat (Cd-ATP) -Metabolit.

Die nachstehend dargestellten pharmakokinetischen Parameter wurden nach oraler Verabreichung von bewertet Cladribin 10 mg, sofern nicht anders angegeben. Das Cladribin bedeutet maximale Konzentration (Cmax) lag im Bereich von 22 bis 29 ng / ml und die entsprechende mittlere AUC lag im Bereich von 80 bis 101 ng • h / ml .

Die Cmax und AUC von Cladribin nahmen proportional über einen Dosisbereich von 3 bis 20 mg zu.

Nach wiederholter Dosierung wurde keine Akkumulation der Cladribinkonzentration im Plasma beobachtet.

Absorption

Die Bioverfügbarkeit von Cladribin betrug ungefähr 40%. Nach der nüchternen Verabreichung von Cladribin, die mittlere Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) betrug 0,5 h (Bereich 0,5 bis 1,5 Stunden).

Wirkung von Lebensmitteln

Nach Verabreichung von Cladribin mit einer fettreichen Mahlzeit nahm der geometrische mittlere Cmax ab um 29% und AUC blieb unverändert. Der Tmax wurde auf 1,5 Stunden verlängert (Bereich 1 bis 3 Stunden). Diese Es wird nicht erwartet, dass der Unterschied klinisch signifikant ist.

Verteilung

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Cladribin liegt zwischen 480 und 490 Litern. Das Plasma Die Proteinbindung von Cladribin beträgt 20% und ist unabhängig von der Konzentration in vitro.

Intrazelluläre Konzentrationen von Cladribin und / oder seinen Metaboliten in menschlichen Lymphozyten waren ungefähr 30- bis 40-mal extrazellulär, in vitro.

Cladribin hat das Potenzial, die Blut-Hirn-Schranke zu durchdringen. Eine Liquor cerebrospinalis / Plasma Bei Krebspatienten wurde ein Konzentrationsverhältnis von ungefähr 0,25 beobachtet.

Beseitigung

Die geschätzte terminale Halbwertszeit von Cladribin beträgt ungefähr 1 Tag. Die intrazelluläre Halbwertszeit der Cladribinphosphorylierte Metaboliten Cladribinmonophosphat (Cd-AMP) beträgt 15 Stunden und Cd- ATP ist 10 Stunden. Die geschätzte mittlere scheinbare renale Clearance von Cladribin beträgt 22,2 Liter pro Stunde und Die nicht-renale Clearance beträgt 23,4 Liter pro Stunde.

Stoffwechsel

Cladribin ist ein Prodrug, das durch Desoxycytidinkinase (und auch durch Desoxycytidin-Kinase) mit Cd-AMP phosphoryliert wird Desoxyguanosinkinase in den Mitochondrien) in Lymphozyten. Cd-AMP wird weiter phosphoryliert zu Cladribindiphosphat (Cd-ADP) und der aktiven Einheit Cd-ATP. Die Dephosphorylierung und Die Deaktivierung von Cd-AMP wird durch zytoplasmatische 5'-Nucleotidase (5'-NTase) katalysiert.

Der Metabolismus von Cladribin im Vollblut wurde nicht vollständig charakterisiert. Jedoch Es wurde ein ausgedehntes Vollblut und ein vernachlässigbarer Leberenzymstoffwechsel beobachtet in vitro.

Ausscheidung

Nach Verabreichung von 10 mg oralem Cladribin bei MS-Patienten 28,5 (20) (Mittelwert (SD)) Prozent von Die Dosis wurde unverändert über den Nierenweg ausgeschieden. Die renale Clearance überstieg die Glomerular Filtrationsrate, was auf eine aktive Nierensekretion von Cladribin hinweist.

Spezifische Populationen

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Pharmakokinetik von Cladribin bei älteren Menschen oder bei älteren Menschen zu bewerten Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung.

Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Cladribin basierend auf Alter (Bereich 18 bis 65 Jahre) oder Geschlecht. Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Cladribin ist unbekannt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Es wurde gezeigt, dass die renale Clearance von Cladribin von der Kreatinin-Clearance abhängt (CL_CR). Nein Spezielle Studien wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt, jedoch bei Patienten mit leichte Nierenfunktionsstörung (CL_CR von 60 ml bis unter 90 ml pro Minute) wurden in Studie 1 aufgenommen. EIN Die gepoolte pharmakokinetische Analyse schätzte eine Abnahme der Gesamtclearance um 18% in einem typischen Betreff mit einem CL_CR von 65 ml pro Minute, was zu einem Anstieg der Cladribin-Exposition um 25% führt. Klinische Erfahrung bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (d.h., CL_CR unter 60 ml pro Minute) ist begrenzt .

Arzneimittelwechselwirkungsstudien

Klinische Studien

Bei Verwendung wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Cladribin beobachtet gleichzeitig mit Pantoprazol oder Interferon Beta-1a.

In-Vitro-Studien

Es wurde berichtet, dass Lamivudin die Phosphorylierung von Cladribin intrazellulär hemmen kann. Ein möglicher Wettbewerb um die intrazelluläre Phosphorylierung besteht zwischen Cladribin und Verbindungen die eine intrazelluläre Phosphorylierung erfordern, um aktiv zu werden (z.Lamivudin, Zalcitabin Ribavirin, Stavudin und Zidovudin).

Cytochrom P450 (CYP) -Enzyme: Cladribin ist kein Substrat für Cytochrom P450-Enzyme und zeigt kein signifikantes Potenzial, als Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8 zu wirken CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4. Cladribin hat keine klinisch bedeutsame induktive Wirkung auf CYP1A2-, CYP2B6- und CYP3A4-Enzyme.

Transportersysteme: Cladribin ist ein Substrat aus P-Glykoprotein (P-gp), Brustkrebsresistenz Protein (BCRP), äquilibrativer Nukleosidtransporter 1 (ENT1) und konzentratives Nukleosid Transporter 3 (CNT3). Die Hemmung von BCRP im Magen-Darm-Trakt kann das Oral erhöhen Bioverfügbarkeit und systemische Exposition von Cladribin. Intrazelluläre Verteilung und Nieren Die Elimination von Cladribin kann durch potente ENT1-CNT3-Transporterinhibitoren verändert werden.

Hydroxypropyl-Betadex-bezogene komplexe Formation

MAVENCLAD enthält Hydroxypropylbetadex, das für eine komplexe Formation verfügbar sein kann mit den Wirkstoffen anderer Medikamente. Komplexe Bildung zwischen freiem Hydroxypropyl Betadex, freigesetzt aus der Cladribin-Tablettenformulierung, und gleichzeitig Ibuprofen, Furosemid, und gabapentin wurde beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung mit MAVENCLAD kann die erhöhen Bioverfügbarkeit anderer Arzneimittel (insbesondere Wirkstoffe mit geringer Löslichkeit), die das Risiko erhöhen können oder Schwere der Nebenwirkungen .

Klinische Studien

Die Wirksamkeit von MAVENCLAD wurde in einem 96-wöchigen randomisierten Doppelblind nachgewiesen placebokontrollierte klinische Studie bei Patienten mit rezidivierenden MS-Formen (Studie 1; NCT00213135).

Die Patienten mussten in den letzten 12 Monaten mindestens 1 Rückfall haben. Das Durchschnittsalter war 39 Jahre (Bereich 18 bis 65) und das Verhältnis von Frau zu Mann betrug ungefähr 2: 1. Der Mittelwert Die Dauer der MS vor der Einschreibung der Studie betrug 8,7 Jahre und die mittlere neurologische Grundlinie Behinderung basierend auf Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS) Bewertung über alle Behandlungen hinweg Gruppen war 3.0. Über zwei Drittel der Studienpatienten waren behandlungsnaiv für Medikamente zur Behandlung rezidivierende Formen von MS .

1.326 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Placebo (n = 437) oder eine kumulative orale Dosierung von MAVENCLAD 3,5 mg pro kg (n = 433) oder 5,25 mg pro kg Körpergewicht (n = 456) über dem 96-wöchiger Studienzeitraum in 2 Behandlungskursen. Patienten randomisiert auf 3,5 mg pro kg Die kumulative Dosis erhielt einen ersten Behandlungskurs in den Wochen 1 und 5 des ersten Jahres und einen zweiten Behandlungskurs in den Wochen 1 und 5 des zweiten Jahres . Patienten, die auf die kumulative Dosis von 5,25 mg pro kg randomisiert wurden, erhielten eine zusätzliche Behandlung bei Wochen 9 und 13 des ersten Jahres. Höhere kumulative Dosen fügten keine klinisch bedeutsamen hinzu Nutzen, waren jedoch mit einer höheren Inzidenz bei Lymphopenie Grad 3 oder höher verbunden (44,9% in die 5,25 mg pro kg Gruppe vs. 25,6% in der Gruppe von 3,5 mg pro kg). Zweiundneunzig Prozent der Patienten behandelt mit MAVENCLAD 3,5 mg pro kg und 87% der Patienten, die Placebo erhielten, schlossen das ab volle 96 Wochen der Studie.

Das primäre Ergebnis von Studie 1 war die annualisierte Rückfallrate (ARR). Zusätzliches Ergebnis Die Maßnahmen umfassten den Anteil der Patienten mit bestätigter Fortschreiten der Behinderung, die Zeit bis erster Qualifikationsrückfall, die mittlere Anzahl von MRT T1 Gadolinium-verstärkenden (Gd +) Läsionen und neue oder expandierende hyperintensive MRT T2-Läsionen. Das Fortschreiten der Behinderung wurde gemessen in Bezug auf eine anhaltende 3-monatige Änderung des EDSS-Scores von mindestens einem Punkt, wenn der EDSS-Ausgangswert erreicht wurde zwischen 0,5 und 4,5 einschließlich oder mindestens 1,5 Punkte, wenn der EDSS-Ausgangswert 0 war, oder bei mindestens 0,5 Punkte, wenn der EDSS-Ausgangswert über einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten mindestens 5 betrug.

MAVENCLAD 3,5 mg pro kg senkten die annualisierte Rückfallrate signifikant. Die Ergebnisse von Studie 1 ist in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4 Klinische Ergebnisse in Studie 1 (96 Wochen) - Primär und Sekundär Endpunkte

Dosierungsformen und Stärken

MAVENCLAD ist als 10 mg Tabletten erhältlich. Die Tabletten sind unbeschichtet, weiß, rund, bikonvex und auf der einen Seite mit einem „C“ und auf der anderen Seite mit „10“ graviert.

MAVENCLAD-Tabletten, 10 mg, sind unbeschichtet, weiß, rund, bikonvex und mit einem "C" graviert auf der einen Seite und "10" auf der anderen Seite. Jedes Tablet ist in einer kindersicheren Tagesverpackung verpackt mit einer oder zwei Tabletten in einer Blisterkarte.

Geben Sie für jeden Behandlungszyklus eine Box mit einem Medikamentenleitfaden ab .

Präsentationen

NDC 44087-400-11 - Schachtel mit 1 Tablette: Eintagespackung mit einer Tablette.

NDC 44087-400-12 - Schachtel mit 2 Tabletten: Eintagespackung mit zwei Tabletten.

NDC 44087-400-04 - Schachtel mit 4 Tabletten: Vier-Tage-Packungen mit jeweils einer Tablette.

NDC 44087-400-05 - Schachtel mit 5 Tabletten: Fünf-Tage-Packungen mit jeweils einer Tablette.

NDC 44087-400-06 - Schachtel mit 6 Tabletten: Eintagespackung mit zwei Tabletten. Vier-Tage-Packs jeweils mit einer Tablette.

NDC 44087-400-07 - Schachtel mit 7 Tabletten: Zweitägige Packungen mit jeweils zwei Tabletten. Drei Tage Packungen mit jeweils einer Tablette.

NDC 44087-400-08 - Schachtel mit 8 Tabletten: Drei-Tage-Packungen mit jeweils zwei Tabletten. Zwei Tage Packungen mit jeweils einer Tablette.

NDC 44087-400-09 - Schachtel mit 9 Tabletten: Vier-Tage-Packungen mit jeweils zwei Tabletten. Eines Tages Packung mit einer Tablette.

NDC 44087-400-10 - Schachtel mit 10 Tabletten: Fünf-Tage-Packungen mit jeweils zwei Tabletten.

Lagerung und Handhabung

Bei kontrollierter Raumtemperatur von 20 ° C bis 25 ° C lagern; Ausflüge erlaubt 15 ° C bis 30 ° C (59 ° F bis 86 ° F) . Im Original aufbewahren Verpackung zum Schutz vor Feuchtigkeit.

MAVENCLAD ist ein zytotoxisches Medikament. Befolgen Sie die geltenden speziellen Handhabungs- und Entsorgungsverfahren .¹

REFERENZEN

1 "OSHA Hazardous Drugs". OSHA . http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html.

Vertrieb durch: EMD Serono, Inc., Rockland, MA 02370. Überarbeitet: März 2019