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Medizinisch geprüft von Kovalenko Svetlana Olegovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 22.03.2022
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Anwendung nach Induktionschemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie
Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) ist zur Anwendung nach Induktionschemotherapie bei älteren erwachsenen Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) indiziert, um die Zeit bis zur Neutrophilenregeneration zu verkürzen und die Inzidenz schwerer und lebensbedrohlicher Infektionen und Infektionen zu verringern, die zum Tod führen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) wurde bei Patienten mit AML unter 55 Jahren nicht bewertet.
Der Begriff akute myeloische Leukämie, auch als akute nicht-lymphozytische Leukämie (ANLL) bezeichnet, umfasst eine heterogene Gruppe von Leukämien, die aus verschiedenen nicht-lymphoiden Zelllinien stammen, die vom französisch-britischen Klassifizierungssystem (FAB) morphologisch definiert wurden.
Verwendung bei der Mobilisierung und nach der Transplantation autologer peripherer Blutvorläuferzellen
Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) ist für die Mobilisierung hämatopoetischer Vorläuferzellen in peripheres Blut zur Sammlung durch Leukapherese indiziert. Die Mobilisierung ermöglicht die Sammlung einer erhöhten Anzahl von Vorläuferzellen, die im Vergleich zur Sammlung ohne Mobilisierung eintransplantiert werden können. Nach einer myeloablativen Chemotherapie kann die Transplantation einer erhöhten Anzahl von Vorläuferzellen zu einer schnelleren Transplantation führen, was zu einem geringeren Bedarf an unterstützender Pflege führen kann. Die myeloische Rekonstitution wird durch die Verabreichung von Leukomax (IN VERBESSERN VERWENDETE DURCH DIABETEN VERWENDETE DURCH periphere Blutvorläuferzelltransplantation weiter beschleunigt.
Verwendung bei der myeloischen Rekonstitution nach der autologen Knochenmarktransplantation
Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) ist zur Beschleunigung der myeloischen Erholung bei Patienten mit NonHodgkin-Lymphom (NHL), akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) und Hodgkin-Krankheit angezeigt, die sich einer autologen Knochenmarktransplantation (BMT) unterziehen. Nach autologer BMT bei Patienten mit NHL-, ALL- oder Hodgkin-Krankheit hat sich Leucomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) als sicher und wirksam bei der Beschleunigung der myeloischen Transplantation, der Verringerung der mittleren Dauer der Antibiotikabreichung, der Verringerung der mittleren Dauer infektiöser Episoden und Verkürzung der mittleren Dauer des Krankenhausaufenthaltes. Eine hämatologische Reaktion auf Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) kann durch vollständiges Blutbild (CBC) nachgewiesen werden, wobei die Anzahl der Differenzialzellen zweimal pro Woche durchgeführt wird.
Verwendung bei der myeloischen Rekonstitution nach allogener Knochenmarktransplantation
Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) ist zur Beschleunigung der myeloischen Erholung bei Patienten angezeigt, die sich einer allogenen BMT von HLA-angepassten Spendern unterziehen. Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) hat sich als sicher und wirksam erwiesen, um die myeloische Transplantation zu beschleunigen, die Inzidenz von Bakteriämie und anderen kulturpositiven Infektionen zu verringern und die mittlere Dauer des Krankenhausaufenthaltes zu verkürzen.
Verwendung bei Knochenmarktransplantationsfehlern oder Transplantationsverzögerungen
Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) ist bei Patienten angezeigt, die eine allogene oder autologe Knochenmarktransplantation (BMT) durchlaufen haben und bei denen die Transplantation verzögert ist oder fehlgeschlagen ist. Leukomax (IN VERBESSER VERWENDETE DROGEN) Es wurde festgestellt, dass es sicher und wirksam ist, das Überleben von Patienten zu verlängern, bei denen ein Transplantatversagen oder eine Transplantationsverzögerung auftritt, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Infektion, nach autologem oder allogenem BMT. Der Überlebensnutzen kann bei Patienten, die eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen, relativ größer sein: autologer BMT-Versagen oder Transplantationsverzögerung, keine vorherige Ganzkörperbestrahlung, andere Malignität als Leukämie oder ein Versagen mehrerer Organe (MOF) Punktzahl ≤ zwei (sehen KLINISCHE ERFAHRUNG). Eine hämatologische Reaktion auf Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) kann durch vollständiges Blutbild (CBC) mit zweimal pro Woche durchgeführtem Differential nachgewiesen werden.
Klinische Erfahrung
Akute myeloische Leukämie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) bei Patienten mit AML, die jünger als 55 Jahre sind, wurde nicht bestimmt. Basierend auf Phase-II-Daten, die darauf hinweisen, dass die besten therapeutischen Wirkungen bei Patienten mit dem höchsten Risiko für schwere Infektionen und Mortalität während der Neutropenie erzielt werden könnten, wurde die klinische Phase-III-Studie bei älteren Patienten durchgeführt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) bei der Behandlung von AML wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 99 neu diagnostizierten erwachsenen Patienten im Alter von 55 bis 70 Jahren bewertet Induktion mit oder ohne Konsolidierung.6 Eine Kombination von Standarddosen von Daunorubicin (Tage 1–3) und Ara-C (Tage 1–7) wurde während der Induktion verabreicht, und Ara-C mit hoher Dosis wurde an den Tagen 1–6 als ein einziger Konsolidierungsverlauf verabreicht, falls angegeben. Die Knochenmarkbewertung wurde am 10. Tag nach der Induktionschemotherapie durchgeführt. Wenn keine Hypoplasie mit <5% Explosionen erreicht wurde, erhielten die Patienten sofort einen zweiten Zyklus der Induktionschemotherapie. Wenn das Knochenmark am Tag 10 oder vier Tage nach dem zweiten Zyklus der Induktionschemotherapie mit <5% Explosionen hypoplastisch war, Leucomax (DROGEN IN VERBRAUCHUNGEN VERWENDET) (250 µg / m)2/ Tag) oder Placebo wurde über vier Stunden pro Tag intravenös verabreicht, beginnend vier Tage nach Abschluss der Chemotherapie. Das Studienmedikament wurde bis zu einem ANC ≥ 1500 / mm fortgesetzt3 an drei aufeinander folgenden Tagen oder maximal 42 Tagen erreicht. Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) oder Placebo wurde auch nach der einzelnen Konsolidierungschemotherapie bei Abgabe verabreicht (ara-C 3–6 Wochen nach Induktion nach Neutrophilenregeneration). Das Studienmedikament wurde sofort abgesetzt, wenn ein leukämisches Nachwachsen auftrat.
Leukomax (IN VERBESSERTEN DURCHSEN) verkürzte die mittlere Dauer von ANC <500 / mm signifikant3 um 4 Tage und <1000 / mm3 um 7 Tage nach der Induktion (siehe Tabelle 1). 75% der Patienten, die Leukomax (in DIABETEN VERWENDETE DROGEN) erhielten, erreichten einen ANC> 500 / mm3 am 16. Tag im Vergleich zu Tag 25 bei Patienten, die Placebo erhielten. Der Anteil der Patienten, die einen Zyklus erhalten (70%) oder zwei Zyklen (30%) Die Induktion war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich; Leukomax (IN VERBESSER VERWENDETE DROGEN) verkürzte die Medianzeiten für die Neutrophilenwiederherstellung signifikant, unabhängig davon, ob ein Zyklus durchgeführt wurde (12 gegen 15 Tage) oder zwei Zyklen (14 gegen 23 Tage) der Induktionschemotherapie wurde verabreicht. Medianzeiten bis Thrombozyten (> 20.000 / mm3) und RBC-Transfusionsunabhängigkeit unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Behandlungsgruppen.
Tabelle 1: Hämatologische Erholung (in Tagen): Induktion
Datensatz | Sargramostim n = 52 * Median (25%, 75%) | Placebo n = 47 Median (25%, 75%) | p-Wert † |
ANC> 500 / mm³ ‡ | 13 (11, 16) | 17 (13, 25) | 0,009 |
ANC> 1000 / mm³§ | 14 (12, 18) | 21 (13, 34) | 0,003 |
PLT> 20.000 / mm³¶ | 11 (7, 14) | 12 (9,> 42) | 0,10 |
RBC # | 12 (9, 24) | 14 (9, 42) | 0,53 |
* Patienten mit fehlenden Daten zensiert. † p = Verallgemeinertes Wilcoxon ‡ 2 Patienten unter Sargramostim und 4 Patienten unter Placebo hatten fehlende Werte. § 2 Patienten unter Sargramostim und 3 Patienten unter Placebo hatten fehlende Werte. ¶ 4 Patienten unter Placebo hatten fehlende Werte. # 3 Patienten unter Sargramostim und 4 Patienten unter Placebo hatten fehlende Werte. |
Während der Konsolidierungsphase der Behandlung verkürzte Leucomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) die mittlere Zeit bis zur Wiederherstellung von ANC nicht auf 500 / mm3 (13 Tage) oder 1000 / mm3 (14,5 Tage) im Vergleich zu Placebo. Es gab keine signifikanten Zeitunterschiede für die Unabhängigkeit von Thrombozyten und RBC-Transfusionen.
Die Inzidenz schwerer Infektionen und Todesfälle im Zusammenhang mit Infektionen war bei Patienten, die Leukomax erhielten (DROGEN, DIE IN VERBESSERUNGEN VERWENDET wurden), signifikant reduziert. Während der Induktion oder Konsolidierung hatten 27 von 52 Patienten, die Leukomax erhielten (DRUGS, DIE IN DIABETES VERWENDET wurden), und 35 von 47 Patienten, die Placebo erhielten, mindestens eine Infektion 3., 4. oder 5. Grades (p = 0,02). 25 Patienten, die Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) und 30 Patienten, die Placebo erhielten, traten nur während der Induktion schwere und tödliche Infektionen auf. Im Leukomax-Arm (DIABETES VERWENDETE DROGEN) gab es signifikant weniger Todesfälle aufgrund infektiöser Ursachen (3 gegenüber 11, p = 0,02). Die Mehrzahl der Todesfälle in der Placebogruppe war mit Pilzinfektionen mit Lungenentzündung als Primärinfektion verbunden.
Die Krankheitsergebnisse wurden durch die Verwendung von Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) nicht beeinträchtigt. Der Anteil der Patienten, die eine vollständige Remission (CR) erreichten, war in der Leucomax-Gruppe (DROGEN IN DIABETES VERWENDET) höher (69% im Vergleich zu 55% in der Placebo-Gruppe), aber der Unterschied war nicht signifikant (p = 0,21). Es gab keinen signifikanten Unterschied in den Rückfallraten; 12 von 36 Patienten, die Leukomax erhielten (DRUGS, DIE IN DIABETES VERWENDET wurden), und fünf von 26 Patienten, die Placebo erhielten, traten innerhalb von 180 Tagen nach dokumentierter CR zurück (p = 0,26). Das mediane Gesamtüberleben betrug 378 Tage für Patienten, die Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) erhielten, und 268 Tage für Patienten unter Placebo (p = 0,17). Die Studie wurde nicht so dimensioniert, dass die Auswirkungen der Behandlung mit Leukomax (DROGEN IN DIABETES VERWENDET) auf das Ansprechen oder Überleben bewertet wurden.
Mobilisierung und Aufarbeitung von PBPC
Eine retrospektive Überprüfung wurde von Daten von Krebspatienten durchgeführt, die sich in einem einzigen Transplantationszentrum einer Sammlung peripherer Blutvorläuferzellen (PBPC) unterzogen. Die Mobilisierung von PBPC und myeloischer Rekonstitution nach der Transplantation wurde zwischen vier Gruppen von Patienten (n = 196), die Leukomax (IN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) zur Mobilisierung erhielten, und einer historischen Kontrollgruppe, die keine Mobilisierungsbehandlung erhielt [durch Leukapherese gesammelte Vorläuferzellen ohne Mobilisierung (n = 100)]. Sequentielle Kohorten erhielten Leucomax (DROGEN IN VERBESSERUNGEN VERWENDET). Die Kohorten unterschieden sich nach Dosis (125 oder 250 µg / m)2/ Tag), Route (IV über 24 Stunden oder SC) und Verwendung von Leukomax (DRUGS, DIE IN VERBINDUNGEN VERWENDET WERDEN) nach der Transplantation. Leukapheresen wurden für alle Mobilisierungsgruppen initiiert, nachdem die WBC 10.000 / mm erreicht hatte3 Leukapheresen wurden fortgesetzt, bis beide eine Mindestanzahl von mononukleierten Zellen (MNC) gesammelt wurden (6,5 oder 8,0 x 10).8/ kg Körpergewicht) und eine Mindestanzahl von Pheresen (5-8) wurden durchgeführt. Beide Mindestanforderungen variierten je nach Behandlungskohorte und geplantem Konditionierungsschema. Wenn Probanden einen WBC von 10.000 Zellen / mm nicht erreichen konnten3 Am fünften Tag wurde Leukomax ( IN VERBINDUNGEN VERWENDETE DURCHSEN) durch ein weiteres Zytokin ersetzt. Diese Probanden wurden alle erfolgreich leukapheresiert und transplantiert. Die stärksten Mobilisierungs- und Post-Transplantationseffekte wurden bei Patienten beobachtet, denen die höhere Leukomax-Dosis (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) (250 µg / m) verabreicht wurde2) entweder IV (n = 63) oder SC (n = 41).
PBPCs von Patienten, die mit 250 µg / m behandelt wurden2Die Tagesdosis hatte eine signifikant höhere Anzahl von Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-bildenden Einheiten (CFU-GM) als diejenigen, die ohne Mobilisierung gesammelt wurden. Der Mittelwert nach dem Auftauen betrug 11,41 x 104 KBE-GM / kg für alle mit Leukomax (DIABETES VERWENDETEN DURCHSEN) mobilisierten Patienten im Vergleich zu 0,96 x 104/ kg für die nicht mobilisierte Gruppe. Ein ähnlicher Unterschied wurde bei der mittleren Anzahl der gesammelten Erythrozyten-Burst-Forming-Einheiten (BFU-E) beobachtet (23,96 x 10)4/ kg für Patienten, die mit 250 µg / m mobilisiert wurden2 Dosen von Leukomax (DRUGS, DIE IN DIABETES VERWENDET WERDEN), denen SC vs. 1,63 x 104/ kg für nicht mobilisierte Patienten).
Nach der Transplantation hatten mobilisierte Probanden kürzere Zeiten bis zur myeloischen Transplantation und weniger Tage zwischen der Transplantation und der letzten Thrombozyten-Transfusion im Vergleich zu nicht mobilisierten Probanden. Neutrophilenrückgewinnung (ANC> 500 / mm3) war bei Patienten, denen Leucomax (in DiABetten verwendete Drogen) nach einer PBPC-Transplantation mit Leucomax (in Dias verwendeten Drogen) - mobilisierten Zellen (siehe) verabreicht wurde, schneller (siehe Tabelle 2). Mobilisierte Patienten hatten auch weniger Tage bis zur letzten Thrombozyten-Transfusion und letzten RBC-Transfusion und eine kürzere Dauer des Krankenhausaufenthaltes als nicht mobilisierte Probanden.
Tabelle 2: ANC- und Thrombozytenwiederherstellung nach PBPC-Transplantation
Route zur Mobilisierung | Leukomax nach der Transplantation (in DIABETEN VERWENDETE DROGEN) | ENGRAFTMENT (Medianwert in Tagen) | ||
ANC> 500 / mm³ | Letzte Thrombozyten-Transfusion | |||
Keine Mobilisierung | — | no | 29 | 28 |
Leukomax (DROGEN IN VERBESSERUNGEN VERWENDET) | IV | no | 21 | 24 |
250 µg / m² | IV | Ja | 12 | 19 |
SC | Ja | 12 | 17 |
Eine zweite retrospektive Überprüfung der Daten von Patienten, die sich in einem anderen Transplantationszentrum einer PBPC unterzogen, wurde ebenfalls durchgeführt. Leucomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) erhielt SC mit 250 µg / m2/ Tag einmal täglich (n = 10) oder zweimal täglich (n = 21) bis zur Fertigstellung der Pheresen. Die Pheresen wurden am 5. Tag der Leucomax-Verabreichung (DRUGS USED IN DIABETES) begonnen und bis zur gezielten MNC-Zahl von 9 x 10 fortgesetzt8/ kg oder CD34 + -Zellzahl von 1 x 106/ kg wurde erreicht. Es gab keinen Unterschied in der CD34 + -Zellzahl bei Patienten, die ein- oder zweimal täglich Leukomax (DROGEN IN VERBRAUCHS) erhielten. Die mittlere Zeit bis ANC> 500 / mm3 war 12 Tage und zur Thrombozytenrückgewinnung (> 25.000 / mm3) war 23 Tage.
Überlebensstudien, in denen mobilisierte Studienpatienten mit nicht mobilisierten Patienten und einer autologen historischen Knochenmarktransplantationsgruppe verglichen wurden, zeigten keine Unterschiede in der mittleren Überlebenszeit.
Autologe Knochenmarktransplantation7
Nach einer dosisabhängigen Phase-I / II-Studie bei Patienten, die sich einer autologen BMT bei lymphoiden Malignitäten unterziehen,8, 9 Drei randomisierte, placebokontrollierte und doppelblinde Einzelzentrumsstudien wurden durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Leukomax (IN VERBESSERTEN DURCHSEN) zur Förderung der hämatopoetischen Rekonstitution nach autologem BMT zu bewerten. Insgesamt 128 Patienten (65 Leukomax (in DiABETEN VERWENDETE DROGEN), 63 Placebo) wurden in diese drei Studien aufgenommen. Die Mehrheit der Patienten hatte eine lymphoide Malignität (87 NHL, 17 ALL), 23 Patienten hatten eine Hodgkin-Krankheit und ein Patient hatte eine akute myeloblastische Leukämie (AML). Bei 72 Patienten mit NHL oder ALL wurde die Knochenmarkernte vor der Lagerung mit einem von mehreren monoklonalen Antikörpern gespült. Es wurde kein chemisches Mittel verwendet in vitro Behandlung des Knochenmarks. Zubereitende Therapien in den drei Studien umfassten Cyclophosphamid (Gesamtdosis 120-150 mg / kg) und die Bestrahlung des gesamten Körpers (Gesamtdosis 1.200-1.575 Rad). Andere Therapien, die bei Patienten mit Hodgkin-Krankheit und NHL ohne Strahlentherapie angewendet wurden, bestanden aus drei oder mehr der folgenden in Kombination (ausgedrückt als Gesamtdosis): Cytosinarabinosid (400 mg / m)2) und Carmustin (300 mg / m2), Cyclophosphamid (140-150 mg / kg), Hydroxyharnstoff (4,5 Gramm / m2) und Etoposid (375-450 mg / m2).
Im Vergleich zu Placebo verbesserte die Verabreichung von Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) in zwei Studien (n = 44 und 47) die folgenden hämatologischen und klinischen Endpunkte signifikant: Zeit bis zur Neutrophilentransplantation, Dauer des Krankenhausaufenthaltes und Infektionserfahrung oder antibakterielle Verwendung. In der dritten Studie (n = 37) gab es einen positiven Trend zu einer früheren myeloischen Transplantation zugunsten von Leucomax (DROGEN, DIE IN VERBESSERUNGEN VERWENDET WERDEN). Diese letztere Studie unterschied sich von den beiden anderen darin, dass eine große Anzahl von Patienten mit Hodgkin-Krankheit eingeschlossen worden war, die vor der Ernte des autologen Knochenmarks auch eine umfassende Bestrahlung und Chemotherapie erhalten hatten. Eine Untergruppenanalyse der Daten aus allen drei Studien ergab, dass die mediane Zeit bis zur Transplantation bei Patienten mit Hodgkin-Krankheit, unabhängig von der Behandlung, war sechs Tage länger im Vergleich zu Patienten mit NHL und ALL, aber dass der insgesamt vorteilhafte Leukomax (IN VERBESSER VERWENDETE DROGEN) Der Behandlungseffekt war der gleiche. In der folgenden kombinierten Analyse der drei Studien wurden diese beiden Untergruppen (NHL und ALL vs. Hodgkin-Krankheit) werden separat dargestellt.
Tabelle 3: Autologe BMT: Kombinierte Analyse aus placebokontrollierten klinischen Studien mit Reaktionen bei Patienten mit NHL- und ALLEN Medianwerten (Tage)
ANC ≥ 500 / mm³ | ANC ≥ 1000 / mm³ | Dauer von Krankenhausaufenthalt | Dauer von Infektion | Dauer von Antibakteriell Therapie | |
Leukomax (DROGEN IN VERBESSERUNGEN VERWENDET) (n = 54) | 18 * † | 24 † | 25 * | 1* | 21 * |
Placebo (n = 50) | 24 | 32 | 31 | 4 | 25 |
Hinweis: Der einzelne AML-Patient war nicht enthalten. * p <0,05 Wilcoxon oder CMH Ridit Chisquared † p <0,05 Log-Rang |
Patienten mit lymphoider Malignität (Nicht-Hodgkin-Lymphom und akute lymphoblastische Leukämie)
Myeloische Transplantation (absolute Neutrophilenzahl [ANC] ≥ 500 Zellen / mm3) Bei 54 Patienten, die Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DURCHGEFÜHRTE DURCHFÜHRTE) erhielten, wurde 6 Tage früher beobachtet als bei 50 mit Placebo behandelten Patienten (siehe Tabelle 3). Eine beschleunigte myeloische Transplantation war mit erheblichen klinischen Vorteilen verbunden. Die mittlere Krankenhausaufenthaltsdauer war für die Leucomax-Gruppe (DRUGS USED IN DIABETES) sechs Tage kürzer als für die Placebo-Gruppe. Die mittlere Dauer infektiöser Episoden (definiert als Fieber und Neutropenie oder zwei positive Kulturen desselben Organismus oder Fieber> 38 ° C und eine positive Blutkultur oder klinischer Nachweis einer Infektion) betrug in der mit Leucomax behandelten Gruppe drei Tage weniger ( IN VERBESSERUNGEN VERWENDETE SCHLÄGER). Die mediane Dauer der antibakteriellen Verabreichung in der Zeit nach der Transplantation war bei den mit Leukomax (IN DIABETEN VERWENDETEN DROGEN) behandelten Patienten vier Tage kürzer als bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Studie konnte 24 Monate nach der Transplantation keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich der Rückfallrate von Krankheiten feststellen. Als Gruppe erhielten Leukämiker, die Leukomax (IN VERBESSERUNGEN VERWENDETE DURCHFÜHRTE) erhielten, weniger Nutzen als NHL-Probanden. Sowohl die Leukämik- als auch die NHL-Gruppe, die Leukomax (DRUGS USED IN DIABETES) erhalten, haben jedoch früher als die Kontrollen eingepfropft.
Patienten mit Hodgkin-Krankheit
Wenn Patienten mit Hodgkin-Krankheit separat analysiert werden, wird ein Trend zu einer früheren myeloischen Transplantation festgestellt. Mit Leukomax (DROGEN IN DIABETEN VERWENDET) behandelte Patienten, die früher (um fünf Tage) als die mit Placebo behandelten Patienten (p = 0,189, Wilcoxon) eingepfropft wurden, aber die Anzahl der Patienten war gering (n = 22).
Allogene Knochenmarktransplantation
Eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte und doppelblinde Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Leukomax (IN VERWENDETEN DURCHFEN) zur Förderung der hämatopoetischen Rekonstitution nach allogener BMT zu bewerten. Insgesamt 109 Patienten (53 Leukomax (IN DIABETEN VERWENDETE DROGEN), 56 Placebo) wurden eingeschlossen. 23 Patienten (11 Leukomax (in DiABetten verwendete Drogen), 12 Placebo) waren 18 Jahre oder jünger. Siebenundsechzig Patienten hatten myeloische Malignitäten (33 AML, 34 CML), 17 hatten lymphoide Malignitäten (12 ALL, 5 NHL), drei Patienten hatten Hodgkin-Krankheit, sechs hatten ein multiples Myelom, neun hatten eine myelodysplastische Erkrankung und sieben Patienten hatten aplastische Anämie. Bei 22 Patienten an einem der sieben Untersuchungsorte waren die Knochenmarkernten von T-Zellen erschöpft. Zubereitende Therapien umfassten Cyclophosphamid, Busulfan, Cytosinarabinosid, Etoposid, Methotrexat, Kortikosteroide und Asparaginase. Einige Patienten erhielten auch eine Ganzkörper-, Milz- oder Hodenbestrahlung. Die primäre Prophylaxe der Transplantat-Versushost-Krankheit (GVHD) war Cyclosporin A und ein Kortikosteroid.
Eine beschleunigte myeloische Transplantation war mit erheblichen labortechnischen und klinischen Vorteilen verbunden. Im Vergleich zu Placebo verbesserte sich die Verabreichung von Leukomax (IN VERBESSERTEN VERWENDETE DURCHFÜHRUNGEN) signifikant wie folgt: Zeit bis zur Neutrophilentransplantation, Dauer des Krankenhausaufenthaltes, Anzahl der Patienten mit Bakteriämie und allgemeine Inzidenz von Infektionen (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: Allogene BMT: Analyse von Daten aus placebokontrollierten Medianwerten für klinische Studien (Tage oder Anzahl der Patienten)
ANC ≥ 500 / mm³ | ANC ≥ 1000 / mm³ | Anzahl der Patienten mit Infektionen | Anzahl der Patienten mit Bakteriämie | Tage des Krankenhauses | |
Leukomax (DROGEN IN VERBESSERUNGEN VERWENDET) (n = 53) | 13 * | 14 * | 30 * | 9† | 25 * |
Placebo (n = 56) | 17 | 19 | 42 | 19 | 26 |
* p <0,05 verallgemeinerter Wilcoxon-Test † p <0,05 einfacher Chisquare-Test |
Medianzeit bis zur myeloischen Transplantation (ANC ≥ 500 Zellen / mm3) bei 53 Patienten, die Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DURCHGEFÜHRTE DURCHFÜHRTE) erhielten, waren 4 vier Tage weniger als bei 56 mit Placebo behandelten Patienten (siehe Tabelle 4). Die Anzahl der Patienten mit Bakteriämie und Infektion war in der Leukomax-Gruppe (DROGEN IN DIABETES VERWENDET) im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikant niedriger (9/53 gegenüber 19/56 und 30/53 gegenüber 42/56). Es gab eine Reihe von sekundären Labor- und klinischen Endpunkten. Von diesen war nur die Inzidenz schwerer (Grad 3/4) Mukositis in der Leukomax-Gruppe (DRUGS USED IN DIABETES) (4/53) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (16/56) bei p <0,05 signifikant verbessert.
Mit Leukomax (DROGEN IN DIABETEN VERWENDET) behandelte Patienten hatten auch eine kürzere mittlere Dauer von IV-Antibiotika-Infusionen nach der Transplantation und eine kürzere mittlere Anzahl von Tagen bis zu letzten Thrombozyten- und RBC-Transfusionen im Vergleich zu Placebo-Patienten, aber keiner dieser Unterschiede erreichte eine statistische Signifikanz.
Knochenmarktransplantationsfehler oder Transplantationsverzögerung
Eine historisch kontrollierte Studie wurde bei Patienten mit Transplantatversagen nach allogener oder autologer BMT durchgeführt, um festzustellen, ob Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) das Überleben nach einem BMT-Versagen verbesserte.
Drei Kategorien von Patienten waren für diese Studie in Frage:
- Patienten mit einer Verzögerung der Transplantation (ANC ≤ 100 Zellen / mm)3 am Tag 28 nach der Transplantation);
- Patienten mit einer Verzögerung der Transplantation (ANC ≤ 100 Zellen / mm)3 am Tag 21 nach der Transplantation) und wer hatte Hinweise auf eine aktive Infektion; und
- Patienten, die ihr Marktransplantat nach einer vorübergehenden Transplantation verloren haben (manifestiert durch durchschnittlich ANC ≥ 500 Zellen / mm3 für mindestens eine Woche, gefolgt von einem Transplantationsverlust mit ANC <500 Zellen / mm3 für mindestens eine Woche nach dem 21. Tag nach der Transplantation).
Insgesamt 140 in Frage kommende Patienten aus 35 Einrichtungen wurden mit Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) behandelt und im Vergleich zu 103 historischen Kontrollpatienten aus einer einzelnen Einrichtung bewertet. Einhundertdreiundsechzig Patienten hatten eine lymphoide oder myeloische Leukämie, 24 Patienten hatten ein NonHodgkin-Lymphom, 19 Patienten hatten eine Hodgkin-Krankheit und 37 Patienten hatten andere Krankheiten wie aplastische Anämie, Myelodysplasie oder nicht hämatologische Malignität. Die Mehrheit der Patienten (223 von 243) hatte vor der Vorbereitung der Transplantation eine vorherige Chemotherapie mit oder ohne Strahlentherapie und / oder Immuntherapie erhalten.
Das einhunderttägige Überleben wurde zugunsten der mit Leucomax (IN VERBESSERN VERWENDETEN DURCH Transplantatversagen) behandelten Patienten nach autologem oder allogenem BMT verbessert. Zusätzlich wurde das mediane Überleben um mehr als das Zweifache verbessert. Das mediane Überleben von Patienten, die nach autologem Versagen mit Leukomax (in DiABetten verwendete Drogen) behandelt wurden, betrug 474 Tage gegenüber 161 Tagen bei den historischen Patienten. In ähnlicher Weise betrug das mediane Überleben nach allogenem Versagen 97 Tage bei Behandlung mit Leukomax (DROGEN IN DIABETES VERWENDET) und 35 Tage bei historischen Kontrollen. Die Verbesserung des Überlebens war bei Patienten mit weniger beeinträchtigten Organen besser.
Der MOF-Score ist eine einfache klinische und Laborbewertung von sieben Hauptorgansystemen: Herz-Kreislauf-, Atemwegs-, Magen-Darm-, Hämatologik-, Nieren-, Leber- und Neurologie.10 Die Bewertung des MOF-Scores wird als zusätzliche Methode zur Bestimmung der Notwendigkeit empfohlen, die Behandlung mit Leucomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) bei Patienten mit Transplantatversagen oder Verspätung der Transplantation nach autologem oder allogenem BMT einzuleiten (siehe Tabelle 5).
Tabelle 5: Medianüberleben nach MOF-Kategorie (Multiple Organ Failure) Median Survival (Tage)
MOF ≤ 2 Organe | MOF ≥ 2 Organe | MOF (Verbund beider Gruppen) | |
Autologe BMT | |||
Leukomax (DROGEN IN VERBESSERUNGEN VERWENDET) | 474 (n = 58) | 78,5 (n = 10) | 474 (n = 68) |
Historisch | 165 (n = 14) | 39 (n = 3) | 161 (n = 17) |
Allogene BMT | |||
Leukomax (DROGEN IN VERBESSERUNGEN VERWENDET) | 174 (n = 50) | 27 (n = 22) | 97 (n = 72) |
Historisch | 52,5 (n = 60) | 15,5 (n = 26) | 35 (n = 86) |
Faktoren, die zum Überleben beitragen
Die Überlebenswahrscheinlichkeit war bei Patienten mit einem der folgenden Merkmale relativ größer: autologer BMT-Versagen oder Verzögerung bei der Transplantation, Ausschluss der gesamten Körperbestrahlung aus dem Vorbereitungsschema, nicht-leukämische Malignität oder MOF-Score ≤ zwei (null, eins) oder zwei dysfunktionale Organsysteme). Leukämische Probanden hatten weniger Nutzen als andere Probanden.
Neutrophilenregeneration nach Chemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie
Die empfohlene Dosis beträgt 250 µg / m2/ Tag, der über einen Zeitraum von 4 Stunden intravenös verabreicht wird, beginnend ungefähr am Tag 11 oder vier Tage nach Abschluss der Induktionschemotherapie, wenn das Knochenmark am Tag 10 mit <5% Explosionen hypoplastisch ist. Wenn ein zweiter Zyklus der Induktionschemotherapie erforderlich ist, sollte Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) ungefähr vier Tage nach Abschluss der Chemotherapie verabreicht werden, wenn das Knochenmark mit <5% Explosionen hypoplastisch ist. Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) sollte bis zu einem ANC> 1500 Zellen / mm fortgesetzt werden3 an 3 aufeinanderfolgenden Tagen oder maximal 42 Tagen. Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) sollte sofort abgesetzt werden, wenn ein leukämisches Nachwachsen auftritt. Wenn eine schwere Nebenwirkung auftritt, kann die Dosis um 50% reduziert oder vorübergehend abgesetzt werden, bis die Reaktion nachlässt.
Um mögliche Komplikationen einer übermäßigen Leukozytose (WBC> 50.000 Zellen / mm) zu vermeiden3 oder ANC> 20.000 Zellen / mm3) Während der Leucomax-Therapie (IN VERBESSERUNGEN VERWENDETE Differential Differential) wird zweimal pro Woche eine CBC mit Differential empfohlen. Die Behandlung mit Leukomax (IN VERBESSERTEN DURCHSETZTE DIABETEN VERWENDETE DROGEN) sollte unterbrochen oder die Dosis um die Hälfte reduziert werden, wenn der ANC 20.000 Zellen / mm überschreitet3.
Mobilisierung peripherer Blutvorläuferzellen
Die empfohlene Dosis beträgt 250 µg / m2/ Tag über 24 Stunden IV oder SC einmal täglich verabreicht. Die Dosierung sollte während des Zeitraums der PBPC-Sammlung mit der gleichen Dosis fortgesetzt werden. Der optimale Zeitplan für die PBPC-Sammlung wurde nicht festgelegt. In klinischen Studien wurde die Sammlung von PBPC normalerweise am 5. Tag begonnen und täglich durchgeführt, bis protokollspezifische Ziele erreicht waren (siehe Klinische Erfahrung, Mobilisierung und Eingriff von PBPC). Wenn WBC> 50.000 Zellen / mm3Die Leukomax-Dosis (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) sollte um 50% reduziert werden. Wenn keine ausreichende Anzahl von Vorläuferzellen gesammelt wird, sollte eine andere Mobilisierungstherapie in Betracht gezogen werden.
Postperiphere Blutvorläuferzelltransplantation
Die empfohlene Dosis beträgt 250 µg / m2/ Tag, an dem IV über 24 Stunden oder SC einmal täglich verabreicht wird, beginnend unmittelbar nach der Infusion von Vorläuferzellen und bis zu einem ANC> 1500 Zellen / mm3 an drei aufeinander folgenden Tagen erreicht wird.
Myeloische Rekonstitution nach autologer oder allogener Knochenmarktransplantation
Die empfohlene Dosis beträgt 250 µg / m2/ Tag IV über einen Zeitraum von 2 Stunden, beginnend zwei bis vier Stunden nach der Knochenmarkinfusion und mindestens 24 Stunden nach der letzten Dosis Chemotherapie oder Strahlentherapie. Patienten sollten Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) erst erhalten, wenn die ANC nach der Markinfusion weniger als 500 Zellen / mm beträgt3 Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) sollte bis zu einem ANC> 1500 Zellen / mm fortgesetzt werden.3 an drei aufeinander folgenden Tagen erreicht wird. Wenn eine schwere Nebenwirkung auftritt, kann die Dosis um 50% reduziert oder vorübergehend abgesetzt werden, bis die Reaktion nachlässt. Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) sollte sofort abgesetzt werden, wenn Explosionszellen auftreten oder ein Fortschreiten der Krankheit auftritt.
Um mögliche Komplikationen einer übermäßigen Leukozytose (WBC> 50.000 Zellen / mm) zu vermeiden3, ANC> 20.000 Zellen / mm3) Während der Leucomax-Therapie (IN VERBESSERUNGEN VERWENDETE Differential Differential) wird zweimal pro Woche eine CBC mit Differential empfohlen. Die Behandlung mit Leukomax (IN VERBESSERTEN DURCHSETZTE DIABETEN VERWENDETE DROGEN) sollte unterbrochen oder die Dosis um 50% reduziert werden, wenn der ANC 20.000 Zellen / mm überschreitet3.
Knochenmarktransplantationsfehler oder Transplantationsverzögerung
Die empfohlene Dosis beträgt 250 µg / m2/ Tag für 14 Tage als 2-stündige IV-Infusion. Die Dosis kann nach 7 Tagen Pause wiederholt werden, wenn keine Transplantation aufgetreten ist. Wenn noch keine Transplantation stattgefunden hat, ein dritter Kurs von 500 µg / m2/ Tag für 14 Tage kann nach weiteren 7 Tagen Rabatt auf die Therapie versucht werden. Wenn es noch keine Verbesserung gibt, ist es unwahrscheinlich, dass eine weitere Dosissteigerung von Vorteil ist. Wenn eine schwere Nebenwirkung auftritt, kann die Dosis um 50% reduziert oder vorübergehend abgesetzt werden, bis die Reaktion nachlässt. Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) sollte sofort abgesetzt werden, wenn Explosionszellen auftreten oder ein Fortschreiten der Krankheit auftritt.
Um mögliche Komplikationen einer übermäßigen Leukozytose (WBC> 50.000 Zellen / mm) zu vermeiden3, ANC> 20.000 Zellen / mm3) Während der Leucomax-Therapie (IN VERBESSERUNGEN VERWENDETE Differential Differential) wird zweimal pro Woche eine CBC mit Differential empfohlen. Die Behandlung mit Leukomax (IN VERBESSERTEN DURCHSETZTE DIABETEN VERWENDETE DROGEN) sollte unterbrochen oder die Dosis um die Hälfte reduziert werden, wenn der ANC 20.000 Zellen / mm überschreitet3.
Herstellung von Leukomax (in DIABETEN VERWENDETE DROGEN)
- Flüssiger Leukomax (in Diabetten verwendete Arzneimittel) wird als sterile, konservierte (1,1% Benzylalkohol), injizierbare Lösung (500 µg / ml) in einer Durchstechflasche formuliert. Lyophilized Leucomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) ist ein steriles, weißes, konservierungsmittelfreies Pulver (250 µg), das mit 1 ml sterilem Wasser zur Injektion, USP oder 1 ml bakteriostatischem Wasser zur Injektion, USP, rekonstitutioniert werden muss
- Flüssiger Leukomax (in Diaketten verwendete Arzneimittel) kann nach dem Betreten der Durchstechflasche bis zu 20 Tage bei 2-8 ° C gelagert werden. Verwerfen Sie die verbleibende Lösung nach 20 Tagen.
- Lyophilisierter Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) (250 µg) sollte aseptisch mit 1,0 ml Verdünnungsmittel rekonstituiert werden (siehe unten). Der Inhalt von Fläschchen, die mit verschiedenen Verdünnungsmitteln rekonstituiert wurden, sollte nicht miteinander vermischt werden. Steriles Wasser zur Injektion, USP (ohne Konservierungsmittel): Lyophilisierte Leukomax-Fläschchen (IN VERWENDETE DIABETEN) enthalten kein antibakterielles Konservierungsmittel. Daher sollten mit Sterile Water for Injection hergestellte Lösungen USP so bald wie möglich und innerhalb von 6 Stunden nach Rekonstitution und / oder Verdünnung für die IV-Infusion verabreicht werden. Das Fläschchen sollte nicht wieder betreten oder wiederverwendet werden. Speichern Sie nicht verwendete Teile nicht länger als 6 Stunden nach der Rekonstitution zur Verabreichung. Bakteriostatisches Wasser zur Injektion, USP (0,9% Benzylalkohol): Rekonstituierte Lösungen, die mit bakteriostatischem Wasser zur Injektion hergestellt wurden, USP (0,9% Benzylalkohol) können vor der Verwendung bis zu 20 Tage bei 2-8 ° C gelagert werden. Verwerfen Sie die rekonstituierte Lösung nach 20 Tagen. Zuvor rekonstituierte Lösungen, gemischt mit frisch rekonstituierten Lösungen, müssen innerhalb von 6 Stunden nach dem Mischen verabreicht werden. Zubereitungen, die Benzylalkohol (einschließlich flüssiger Leukomax (in DiABetten verwendete Arzneimittel) und lyophilisierten Leukomax (in Diaketten verwendete Arzneimittel) enthalten, die mit bakteriostatischem Wasser zur Injektion rekonstituiert wurden), sollten bei Neugeborenen nicht angewendet werden (siehe WARNHINWEISE).
- Während der Rekonstitution von lyophilisiertem Leukomax (IN VERBESSERTEN ABZUGNISSE VERWENDET) sollte das Verdünnungsmittel auf die Seite des Fläschchens gerichtet und der Inhalt vorsichtig gewirbelt werden, um ein Schäumen während der Auflösung zu vermeiden. Vermeiden Sie übermäßiges oder heftiges Rühren. nicht schütteln.
- Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) sollte ohne weitere Verdünnung zur SC-Injektion verwendet werden. Die Verdünnung für die IV-Infusion sollte bei 0,9% iger Natriumchlorid-Injektion erfolgen, USP. Wenn die Endkonzentration von Leukomax (IN VERBESSER VERWENDETE DROGEN) liegt unter 10 µg / ml, Albumin (Mensch) bei einer Endkonzentration von 0,1% sollte der Kochsalzlösung vor der Zugabe von Leucomax zugesetzt werden (IN VERBESSER VERWENDETE DROGEN) um eine Adsorption an den Komponenten des Arzneimittelabgabesystems zu verhindern. Um eine Endkonzentration von 0,1% Albumin (menschlich) zu erhalten, fügen Sie 1 mg Albumin (menschlich) pro 1 ml 0,9% Natriumchlorid-Injektion USP (z.Verwenden Sie 1 ml 5% Albumin [Mensch] in 50 ml 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP).
- Ein Inline-Membranfilter sollte NICHT zur intravenösen Infusion von Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) verwendet werden.
- Lagern Sie flüssige Leukomax- (in DIABETEN VERWENDETE DROGEN) und rekonstituierte lyophilisierte Leucomax- (IN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) Lösungen unter Kühlung bei 2–8 ° C (36–46 ° F). NICHT EINFRIEREN .
- In Ermangelung von Kompatibilitäts- und Stabilitätsinformationen sollten Infusionslösungen, die Leukomax enthalten (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN), keine weiteren Medikamente zugesetzt werden. Verwenden Sie nur 0,9% Natriumchlorid-Injektion USP, um IV-Infusionslösungen herzustellen.
- Bei der Herstellung aller Leukomax-Lösungen (DROGEN IN DIABETES VERWENDET) sollte eine aseptische Technik angewendet werden. Um die korrekte Konzentration nach der Rekonstitution sicherzustellen, sollte darauf geachtet werden, dass Luftblasen von der Nadelnabe der Spritze entfernt werden, mit der das Verdünnungsmittel hergestellt wird. Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Wenn Partikel vorhanden sind oder die Lösung verfärbt ist, sollte das Fläschchen nicht verwendet werden.
Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) ist kontraindiziert:
- bei Patienten mit übermäßigen leukämischen myeloischen Explosionen im Knochenmark oder peripheren Blut (≥ 10%);
- bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen GM-CSF, aus Hefe gewonnene Produkte oder einen Bestandteil des Produkts
- zur gleichzeitigen Anwendung mit Chemotherapie und Strahlentherapie.
Aufgrund der potenziellen Empfindlichkeit sich schnell teilender hämatopoetischer Vorläuferzellen sollte Leucomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) nicht gleichzeitig mit einer zytotoxischen Chemotherapie oder Strahlentherapie oder innerhalb von 24 Stunden vor oder nach einer Chemotherapie oder Strahlentherapie verabreicht werden. In einer kontrollierten Studie erhielten Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs Leukomax (DROGEN IN DIABETEN VERWENDET) und gleichzeitige thorakale Strahlentherapie und Chemotherapie oder die identische Strahlentherapie und Chemotherapie ohne Leukomax (DIABETEN VERWENDETE DROGEN). Die Patienten, die randomisiert auf Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) umgestellt wurden, hatten eine signifikant höhere Inzidenz von unerwünschten Ereignissen, einschließlich einer höheren Mortalität und einer höheren Inzidenz von Infektionen 3. und 4. Grades sowie Thrombozytopenie 3. und 4. Grades.11
REFERENZEN
11. Bunn P., Crowley J., Kelly K. et al. Chemoradiotherapie mit oder ohne Granulozytemakrophagenkolonie-stimulierenden Faktor bei der Behandlung von kleinzelligem Lungenkrebs im begrenzten Stadium: eine prospektive randomisierte Phase-III-Studie der südwestlichen Onkologiegruppe. JCO 1995; 13 (7): 1632 & ndash; 1641.
WARNINGS
Pediatric Use
Benzyl alcohol is a constituent of liquid Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) and Bacteriostatic Water for Injection diluent. Benzyl alcohol has been reported to be associated with a fatal "Gasping Syndrome" in premature infants. Liquid solutions containing benzyl alcohol (including liquid Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES)) or lyophilized Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) reconstituted with Bacteriostatic Water for Injection, USP (0.9% benzyl alcohol) should not be administered to neonates (see PRECAUTIONS and DOSAGE AND ADMINISTRATION).
Fluid Retention
Edema, capillary leak syndrome, pleural and/or pericardial effusion have been reported in patients after Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) administration. In 156 patients enrolled in placebo-controlled studies using Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) at a dose of 250 mcg/m2/day by 2-hour IV infusion, the reported incidences of fluid retention (Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) vs. placebo) were as follows: peripheral edema, 11% vs. 7%; pleural effusion, 1% vs. 0%; and pericardial effusion, 4% vs. 1%. Capillary leak syndrome was not observed in this limited number of studies; based on other uncontrolled studies and reports from users of marketed Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES), the incidence is estimated to be less than 1%. In patients with preexisting pleural and pericardial effusions, administration of Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) may aggravate fluid retention; however, fluid retention associated with or worsened by Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) has been reversible after interruption or dose reduction of Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) with or without diuretic therapy. Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) should be used with caution in patients with preexisting fluid retention, pulmonary infiltrates or congestive heart failure.
Respiratory Symptoms
Sequestration of granulocytes in the pulmonary circulation has been documented following Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) infusion12 and dyspnea has been reported occasionally in patients treated with Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES). Special attention should be given to respiratory symptoms during or immediately following Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) infusion, especially in patients with preexisting lung disease. In patients displaying dyspnea during Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) administration, the rate of infusion should be reduced by half. If respiratory symptoms worsen despite infusion rate reduction, the infusion should be discontinued. Subsequent IV infusions may be administered following the standard dose schedule with careful monitoring. Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) should be administered with caution in patients with hypoxia.
Cardiovascular Symptoms
Occasional transient supraventricular arrhythmia has been reported in uncontrolled studies during Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) administration, particularly in patients with a previous history of cardiac arrhythmia. However, these arrhythmias have been reversible after discontinuation of Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES). Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) should be used with caution in patients with preexisting cardiac disease.
Renal And Hepatic Dysfunction
In some patients with preexisting renal or hepatic dysfunction enrolled in uncontrolled clinical trials, administration of Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) has induced elevation of serum creatinine or bilirubin and hepatic enzymes. Dose reduction or interruption of Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) administration has resulted in a decrease to pretreatment values. However, in controlled clinical trials the incidences of renal and hepatic dysfunction were comparable between Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) (250 mcg/m2/day by 2-hour IV infusion) and placebo-treated patients. Monitoring of renal and hepatic function in patients displaying renal or hepatic dysfunction prior to initiation of treatment is recommended at least every other week during Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) administration.
PRECAUTIONS
General
Parenteral administration of recombinant proteins should be attended by appropriate precautions in case an allergic or untoward reaction occurs. Serious allergic or anaphylactic reactions have been reported. If any serious allergic or anaphylactic reaction occurs, Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) therapy should immediately be discontinued and appropriate therapy initiated.
A syndrome characterized by respiratory distress, hypoxia, flushing, hypotension, syncope, and/or tachycardia has been reported following the first administration of Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) in a particular cycle. These signs have resolved with symptomatic treatment and usually do not recur with subsequent doses in the same cycle of treatment.
Stimulation of marrow precursors with Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) may result in a rapid rise in white blood cell (WBC) count. If the ANC exceeds 20,000 cells/mm3 or if the platelet count exceeds 500,000/mm3, Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) administration should be interrupted or the dose reduced by half. The decision to reduce the dose or interrupt treatment should be based on the clinical condition of the patient. Excessive blood counts have returned to normal or baseline levels within three to seven days following cessation of Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) therapy. Twice weekly monitoring of CBC with differential (including examination for the presence of blast cells) should be performed to preclude development of excessive counts.
Growth Factor Potential
Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) is a growth factor that primarily stimulates normal myeloid precursors. However, the possibility that Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) can act as a growth factor for any tumor type, particularly myeloid malignancies, cannot be excluded. Because of the possibility of tumor growth potentiation, precaution should be exercised when using this drug in any malignancy with myeloid characteristics.
Should disease progression be detected during Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) treatment, Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) therapy should be discontinued.
Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) has been administered to patients with myelodysplastic syndromes (MDS) in uncontrolled studies without evidence of increased relapse rates.13, 14, 15 Controlled studies have not been performed in patients with MDS.
Use In Patients Receiving Purged Bone Marrow
Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) is effective in accelerating myeloid recovery in patients receiving bone marrow purged by anti-B lymphocyte monoclonal antibodies. Data obtained from uncontrolled studies suggest that if in vitro marrow purging with chemical agents causes a significant decrease in the number of responsive hematopoietic progenitors, the patient may not respond to Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES). When the bone marrow purging process preserves a sufficient number of progenitors (>1.2 x 104/kg), a beneficial effect of Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) on myeloid engraftment has been reported.16
Use In Patients Previously Exposed To Intensive Chemotherapy/Radiotherapy
In patients who before autologous BMT, have received extensive radiotherapy to hematopoietic sites for the treatment of primary disease in the abdomen or chest, or have been exposed to multiple myelotoxic agents (alkylating agents, anthracycline antibiotics and antimetabolites), the effect of Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) on myeloid reconstitution may be limited.
Use In Patients With Malignancy Undergoing Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES)-Mobilized PBPC Collection
When using Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) to mobilize PBPC, the limited in vitro data suggest that tumor cells may be released and reinfused into the patient in the leukapheresis product. The effect of reinfusion of tumor cells has not been well studied and the data are inconclusive.
Immunogenicity
Treatment with Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) may induce neutralizing anti-drug antibodies. The incidence of anti-sargramostim neutralizing antibodies may be related to duration of exposure to Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES). In a study of patients with normal neutrophil count and a solid tumor in complete response (an unapproved use) treated with Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) for up to 12 months, 41% of 41 evaluable patients developed anti-sargramostim neutralizing antibodies and the myelostimulatory effect of Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) was not sustained by day 155 as assessed by white blood cell count. Use Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) for the shortest duration required.
Laboratory Monitoring
Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) can induce variable increases in WBC and/or platelet counts. In order to avoid potential complications of excessive leukocytosis (WBC >50,000 cells/mm3; ANC >20,000 cells/mm3), a CBC is recommended twice per week during Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) therapy. Monitoring of renal and hepatic function in patients displaying renal or hepatic dysfunction prior to initiation of treatment is recommended at least biweekly during Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) administration. Body weight and hydration status should be carefully monitored during Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) administration.
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
Animal studies have not been conducted with Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) to evaluate the carcinogenic potential or the effect on fertility.
Pregnancy (Category C)
Animal reproduction studies have not been conducted with Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES). It is not known whether Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) can cause fetal harm when administered to a pregnant woman or can affect reproductive capability. Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) should be given to a pregnant woman only if clearly needed.
Nursing Mothers
It is not known whether Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) is excreted in human milk. Because many drugs are excreted in human milk, Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) should be administered to a nursing woman only if clearly needed.
Pediatric Use
Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established; however, available safety data indicate that Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) does not exhibit any greater toxicity in pediatric patients than in adults. A total of 124 pediatric subjects between the ages of 4 months and 18 years have been treated with Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) in clinical trials at doses ranging from 60-1,000 mcg/m2/day intravenously and 4-1,500 mcg/m2/day subcutaneously. In 53 pediatric patients enrolled in controlled studies at a dose of 250 mcg/m2/day by 2-hour IV infusion, the type and frequency of adverse events were comparable to those reported for the adult population. Liquid solutions containing benzyl alcohol (including liquid Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES)) or lyophilized Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) reconstituted with Bacteriostatic Water for Injection, USP (0.9% benzyl alcohol) should not be administered to neonates (see WARNINGS).
Geriatric Use
In the clinical trials, experience in older patients (age ≥65 years), was limited to the acute myelogenous leukemia (AML) study. Of the 52 patients treated with Leucomax (DRUGS USED IN DIABETES) in this randomized study, 22 patients were age 65-70 years and 30 patients were age 55-64 years. The number of placebo patients in each age group were 13 and 33 patients respectively. This was not an adequate database from which determination of differences in efficacy endpoints or safety assessments could be reliably made and this clinical study was not designed to evaluate difference between these two age groups. Analyses of general trends in safety and efficacy were undertaken and demonstrate similar patterns for older (65-70 yrs) vs younger patients (55-64 yrs). Greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.
REFERENCES
12. Herrmann F, Schulz G, Lindemann A, et al. Yeast-expressed granulocytemacrophage colony-stimulating factor in cancer patients: A phase Ib clinical study. In Behring Institute Research Communications, Colony Stimulating Factors-CSF. International Symposium, Garmisch-Partenkirchen, West Germany. 1988; 83:107-118.
13. Estey EH, Dixon D, Kantarjian H, et al. Treatment of poor-prognosis, newly diagnosed acute myeloid leukemia with Ara-C and recombinant human granulocytemacrophage colony-stimulating factor. Blood 1990; 75(9):1766-1769.
14. Vadhan-Raj S, Keating M, LeMaistre A, et al. Effects of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in patients with myelodysplastic syndromes. NEJM 1987; 317:1545-1552.
15. Buchner T, Hiddemann W, Koenigsmann M, et al. Recombinant human granulocytemacrophage colony stimulating factor after chemotherapy in patients with acute myeloid leukemia at higher age or after relapse. Blood 1991; 78(5):1190-1197.
16. Blazar BR, Kersey JH, McGlave PB, et al. In vivo administration of recombinant human granulocyte/macrophage colony-stimulating factor in acute lymphoblastic leukemia patients receiving purged autografts. Blood 1989; 73(3):849-857.
Autologe und allogene Knochenmarktransplantation
Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) wird im Allgemeinen gut vertragen. In drei placebokontrollierten Studien, an denen insgesamt 156 Patienten nach autologer BMT oder Transplantation peripherer Blutvorläuferzellen teilnahmen, wurden Ereignisse bei mindestens 10% der Patienten berichtet, die IV Leucomax (DRUGS, DIE IN DIABETES VERWENDET WERDEN) oder Placebo erhielten Tabelle 6.
Tabelle 6: Prozentsatz der AuBMT-Patienten, die Ereignisse melden
Ereignisse nach Körpersystem | Leukomax (DROGEN IN VERBESSERUNGEN VERWENDET) (n = 79) | Placebo (n = 77) | Ereignisse nach Körpersystem | Leukomax (DROGEN IN VERBESSERUNGEN VERWENDET) (n = 79) | Placebo (n = 77) |
Körper, General | Stoffwechsel, Ernährungsstörung | ||||
Fieber | 95 | 96 | Ödeme | 34 | 35 |
Schleimhautstörung | 75 | 78 | Peripheres Ödem | 11 | 7 |
Asthenie | 66 | 51 | Atmungssystem | ||
Unwohlsein | 57 | 51 | Dyspnoe | 28 | 31 |
Sepsis | 11 | 14 | Lungenerkrankung | 20 | 23 |
Verdauungssystem | Hämisches und Lymphsystem | ||||
Übelkeit | 90 | 96 | Blutdyskrasie | 25 | 27 |
Durchfall | 89 | 82 | Herz-Kreislauf-System | ||
Erbrechen | 85 | 90 | Blutung | 23 | 30 |
Magersucht | 54 | 58 | Urogenitalsystem | ||
GI-Störung | 37 | 47 | Harnwegserkrankung | 14 | 13 |
GI-Blutung | 27 | 33 | Nierenfunktion abnormal | 8 | 10 |
Stomatitis | 24 | 29 | Nervensystem | ||
Leberschäden | 13 | 14 | ZNS-Störung | 11 | 16 |
Haut und Gliedmaßen | |||||
Alopezie | 73 | 74 | |||
Hautausschlag | 44 | 38 |
Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen Leukomax (IN DIABETEN VERWENDETEN DROGEN) und mit Placebo behandelten Patienten hinsichtlich Art oder Häufigkeit von Laboranomalien, einschließlich Nieren- und Leberparametern, beobachtet. Bei einigen Patienten mit bereits bestehender Nieren- oder Leberfunktionsstörung, die in unkontrollierten klinischen Studien eingeschlossen sind, hat die Verabreichung von Leukomax (IN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) eine Erhöhung des Serumkreatinins oder Bilirubins und der Leberenzyme induziert (siehe WARNHINWEISE). Darüber hinaus gab es keinen signifikanten Unterschied in der Rückfallrate und dem 24-monatigen Überleben zwischen den mit Leukomax (IN VERBESSERTEN DURCHSETZUNGEN VERWENDET) und Placebo behandelten Patienten.
In der placebokontrollierten Studie mit 109 Patienten nach allogener BMT wurden Ereignisse bei mindestens 10% der Patienten berichtet, die IV Leukomax (DROGEN, DIE IN DIABETEN VERWENDET wurden) oder Placebo erhielten, wie in berichtet Tabelle 7.
Tabelle 7: Prozent der allogenen BMT-Patienten, die Ereignisse melden
Ereignisse nach Körpersystem | Leukomax (DROGEN IN VERBESSERUNGEN VERWENDET) (n = 53) | Placebo (n = 56) | Ereignisse nach Körpersystem | Leukomax (DROGEN IN VERBESSERUNGEN VERWENDET) (n = 53) | Placebo (n = 56) |
Körper, General | Stoffwechsel- / Ernährungsstörungen | ||||
Fieber | 77 | 80 | Bilirubinämie | 30 | 27 |
Bauchschmerzen | 38 | 23 | Hyperglykämie | 25 | 23 |
Kopfschmerzen | 36 | 36 | Peripheres Ödem | 15 | 21 |
Schüttelfrost | 25 | 20 | Erhöhtes Kreatinin | 15 | 14 |
Schmerz | 17 | 36 | Hypomagnesiämie | 15 | 9 |
Asthenie | 17 | 20 | Erhöhtes SGPT | 13 | 16 |
Brustschmerzen | 15 | 9 | Ödeme | 13 | 11 |
Rückenschmerzen | 9 | 18 | Erhöhter Alk. Phosphatase | 8 | 14 |
Verdauungssystem | Atmungssystem | ||||
Durchfall | 81 | 66 | Pharyngitis | 23 | 13 |
Übelkeit | 70 | 66 | Nasenbluten | 17 | 16 |
Erbrechen | 70 | 57 | Dyspnoe | 15 | 14 |
Stomatitis | 62 | 63 | Rhinitis | 11 | 14 |
Magersucht | 51 | 57 | Hemisch und lymphatisch System | ||
Dyspepsie | 17 | 20 | Thrombozytopenie | 19 | 34 |
Hämatemesis | 13 | 7 | Leukopenie | 17 | 29 |
Dysphagie | 11 | 7 | Petechia | 6 | 11 |
GI-Blutung | 11 | 5 | Agranulozytose | 6 | 11 |
Verstopfung | 8 | 11 | Urogenitalsystem | ||
Haut und Gliedmaßen | Hämaturie | 9 | 21 | ||
Hautausschlag | 70 | 73 | Nervensystem | ||
Alopezie | 45 | 45 | Parästhesie | 11 | 13 |
Pruritis | 23 | 13 | Schlaflosigkeit | 11 | 9 |
Muskel-Skelett-System | Angst | 11 | 2 | ||
Knochenschmerzen | 21 | 5 | Laboranomalien * | ||
Arthralgie | 11 | 4 | Hohe Glukose | 41 | 49 |
Besondere Sinne | Niedriges Albumin | 27 | 36 | ||
Augenblutung | 11 | 0 | Hoher BUN | 23 | 17 |
Herz-Kreislauf-System | Geringer Kalziumgehalt | 2 | 7 | ||
Hypertonie | 34 | 32 | Hoher Cholesterinspiegel | 17 | 8 |
Tachykardie | 11 | 9 | |||
* Nur Laboranomalien der Klassen 3 und 4. Nenner können aufgrund fehlender Labormessungen variieren |
Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Inzidenz oder Schwere von GVHD, Rückfallraten und Überleben zwischen den mit Leukomax (DROGEN, DIE IN DIABETEN VERWENDET wurden) und Placebo behandelten Patienten. Unerwünschte Ereignisse, die bei den mit Leukomax (in DiABetten verwendeten Drogen) behandelten Patienten in der historisch kontrollierten BMT-Fehlerstudie beobachtet wurden, waren ähnlich wie in den placebokontrollierten Studien. Darüber hinaus wurden bei Patienten, die mit Leukomax (DRUGS, VERWENDET), Arthralgie (21%) und Myalgie (18%) behandelt wurden, auch Kopfschmerzen (26%), Perikarderguss (25%), Arthralgie (21%) und Myalgie (18%) berichtet.
In unkontrollierten Phase-I / II-Studien mit Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DURCHSETZTE DURCH) bei 215 Patienten waren Fieber, Asthenie, Kopfschmerzen, Knochenschmerzen, Schüttelfrost und Myalgie die häufigsten unerwünschten Ereignisse. Diese systemischen Ereignisse waren im Allgemeinen mild oder mittelschwer und wurden normalerweise durch die Verabreichung von Analgetika und Antipyretika wie Paracetamol verhindert oder umgekehrt. In diesen unkontrollierten Studien wurden andere seltene Ereignisse gemeldet: Atemnot, peripheres Ödem und Hautausschlag.
Berichte über Ereignisse mit vermarktetem Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) umfassen Arrhythmie, Ohnmacht, Eosinophilie, Schwindel, Hypotonie, Reaktionen an der Injektionsstelle, Schmerzen (einschließlich Bauch-, Rücken-, Brust- und Gelenkschmerzen), Tachykardie, Thrombose und vorübergehende Leberfunktionsstörungen.
Bei Patienten mit bereits bestehendem Ödem, Kapillarlecksyndrom, Pleura- und / oder Perikarderguss kann die Verabreichung von Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) die Flüssigkeitsretention verschlimmern (siehe WARNHINWEISE). Das Körpergewicht und der Hydratationsstatus sollten während der Verabreichung von Leucomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) sorgfältig überwacht werden.
Unerwünschte Ereignisse, die bei pädiatrischen Patienten in kontrollierten Studien beobachtet wurden, waren vergleichbar mit denen, die bei erwachsenen Patienten beobachtet wurden.
Akute myeloische Leukämie
Unerwünschte Ereignisse, die bei mindestens 10% der Patienten berichtet wurden, die Leukomax (DROGEN, DIE IN DIABETEN VERWENDET WERDEN) oder Placebo erhielten, wurden wie in berichtet Tabelle 8.
Tabelle 8: Prozent der AML-Patienten, die Ereignisse melden
Ereignisse nach Körpersystem | Leukomax (DROGEN IN VERBESSERUNGEN VERWENDET) (n = 52) | Placebo (n = 47) | Ereignisse nach Körpersystem | Leukomax (DROGEN IN VERBESSERUNGEN VERWENDET) (n = 52) | Placebo (n = 47) |
Körper, General | Stoffwechsel- / Ernährungsstörung | ||||
Fieber (keine Infektion) | 81 | 74 | Stoffwechsel | 58 | 49 |
Infektion | 65 | 68 | Ödeme | 25 | 23 |
Gewichtsverlust | 37 | 28 | Atmungssystem | ||
Gewichtszunahme | 8 | 21 | Lungen | 48 | 64 |
Schüttelfrost | 19 | 26 | Hämisches und Lymphsystem | ||
Allergie | 12 | 15 | Koagulation | 19 | 21 |
Schweiß | 6 | 13 | Herz-Kreislauf-System | ||
Verdauungssystem | Blutung | 29 | 43 | ||
Übelkeit | 58 | 55 | Hypertonie | 25 | 32 |
Leber | 77 | 83 | Herz | 23 | 32 |
Durchfall | 52 | 53 | Hypotonie | 13 | 26 |
Erbrechen | 46 | 34 | Urogenitalsystem | ||
Stomatitis | 42 | 43 | GU | 50 | 57 |
Magersucht | 13 | 11 | Nervensystem | ||
Bauchdistanz | 4 | 13 | Neuroklinisch | 42 | 53 |
Haut und Anhänge | Neuro-Motor | 25 | 26 | ||
Haut | 77 | 45 | Neuropsych | 15 | 26 |
Alopezie | 37 | 51 | Neurosensorisch | 6 | 11 |
Fast alle Patienten berichteten über Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie. Die Häufigkeit und Art der nach der Induktion beobachteten unerwünschten Ereignisse waren zwischen Leucomax- (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) und Placebo-Gruppen ähnlich. Der einzige signifikante Unterschied in den Raten dieser unerwünschten Ereignisse war ein Anstieg der hautassoziierten Ereignisse in der Leucomax-Gruppe (DRUGS USED IN DIABETES) (p = 0,002). Es wurden keine signifikanten Unterschiede bei Laborergebnissen, Nieren- oder Lebertoxizität beobachtet. Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den mit Leukomax (DURCH VERWENDETEN DIABETEN) und mit Placebo behandelten Patienten bei unerwünschten Ereignissen nach der Konsolidierung beobachtet. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Rücklaufrate oder Rückfallrate.
In einer historisch kontrollierten Studie an 86 Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) zeigte die mit Leukomax (DRUGS, DIE IN DIABETES VERWENDET wurden) behandelte Gruppe eine erhöhte Inzidenz von Gewichtszunahme (p = 0,007), niedrigen Serumproteinen und verlängerter Prothrombinzeit (p = 0,02) im Vergleich zur Kontrollgruppe. Zwei mit Leukomax (DROGEN IN DIABETEN VERWENDET) behandelte Patienten hatten einen fortschreitenden Anstieg der zirkulierenden Monozyten, Promonozyten und Explosionen im Mark, der sich umkehrte, als Leukomax (IN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) abgesetzt wurde. Die historische Kontrollgruppe zeigte eine erhöhte Inzidenz von Herzereignissen (p = 0,018), Leberfunktionsstörungen (p = 0,008) und neurokortikalen hämorrhagischen Ereignissen (p = 0,025).15
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht das Potenzial für eine Immunogenität mit Leucomax (DROGEN IN DIABETEN VERWENDET). Der Nachweis der Antikörperbildung hängt stark von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Zusätzlich kann die beobachtete Inzidenz von Antikörperpositivität in einem Assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschließlich Assay-Methodik, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Behandlungsdauer, Begleitmedikamente und Grunderkrankungen. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Sargramostim in den nachstehend beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Antikörpern in anderen Studien oder anderen Produkten irreführend sein.
Bei 214 Patienten mit einer Vielzahl von Grunderkrankungen, Bei 5 Patienten wurden neutralisierende Anti-Sargramostim-Antikörper nachgewiesen (2,3%) nach Erhalt von Leucomax (IN VERBESSER VERWENDETE DROGEN) durch kontinuierliche IV-Infusion (3 Patienten) oder subkutane Injektion (2 Patienten) für 28 bis 84 Tage in mehreren Kursen (bewertet durch GM-CSF-abhängigen Proliferationstest für menschliche Zelllinien). Alle 5 Patienten hatten eine beeinträchtigte Hämatopoese, bevor Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETE DROGEN) verabreicht wurde, und folglich konnte die Wirkung der Entwicklung von Anti-Sargramostim-Antikörpern auf die normale Hämatopoese nicht bewertet werden.
Antikörperstudien an 75 Patienten mit Morbus Crohn mit normaler Hämatopoese und keinen anderen immunsuppressiven Arzneimitteln, die 8 Wochen lang täglich Leukomax (IN VERWENDETE DIABETEN VERWENDETE DROGEN) durch subkutane Injektion erhielten, zeigten 1 Patienten (1,3%) mit nachweisbaren neutralisierenden Anti-Sargramostim-Antikörpern (wie bewertet durch GM-Proliferationstest bei Menschen).
In einer experimentellen Verwendungsstudie, in der Leukomax (IN VERBESSERN VERWENDETE DURCHSEN) über einen längeren Zeitraum verabreicht wurde, erhielten 53 Patienten mit Melanom in vollständiger Remission (nicht zugelassene Anwendung) eine adjuvante Therapie mit Leucomax (IN VERBESSERN VERWENDETE DIABETEN VERWENDETE DURCHS) 125 mcg / m2 einmal täglich (maximale Dosis 250 µg) vom Tag 1 bis 14 alle 28 Tage für 1 Jahr. Serumproben von Patienten, die am Tag 0, 2 Wochen, 1 Monat und 5 und / oder 12 Monaten untersucht wurden, wurden nachträglich auf das Vorhandensein von Antisargramostim-Antikörpern getestet. Von 43 auswertbaren Patienten (mit mindestens 3 Zeitpunktproben nach der Behandlung) entwickelten 42 (97,7%) einen durch ELISA bewerteten Anti-Sargramostim-Bindungsantikörper und bestätigten dies mit einem Immunpräzipitationstest. Von diesen 42 Patienten, 41 hatten eine ausreichende Probe und wurden weiter getestet: 34 Patienten (82,9%) entwickelte Antisargramostim-neutralisierende Antikörper (bestimmt durch einen zellbasierten Luciferase-Reporter-Gen-neutralisierenden Antikörper-Assay) 17 (50%) von diesen Patienten hatte keine anhaltende pharmakodynamische Wirkung von Leucomax (IN VERBESSER VERWENDETE DROGEN) bis zum Tag 155, bewertet durch die Anzahl der weißen Blutkörperchen Diese Studie lieferte eine begrenzte Bewertung der Auswirkungen der Antikörperbildung auf die Sicherheit und Wirksamkeit von Leucomax (IN VERBESSER VERWENDETE DROGEN).
Bei Leucomax (IN VERWENDETEN DIABETEN) wurden schwerwiegende allergische und anaphylaktoide Reaktionen berichtet, aber die Rate des Auftretens von Antikörpern bei solchen Patienten wurde nicht bewertet.
Die maximale Menge an Leukomax (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDETEN DROGEN), die sicher in Einzel- oder Mehrfachdosen verabreicht werden kann, wurde nicht bestimmt. Dosen bis zu 100 µg / kg / Tag (4.000 µg / m)2/ Tag oder 16-fache der empfohlenen Dosis) wurden vier Patienten in einer unkontrollierten klinischen Phase-I-Studie durch kontinuierliche IV-Infusion für 7 bis 18 Tage verabreicht. Erhöht WBC um bis zu 200.000 Zellen / mm3 wurden beobachtet. Unerwünschte Ereignisse waren Atemnot, Unwohlsein, Übelkeit, Fieber, Hautausschlag, Sinustachykardie, Kopfschmerzen und Schüttelfrost. Alle diese Ereignisse waren nach Absetzen von Leucomax (In DIABETES VERWENDETE DROGEN) reversibel.
Im Falle einer Überdosierung sollte die Leucomax-Therapie (IN VERBESSERTEN DIABETEN VERWENDET) abgebrochen und der Patient sorgfältig auf WBC-Anstieg und respiratorische Symptome überwacht werden.
Um SUSPECTED ADVERSE REACTIONS zu melden, wenden Sie sich unter 1-8884RX-Leucomax (IN DIABETES VERWENDETE DROGEN) oder FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch an die Genzyme Corporation