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Medizinisch geprüft von Kovalenko Svetlana Olegovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 17.03.2022
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Flüssiges LEUKINE ist in Fläschchen mit 500 µg / ml (2,8 x 10) erhältlich6 IE / ml) Sargramostim. Lyophilized LEUKINE ist in Fläschchen mit 250 µg (1,4 x 10) erhältlich6 IE / Fläschchen) Sargramostim.
Jede Darreichungsform wird wie folgt geliefert:
Lyophilisierte LEUKINE
Karton mit fünf Durchstechflaschen mit lyophilisiertem LEUKINE 250 µg (NDC 0024-5843-05)
Flüssiges LEUKINE
Karton mit einer Mehrzweckflasche; Jede Durchstechflasche enthält 1 ml konserviertes flüssiges LEUKINE mit 500 µg / ml (NDC 0024-5844-01)
Karton mit fünf Mehrzweckfläschchen; Jede Durchstechflasche enthält 1 ml konserviertes flüssiges LEUKINE mit 500 mcg / ml. (NDC 0024-5844-05)
Lagerung
LEUKINE sollte bei 2-8 ° C (36-46 ° F) gekühlt werden. Nicht einfrieren oder schütteln. Nicht über das auf dem Fläschchen aufgedruckte Verfallsdatum hinaus verwenden.
REFERENZEN
6. Rowe JM, Andersen JW, Mazza JJ, et al. Eine randomisierte placebokontrollierte Phase-III-Studie zum Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor bei erwachsenen Patienten (> 55 bis 70 Jahre) mit akuter myeloischer Leukämie: eine Studie der Eastern Cooperative Oncology Group (E1490). Blut 1995; 86 (2): 457 & ndash; 462.
7. Nemunaitis J., Rabinowe SN, Singer JW et al Rekombinanter menschlicher Granulozytemakrophagenkolonie-stimulierender Faktor nach autologer Knochenmarktransplantation bei lymphoider Malignität: Gepoolte Ergebnisse einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie. NEJM 1991; 324 (25): 1773-1778.
8. Nemunaitis J, Singer JW, Buckner CD, et al Verwendung eines rekombinanten humanen Granulozytemakrophagenkolonie-stimulierenden Faktors bei der autologen Knochenmarktransplantation bei lymphoiden Malignitäten. Blut 1988; 72 (2): 834 & ndash; 836.
9. Nemunaitis J, Singer JW, Buckner CD, et al Langzeit-Follow-up von Patienten, die nach autologer Knochenmarktransplantation bei lymphoider Malignität einen rekombinanten humanen Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor erhielten. BMT 1991; 7: 49-52.
10. Goris RJA, Boekhorst TPA, Nuytinck JKS, et al. Mehrfachorganversagen: Generalisierte autodestruktive Entzündung? Arch Surg 1985; 120: 1109 & ndash; 1115.
Hergestellt von: sanofi-aventis US LLC, Bridgewater, NJ 08807, A SANOFI COMPANY. Überarbeitet: Februar 2017.
Anwendung nach Induktionschemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie
LEUKINE ist zur Anwendung nach Induktionschemotherapie bei älteren erwachsenen Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) indiziert, um die Zeit bis zur Neutrophilenwiederherstellung zu verkürzen und die Inzidenz schwerer und lebensbedrohlicher Infektionen und Infektionen, die zum Tod führen, zu verringern. Die Sicherheit und Wirksamkeit von LEUKINE wurde bei Patienten mit AML unter 55 Jahren nicht bewertet.
Der Begriff akute myeloische Leukämie, auch als akute nicht-lymphozytische Leukämie (ANLL) bezeichnet, umfasst eine heterogene Gruppe von Leukämien, die aus verschiedenen nicht-lymphoiden Zelllinien stammen, die vom französisch-britischen Klassifizierungssystem (FAB) morphologisch definiert wurden.
Verwendung bei der Mobilisierung und nach der Transplantation autologer peripherer Blutvorläuferzellen
LEUKINE ist für die Mobilisierung hämatopoetischer Vorläuferzellen in peripheres Blut zur Sammlung durch Leukapherese indiziert. Die Mobilisierung ermöglicht die Sammlung einer erhöhten Anzahl von Vorläuferzellen, die im Vergleich zur Sammlung ohne Mobilisierung eintransplantiert werden können. Nach einer myeloablativen Chemotherapie kann die Transplantation einer erhöhten Anzahl von Vorläuferzellen zu einer schnelleren Transplantation führen, was zu einem geringeren Bedarf an unterstützender Pflege führen kann. Die myeloische Rekonstitution wird durch Verabreichung von LEUKINE nach Transplantation peripherer Blutvorläuferzellen weiter beschleunigt.
Verwendung bei der myeloischen Rekonstitution nach der autologen Knochenmarktransplantation
LEUKINE ist zur Beschleunigung der myeloischen Erholung bei Patienten mit NonHodgkin-Lymphom (NHL), akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) und Hodgkin-Krankheit, die sich einer autologen Knochenmarktransplantation (BMT) unterziehen, indiziert. Nach autologer BMT bei Patienten mit NHL-, ALL- oder Hodgkin-Krankheit hat sich herausgestellt, dass LEUKINE sicher und wirksam bei der Beschleunigung der myeloischen Transplantation, der Verringerung der mittleren Dauer der Antibiotikabreichung, der Verringerung der mittleren Dauer infektiöser Episoden und der Verkürzung der mittleren Dauer des Krankenhausaufenthaltes ist. Eine hämatologische Reaktion auf LEUKINE kann durch vollständiges Blutbild (CBC) mit zweimal pro Woche durchgeführten Differenzialzellzahlen nachgewiesen werden.
Verwendung bei der myeloischen Rekonstitution nach allogener Knochenmarktransplantation
LEUKINE ist zur Beschleunigung der myeloischen Erholung bei Patienten indiziert, die sich einer allogenen BMT von HLA-angepassten verwandten Spendern unterziehen. Es wurde festgestellt, dass LEUKINE sicher und wirksam ist, um die myeloische Transplantation zu beschleunigen, die Inzidenz von Bakteriämie und anderen kulturpositiven Infektionen zu verringern und die mittlere Dauer des Krankenhausaufenthaltes zu verkürzen.
Verwendung bei Knochenmarktransplantationsfehlern oder Transplantationsverzögerungen
LEUKINE ist bei Patienten angezeigt, die eine allogene oder autologe Knochenmarktransplantation (BMT) durchlaufen haben und bei denen die Transplantation verzögert ist oder fehlgeschlagen ist. Es wurde festgestellt, dass LEUKINE sicher und wirksam ist, um das Überleben von Patienten zu verlängern, bei denen ein Transplantatversagen oder eine Transplantationsverzögerung auftritt, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Infektion, nach autologem oder allogenem BMT. Der Überlebensnutzen kann bei Patienten, die eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen, relativ größer sein: autologer BMT-Versagen oder Transplantationsverzögerung, keine vorherige Ganzkörperbestrahlung, andere Malignität als Leukämie oder ein Versagen mehrerer Organe (MOF) Punktzahl ≤ zwei (sehen KLINISCHE ERFAHRUNG). Eine hämatologische Reaktion auf LEUKINE kann durch vollständiges Blutbild (CBC) mit zweimal pro Woche durchgeführtem Differential nachgewiesen werden.
Klinische Erfahrung
Akute myeloische Leukämie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von LEUKINE bei Patienten mit AML, die jünger als 55 Jahre sind, wurde nicht bestimmt. Basierend auf Phase-II-Daten, die darauf hinweisen, dass die besten therapeutischen Wirkungen bei Patienten mit dem höchsten Risiko für schwere Infektionen und Mortalität während der Neutropenie erzielt werden könnten, wurde die klinische Phase-III-Studie bei älteren Patienten durchgeführt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von LEUKINE bei der Behandlung von AML wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 99 neu diagnostizierten erwachsenen Patienten im Alter von 55 bis 70 Jahren bewertet, die mit oder ohne Konsolidierung induziert wurden.6 Eine Kombination von Standarddosen von Daunorubicin (Tage 1–3) und Ara-C (Tage 1–7) wurde während der Induktion verabreicht, und Ara-C mit hoher Dosis wurde an den Tagen 1–6 als ein einziger Konsolidierungsverlauf verabreicht, falls angegeben. Die Knochenmarkbewertung wurde am 10. Tag nach der Induktionschemotherapie durchgeführt. Wenn keine Hypoplasie mit <5% Explosionen erreicht wurde, erhielten die Patienten sofort einen zweiten Zyklus der Induktionschemotherapie. Wenn das Knochenmark am Tag 10 oder vier Tage nach dem zweiten Zyklus der Induktionschemotherapie mit <5% Explosionen hypoplastisch war, LEUKINE (250 µg / m)2/ Tag) oder Placebo wurde über vier Stunden pro Tag intravenös verabreicht, beginnend vier Tage nach Abschluss der Chemotherapie. Das Studienmedikament wurde bis zu einem ANC ≥ 1500 / mm fortgesetzt3 an drei aufeinander folgenden Tagen oder maximal 42 Tagen erreicht. LEUKINE oder Placebo wurde auch nach der einzelnen Konsolidierungschemotherapie bei Abgabe verabreicht (ara-C 3–6 Wochen nach Induktion nach Neutrophilenregeneration). Das Studienmedikament wurde sofort abgesetzt, wenn ein leukämisches Nachwachsen auftrat.
LEUKINE verkürzte die mittlere Dauer von ANC <500 / mm signifikant3 um 4 Tage und <1000 / mm3 um 7 Tage nach der Induktion (siehe Tabelle 1). 75% der Patienten, die LEUKINE erhielten, erreichten ANC> 500 / mm3 am 16. Tag im Vergleich zu Tag 25 bei Patienten, die Placebo erhielten. Der Anteil der Patienten, die einen Zyklus (70%) oder zwei Zyklen (30%) der Induktion erhielten, war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich; LEUKINE verkürzte die Medianzeiten für die Neutrophilenregeneration signifikant, unabhängig davon, ob ein Zyklus (12 gegenüber 15 Tagen) oder zwei Zyklen (14 gegenüber 23 Tagen) der Induktionschemotherapie verabreicht wurden. Medianzeiten bis Thrombozyten (> 20.000 / mm3) und RBC-Transfusionsunabhängigkeit unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Behandlungsgruppen.
Tabelle 1: Hämatologische Erholung (in Tagen): Induktion
Datensatz | Sargramostim n = 52 * Median (25%, 75%) |
Placebo n = 47 Median (25%, 75%) |
p-Wert † |
ANC> 500 / mm³ ‡ | 13 (11, 16) | 17 (13, 25) | 0,009 |
ANC> 1000 / mm³§ | 14 (12, 18) | 21 (13, 34) | 0,003 |
PLT> 20.000 / mm³¶ | 11 (7, 14) | 12 (9,> 42) | 0,10 |
RBC # | 12 (9, 24) | 14 (9, 42) | 0,53 |
* Patienten mit fehlenden Daten zensiert. † p = Verallgemeinertes Wilcoxon ‡ 2 Patienten unter Sargramostim und 4 Patienten unter Placebo hatten fehlende Werte. § 2 Patienten unter Sargramostim und 3 Patienten unter Placebo hatten fehlende Werte. ¶ 4 Patienten unter Placebo hatten fehlende Werte. # 3 Patienten unter Sargramostim und 4 Patienten unter Placebo hatten fehlende Werte. |
Während der Konsolidierungsphase der Behandlung verkürzte LEUKINE die mittlere Zeit bis zur Wiederherstellung von ANC nicht auf 500 / mm3 (13 Tage) oder 1000 / mm3 (14,5 Tage) im Vergleich zu Placebo. Es gab keine signifikanten Zeitunterschiede für die Unabhängigkeit von Thrombozyten und RBC-Transfusionen.
Die Inzidenz schwerer Infektionen und Todesfälle im Zusammenhang mit Infektionen war bei Patienten, die LEUKINE erhielten, signifikant reduziert. Während der Induktion oder Konsolidierung hatten 27 von 52 Patienten, die LEUKINE erhielten, und 35 von 47 Patienten, die Placebo erhielten, mindestens eine Infektion 3., 4. oder 5. Grades (p = 0,02). 25 Patienten, die LEUKINE erhielten, und 30 Patienten, die Placebo erhielten, hatten nur während der Induktion schwere und tödliche Infektionen. Es gab signifikant weniger Todesfälle aufgrund infektiöser Ursachen im LEUKINE-Arm (3 gegenüber 11, p = 0,02). Die Mehrzahl der Todesfälle in der Placebogruppe war mit Pilzinfektionen mit Lungenentzündung als Primärinfektion verbunden.
Die Krankheitsergebnisse wurden durch die Verwendung von LEUKINE nicht beeinträchtigt. Der Anteil der Patienten, die eine vollständige Remission (CR) erreichten, war in der LEUKINE-Gruppe höher (69% im Vergleich zu 55% in der Placebo-Gruppe), aber der Unterschied war nicht signifikant (p = 0,21). Es gab keinen signifikanten Unterschied in den Rückfallraten; 12 von 36 Patienten, die LEUKINE erhielten, und fünf von 26 Patienten, die Placebo erhielten, traten innerhalb von 180 Tagen nach dokumentierter CR zurück (p = 0,26). Das mediane Gesamtüberleben betrug 378 Tage für Patienten, die LEUKINE erhielten, und 268 Tage für Patienten unter Placebo (p = 0,17). Die Studie wurde nicht so dimensioniert, dass die Auswirkungen der LEUKINE-Behandlung auf das Ansprechen oder Überleben bewertet wurden.
Mobilisierung und Aufarbeitung von PBPC
Eine retrospektive Überprüfung wurde von Daten von Krebspatienten durchgeführt, die sich in einem einzigen Transplantationszentrum einer Sammlung peripherer Blutvorläuferzellen (PBPC) unterzogen. Die Mobilisierung von PBPC und myeloischer Rekonstitution nach der Transplantation wurde zwischen vier Gruppen von Patienten (n = 196), die LEUKINE zur Mobilisierung erhielten, und einer historischen Kontrollgruppe, die keine Mobilisierungsbehandlung erhielt [Vorläuferzellen, die durch Leukapherese ohne Mobilisierung gesammelt wurden (n = 100)], verglichen. . Sequentielle Kohorten erhielten LEUKINE. Die Kohorten unterschieden sich nach Dosis (125 oder 250 µg / m)2/ Tag), Route (IV über 24 Stunden oder SC) und Verwendung von LEUKINE nach der Transplantation. Leukapheresen wurden für alle Mobilisierungsgruppen initiiert, nachdem die WBC 10.000 / mm erreicht hatte3 Leukapheresen wurden fortgesetzt, bis beide eine Mindestanzahl von mononukleierten Zellen (MNC) gesammelt wurden (6,5 oder 8,0 x 10).8/ kg Körpergewicht) und eine Mindestanzahl von Pheresen (5-8) wurden durchgeführt. Beide Mindestanforderungen variierten je nach Behandlungskohorte und geplantem Konditionierungsschema. Wenn Probanden einen WBC von 10.000 Zellen / mm nicht erreichen konnten3 Am fünften Tag wurde LEUKINE durch ein weiteres Zytokin ersetzt. Diese Probanden wurden alle erfolgreich leukapheresiert und transplantiert. Die stärksten Mobilisierungs- und Post-Transplantationseffekte wurden bei Patienten beobachtet, denen die höhere LEUKINE-Dosis (250 µg / m) verabreicht wurde2) entweder IV (n = 63) oder SC (n = 41).
PBPCs von Patienten, die mit 250 µg / m behandelt wurden2Die Tagesdosis hatte eine signifikant höhere Anzahl von Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-bildenden Einheiten (CFU-GM) als diejenigen, die ohne Mobilisierung gesammelt wurden. Der Mittelwert nach dem Auftauen betrug 11,41 x 104 KBE-GM / kg für alle LEUKINE-mobilisierten Patienten im Vergleich zu 0,96 x 104/ kg für die nicht mobilisierte Gruppe. Ein ähnlicher Unterschied wurde bei der mittleren Anzahl der gesammelten Erythrozyten-Burst-Forming-Einheiten (BFU-E) beobachtet (23,96 x 10)4/ kg für Patienten, die mit 250 µg / m mobilisiert wurden2 Dosen von LEUKINE verabreicht SC vs. 1,63 x 104/ kg für nicht mobilisierte Patienten).
Nach der Transplantation hatten mobilisierte Probanden kürzere Zeiten bis zur myeloischen Transplantation und weniger Tage zwischen der Transplantation und der letzten Thrombozyten-Transfusion im Vergleich zu nicht mobilisierten Probanden. Neutrophilenrückgewinnung (ANC> 500 / mm3) war bei Patienten, denen LEUKINE nach einer PBPC-Transplantation mit LEUKINE-mobilisierten Zellen verabreicht wurde, schneller (siehe Tabelle 2). Mobilisierte Patienten hatten auch weniger Tage bis zur letzten Thrombozyten-Transfusion und der letzten RBC-Transfusion und eine kürzere Dauer des Krankenhausaufenthaltes als nicht mobilisierte Themen.
Tabelle 2: ANC- und Thrombozytenwiederherstellung nach PBPC
Transplantation
Route zur Mobilisierung | LEUKINE nach der Transplantation | ENGRAFTMENT (Medianwert in Tagen) | ||
ANC> 500 / mm³ | Letzte Thrombozyten-Transfusion | |||
Keine Mobilisierung | — | no | 29 | 28 |
LEUKINE | IV | no | 21 | 24 |
250 µg / m² | IV | Ja | 12 | 19 |
SC | Ja | 12 | 17 |
Eine zweite retrospektive Überprüfung der Daten von Patienten, die sich in einem anderen Transplantationszentrum einer PBPC unterzogen, wurde ebenfalls durchgeführt. LEUKINE erhielt SC mit 250 µg / m2/ Tag einmal täglich (n = 10) oder zweimal täglich (n = 21) bis zur Fertigstellung der Pheresen. Die Pheresen wurden am 5. Tag der LEUKINE-Verabreichung begonnen und bis zur gezielten MNC-Zahl von 9 x 10 fortgesetzt8/ kg oder CD34 + -Zellzahl von 1 x 106/ kg wurde erreicht. Bei Patienten, die ein- oder zweimal täglich LEUKINE erhielten, gab es keinen Unterschied in der CD34 + -Zellzahl. Die mittlere Zeit bis ANC> 500 / mm3 war 12 Tage und zur Thrombozytenrückgewinnung (> 25.000 / mm3) war 23 Tage.
Überlebensstudien, in denen mobilisierte Studienpatienten mit nicht mobilisierten Patienten und einer autologen historischen Knochenmarktransplantationsgruppe verglichen wurden, zeigten keine Unterschiede in der mittleren Überlebenszeit.
Autologe Knochenmarktransplantation7
Nach einer dosisabhängigen Phase-I / II-Studie bei Patienten, die sich einer autologen BMT bei lymphoiden Malignitäten unterziehen,8, 9 Drei randomisierte, placebokontrollierte und doppelblinde Einzelzentrumsstudien wurden durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von LEUKINE zur Förderung der hämatopoetischen Rekonstitution nach autologer BMT zu bewerten. In diese drei Studien wurden insgesamt 128 Patienten (65 LEUKINE, 63 Placebo) aufgenommen. Die Mehrheit der Patienten hatte eine lymphoide Malignität (87 NHL, 17 ALL), 23 Patienten hatten eine Hodgkin-Krankheit und ein Patient hatte eine akute myeloblastische Leukämie (AML). Bei 72 Patienten mit NHL oder ALL wurde die Knochenmarkernte vor der Lagerung mit einem von mehreren monoklonalen Antikörpern gespült. Es wurde kein chemisches Mittel verwendet in vitro Behandlung des Knochenmarks. Zubereitende Therapien in den drei Studien umfassten Cyclophosphamid (Gesamtdosis 120-150 mg / kg) und die Bestrahlung des gesamten Körpers (Gesamtdosis 1.200-1.575 Rad). Andere Therapien, die bei Patienten mit Hodgkin-Krankheit und NHL ohne Strahlentherapie angewendet wurden, bestanden aus drei oder mehr der folgenden in Kombination (ausgedrückt als Gesamtdosis): Cytosinarabinosid (400 mg / m)2) und Carmustin (300 mg / m2), Cyclophosphamid (140-150 mg / kg), Hydroxyharnstoff (4,5 Gramm / m2) und Etoposid (375-450 mg / m2).
Im Vergleich zu Placebo verbesserte die Verabreichung von LEUKINE in zwei Studien (n = 44 und 47) die folgenden hämatologischen und klinischen Endpunkte signifikant: Zeit bis Neutrophilentransplantation, Dauer des Krankenhausaufenthaltes und Infektionserfahrung oder antibakterielle Verwendung. In der dritten Studie (n = 37) Es gab einen positiven Trend zu einer früheren myeloischen Transplantation zugunsten von LEUKINE. Diese letztere Studie unterschied sich von den beiden anderen darin, eine große Anzahl von Patienten mit Hodgkin-Krankheit aufgenommen zu haben, die vor der Ernte des autologen Knochenmarks ebenfalls eine umfassende Bestrahlung und Chemotherapie erhalten hatten. Eine Untergruppenanalyse der Daten aus allen drei Studien ergab, dass die mediane Zeit bis zur Transplantation bei Patienten mit Hodgkin-Krankheit, unabhängig von der Behandlung, im Vergleich zu Patienten mit NHL und ALL sechs Tage länger war, der insgesamt vorteilhafte LEUKINE-Behandlungseffekt jedoch der war gleich. In der folgenden kombinierten Analyse der drei Studien wurden diese beiden Untergruppen (NHL und ALL vs. Hodgkin-Krankheit) werden separat dargestellt.
Tabelle 3: Autologe BMT: Kombinierte Analyse von
Placebo-kontrollierte klinische Studien zu Reaktionen bei Patienten mit NHL und ALL
Medianwerte (Tage)
ANC ≥ 500 / mm³ |
ANC ≥ 1000 / mm³ |
Dauer von Krankenhausaufenthalt |
Dauer von Infektion |
Dauer von Antibakteriell Therapie |
|
LEUKINE (n = 54) | 18 * † | 24 † | 25 * | 1* | 21 * |
Placebo (n = 50) | 24 | 32 | 31 | 4 | 25 |
Hinweis: Der einzelne AML-Patient war nicht enthalten. * p <0,05 Wilcoxon oder CMH Ridit Chisquared † p <0,05 Log Rang |
Patienten mit lymphoider Malignität (Nicht-Hodgkin-Lymphom und akute lymphoblastische Leukämie)
Myeloische Transplantation (absolute Neutrophilenzahl [ANC] ≥ 500 Zellen / mm3) Bei 54 Patienten, die LEUKINE erhielten, wurde 6 Tage früher beobachtet als bei 50 mit Placebo behandelten Patienten (siehe Tabelle 3). Eine beschleunigte myeloische Transplantation war mit erheblichen klinischen Vorteilen verbunden. Die mittlere Krankenhausaufenthaltsdauer war für die LEUKINE-Gruppe sechs Tage kürzer als für die Placebo-Gruppe. Mittlere Dauer infektiöser Episoden (definiert als Fieber und Neutropenie; oder zwei positive Kulturen desselben Organismus; oder Fieber> 38 ° C und eine positive Blutkultur; oder klinischer Nachweis einer Infektion) war drei Tage weniger in der mit LEUKINE behandelten Gruppe. Die mediane Dauer der antibakteriellen Verabreichung in der Zeit nach der Transplantation war bei den mit LEUKINE behandelten Patienten vier Tage kürzer als bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Studie konnte 24 Monate nach der Transplantation keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich der Rückfallrate von Krankheiten feststellen. Als Gruppe erzielten Leukämiker, die LEUKINE erhielten, weniger Nutzen als NHL-Probanden. Sowohl die Leukämie- als auch die NHL-Gruppe, die LEUKINE erhalten, haben jedoch früher als die Kontrollen eingepfropft.
Patienten mit Hodgkin-Krankheit
Wenn Patienten mit Hodgkin-Krankheit separat analysiert werden, wird ein Trend zu einer früheren myeloischen Transplantation festgestellt. Mit LEUKINE behandelte Patienten, die früher (um fünf Tage) als die mit Placebo behandelten Patienten eingepfropft wurden (p = 0,189, Wilcoxon), aber die Anzahl der Patienten war gering (n = 22).
Allogene Knochenmarktransplantation
Eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte und doppelblinde Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von LEUKINE zur Förderung der hämatopoetischen Rekonstitution nach allogener BMT zu bewerten. Insgesamt 109 Patienten (53 LEUKINE, 56 Placebo) wurden in die Studie aufgenommen. 23 Patienten (11 LEUKINE, 12 Placebo) waren 18 Jahre oder jünger. Siebenundsechzig Patienten hatten myeloische Malignitäten (33 AML, 34 CML), 17 hatten lymphoide Malignitäten (12 ALL, 5 NHL), drei Patienten hatten Hodgkin-Krankheit, sechs hatten ein multiples Myelom, neun hatten eine myelodysplastische Erkrankung und sieben Patienten hatten aplastische Anämie. Bei 22 Patienten an einem der sieben Untersuchungsorte waren die Knochenmarkernten von T-Zellen erschöpft. Zubereitende Therapien umfassten Cyclophosphamid, Busulfan, Cytosinarabinosid, Etoposid, Methotrexat, Kortikosteroide und Asparaginase. Einige Patienten erhielten auch eine Ganzkörper-, Milz- oder Hodenbestrahlung. Die primäre Prophylaxe der Transplantat-Versushost-Krankheit (GVHD) war Cyclosporin A und ein Kortikosteroid.
Eine beschleunigte myeloische Transplantation war mit erheblichen labortechnischen und klinischen Vorteilen verbunden. Im Vergleich zu Placebo verbesserte sich die Verabreichung von LEUKINE im Folgenden signifikant: Zeit bis zur Neutrophilentransplantation, Dauer des Krankenhausaufenthaltes, Anzahl der Patienten mit Bakteriämie und allgemeine Inzidenz von Infektionen (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: Allogene BMT: Analyse von Daten aus placebo-kontrolliertem
Medianwerte für klinische Studien (Tage oder Anzahl der Patienten)
ANC ≥ 500 / mm³ |
ANC ≥ 1000 / mm³ |
Anzahl der Patienten mit Infektionen |
Anzahl der Patienten mit Bakteriämie | Tage des Krankenhauses | |
LEUKINE (n = 53) | 13 * | 14 * | 30 * | 9† | 25 * |
Placebo (n = 56) | 17 | 19 | 42 | 19 | 26 |
* p <0,05 verallgemeinerter Wilcoxon-Test † p <0,05 einfacher Chisquare-Test |
Medianzeit bis zur myeloischen Transplantation (ANC ≥ 500 Zellen / mm3) bei 53 Patienten, die LEUKINE erhielten, waren 4 vier Tage weniger als bei 56 mit Placebo behandelten Patienten (siehe Tabelle 4). Die Anzahl der Patienten mit Bakteriämie und Infektion war in der LEUKINE-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikant niedriger (9/53 gegenüber 19/56 und 30/53 gegenüber 42/56). Es gab eine Reihe von sekundären Labor- und klinischen Endpunkten. Von diesen war nur die Inzidenz schwerer (Grad 3/4) Mukositis in der LEUKINE-Gruppe (4/53) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (16/56) bei p <0,05 signifikant verbessert.
Mit LEUKINE behandelte Patienten hatten auch eine kürzere mittlere Dauer von Antibiotika-Infusionen nach Transplantation IV und eine kürzere mittlere Anzahl von Tagen bis zu letzten Thrombozyten- und RBC-Transfusionen im Vergleich zu Placebo-Patienten, aber keiner dieser Unterschiede erreichte eine statistische Signifikanz.
Knochenmarktransplantationsfehler oder Transplantationsverzögerung
Eine historisch kontrollierte Studie wurde bei Patienten mit Transplantatversagen nach allogener oder autologer BMT durchgeführt, um festzustellen, ob LEUKINE das Überleben nach einem BMT-Versagen verbesserte.
Drei Kategorien von Patienten waren für diese Studie in Frage:
- Patienten mit einer Verzögerung der Transplantation (ANC ≤ 100 Zellen / mm)3 am Tag 28 nach- Transplantation);
- Patienten mit einer Verzögerung der Transplantation (ANC ≤ 100 Zellen / mm)3 am Tag 21 nach- Transplantation) und wer hatte Hinweise auf eine aktive Infektion; und
- Patienten, die ihr Marktransplantat nach einer vorübergehenden Transplantation verloren haben (manifestiert durch ein Durchschnitt von ANC ≥ 500 Zellen / mm3 für mindestens eine Woche, gefolgt von Verlust von Transplantation mit ANC <500 Zellen / mm3 für mindestens eine Woche nach dem 21. Tag nach dem Transplantation).
Insgesamt 140 in Frage kommende Patienten aus 35 Einrichtungen wurden mit LEUKINE behandelt und im Vergleich zu 103 historischen Kontrollpatienten aus einer einzelnen Einrichtung bewertet. Einhundertdreiundsechzig Patienten hatten eine lymphoide oder myeloische Leukämie, 24 Patienten hatten ein NonHodgkin-Lymphom, 19 Patienten hatten eine Hodgkin-Krankheit und 37 Patienten hatten andere Krankheiten wie aplastische Anämie, Myelodysplasie oder nicht hämatologische Malignität. Die Mehrheit der Patienten (223 von 243) hatte vor der Vorbereitung der Transplantation eine vorherige Chemotherapie mit oder ohne Strahlentherapie und / oder Immuntherapie erhalten.
Das einhunderttägige Überleben wurde zugunsten der mit LEUKINE behandelten Patienten nach Transplantatversagen nach autologer oder allogener BMT verbessert. Zusätzlich wurde das mittlere Überleben um mehr als das Zweifache verbessert. Das mediane Überleben der mit LEUKINE behandelten Patienten nach autologem Versagen betrug 474 Tage gegenüber 161 Tagen bei den historischen Patienten. In ähnlicher Weise betrug das mediane Überleben nach allogenem Versagen 97 Tage bei LEUKINE-Behandlung und 35 Tage bei historischen Kontrollen. Die Verbesserung des Überlebens war bei Patienten mit weniger beeinträchtigten Organen besser.
Der MOF-Score ist eine einfache klinische und Laborbewertung von sieben Hauptorgansystemen: Herz-Kreislauf-, Atemwegs-, Magen-Darm-, Hämatologik-, Nieren-, Leber- und Neurologie.10 Die Bewertung des MOF-Scores wird als zusätzliche Methode zur Bestimmung der Notwendigkeit empfohlen, die Behandlung mit LEUKINE bei Patienten mit Transplantatversagen oder Verzögerung der Transplantation nach autologem oder allogenem BMT einzuleiten (siehe Tabelle 5).
Tabelle 5: Medianüberleben durch Versagen mehrerer Organe
(MOF) Kategorie Medianüberleben (Tage)
MOF ≤ 2 Organe | MOF ≥ 2 Organe | MOF (Verbund beider Gruppen) | |
Autologe BMT | |||
LEUKINE | 474 (n = 58) | 78,5 (n = 10) | 474 (n = 68) |
Historisch | 165 (n = 14) | 39 (n = 3) | 161 (n = 17) |
Allogene BMT | |||
LEUKINE | 174 (n = 50) | 27 (n = 22) | 97 (n = 72) |
Historisch | 52,5 (n = 60) | 15,5 (n = 26) | 35 (n = 86) |
Faktoren, die zum Überleben beitragen
Die Überlebenswahrscheinlichkeit war bei Patienten mit einem der folgenden Merkmale relativ größer: autologer BMT-Versagen oder Verzögerung bei der Transplantation, Ausschluss der gesamten Körperbestrahlung aus dem Vorbereitungsschema, nicht-leukämische Malignität oder MOF-Score ≤ zwei (null, eins) oder zwei dysfunktionale Organsysteme). Leukämische Probanden abgeleitet weniger Nutzen als andere Themen.
Neutrophilenregeneration nach Chemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie
Die empfohlene Dosis beträgt 250 µg / m2/ Tag, der über einen Zeitraum von 4 Stunden intravenös verabreicht wird, beginnend ungefähr am Tag 11 oder vier Tage nach Abschluss der Induktionschemotherapie, wenn das Knochenmark am Tag 10 mit <5% Explosionen hypoplastisch ist. Wenn ein zweiter Zyklus der Induktionschemotherapie erforderlich ist, sollte LEUKINE ungefähr vier Tage nach Abschluss der Chemotherapie verabreicht werden, wenn das Knochenmark mit <5% Explosionen hypoplastisch ist. LEUKINE sollte bis zu einem ANC> 1500 Zellen / mm fortgesetzt werden3 an 3 aufeinanderfolgenden Tagen oder maximal 42 Tagen. LEUKINE sollte sofort abgesetzt werden, wenn ein leukämisches Nachwachsen auftritt. Wenn eine schwere Nebenwirkung auftritt, kann die Dosis um 50% reduziert oder vorübergehend abgesetzt werden, bis die Reaktion nachlässt.
Um mögliche Komplikationen einer übermäßigen Leukozytose (WBC> 50.000 Zellen / mm) zu vermeiden3 oder ANC> 20.000 Zellen / mm3) Eine CBC mit Differential wird zweimal empfohlen pro Woche während der LEUKINE-Therapie. Die LEUKINE-Behandlung sollte unterbrochen oder die Dosis um die Hälfte reduziert werden, wenn der ANC 20.000 Zellen / mm überschreitet3.
Mobilisierung peripherer Blutvorläuferzellen
Die empfohlene Dosis beträgt 250 µg / m2/ Tag über 24 Stunden IV oder SC einmal täglich verabreicht. Die Dosierung sollte während des Zeitraums der PBPC-Sammlung mit der gleichen Dosis fortgesetzt werden. Der optimale Zeitplan für die PBPC-Sammlung wurde nicht festgelegt. In klinischen Studien wurde die Sammlung von PBPC normalerweise am 5. Tag begonnen und täglich durchgeführt, bis protokollspezifische Ziele erreicht waren (siehe Klinische Erfahrung, Mobilisierung und Eingriff von PBPC). Wenn WBC> 50.000 Zellen / mm3Die LEUKINE-Dosis sollte um 50% reduziert werden. Wenn keine ausreichende Anzahl von Vorläuferzellen gesammelt wird, sollte eine andere Mobilisierungstherapie in Betracht gezogen werden.
Postperiphere Blutvorläuferzelltransplantation
Die empfohlene Dosis beträgt 250 µg / m2/ Tag, an dem IV über 24 Stunden oder SC einmal täglich verabreicht wird, beginnend unmittelbar nach der Infusion von Vorläuferzellen und bis zu einem ANC> 1500 Zellen / mm3 an drei aufeinander folgenden Tagen erreicht wird.
Myeloische Rekonstitution nach autologer oder allogener Knochenmarktransplantation
Die empfohlene Dosis beträgt 250 µg / m2/ Tag IV über einen Zeitraum von 2 Stunden, beginnend zwei bis vier Stunden nach der Knochenmarkinfusion und mindestens 24 Stunden nach der letzten Dosis Chemotherapie oder Strahlentherapie. Patienten sollten LEUKINE erst erhalten, wenn die ANC nach der Markinfusion weniger als 500 Zellen / mm beträgt3 LEUKINE sollte bis zu einem ANC> 1500 Zellen / mm fortgesetzt werden.3 an drei aufeinander folgenden Tagen erreicht wird. Wenn eine schwere Nebenwirkung auftritt, kann die Dosis um 50% reduziert oder vorübergehend abgesetzt werden, bis die Reaktion nachlässt. LEUKINE sollte sofort abgesetzt werden, wenn Blastenzellen auftreten oder ein Fortschreiten der Erkrankung auftritt.
Um mögliche Komplikationen einer übermäßigen Leukozytose (WBC> 50.000 Zellen / mm) zu vermeiden3, ANC> 20.000 Zellen / mm3) Während der LEUKINE-Therapie wird zweimal pro Woche eine CBC mit Differential empfohlen. Die LEUKINE-Behandlung sollte unterbrochen oder die Dosis um 50% reduziert werden, wenn der ANC 20.000 Zellen / mm überschreitet3.
Knochenmarktransplantationsfehler oder Transplantationsverzögerung
Die empfohlene Dosis beträgt 250 µg / m2/ Tag für 14 Tage als 2-stündige IV-Infusion. Die Dosis kann nach 7 Tagen Pause wiederholt werden, wenn keine Transplantation aufgetreten ist. Wenn noch keine Transplantation stattgefunden hat, ein dritter Kurs von 500 µg / m2/ Tag für 14 Tage kann nach weiteren 7 Tagen Rabatt auf die Therapie versucht werden. Wenn es noch keine Verbesserung gibt, ist es unwahrscheinlich, dass eine weitere Dosissteigerung von Vorteil ist. Wenn eine schwere Nebenwirkung auftritt, kann die Dosis um 50% reduziert oder vorübergehend abgesetzt werden, bis die Reaktion nachlässt. LEUKINE sollte sofort abgesetzt werden, wenn Blastenzellen auftreten oder ein Fortschreiten der Erkrankung auftritt.
Um mögliche Komplikationen einer übermäßigen Leukozytose (WBC> 50.000 Zellen / mm) zu vermeiden3, ANC> 20.000 Zellen / mm3) Während der LEUKINE-Therapie wird zweimal pro Woche eine CBC mit Differential empfohlen. Die LEUKINE-Behandlung sollte unterbrochen oder die Dosis um die Hälfte reduziert werden, wenn der ANC 20.000 Zellen / mm überschreitet3.
Vorbereitung von LEUKINE
- Flüssiges LEUKINE ist als sterile, konservierte (1,1% Benzylalkohol), injizierbare Lösung (500 µg / ml) in einer Durchstechflasche formuliert. Lyophilized LEUKINE ist ein steriles, weißes, konservierungsmittelfreies Pulver (250 µg), das mit 1 ml sterilem Wasser zur Injektion, USP oder 1 ml bakteriostatischem Wasser zur Injektion, USP, rekonstitutioniert werden muss
- Flüssiges LEUKINE kann bis zu 20 Tage bei 2-8 ° C gelagert werden, sobald das Fläschchen betreten wurde. Verwerfen Sie die verbleibende Lösung nach 20 Tagen.
- Lyophilisierte LEUKINE (250 µg) sollte aseptisch mit 1,0 ml Verdünnungsmittel rekonstituiert werden (siehe unten). Der Inhalt von Fläschchen, die mit verschiedenen Verdünnungsmitteln rekonstituiert wurden, sollte nicht miteinander vermischt werden. Steriles Wasser zur Injektion, USP (ohne Konservierungsmittel): Lyophilisierte LEUKINE-Fläschchen enthalten kein antibakterielles Konservierungsmittel. Daher sollten mit Sterile Water for Injection, USP, hergestellte Lösungen so bald wie möglich und innerhalb von 6 Stunden nach Rekonstitution und / oder Verdünnung für die IV-Infusion verabreicht werden. Das Fläschchen sollte nicht wieder betreten oder wiederverwendet werden. Speichern Sie nicht verwendete Teile nicht länger als 6 Stunden nach der Rekonstitution zur Verabreichung. Bakteriostatisches Wasser zur Injektion, USP (0,9% Benzylalkohol): Rekonstituierte Lösungen, die mit bakteriostatischem Wasser zur Injektion hergestellt wurden, USP (0,9% Benzylalkohol) können vor der Verwendung bis zu 20 Tage bei 2-8 ° C gelagert werden. Verwerfen Sie die rekonstituierte Lösung nach 20 Tagen. Zuvor rekonstituierte Lösungen, gemischt mit frisch rekonstituierten Lösungen, müssen innerhalb von 6 Stunden nach dem Mischen verabreicht werden. Zubereitungen, die Benzylalkohol enthalten (einschließlich flüssigem LEUKINE und lyophilisiertem LEUKINE, das mit bakteriostatischem Wasser zur Injektion rekonstituiert wurde), sollten bei Neugeborenen nicht angewendet werden (siehe WARNHINWEISE).
- Während der Rekonstitution von lyophilisiertem LEUKINE sollte das Verdünnungsmittel auf die Seite des Fläschchens gerichtet sein und der Inhalt vorsichtig wirbeln, um ein Schäumen während der Auflösung zu vermeiden. Vermeiden Sie übermäßiges oder heftiges Rühren. nicht schütteln.
- LEUKINE sollte ohne weitere Verdünnung zur SC-Injektion verwendet werden. Die Verdünnung für die IV-Infusion sollte bei 0,9% iger Natriumchlorid-Injektion erfolgen, USP. Wenn die Endkonzentration von LEUKINE unter 10 µg / ml liegt, Albumin (Mensch) Bei einer Endkonzentration von 0,1% sollte die Kochsalzlösung vor der Zugabe von LEUKINE zugesetzt werden, um eine Adsorption an den Komponenten des Arzneimittelabgabesystems zu verhindern. Um eine Endkonzentration von 0,1% Albumin (menschlich) zu erhalten, fügen Sie 1 mg Albumin (menschlich) pro 1 ml 0,9% Natriumchlorid-Injektion USP (z.Verwenden Sie 1 ml 5% Albumin [Mensch] in 50 ml 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP).
- Ein Inline-Membranfilter sollte NICHT zur intravenösen Infusion von LEUKINE verwendet werden
- Lagern Sie flüssige LEUKINE und rekonstituierte lyophilisierte LEUKINE-Lösungen unter Kühlung bei 2–8 ° C (36–46 ° F). NICHT EINFRIEREN .
- In Ermangelung von Kompatibilitäts- und Stabilitätsinformationen sollten Infusionslösungen, die LEUKINE enthalten, keine anderen Medikamente zugesetzt werden. Verwenden Sie nur 0,9% Natriumchlorid-Injektion USP, um IV-Infusionslösungen herzustellen.
- Bei der Herstellung aller LEUKINE-Lösungen sollte eine aseptische Technik angewendet werden. Um die korrekte Konzentration nach der Rekonstitution sicherzustellen, sollte darauf geachtet werden, dass Luftblasen von der Nadelnabe der Spritze entfernt werden, mit der das Verdünnungsmittel hergestellt wird. Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Wenn Partikel vorhanden sind oder die Lösung verfärbt ist, sollte das Fläschchen nicht verwendet werden.
LEUKINE ist kontraindiziert:
- bei Patienten mit übermäßigen leukämischen myeloischen Explosionen im Knochenmark oder peripher Blut (≥ 10%);
- bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen GM-CSF, aus Hefe gewonnene Produkte oder dergleichen Bestandteil des Produkts
- zur gleichzeitigen Anwendung mit Chemotherapie und Strahlentherapie.
Aufgrund der potenziellen Empfindlichkeit sich schnell teilender hämatopoetischer Vorläuferzellen sollte LEUKINE nicht gleichzeitig mit einer zytotoxischen Chemotherapie oder Strahlentherapie oder innerhalb von 24 Stunden vor oder nach einer Chemotherapie oder Strahlentherapie verabreicht werden. In einer kontrollierten Studie, Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs erhielten LEUKINE und gleichzeitige Thoraxradiotherapie und Chemotherapie oder die identische Strahlentherapie und Chemotherapie ohne LEUKINE. Die auf LEUKINE randomisierten Patienten hatten eine signifikant höhere Inzidenz unerwünschter Ereignisse, einschließlich höherer Mortalität und höherer Inzidenz von Infektionen 3. und 4. Grades sowie Thrombozytopenie 3. und 4. Grades.11
REFERENZEN
11. Bunn P., Crowley J., Kelly K. et al. Chemoradiotherapie mit oder ohne Granulozytemakrophagenkolonie-stimulierenden Faktor bei der Behandlung von kleinzelligem Lungenkrebs im begrenzten Stadium: eine prospektive randomisierte Phase-III-Studie der südwestlichen Onkologiegruppe. JCO 1995; 13 (7): 1632 & ndash; 1641.
WARNHINWEISE
Pädiatrische Anwendung
Benzylalkohol ist Bestandteil von flüssigem LEUKINE und bakteriostatischem Wasser für das Injektionsverdünnungsmittel. Es wurde berichtet, dass Benzylalkohol bei Frühgeborenen mit einem tödlichen "Keuch-Syndrom" assoziiert ist. Flüssige Lösungen, die Benzylalkohol (einschließlich flüssiges LEUKINE) oder lyophilisiertes LEUKINE enthalten, das mit Bacteriostatic Water for Injection, USP (0,9% Benzylalkohol) rekonstituiert wurde, sollten Neugeborenen nicht verabreicht werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN und DOSIERUNG UND VERWALTUNG).
Flüssigkeitsretention
Bei Patienten nach LEUKINE-Verabreichung wurde über Ödeme, Kapillarlecksyndrom, Pleura- und / oder Perikardergüsse berichtet. Bei 156 Patienten, die in placebokontrollierten Studien mit LEUKINE in einer Dosis von 250 µg / m eingeschlossen waren2/ Tag durch 2-stündige IV-Infusion, die gemeldeten Inzidenzen der Flüssigkeitsretention (LEUKINE vs. Placebo) waren wie folgt: peripheres Ödem, 11% vs. 7%; Pleuraerguss, 1% vs. 0%; und Perikarderguss, 4% vs. 1%. Das Kapillarlecksyndrom wurde in dieser begrenzten Anzahl von Studien nicht beobachtet. Basierend auf anderen unkontrollierten Studien und Berichten von Anwendern von vermarktetem LEUKINE wird die Inzidenz auf weniger als 1% geschätzt. Bei Patienten mit bereits vorhandenen Pleura- und Perikardergüssen kann die Verabreichung von LEUKINE die Flüssigkeitsretention verschlimmern. Die mit LEUKINE verbundene oder durch LEUKINE verschlechterte Flüssigkeitsretention war jedoch nach Unterbrechung oder Dosisreduktion von LEUKINE mit oder ohne Diuretikatherapie reversibel. LEUKINE sollte bei Patienten mit bereits vorhandener Flüssigkeitsretention, Lungeninfiltrate oder Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.
Atmungssymptome
Die Sequestrierung von Granulozyten im Lungenkreislauf wurde nach der LEUKINE-Infusion dokumentiert12 und Atemnot wurde gelegentlich bei mit LEUKINE behandelten Patienten berichtet. Besondere Aufmerksamkeit sollte den respiratorischen Symptomen während oder unmittelbar nach der LEUKINE-Infusion gewidmet werden, insbesondere bei Patienten mit bereits bestehenden Lungenerkrankungen. Bei Patienten mit Atemnot während der LEUKINE-Verabreichung sollte die Infusionsrate um die Hälfte reduziert werden. Wenn sich die respiratorischen Symptome trotz Verringerung der Infusionsrate verschlimmern, sollte die Infusion abgebrochen werden. Nachfolgende IV-Infusionen können nach dem Standarddosisplan mit sorgfältiger Überwachung verabreicht werden. LEUKINE sollte bei Patienten mit Hypoxie mit Vorsicht angewendet werden.
Herz-Kreislauf-Symptome
Gelegentliche vorübergehende supraventrikuläre Arrhythmien wurden in unkontrollierten Studien während der LEUKINE-Verabreichung berichtet, insbesondere bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte. Diese Arrhythmien waren jedoch nach Absetzen von LEUKINE reversibel. LEUKINE sollte bei Patienten mit bereits bestehenden Herzerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.
Nieren- und Leberfunktionsstörung
Bei einigen Patienten mit bereits bestehender Nieren- oder Leberfunktionsstörung, die in unkontrollierten klinischen Studien eingeschlossen sind, hat die Verabreichung von LEUKINE eine Erhöhung des Serumkreatinins oder Bilirubins und der Leberenzyme induziert. Eine Dosisreduktion oder -unterbrechung der LEUKINE-Verabreichung hat zu einer Verringerung der Vorbehandlungswerte geführt. In kontrollierten klinischen Studien waren die Inzidenzen einer Nieren- und Leberfunktionsstörung jedoch zwischen LEUKINE (250 µg / m) vergleichbar2/ Tag durch 2-stündige IV-Infusion) und mit Placebo behandelte Patienten. Die Überwachung der Nieren- und Leberfunktion bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen vor Beginn der Behandlung wird während der LEUKINE-Verabreichung mindestens alle zwei Wochen empfohlen.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Allgemeines
Die parenterale Verabreichung von rekombinanten Proteinen sollte mit geeigneten Vorsichtsmaßnahmen einhergehen, falls eine allergische oder ungünstige Reaktion auftritt. Es wurden schwerwiegende allergische oder anaphylaktische Reaktionen berichtet. Wenn eine schwerwiegende allergische oder anaphylaktische Reaktion auftritt, sollte die LEUKINE-Therapie sofort abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Nach der ersten Verabreichung von LEUKINE in einem bestimmten Zyklus wurde über ein Syndrom berichtet, das durch Atemnot, Hypoxie, Spülung, Hypotonie, Synkope und / oder Tachykardie gekennzeichnet ist. Diese Anzeichen haben sich mit einer symptomatischen Behandlung aufgelöst und treten normalerweise nicht mit nachfolgenden Dosen im selben Behandlungszyklus auf.
Die Stimulation von Markvorläufern mit LEUKINE kann zu einem raschen Anstieg der Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) führen. Wenn der ANC 20.000 Zellen / mm überschreitet3 oder wenn die Thrombozytenzahl 500.000 / mm überschreitet3Die LEUKINE-Verabreichung sollte unterbrochen oder die Dosis um die Hälfte reduziert werden. Die Entscheidung, die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung zu unterbrechen, sollte auf dem klinischen Zustand des Patienten beruhen. Übermäßige Blutwerte sind innerhalb von drei bis sieben Tagen nach Beendigung der LEUKINE-Therapie wieder auf Normal- oder Ausgangswerte zurückgekehrt. Eine zweimal wöchentliche Überwachung von CBC mit Differential (einschließlich Untersuchung auf das Vorhandensein von Explosionszellen) sollte durchgeführt werden, um die Entwicklung übermäßiger Zählungen auszuschließen.
Wachstumsfaktorpotential
LEUKINE ist ein Wachstumsfaktor, der hauptsächlich normale myeloische Vorläufer stimuliert. Die Möglichkeit, dass LEUKINE als Wachstumsfaktor für jeden Tumortyp, insbesondere für myeloische Malignitäten, fungieren kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund der Möglichkeit einer Potenzierung des Tumorwachstums sollte bei der Anwendung dieses Arzneimittels bei maligner Erkrankung mit myeloischen Eigenschaften eine Vorsichtsmaßnahme getroffen werden.
Sollte während der LEUKINE-Behandlung ein Fortschreiten der Krankheit festgestellt werden, sollte die LEUKINE-Therapie abgebrochen werden.
LEUKINE wurde Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) in unkontrollierten Studien ohne Anzeichen einer erhöhten Rückfallrate verabreicht.13, 14, 15 Kontrollierte Studien wurden bei Patienten mit MDS nicht durchgeführt
Anwendung bei Patienten, die Purged Bone Marrow erhalten
LEUKINE beschleunigt wirksam die myeloische Erholung bei Patienten, die Knochenmark erhalten, das durch monoklonale Anti-B-Lymphozyten-Antikörper gespült wird. Daten aus unkontrollierten Studien legen nahe, dass wenn in vitro Das Spülen von Mark mit chemischen Mitteln führt zu einer signifikanten Abnahme der Anzahl der reaktionsschnellen hämatopoetischen Vorläufer. Der Patient reagiert möglicherweise nicht auf LEUKINE. Wenn der Knochenmarkspülprozess eine ausreichende Anzahl von Vorläufern bewahrt (> 1,2 x 10)4/ kg) wurde über eine vorteilhafte Wirkung von LEUKINE auf die myeloische Transplantation berichtet.16
Anwendung bei Patienten, die zuvor einer intensiven Chemotherapie / Strahlentherapie ausgesetzt waren
Bei Patienten, die vor der autologen BMT eine umfassende Strahlentherapie an hämatopoetischen Stellen zur Behandlung von Primärkrankheiten im Bauch oder in der Brust erhalten haben oder mehreren myelotoxischen Mitteln (Alkylierungsmitteln, Anthracyclin-Antibiotika und Antimetaboliten) ausgesetzt waren, hat die Wirkung von LEUKINE auf myeloische Rekonstitution kann begrenzt sein.
Anwendung bei Patienten mit Malignität Unterlaufende LEUKINE-mobilisierte PBPC-Sammlung
Bei der Verwendung von LEUKINE zur Mobilisierung von PBPC ist dies begrenzt in vitro Daten legen nahe, dass Tumorzellen im Leukaphereseprodukt freigesetzt und in den Patienten wieder eingefasst werden können. Die Wirkung der Reinfusion von Tumorzellen wurde nicht gut untersucht und die Daten sind nicht schlüssig.
Immunogenität
Die Behandlung mit LEUKINE kann neutralisierende Anti-Arzneimittel-Antikörper hervorrufen. Die Inzidenz von Anti-Sargramstim-neutralisierenden Antikörpern kann mit der Dauer der Exposition gegenüber LEUKINE zusammenhängen. In einer Studie an Patienten mit normaler Neutrophilenzahl und einem soliden Tumor als vollständige Reaktion (eine nicht genehmigte Verwendung) bis zu 12 Monate mit LEUKINE behandelt, 41% der 41 auswertbaren Patienten entwickelten Anti-Sargramostim-neutralisierende Antikörper, und die myelostimulatorische Wirkung von LEUKINE wurde am Tag 155 nicht aufrechterhalten, wie durch die Anzahl der weißen Blutkörperchen bewertet. Verwenden Sie LEUKINE für die kürzeste erforderliche Dauer.
Laborüberwachung
LEUKINE kann einen variablen Anstieg der WBC- und / oder Thrombozytenzahlen induzieren. Um mögliche Komplikationen einer übermäßigen Leukozytose zu vermeiden (WBC> 50.000 Zellen / mm3;; ANC> 20.000 Zellen / mm3) wird während der LEUKINE-Therapie zweimal pro Woche eine CBC empfohlen. Die Überwachung der Nieren- und Leberfunktion bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung vor Beginn der Behandlung wird mindestens zweiwöchentlich während der LEUKINE-Verabreichung empfohlen. Das Körpergewicht und der Hydratationsstatus sollten während der LEUKINE-Verabreichung sorgfältig überwacht werden.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Tierstudien wurden nicht mit LEUKINE durchgeführt, um das krebserzeugende Potenzial oder die Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit zu bewerten.
Schwangerschaft (Kategorie C)
Tierreproduktionsstudien wurden mit LEUKINE nicht durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob LEUKINE bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen oder die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. LEUKINE sollte einer schwangeren Frau nur gegeben werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob LEUKINE in die Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen, sollte LEUKINE einer stillenden Frau nur dann verabreicht werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen. Die verfügbaren Sicherheitsdaten zeigen jedoch, dass LEUKINE keine größere Toxizität aufweist pädiatrische Patienten als bei Erwachsenen. Insgesamt 124 pädiatrische Probanden im Alter zwischen 4 Monaten und 18 Jahren wurden in klinischen Studien mit Dosen im Bereich von 60 bis 1.000 µg / m mit LEUKINE behandelt2/ Tag intravenös und 4-1.500 µg / m2/ Tag subkutan. Bei 53 pädiatrischen Patienten, die in kontrollierten Studien mit einer Dosis von 250 µg / m eingeschlossen waren2/ Tag nach 2-stündiger IV-Infusion waren Art und Häufigkeit unerwünschter Ereignisse mit denen vergleichbar, die für die erwachsene Bevölkerung gemeldet wurden. Flüssige Lösungen, die Benzylalkohol (einschließlich flüssiges LEUKINE) oder lyophilisiertes LEUKINE enthalten, das mit Bacteriostatic Water for Injection, USP (0,9% Benzylalkohol) rekonstituiert wurde, sollten Neugeborenen nicht verabreicht werden (siehe WARNHINWEISE).
Geriatrische Anwendung
In den klinischen Studien beschränkte sich die Erfahrung bei älteren Patienten (Alter ≥ 65 Jahre) auf die akute myeloische Leukämie (AML) -Studie. Von den 52 Patienten, die in dieser randomisierten Studie mit LEUKINE behandelt wurden, waren 22 Patienten 65-70 Jahre alt und 30 Patienten waren 55-64 Jahre alt. Die Anzahl der Placebo-Patienten in jeder Altersgruppe betrug 13 bzw. 33 Patienten. Dies war keine angemessene Datenbank, aus der Unterschiede in den Wirksamkeitsendpunkten oder Sicherheitsbewertungen zuverlässig ermittelt werden konnten, und diese klinische Studie war nicht darauf ausgelegt, den Unterschied zwischen diesen beiden Altersgruppen zu bewerten. Es wurden Analysen der allgemeinen Sicherheits- und Wirksamkeitstrends durchgeführt, die ähnliche Muster für ältere (65-70 Jahre) gegenüber jüngeren Patienten (55-64 Jahre) zeigen. Eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Menschen kann nicht ausgeschlossen werden.
REFERENZEN
12. Herrmann F., Schulz G., Lindemann A et al Hefeexprimierter Granulozytemakrophagenkolonie-stimulierender Faktor bei Krebspatienten: Eine klinische Phase-Ib-Studie. Im Behring Institute Research Communications, Colony Stimulating Factors-CSF. Internationales Symposium, Garmisch-Partenkirchen, Westdeutschland. 1988; 83: 107 & ndash; 118.
13. Estey EH, Dixon D, Kantarjian H et al. Behandlung von schlechter Prognose, neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie mit Ara-C und rekombinantem humanem Granulozytemakrophagenkolonie-stimulierendem Faktor. Blut 1990; 75 (9): 1766 & ndash; 1769.
14. Vadhan-Raj S., Keating M., LeMaistre A et al. Auswirkungen des rekombinanten humanen Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktors bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom. NEJM 1987; 317: 1545-1552.
15. Buchner T., Hiddemann W., Koenigsmann M. et al. Rekombinanter humaner Granulozytemakrophagenkolonie-stimulierender Faktor nach Chemotherapie bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie im höheren Alter oder nach einem Rückfall. Blut 1991; 78 (5): 1190-1197.
16. Blazar BR, Kersey JH, McGlave PB, et al. In vivo Verabreichung eines rekombinanten humanen Granulozyten / Makrophagenkolonie-stimulierenden Faktors bei Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie, die gespülte Autotransplantate erhalten. Blut 1989; 73 (3): 849 & ndash; 857.
SEITENWIRKUNGEN
Autologe und allogene Knochenmarktransplantation
LEUKINE wird im Allgemeinen gut vertragen. In drei placebokontrollierten Studien, an denen insgesamt 156 Patienten nach autologer BMT oder Transplantation peripherer Blutvorläuferzellen teilnahmen, wurden Ereignisse bei mindestens 10% der Patienten, die IV LEUKINE oder Placebo erhielten, wie in berichtet Tabelle 6.
Tabelle 6: Prozentsatz der AuBMT-Patienten, die Ereignisse melden
Ereignisse nach Körpersystem | LEUKINE (n = 79) | Placebo (n = 77) |
Ereignisse nach Körpersystem | LEUKINE (n = 79) | Placebo (n = 77) |
Körper, General | Stoffwechsel, Ernährungsstörung | ||||
Fieber | 95 | 96 | Ödeme | 34 | 35 |
Schleimhautstörung | 75 | 78 | Peripheres Ödem | 11 | 7 |
Asthenie | 66 | 51 | Atmungssystem | ||
Unwohlsein | 57 | 51 | Dyspnoe | 28 | 31 |
Sepsis | 11 | 14 | Lungenerkrankung | 20 | 23 |
Verdauungssystem | Hämisches und Lymphsystem | ||||
Übelkeit | 90 | 96 | Blutdyskrasie | 25 | 27 |
Durchfall | 89 | 82 | Herz-Kreislauf-System | ||
Erbrechen | 85 | 90 | Blutung | 23 | 30 |
Magersucht | 54 | 58 | Urogenitalsystem | ||
GI-Störung | 37 | 47 | Harnwegserkrankung | 14 | 13 |
GI-Blutung | 27 | 33 | Nierenfunktion abnormal | 8 | 10 |
Stomatitis | 24 | 29 | Nervensystem | ||
Leberschäden | 13 | 14 | ZNS-Störung | 11 | 16 |
Haut und Gliedmaßen | |||||
Alopezie | 73 | 74 | |||
Hautausschlag | 44 | 38 |
Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen LEUKINE und mit Placebo behandelten Patienten hinsichtlich Art oder Häufigkeit von Laboranomalien, einschließlich Nieren- und Leberparametern, beobachtet. Bei einigen Patienten mit bereits bestehender Nieren- oder Leberfunktionsstörung, die in unkontrollierten klinischen Studien eingeschlossen sind, hat die Verabreichung von LEUKINE eine Erhöhung des Serumkreatinins oder Bilirubins und der Leberenzyme induziert (siehe WARNHINWEISE). Darüber hinaus gab es keinen signifikanten Unterschied in der Rückfallrate und dem 24-monatigen Überleben zwischen LEUKINE und mit Placebo behandelten Patienten.
In der placebokontrollierten Studie mit 109 Patienten nach allogener BMT wurden Ereignisse bei mindestens 10% der Patienten, die IV LEUKINE oder Placebo erhielten, wie in berichtet Tabelle 7.
Tabelle 7: Prozentsatz der allogenen BMT-Patienten, die berichten
Veranstaltungen
Ereignisse nach Körpersystem | LEUKINE (n = 53) |
Placebo (n = 56) |
Ereignisse nach Körpersystem | LEUKINE (n = 53) | Placebo (n = 56) |
Körper, General | Stoffwechsel- / Ernährungsstörungen | ||||
Fieber | 77 | 80 | Bilirubinämie | 30 | 27 |
Bauchschmerzen | 38 | 23 | Hyperglykämie | 25 | 23 |
Kopfschmerzen | 36 | 36 | Peripheres Ödem | 15 | 21 |
Schüttelfrost | 25 | 20 | Erhöhtes Kreatinin | 15 | 14 |
Schmerz | 17 | 36 | Hypomagnesiämie | 15 | 9 |
Asthenie | 17 | 20 | Erhöhtes SGPT | 13 | 16 |
Brustschmerzen | 15 | 9 | Ödeme | 13 | 11 |
Rückenschmerzen | 9 | 18 | Erhöhter Alk. Phosphatase | 8 | 14 |
Verdauungssystem | Atmungssystem | ||||
Durchfall | 81 | 66 | Pharyngitis | 23 | 13 |
Übelkeit | 70 | 66 | Nasenbluten | 17 | 16 |
Erbrechen | 70 | 57 | Dyspnoe | 15 | 14 |
Stomatitis | 62 | 63 | Rhinitis | 11 | 14 |
Magersucht | 51 | 57 | Hemisch und lymphatisch System | ||
Dyspepsie | 17 | 20 | Thrombozytopenie | 19 | 34 |
Hämatemesis | 13 | 7 | Leukopenie | 17 | 29 |
Dysphagie | 11 | 7 | Petechia | 6 | 11 |
GI-Blutung | 11 | 5 | Agranulozytose | 6 | 11 |
Verstopfung | 8 | 11 | Urogenitalsystem | ||
Haut und Gliedmaßen | Hämaturie | 9 | 21 | ||
Hautausschlag | 70 | 73 | Nervensystem | ||
Alopezie | 45 | 45 | Parästhesie | 11 | 13 |
Pruritis | 23 | 13 | Schlaflosigkeit | 11 | 9 |
Muskel-Skelett-System | Angst | 11 | 2 | ||
Knochenschmerzen | 21 | 5 | Laboranomalien * | ||
Arthralgie | 11 | 4 | Hohe Glukose | 41 | 49 |
Besondere Sinne | Niedriges Albumin | 27 | 36 | ||
Augenblutung | 11 | 0 | Hoher BUN | 23 | 17 |
Herz-Kreislauf-System | Geringer Kalziumgehalt | 2 | 7 | ||
Hypertonie | 34 | 32 | Hoher Cholesterinspiegel | 17 | 8 |
Tachykardie | 11 | 9 | |||
* Nur Laboranomalien der Klassen 3 und 4. Nenner können aufgrund fehlender Labormessungen variieren |
Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Inzidenz oder Schwere von GVHD, Rückfallraten und Überleben zwischen LEUKINE und mit Placebo behandelten Patienten. Unerwünschte Ereignisse, die bei den mit LEUKINE behandelten Patienten in der historisch kontrollierten BMT-Fehlerstudie beobachtet wurden, waren ähnlich wie in den placebokontrollierten Studien. Darüber hinaus wurden bei Patienten, die in der Transplantatversagenstudie mit LEUKINE behandelt wurden, auch Kopfschmerzen (26%), Perikarderguss (25%), Arthralgie (21%) und Myalgie (18%) berichtet.
In unkontrollierten Phase-I / II-Studien mit LEUKINE bei 215 Patienten waren Fieber, Asthenie, Kopfschmerzen, Knochenschmerzen, Schüttelfrost und Myalgie die häufigsten unerwünschten Ereignisse. Diese systemischen Ereignisse waren im Allgemeinen mild oder mittelschwer und wurden normalerweise durch die Verabreichung von Analgetika und Antipyretika wie Paracetamol verhindert oder umgekehrt. In diesen unkontrollierten Studien wurden andere seltene Ereignisse gemeldet: Atemnot, peripheres Ödem und Hautausschlag.
Berichte über Ereignisse, die mit vermarktetem LEUKINE auftreten, umfassen Arrhythmie, Ohnmacht, Eosinophilie, Schwindel, Hypotonie, Reaktionen an der Injektionsstelle, Schmerzen (einschließlich Bauch-, Rücken-, Brust- und Gelenkschmerzen), Tachykardie, Thrombose und vorübergehende Leberfunktionsstörungen.
Bei Patienten mit bereits bestehendem Ödem, Kapillarlecksyndrom, Pleura- und / oder Perikarderguss kann die Verabreichung von LEUKINE die Flüssigkeitsretention verschlimmern (siehe WARNHINWEISE). Das Körpergewicht und der Hydratationsstatus sollten während der LEUKINE-Verabreichung sorgfältig überwacht werden.
Unerwünschte Ereignisse, die bei pädiatrischen Patienten in kontrollierten Studien beobachtet wurden, waren vergleichbar mit denen, die bei erwachsenen Patienten beobachtet wurden.
Akute myeloische Leukämie
Unerwünschte Ereignisse, die bei mindestens 10% der Patienten berichtet wurden, die LEUKINE oder Placebo erhielten, wurden wie in berichtet Tabelle 8.
Tabelle 8: Prozent der AML-Patienten, die Ereignisse melden
Ereignisse nach Körpersystem | LEUKINE (n = 52) |
Placebo (n = 47) |
Ereignisse nach Körpersystem | LEUKINE (n = 52) |
Placebo (n = 47) |
Körper, General | Stoffwechsel- / Ernährungsstörung | ||||
Fieber (keine Infektion) | 81 | 74 | Stoffwechsel | 58 | 49 |
Infektion | 65 | 68 | Ödeme | 25 | 23 |
Gewichtsverlust | 37 | 28 | Atmungssystem | ||
Gewichtszunahme | 8 | 21 | Lungen | 48 | 64 |
Schüttelfrost | 19 | 26 | Hämisches und Lymphsystem | ||
Allergie | 12 | 15 | Koagulation | 19 | 21 |
Schweiß | 6 | 13 | Herz-Kreislauf-System | ||
Verdauungssystem | Blutung | 29 | 43 | ||
Übelkeit | 58 | 55 | Hypertonie | 25 | 32 |
Leber | 77 | 83 | Herz | 23 | 32 |
Durchfall | 52 | 53 | Hypotonie | 13 | 26 |
Erbrechen | 46 | 34 | Urogenitalsystem | ||
Stomatitis | 42 | 43 | GU | 50 | 57 |
Magersucht | 13 | 11 | Nervensystem | ||
Bauchdistanz | 4 | 13 | Neuroklinisch | 42 | 53 |
Haut und Anhänge | Neuro-Motor | 25 | 26 | ||
Haut | 77 | 45 | Neuropsych | 15 | 26 |
Alopezie | 37 | 51 | Neurosensorisch | 6 | 11 |
Fast alle Patienten berichteten über Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie. Die Häufigkeit und Art der nach der Induktion beobachteten unerwünschten Ereignisse waren zwischen LEUKINE- und Placebo-Gruppen ähnlich. Der einzige signifikante Unterschied in den Raten dieser unerwünschten Ereignisse war ein Anstieg der hautassoziierten Ereignisse in der LEUKINE-Gruppe (p = 0,002). Es wurden keine signifikanten Unterschiede bei Laborergebnissen, Nieren- oder Lebertoxizität beobachtet. Bei unerwünschten Ereignissen nach der Konsolidierung wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen LEUKINE und Placebo-behandelten Patienten beobachtet. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Rücklaufrate oder Rückfallrate.
In einer historisch kontrollierten Studie an 86 Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) zeigte die mit LEUKINE behandelte Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe eine erhöhte Inzidenz von Gewichtszunahme (p = 0,007), niedrigen Serumproteinen und verlängerter Prothrombinzeit (p = 0,02) Gruppe. Zwei mit LEUKINE behandelte Patienten hatten einen progressiven Anstieg der zirkulierenden Monozyten, Promonozyten und Explosionen im Mark, der sich umkehrte, wenn LEUKINE abgesetzt wurde. Die historische Kontrollgruppe zeigte eine erhöhte Inzidenz von Herzereignissen (p = 0,018), Leberfunktionsstörungen (p = 0,008) und neurokortikalen hämorrhagischen Ereignissen (p = 0,025).15
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht das Potenzial für eine Immunogenität mit LEUKINE. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt stark von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Zusätzlich kann die beobachtete Inzidenz von Antikörperpositivität in einem Assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschließlich Assay-Methodik, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Behandlungsdauer, Begleitmedikamente und Grunderkrankungen. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Sargramostim in den nachstehend beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Antikörpern in anderen Studien oder anderen Produkten irreführend sein.
Bei 214 Patienten mit einer Vielzahl von Grunderkrankungen wurden bei 5 Patienten (2,3%) neutralisierende Anti-Sargramostim-Antikörper nachgewiesen, nachdem LEUKINE durch kontinuierliche IV-Infusion (3 Patienten) oder subkutane Injektion (2 Patienten) für 28 bis 84 Tage in mehreren Kursen erhalten worden war (wie durch GM-CSF-abhängigen Proliferationstest für menschliche Zellen bewertet). Alle 5 Patienten hatten vor der Verabreichung von LEUKINE eine beeinträchtigte Hämatopoese, und folglich konnte die Wirkung der Entwicklung von Anti-Sargramostim-Antikörpern auf die normale Hämatopoese nicht bewertet werden.
Antikörperstudien an 75 Patienten mit Morbus Crohn mit normaler Hämatopoese und keinen anderen immunsuppressiven Arzneimitteln, die 8 Wochen lang täglich LEUKINE durch subkutane Injektion erhielten, zeigten 1 Patient (1,3%) mit nachweisbaren neutralisierenden Anti-Sargramostim-Antikörpern (wie von GM-CSF bewertet) abhängiger Proliferationstest für menschliche Zellenlinien).
In einer experimentellen Verwendungsstudie, in der LEUKINE über einen längeren Zeitraum verabreicht wurde, erhielten 53 Patienten mit Melanom in vollständiger Remission (nicht zugelassene Anwendung) eine adjuvante Therapie mit LEUKINE 125 µg / m2 einmal täglich (maximale Dosis 250 µg) vom Tag 1 bis 14 alle 28 Tage für 1 Jahr. Serumproben von Patienten, die am Tag 0, 2 Wochen, 1 untersucht wurden Monat und 5 und / oder 12 Monate wurden nachträglich auf das Vorhandensein von Antisargramostim-Antikörpern getestet. Von 43 auswertbaren Patienten (mit mindestens 3 Zeitpunktproben nach der Behandlung) entwickelten 42 (97,7%) einen durch ELISA bewerteten Anti-Sargramostim-Bindungsantikörper und bestätigten dies mit einem Immunpräzipitationstest. Von diesen 42 Patienten, 41 hatten eine ausreichende Probe und wurden weiter getestet: 34 Patienten (82,9%) entwickelte Antisargramostim-neutralisierende Antikörper (bestimmt durch einen zellbasierten Luciferase-Reporter-Gen-neutralisierenden Antikörper-Assay) 17 (50%) Von diesen Patienten hatte bis zum 155. Tag keine anhaltende pharmakodynamische Wirkung von LEUKINE, bewertet durch die Anzahl der weißen Blutkörperchen. Diese Studie lieferte eine begrenzte Bewertung der Auswirkungen der Antikörperbildung auf die Sicherheit und Wirksamkeit von LEUKINE
Bei LEUKINE wurden schwerwiegende allergische und anaphylaktoide Reaktionen berichtet, die Häufigkeit des Auftretens von Antikörpern bei solchen Patienten wurde jedoch nicht bewertet.
Drogeninteraktionen
Wechselwirkungen zwischen LEUKINE und anderen Arzneimitteln wurden nicht vollständig bewertet. Arzneimittel, die die myeloproliferativen Wirkungen von LEUKINE potenzieren können, wie Lithium und Kortikosteroide, sollten mit Vorsicht angewendet werden.
Autologe und allogene Knochenmarktransplantation
LEUKINE wird im Allgemeinen gut vertragen. In drei placebokontrollierten Studien, an denen insgesamt 156 Patienten nach autologer BMT oder Transplantation peripherer Blutvorläuferzellen teilnahmen, wurden Ereignisse bei mindestens 10% der Patienten, die IV LEUKINE oder Placebo erhielten, wie in berichtet Tabelle 6.
Tabelle 6: Prozentsatz der AuBMT-Patienten, die Ereignisse melden
Ereignisse nach Körpersystem | LEUKINE (n = 79) | Placebo (n = 77) |
Ereignisse nach Körpersystem | LEUKINE (n = 79) | Placebo (n = 77) |
Körper, General | Stoffwechsel, Ernährungsstörung | ||||
Fieber | 95 | 96 | Ödeme | 34 | 35 |
Schleimhautstörung | 75 | 78 | Peripheres Ödem | 11 | 7 |
Asthenie | 66 | 51 | Atmungssystem | ||
Unwohlsein | 57 | 51 | Dyspnoe | 28 | 31 |
Sepsis | 11 | 14 | Lungenerkrankung | 20 | 23 |
Verdauungssystem | Hämisches und Lymphsystem | ||||
Übelkeit | 90 | 96 | Blutdyskrasie | 25 | 27 |
Durchfall | 89 | 82 | Herz-Kreislauf-System | ||
Erbrechen | 85 | 90 | Blutung | 23 | 30 |
Magersucht | 54 | 58 | Urogenitalsystem | ||
GI-Störung | 37 | 47 | Harnwegserkrankung | 14 | 13 |
GI-Blutung | 27 | 33 | Nierenfunktion abnormal | 8 | 10 |
Stomatitis | 24 | 29 | Nervensystem | ||
Leberschäden | 13 | 14 | ZNS-Störung | 11 | 16 |
Haut und Gliedmaßen | |||||
Alopezie | 73 | 74 | |||
Hautausschlag | 44 | 38 |
Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen LEUKINE und mit Placebo behandelten Patienten hinsichtlich Art oder Häufigkeit von Laboranomalien, einschließlich Nieren- und Leberparametern, beobachtet. Bei einigen Patienten mit bereits bestehender Nieren- oder Leberfunktionsstörung, die in unkontrollierten klinischen Studien eingeschlossen sind, hat die Verabreichung von LEUKINE eine Erhöhung des Serumkreatinins oder Bilirubins und der Leberenzyme induziert (siehe WARNHINWEISE). Darüber hinaus gab es keinen signifikanten Unterschied in der Rückfallrate und dem 24-monatigen Überleben zwischen LEUKINE und mit Placebo behandelten Patienten.
In der placebokontrollierten Studie mit 109 Patienten nach allogener BMT wurden Ereignisse bei mindestens 10% der Patienten, die IV LEUKINE oder Placebo erhielten, wie in berichtet Tabelle 7.
Tabelle 7: Prozentsatz der allogenen BMT-Patienten, die berichten
Veranstaltungen
Ereignisse nach Körpersystem | LEUKINE (n = 53) |
Placebo (n = 56) |
Ereignisse nach Körpersystem | LEUKINE (n = 53) | Placebo (n = 56) |
Körper, General | Stoffwechsel- / Ernährungsstörungen | ||||
Fieber | 77 | 80 | Bilirubinämie | 30 | 27 |
Bauchschmerzen | 38 | 23 | Hyperglykämie | 25 | 23 |
Kopfschmerzen | 36 | 36 | Peripheres Ödem | 15 | 21 |
Schüttelfrost | 25 | 20 | Erhöhtes Kreatinin | 15 | 14 |
Schmerz | 17 | 36 | Hypomagnesiämie | 15 | 9 |
Asthenie | 17 | 20 | Erhöhtes SGPT | 13 | 16 |
Brustschmerzen | 15 | 9 | Ödeme | 13 | 11 |
Rückenschmerzen | 9 | 18 | Erhöhter Alk. Phosphatase | 8 | 14 |
Verdauungssystem | Atmungssystem | ||||
Durchfall | 81 | 66 | Pharyngitis | 23 | 13 |
Übelkeit | 70 | 66 | Nasenbluten | 17 | 16 |
Erbrechen | 70 | 57 | Dyspnoe | 15 | 14 |
Stomatitis | 62 | 63 | Rhinitis | 11 | 14 |
Magersucht | 51 | 57 | Hemisch und lymphatisch System | ||
Dyspepsie | 17 | 20 | Thrombozytopenie | 19 | 34 |
Hämatemesis | 13 | 7 | Leukopenie | 17 | 29 |
Dysphagie | 11 | 7 | Petechia | 6 | 11 |
GI-Blutung | 11 | 5 | Agranulozytose | 6 | 11 |
Verstopfung | 8 | 11 | Urogenitalsystem | ||
Haut und Gliedmaßen | Hämaturie | 9 | 21 | ||
Hautausschlag | 70 | 73 | Nervensystem | ||
Alopezie | 45 | 45 | Parästhesie | 11 | 13 |
Pruritis | 23 | 13 | Schlaflosigkeit | 11 | 9 |
Muskel-Skelett-System | Angst | 11 | 2 | ||
Knochenschmerzen | 21 | 5 | Laboranomalien * | ||
Arthralgie | 11 | 4 | Hohe Glukose | 41 | 49 |
Besondere Sinne | Niedriges Albumin | 27 | 36 | ||
Augenblutung | 11 | 0 | Hoher BUN | 23 | 17 |
Herz-Kreislauf-System | Geringer Kalziumgehalt | 2 | 7 | ||
Hypertonie | 34 | 32 | Hoher Cholesterinspiegel | 17 | 8 |
Tachykardie | 11 | 9 | |||
* Nur Laboranomalien der Klassen 3 und 4. Nenner können aufgrund fehlender Labormessungen variieren |
Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Inzidenz oder Schwere von GVHD, Rückfallraten und Überleben zwischen LEUKINE und mit Placebo behandelten Patienten. Unerwünschte Ereignisse, die bei den mit LEUKINE behandelten Patienten in der historisch kontrollierten BMT-Fehlerstudie beobachtet wurden, waren ähnlich wie in den placebokontrollierten Studien. Darüber hinaus wurden bei Patienten, die in der Transplantatversagenstudie mit LEUKINE behandelt wurden, auch Kopfschmerzen (26%), Perikarderguss (25%), Arthralgie (21%) und Myalgie (18%) berichtet.
In unkontrollierten Phase-I / II-Studien mit LEUKINE bei 215 Patienten waren Fieber, Asthenie, Kopfschmerzen, Knochenschmerzen, Schüttelfrost und Myalgie die häufigsten unerwünschten Ereignisse. Diese systemischen Ereignisse waren im Allgemeinen mild oder mittelschwer und wurden normalerweise durch die Verabreichung von Analgetika und Antipyretika wie Paracetamol verhindert oder umgekehrt. In diesen unkontrollierten Studien wurden andere seltene Ereignisse gemeldet: Atemnot, peripheres Ödem und Hautausschlag.
Berichte über Ereignisse, die mit vermarktetem LEUKINE auftreten, umfassen Arrhythmie, Ohnmacht, Eosinophilie, Schwindel, Hypotonie, Reaktionen an der Injektionsstelle, Schmerzen (einschließlich Bauch-, Rücken-, Brust- und Gelenkschmerzen), Tachykardie, Thrombose und vorübergehende Leberfunktionsstörungen.
Bei Patienten mit bereits bestehendem Ödem, Kapillarlecksyndrom, Pleura- und / oder Perikarderguss kann die Verabreichung von LEUKINE die Flüssigkeitsretention verschlimmern (siehe WARNHINWEISE). Das Körpergewicht und der Hydratationsstatus sollten während der LEUKINE-Verabreichung sorgfältig überwacht werden.
Unerwünschte Ereignisse, die bei pädiatrischen Patienten in kontrollierten Studien beobachtet wurden, waren vergleichbar mit denen, die bei erwachsenen Patienten beobachtet wurden.
Akute myeloische Leukämie
Unerwünschte Ereignisse, die bei mindestens 10% der Patienten berichtet wurden, die LEUKINE oder Placebo erhielten, wurden wie in berichtet Tabelle 8.
Tabelle 8: Prozent der AML-Patienten, die Ereignisse melden
Ereignisse nach Körpersystem | LEUKINE (n = 52) |
Placebo (n = 47) |
Ereignisse nach Körpersystem | LEUKINE (n = 52) |
Placebo (n = 47) |
Körper, General | Stoffwechsel- / Ernährungsstörung | ||||
Fieber (keine Infektion) | 81 | 74 | Stoffwechsel | 58 | 49 |
Infektion | 65 | 68 | Ödeme | 25 | 23 |
Gewichtsverlust | 37 | 28 | Atmungssystem | ||
Gewichtszunahme | 8 | 21 | Lungen | 48 | 64 |
Schüttelfrost | 19 | 26 | Hämisches und Lymphsystem | ||
Allergie | 12 | 15 | Koagulation | 19 | 21 |
Schweiß | 6 | 13 | Herz-Kreislauf-System | ||
Verdauungssystem | Blutung | 29 | 43 | ||
Übelkeit | 58 | 55 | Hypertonie | 25 | 32 |
Leber | 77 | 83 | Herz | 23 | 32 |
Durchfall | 52 | 53 | Hypotonie | 13 | 26 |
Erbrechen | 46 | 34 | Urogenitalsystem | ||
Stomatitis | 42 | 43 | GU | 50 | 57 |
Magersucht | 13 | 11 | Nervensystem | ||
Bauchdistanz | 4 | 13 | Neuroklinisch | 42 | 53 |
Haut und Anhänge | Neuro-Motor | 25 | 26 | ||
Haut | 77 | 45 | Neuropsych | 15 | 26 |
Alopezie | 37 | 51 | Neurosensorisch | 6 | 11 |
Fast alle Patienten berichteten über Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie. Die Häufigkeit und Art der nach der Induktion beobachteten unerwünschten Ereignisse waren zwischen LEUKINE- und Placebo-Gruppen ähnlich. Der einzige signifikante Unterschied in den Raten dieser unerwünschten Ereignisse war ein Anstieg der hautassoziierten Ereignisse in der LEUKINE-Gruppe (p = 0,002). Es wurden keine signifikanten Unterschiede bei Laborergebnissen, Nieren- oder Lebertoxizität beobachtet. Bei unerwünschten Ereignissen nach der Konsolidierung wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen LEUKINE und Placebo-behandelten Patienten beobachtet. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Rücklaufrate oder Rückfallrate.
In einer historisch kontrollierten Studie an 86 Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) zeigte die mit LEUKINE behandelte Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe eine erhöhte Inzidenz von Gewichtszunahme (p = 0,007), niedrigen Serumproteinen und verlängerter Prothrombinzeit (p = 0,02) Gruppe. Zwei mit LEUKINE behandelte Patienten hatten einen progressiven Anstieg der zirkulierenden Monozyten, Promonozyten und Explosionen im Mark, der sich umkehrte, wenn LEUKINE abgesetzt wurde. Die historische Kontrollgruppe zeigte eine erhöhte Inzidenz von Herzereignissen (p = 0,018), Leberfunktionsstörungen (p = 0,008) und neurokortikalen hämorrhagischen Ereignissen (p = 0,025).15
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht das Potenzial für eine Immunogenität mit LEUKINE. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt stark von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Zusätzlich kann die beobachtete Inzidenz von Antikörperpositivität in einem Assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschließlich Assay-Methodik, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Behandlungsdauer, Begleitmedikamente und Grunderkrankungen. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Sargramostim in den nachstehend beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Antikörpern in anderen Studien oder anderen Produkten irreführend sein.
Bei 214 Patienten mit einer Vielzahl von Grunderkrankungen wurden bei 5 Patienten (2,3%) neutralisierende Anti-Sargramostim-Antikörper nachgewiesen, nachdem LEUKINE durch kontinuierliche IV-Infusion (3 Patienten) oder subkutane Injektion (2 Patienten) für 28 bis 84 Tage in mehreren Kursen erhalten worden war (wie durch GM-CSF-abhängigen Proliferationstest für menschliche Zellen bewertet). Alle 5 Patienten hatten vor der Verabreichung von LEUKINE eine beeinträchtigte Hämatopoese, und folglich konnte die Wirkung der Entwicklung von Anti-Sargramostim-Antikörpern auf die normale Hämatopoese nicht bewertet werden.
Antikörperstudien an 75 Patienten mit Morbus Crohn mit normaler Hämatopoese und keinen anderen immunsuppressiven Arzneimitteln, die 8 Wochen lang täglich LEUKINE durch subkutane Injektion erhielten, zeigten 1 Patient (1,3%) mit nachweisbaren neutralisierenden Anti-Sargramostim-Antikörpern (wie von GM-CSF bewertet) abhängiger Proliferationstest für menschliche Zellenlinien).
In einer experimentellen Verwendungsstudie, in der LEUKINE über einen längeren Zeitraum verabreicht wurde, erhielten 53 Patienten mit Melanom in vollständiger Remission (nicht zugelassene Anwendung) eine adjuvante Therapie mit LEUKINE 125 µg / m2 einmal täglich (maximale Dosis 250 µg) vom Tag 1 bis 14 alle 28 Tage für 1 Jahr. Serumproben von Patienten, die am Tag 0, 2 Wochen, 1 untersucht wurden Monat und 5 und / oder 12 Monate wurden nachträglich auf das Vorhandensein von Antisargramostim-Antikörpern getestet. Von 43 auswertbaren Patienten (mit mindestens 3 Zeitpunktproben nach der Behandlung) entwickelten 42 (97,7%) einen durch ELISA bewerteten Anti-Sargramostim-Bindungsantikörper und bestätigten dies mit einem Immunpräzipitationstest. Von diesen 42 Patienten, 41 hatten eine ausreichende Probe und wurden weiter getestet: 34 Patienten (82,9%) entwickelte Antisargramostim-neutralisierende Antikörper (bestimmt durch einen zellbasierten Luciferase-Reporter-Gen-neutralisierenden Antikörper-Assay) 17 (50%) Von diesen Patienten hatte bis zum 155. Tag keine anhaltende pharmakodynamische Wirkung von LEUKINE, bewertet durch die Anzahl der weißen Blutkörperchen. Diese Studie lieferte eine begrenzte Bewertung der Auswirkungen der Antikörperbildung auf die Sicherheit und Wirksamkeit von LEUKINE
Bei LEUKINE wurden schwerwiegende allergische und anaphylaktoide Reaktionen berichtet, die Häufigkeit des Auftretens von Antikörpern bei solchen Patienten wurde jedoch nicht bewertet.
Die maximale Menge an LEUKINE, die sicher in Einzel- oder Mehrfachdosen verabreicht werden kann, wurde nicht bestimmt. Dosen bis zu 100 µg / kg / Tag (4.000 µg / m)2/ Tag oder 16-fache der empfohlenen Dosis) wurden vier Patienten in einer unkontrollierten klinischen Phase-I-Studie durch kontinuierliche IV-Infusion für 7 bis 18 Tage verabreicht. Erhöht WBC um bis zu 200.000 Zellen / mm3 wurden beobachtet. Unerwünschte Ereignisse waren Atemnot, Unwohlsein, Übelkeit, Fieber, Hautausschlag, Sinustachykardie, Kopfschmerzen und Schüttelfrost. Alle diese Ereignisse waren nach Absetzen von LEUKINE reversibel
Im Falle einer Überdosierung sollte die LEUKINE-Therapie abgebrochen und der Patient sorgfältig auf WBC-Anstieg und respiratorische Symptome überwacht werden.
Wenden Sie sich unter 1-8884RX-LEUKINE oder FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch an die Genzyme Corporation