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Medizinisch geprüft von Kovalenko Svetlana Olegovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 24.03.2022
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Anwendung Nach Induktionschemotherapie bei Akuter Myeloischer Leukämie
Leucomax ist indiziert für die Anwendung nach einer induktionschemotherapie bei älteren Erwachsenen Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), um die Zeit bis zur Genesung von Neutrophilen zu verkürzen und die Häufigkeit schwerer und lebensbedrohlicher Infektionen und Infektionen mit Todesfolge zu verringern. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Leucomax wurde bei Patienten mit AML unter 55 Jahren nicht untersucht.
Der Begriff akute myeloische Leukämie, auch als akute nicht-lymphozytische Leukämie (ANLL) bezeichnet, umfasst eine heterogene Gruppe von Leukämien, die aus verschiedenen nicht-lymphoiden Zelllinien entstehen, die morphologisch durch das Französisch Definiert wurdenamerikanisch-britische Klassifikationssystem (FAB).
Anwendung bei der Mobilisierung Und Nach Transplantation von Autologen Peripheren Blutvorläuferzellen
Leucomax ist indiziert für die Mobilisierung hämatopoetischer Vorläuferzellen in peripheres Blut zur Entnahme durch leukapherese. Die Mobilisierung ermöglicht die Sammlung einer erhöhten Anzahl von Vorläuferzellen, die transplantiert werden können, im Vergleich zur Sammlung ohne Mobilisierung. Nach einer myeloablativen Chemotherapie kann die transplantation einer erhöhten Anzahl von Vorläuferzellen zu einer schnelleren Transplantation führen, was zu einem verringerten Bedarf an unterstützender Pflege führen kann. Die myeloische Rekonstitution wird durch Verabreichung von Leucomax nach peripherer blutvorläuferzelltransplantation weiter beschleunigt.
Anwendung bei Myeloischer Rekonstitution Nach Autologe Knochenmarktransplantation
Leucomax ist indiziert zur Beschleunigung der myeloischen Genesung bei Patienten mit nonHodgkin-Lymphom( NHL), akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) und Morbus Hodgkin, die sich einer autologen Knochenmarktransplantation (BMT) Unterziehen). Nach autologem BMT bei Patienten mit NHL -, ALL-oder Hodgkin-Krankheit hat sich Leucomax als sicher und wirksam bei der Beschleunigung der myeloischen Transplantation, der Verringerung der mittleren Dauer der Verabreichung von Antibiotika, der Verringerung der mittleren Dauer infektiöser Episoden und der Verkürzung der mittleren Dauer des Krankenhausaufenthalts erwiesen. Hämatologische Reaktion auf Leucomax kann durch komplettes Blutbild (CBC) mit differentiellen Zellzahlen zweimal pro Woche nachgewiesen werden.
Anwendung bei Myeloischer Rekonstitution Nach Allogener Knochenmarktransplantation
Leucomax ist indiziert zur Beschleunigung der myeloischen Genesung bei Patienten, die sich einer allogenen BMT von HLA-verwandten Spendern Unterziehen. Leucomax hat sich als sicher und wirksam bei der Beschleunigung der myeloischen Transplantation, der Verringerung der Inzidenz von bakteriämie und anderen kulturpositiven Infektionen und der Verkürzung der mittleren krankenhausaufenthaltsdauer erwiesen.
Verwendung Bei Knochenmarktransplantationsversagen Oder Transplantationsverzögerung
Leucomax ist indiziert bei Patienten, die sich einer allogenen oder autologen Knochenmarktransplantation (BMT) unterzogen haben und bei denen die Transplantation verzögert ist oder fehlgeschlagen ist. Leucomax hat sich als sicher und wirksam bei der Verlängerung des überlebens von Patienten erwiesen, bei denen ein transplantatversagen oder eine transplantationsverzögerung in Gegenwart oder Abwesenheit einer Infektion nach autologem oder allogenem BMT auftreten. Der überlebensvorteil kann bei Patienten, die eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen, relativ größer sein: autologes BMT-Versagen oder transplantationsverzögerung, keine Vorherige Ganzkörper-Bestrahlung, Malignität außer Leukämie oder ein multiple organ failure (MOF) - score & le; zwei (siehe KLINISCHE ERFAHRUNG). Hämatologische Reaktion auf Leucomax kann durch vollständiges Blutbild (CBC) mit Differentialdiagnostik zweimal pro Woche nachgewiesen werden.
Klinische Erfahrung
Akute Myeloische Leukämie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Leucomax bei Patienten mit AML, die jünger als 55 Jahre sind, wurde nicht bestimmt. Basierend auf Phase-II-Daten, die darauf hindeuten, dass die besten therapeutischen Wirkungen bei Patienten mit dem höchsten Risiko für schwere Infektionen und Mortalität während der Neutropenie erzielt werden konnten, wurde die klinische Phase-III-Studie bei älteren Patienten durchgeführt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Leucomax bei der Behandlung von AML wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Studie mit 99 neu diagnostizierten Erwachsenen Patienten untersucht, 55–70 Jahre alt, empfangen Induktion mit oder ohne Konsolidierung.6 eine Kombination von standarddosen von daunorubicin (Tage 1–3) und ara-C (Tage 1–7) wurde während der Induktion verabreicht und hohe Dosis ara-C wurde Tage verabreicht 1–6 als ein einziger Kurs der Konsolidierung, wenn gegeben. Die knochenmarkbewertung wurde am Tag 10 nach einer induktionschemotherapie durchgeführt. Wenn Hypoplasie mit <5% Blasten wurden nicht erreicht, Patienten erhielten sofort einen zweiten Zyklus der induktionschemotherapie. Wenn das Knochenmark hypoplastisch war mit <5% ige Blasten am Tag 10 oder vier Tage nach dem zweiten Zyklus der induktionschemotherapie wurde Leucomax (250 mcg/m2/Tag) oder placebo über vier Stunden täglich verabreicht, beginnend vier Tage nach Abschluss der Chemotherapie. Studie Medikament wurde fortgesetzt, bis ein ANC ≥1500/mm3 für drei aufeinanderfolgende Tage erreicht wurde oder maximal 42 Tage. Leucomax oder placebo wurde auch nach der einmaligen Konsolidierung Chemotherapie verabreicht, wenn geliefert (ara-C 3–6 Wochen nach der Induktion nach Neutrophilen Erholung). Das Medikament wurde sofort abgesetzt, wenn leukämisches nachwachsen auftrat.
Leucomax verkürzte signifikant die Mediane Dauer von ANC <500/mm3 von 4 Tagen und <1000/mm3 7 Tage nach Induktion (siehe Tabelle 1). 75% der Patienten, die Leucomax erhielten, erreichten ANC > 500 / mm3 bis Tag 16, verglichen mit Tag 25 für Patienten, die placebo erhalten. Der Anteil der Patienten, die einen Zyklus (70%) oder zwei Zyklen (30%) der Induktion erhielten, war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich; Leucomax verkürzte die medianzeiten signifikant auf Neutrophile Erholung, unabhängig davon, ob ein Zyklus (12 versus 15 Tage) oder zwei Zyklen (14 versus 23 Tage) der induktionschemotherapie verabreicht wurden. Medianzeiten zu Blutplättchen (>20.000 / mm3) und die RBC-transfusionsunabhängigkeit unterschieden sich zwischen den Behandlungsgruppen nicht signifikant.
Tabelle 1: Hämatologische Erholung (in Tagen): Induktion
Datensatz | sargramostim n=52 * Median (25%, 75%) | Placebo n=47 Median (25%,75%) | p-Wert&Dolch; |
ANC > 500/mm³‡ | 13 (11, 16) | 17 (13, 25) | 0.009 |
ANC > 1000/mm³§ | 14 (12, 18) | 21 (13, 34) | 0.003 |
PLT > 20,000/mm³¶ | 11 (7, 14) | 12 (9, > 42) | 0.10 |
RBC# | 12 (9, 24) | 14 (9, 42) | 0.53 |
*Patienten mit fehlenden Daten zensiert. † p=Generalized Wilcoxon ‡ 2 Patienten mit sargramostim und 4 Patienten mit placebo hatten fehlende Werte. § 2 Patienten unter sargramostim und 3 Patienten unter placebo hatten fehlende Werte. ¶ 4 Patienten unter placebo hatten fehlende Werte. #3 Patienten unter sargramostim und 4 Patienten unter placebo hatten fehlende Werte. |
Während der Konsolidierungsphase der Behandlung verkürzte Leucomax die mittlere Zeit bis zur Genesung von ANC nicht auf 500/mm3 (13 Tage) oder 1000/mm3 (14, 5 Tage) im Vergleich zu placebo. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Zeit zur Thrombozyten-und RBC-transfusionsunabhängigkeit.
Die Inzidenz schwerer Infektionen und Todesfälle im Zusammenhang mit Infektionen war bei Patienten, die Leucomax erhielten, signifikant reduziert. Während der Induktion oder Konsolidierung hatten 27 von 52 Patienten, die Leucomax erhielten, und 35 von 47 Patienten, die placebo erhielten, mindestens eine Infektion des Grades 3, 4 oder 5 (p=0.02). Fünfundzwanzig Patienten, die Leucomax erhielten, und 30 Patienten, die placebo erhielten, erlitten nur während der Induktion schwere und tödliche Infektionen. Es gab signifikant weniger Todesfälle durch infektiöse Ursachen im Leucomax-arm (3 versus 11, p=0.02). Die Mehrheit der Todesfälle in der placebo-Gruppe war mit Pilzinfektionen mit Lungenentzündung als primärinfektion assoziiert.
Krankheitsergebnisse wurden durch die Anwendung von Leucomax nicht beeinträchtigt. Der Anteil der Patienten, die eine vollständige remission (CR) erreichten, war in der Leucomax-Gruppe höher (69% im Vergleich zu 55% in der placebo-Gruppe), der Unterschied war jedoch nicht signifikant (p=0.21). Es gab keinen signifikanten Unterschied in den Rückfallraten; 12 von 36 Patienten, die Leucomax erhielten, und fünf von 26 Patienten, die placebo erhielten, traten innerhalb von 180 Tagen nach dokumentiertem CR zurück (p=0.26). Das Mediane Gesamtüberleben Betrug 378 Tage bei Patienten, die Leucomax erhielten, und 268 Tage bei Patienten unter placebo (p=0.17). Die Studie konnte die Auswirkungen der Leucomax-Behandlung auf das ansprechen oder überleben nicht beurteilen.
Mobilisierung Und Transplantation von PBPC
Es wurde eine Retrospektive überprüfung der Daten von Patienten mit Krebs durchgeführt, die sich einer Sammlung peripherer blutvorläuferzellen (PBPC) in einem einzigen Transplantationszentrum Unterziehen. Mobilisierung von PBPC und myeloischer Rekonstitution nach der Transplantation wurden zwischen vier Patientengruppen (n=196), die Leucomax zur Mobilisierung erhielten, und einer historischen Kontrollgruppe, die keine mobilisierungsbehandlung erhielt, verglichen [Vorläuferzellen, die durch leukapherese ohne Mobilisierung gesammelt wurden (n=100)]. Sequentielle Kohorten erhielten Leucomax. Die Kohorten unterschieden sich nach Dosis (125 oder 250 mcg / m2 / Tag), route (IV über 24 Stunden oder SC) und Verwendung von Leucomax nach der Transplantation. Leukapheresen wurden für alle mobilisierungsgruppen initiiert, nachdem der WBC 10.000/mm3erreicht hatte. Leukapheresen fortgesetzt, bis sowohl eine minimale Anzahl von mononukleären Zellen (MNC) gesammelt wurden (6.5 oder 8.0 x 108 / kg Körpergewicht) und eine minimale Anzahl von pheresen (5-8) durchgeführt. Beide Mindestanforderungen variierten je nach behandlungskohorte und geplantem konditionierungsschema. Wenn die Probanden bis zum fünften Tag keine WBC von 10.000 Zellen/mm3 erreichten, wurde ein anderes Zytokin durch Leucomax ersetzt; diese Probanden wurden alle erfolgreich leukapheresiert und transplantiert. Die ausgeprägtesten Mobilisierungs - und posttransplantationseffekte wurden bei Patienten beobachtet, denen die höhere Dosis von Leucomax (250 mcg/m2) entweder IV (n=63) oder SC (n=41) verabreicht wurde).
PBPCs von Patienten, die mit der Dosis von 250 mcg/m2/Tag behandelt wurden, Wiesen eine signifikant höhere Anzahl von Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-bildenden Einheiten (CFU-GM) auf als diejenigen, die ohne Mobilisierung gesammelt wurden. Der Mittelwert nach dem Auftauen Betrug 11,41 x 104 CFU-GM / kg für alle Leucomax-mobilisierten Patienten, verglichen mit 0,96 x 104 / kg für die nicht mobilisierte Gruppe. Ein ähnlicher Unterschied wurde bei der mittleren Anzahl der gesammelten Erythrozyten-burstbildenden Einheiten (BFU-E) beobachtet (23,96 x 104/kg für Patienten, die mit 250 mcg/m2 mobilisiert wurden) Dosen von Leucomax verabreicht SC vs. 1,63 x 104/kg für nicht mobilisierte Patienten).
Nach der transplantation hatten mobilisierte Probanden kürzere Zeiten für die myeloische Transplantation und weniger Tage zwischen der transplantation und der letzten thrombozytentransfusion als nicht mobilisierte Probanden. Erholung Neutrophilen (ANC > 500 / mm3) war bei Patienten, denen Leucomax nach PBPC-transplantation mit Leucomax-mobilisierten Zellen verabreicht wurde, schneller (siehe Tabelle 2). Mobilisierte Patienten hatten auch weniger Tage bis zur letzten thrombozytentransfusion und letzten RBC-transfusion und eine kürzere Dauer des Krankenhausaufenthalts als nicht mobilisierte Probanden.max
Eine zweite Retrospektive überprüfung der Daten von Patienten, die sich PBPC in einem anderen Transplantationszentrum Unterziehen, wurde ebenfalls durchgeführt. Leucomax erhielt SC bei 250 mcg/m2/Tag einmal täglich (n=10) oder zweimal täglich (n=21) bis zum Abschluss der pherese. Pheresen wurden am Tag 5 der Leucomax-Verabreichung begonnen und fortgesetzt, bis die gezielte MNC-Anzahl von 9 x 108 / kg oder CD34+ Zellzahl von 1 x 106 / kg erreicht wurde. Es gab keinen Unterschied in der CD34+ - Zellzahl bei Patienten, die Leucomax ein-oder zweimal täglich erhielten. Die mittlere Zeit zum ANC>500/mm3 12 Tage und Thrombozyten-recovery - (>25,000/mm3) wurde 23 Tage.
Survival-Studien Vergleich Studie werden die Patienten mobilisiert, um die nonmobilized Patienten und für eine autologe historischen Knochenmark-Transplantation-Gruppe zeigten sich keine Unterschiede in der medianen überlebenszeit.
Autologe Knochenmarktransplantation7
Nach einer dosisabhängigen Phase-I / II-Studie an Patienten, die sich einer autologen BMT für lymphoide Malignitäten Unterziehen, wurden8, 9 drei randomisierte, placebokontrollierte und doppelblinde Studien durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Leucomax zur Förderung der hämatopoetischen Rekonstitution nach einer autologen BMT zu bewerten. Insgesamt 128 Patienten (65 Leucomax, 63 placebo) wurden in diese drei Studien aufgenommen. Die Mehrheit der Patienten hatte lymphatische Malignität (87 NHL, 17 alle), 23 Patienten hatten Morbus Hodgkin und ein patient hatte akute myeloblastenleukämie (AML). Bei 72 Patienten mit NHL oder ALL wurde das Knochenmark vor der Lagerung mit einem von mehreren monoklonalen Antikörpern gespült. Für die in vitro - Behandlung des Knochenmarks wurde kein chemisches Mittel verwendet. Präparative Therapien in den drei Studien umfassten Cyclophosphamid (Gesamtdosis 120-150 mg / kg) und gesamtkörperbestrahlung (Gesamtdosis 1.200-1.575 rads). Andere Therapien, die bei Patienten mit Morbus Hodgkin und NHL ohne Strahlentherapie angewendet wurden, bestanden aus drei oder mehr der folgenden in Kombination (ausgedrückt als Gesamtdosis): Cytosin-arabinosid (400 mg/m2) und carmustin (300 mg / m2), Cyclophosphamid (140-150 mg/kg), hydroxyharnstoff (4.5 G/m2) und Etoposid (375-450 mg/m2).
Im Vergleich zu placebo verbesserte die Verabreichung von Leucomax in zwei Studien (n=44 und 47) die folgenden hämatologischen und klinischen Endpunkte signifikant: Zeit bis zur Transplantation von Neutrophilen, Dauer des Krankenhausaufenthalts und infektionserfahrung oder antibakterielle Anwendung. In der Dritten Studie (n=37) es war ein positiver trend zu früheren myeloische engraftment zu Gunsten von Leucomax. Diese letztere Studie Unterschied sich von den beiden anderen darin, dass Sie eine große Anzahl von Patienten mit Morbus Hodgkin einschrieb, die vor der Ernte von autologem Knochenmark ebenfalls eine umfangreiche Bestrahlung und Chemotherapie erhalten hatten. Eine untergruppenanalyse der Daten aus allen drei Studien ergab, dass die Mediane Zeit bis zur Transplantation bei Patienten mit Morbus Hodgkin unabhängig von der Behandlung sechs Tage länger war als bei Patienten mit NHL und ALL, dass der insgesamt vorteilhafte Leucomax-Behandlungseffekt jedoch derselbe war. In die folgende kombinierte Analyse der drei Studien, die diese beiden Untergruppen (NHL und ALLE vs. Hodgkin-Krankheit) sind separat dargestellt.max.
*p < 0.05 Wilcoxon oder CMH ridit chisquared
&Dolch; p < 0.05 Log rank
Patienten mit Lymphatischer Malignität (non-Hodgkin-Lymphom und Akute Lymphoblastische Leukämie)
Myeloische Transplantation (absolute neutrophilenzahl [ANC]≥500 Zellen / mm3) bei 54 Patienten, die Leucomax erhielten, wurde 6 Tage früher beobachtet als bei 50 Patienten, die mit placebo behandelt wurden (siehe Tabelle 3). Beschleunigte myeloische Transplantation war mit signifikanten klinischen Vorteilen verbunden. Die Mediane krankenhausaufenthaltsdauer war für die Leucomax-Gruppe sechs Tage kürzer als für die Placebogruppe. Mediane Dauer von infektiösen Episoden (definiert als Fieber und Neutropenie; oder zwei positive Kulturen desselben Organismus; oder Fieber >38° C und eine positive blutkultur; oder klinischer Nachweis einer Infektion) war drei Tage weniger in der mit Leucomax behandelten Gruppe. Die Mediane Dauer der antibakteriellen Verabreichung nach der transplantation war bei den mit Leucomax behandelten Patienten vier Tage kürzer als bei placebo-behandelten Patienten. Die Studie konnte 24 Monate nach der transplantation keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in der rate des krankheitsrückfalls feststellen. In einer Gruppe erhielten leukämische Probanden, die Leucomax erhielten, weniger nutzen als NHL-Probanden. Sowohl die leukämische als auch die NHL-Gruppe, die Leucomax erhielten, wurden jedoch früher als die Kontrollen aufgenommen.
Patienten mit Morbus Hodgkin
Wenn Patienten mit Morbus Hodgkin separat analysiert werden, wird ein trend zur früheren myeloischen Transplantation festgestellt. Leucomax-behandelte Patienten engrafted früher (um fünf Tage) als die placebo-behandelten Patienten (p=0.189, Wilcoxon), aber die Zahl der Patienten war klein (n=22).
Allogene Knochenmarktransplantation
Eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte und doppelblinde Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Leucomax zur Förderung der hämatopoetischen Rekonstitution nach allogener BMT zu bewerten. Insgesamt 109 Patienten (53 Leucomax, 56 placebo) wurden in die Studie aufgenommen. Dreiundzwanzig Patienten (11 Leucomax, 12 placebo) waren 18 Jahre alt oder jünger. Siebenundsechzig Patienten hatten myeloische Malignome (33 AML, 34 CML), 17 hatten lymphoide Malignome (12 ALLE, 5 NHL), drei Patienten hatten Hodgkin-Krankheit, sechs hatten multiples Myelom, neun hatten myelodysplastische Krankheit und sieben Patienten hatten aplastische Anämie. Bei 22 Patienten an einer der sieben studienstellen waren die knochenmarkwerte von T-Zellen erschöpft. Präparative Therapien umfassten Cyclophosphamid, busulfan, Cytosin-arabinosid, Etoposid, Methotrexat, Kortikosteroide und asparaginase. Einige Patienten erhielten auch Ganzkörper -, Milz-oder hodenbestrahlung. Primäre Transplantat-versushost-Krankheit (GVHD) Prophylaxe war Cyclosporin A und ein Kortikosteroid.
Beschleunigte myeloische Transplantation war mit signifikanten Labor-und klinischen Vorteilen verbunden. Im Vergleich zu placebo verbesserte sich die Verabreichung von Leucomax signifikant: Zeit bis zur Transplantation von Neutrophilen, Dauer des Krankenhausaufenthalts, Anzahl der Patienten mit bakteriämie und gesamtinzidenz der Infektion (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: Allogene BMT: Analyse von Daten aus Placebokontrollierten medianwerten für Klinische Studien (Tage oder Anzahl der Patienten)
ANC ≥ 500/mm³ | ANC ≥ 1000/mm³ | Anzahl der Patienten mit Infektionen | Anzahl der Patienten mit bakteriämie | Tage Hospitalizatio | |
Leucomax (n=53) | 13* | 14* | 30* | 9‡ | 25* |
Placebo (N=56) | 17 | 19 | 42 | 19 | 26 |
*P < 0.05 verallgemeinert Wilcoxon test &Dolch; p < 0.05 einfache chisquare test |
Die Mediane Zeit bis zur myeloischen Transplantation (ANC ≥ 500 Zellen/mm3) war bei 53 Patienten, die Leucomax erhielten, vier Tage kürzer als bei 56 Patienten, die mit placebo behandelt wurden (siehe Tabelle 4). Die Anzahl der Patienten mit bakteriämie und Infektion war in der Leucomax-Gruppe signifikant niedriger als in der placebo-Gruppe (9/53 versus 19/56 bzw. Es gab eine Reihe von sekundären Labor-und klinischen Endpunkten. Von diesen wurde nur die Inzidenz schwerer (Grad 3/4) Mukositis in der Leucomax-Gruppe (4/53) im Vergleich zur Placebogruppe (16/56) bei p signifikant verbessert<0.05.
Leucomax-behandelte Patienten hatten auch eine kürzere mittlere Dauer von Antibiotika-Infusionen nach der Transplantation und eine kürzere mittlere Anzahl von Tagen bis zur letzten Thrombozyten - und RBC-Transfusion im Vergleich zu placebo-Patienten, aber keiner dieser Unterschiede erreichte statistische Signifikanz.
Knochenmarktransplantationsversagen Oder Transplantationsverzögerung
Eine historisch kontrollierte Studie wurde bei Patienten mit transplantatversagen nach allogener oder autologer BMT durchgeführt, um festzustellen, ob Leucomax das überleben nach BMT-Versagen verbesserte.
Drei Kategorien von Patienten kamen für diese Studie in Frage:
- Patienten mit einer Verzögerung der Transplantation (ANC ≤ 100 Zellen/mm3 bis Tag 28 nach der transplantation);
- Patienten mit einer Verzögerung der Transplantation (ANC ≤ 100 Zellen/mm3 bis Tag 21 nach der transplantation) und mit Anzeichen einer aktiven Infektion; und
- Patienten, Die nach der transplantation eine vorübergehende engraftment (manifestiert durch einen Durchschnitt von ANC ≥ 500 Zellen/mm3 für mindestens eine Woche gefolgt von Verlust der engraftment mit ANC < 500 Zellen / mm3 für mindestens eine Woche nach Tag 21 nach der transplantation).
Insgesamt 140 berechtigte Patienten aus 35 Einrichtungen wurden mit Leucomax behandelt und im Vergleich zu 103 historischen Kontrollpatienten aus einer einzigen Einrichtung bewertet. Einhundertdreiundsechzig Patienten hatten lymphoide oder myeloische Leukämie, 24 Patienten hatten nonHodgkin-Lymphom, 19 Patienten hatten Hodgkin-Krankheit und 37 Patienten hatten andere Krankheiten, wie aplastische Anämie, myelodysplasie oder nicht-hämatologische Malignität. Die Mehrheit der Patienten (223 von 243) hatte vor der Vorbereitung auf die transplantation eine Chemotherapie mit oder ohne Strahlentherapie und/oder Immuntherapie erhalten.
Das einhunderttägige überleben wurde zugunsten der mit Leucomax behandelten Patienten nach transplantatversagen nach autologem oder allogenem BMT verbessert. Zusätzlich wurde das Mediane überleben um mehr als das zweifache verbessert. Das Mediane überleben von Patienten, die nach autologem Versagen mit Leucomax behandelt wurden, Betrug 474 Tage gegenüber 161 Tagen bei den historischen Patienten. In ähnlicher Weise Betrug das Mediane überleben nach allogenem Versagen 97 Tage mit Leucomax-Behandlung und 35 Tage für die historischen Kontrollen. Die überlebensverbesserung war bei Patienten mit weniger beeinträchtigten Organen besser.
Der MOF-score ist eine einfache klinische und Laboruntersuchung von sieben wichtigen Organsystemen: kardiovaskulär, respiratorisch, gastrointestinal, hämatologisch, renal, hepatisch und neurologisch.10 die Bewertung des MOF-Scores wird als zusätzliche Methode zur Bestimmung der Notwendigkeit empfohlen, die Behandlung mit Leucomax bei Patienten mit transplantatversagen oder einer Verzögerung der Transplantation nach autologem oder allogenem BMT einzuleiten (siehe Tabelle 5).
Tabelle 5: Medianes Überleben durch Multiples Organversagen (MOF) Kategorie Medianes Überleben (Tage)
MOF & le; 2 Organe | MOF & ge; 2 Organe | MOF (Verbund Beider Gruppen) | |
Autologe BMT | |||
Leucomax | 474 (n=58) | 78.5 (n=10) | 474 (n=68) |
Historisches | 165 (n=14) | 39 (n=3) | 161 (n=17) |
Allogene BMT | |||
Leucomax | 174 (n=50) | 27 (n=22) | 97 (n=72) |
Historische | 52.5(n=60) | 15.5(n=26) | 35 (n=86) |
Faktoren, die zum Überleben Beitragen
Die überlebenswahrscheinlichkeit war bei Patienten mit einem der folgenden Merkmale relativ höher: autologes BMT-Versagen oder Verzögerung der Transplantation, Ausschluss der ganzkörperbestrahlung aus dem präparativen Regime, nicht leukämische Malignität oder MOF-score ≤ zwei (null, ein oder zwei dysfunktionale Organsysteme). Leukämische Probanden haben weniger nutzen als andere Probanden.
Neutrophile Erholung Nach Chemotherapie bei Akuter Myeloischer Leukämie
Die empfohlene Dosis beträgt 250 mcg / m2 / Tag intravenös über einen Zeitraum von 4 Stunden verabreicht, beginnend etwa am Tag 11 oder vier Tage nach Abschluss der induktionschemotherapie, wenn der Tag 10 Knochenmark ist hypoplastisch mit <5% Blasten. Wenn ein zweiter Zyklus einer induktionschemotherapie erforderlich ist, sollte Leucomax etwa vier Tage nach Abschluss der Chemotherapie verabreicht werden, wenn das Knochenmark hypoplastisch ist <5% Blasten. Leucomax sollte bis zum ANC fortgesetzt werden > 1500 Zellen / mm3 für 3 aufeinanderfolgende Tage oder maximal 42 Tage. Leucomax sollte sofort abgesetzt werden, wenn leukämisches nachwachsen Auftritt. Wenn eine schwere Nebenwirkung Auftritt, kann die Dosis um 50% reduziert oder vorübergehend abgesetzt werden, bis die Reaktion nachlässt.
Um mögliche Komplikationen einer übermäßigen Leukozytose (WBC > als 50.000 Zellen/mm3 oder ANC > 20.000 Zellen / mm3) ein CBC mit differential wird zweimal pro Woche während der Leucomax-Therapie empfohlen. Die Leucomax-Behandlung sollte unterbrochen oder die Dosis um die Hälfte reduziert werden, wenn der ANC 20.000 Zellen/mm3überschreitet.
Mobilisierung Peripherer Blutvorläuferzellen
Die empfohlene Dosis beträgt 250 mg/m2/Tag verabreicht IV über 24 Stunden oder SC, einmal täglich. Die Dosierung sollte während der PBPC-Sammlung mit der gleichen Dosis fortgesetzt werden. Der optimale Zeitplan für die PBPC-Sammlung wurde nicht festgelegt. In klinischen Studien wurde die Sammlung von PBPC in der Regel am 5. Tag begonnen und täglich durchgeführt, bis die angegebenen Ziele erreicht waren (siehe Klinische Erfahrung, Mobilisierung und Transplantation von PBPC). Wenn WBC > 50.000 Zellen / mm3, die Leucomax-Dosis sollte um 50 reduziert werden%. Wenn keine ausreichende Anzahl von Vorläuferzellen gesammelt wird, sollte eine andere mobilisierungstherapie in Betracht gezogen werden.
Nach Peripherer Blutvorläuferzelltransplantation
Die empfohlene Dosis beträgt 250 mcg / m2 / Tag verabreicht IV über 24 Stunden oder SC einmal täglich beginnend unmittelbar nach infusion von Vorläuferzellen und weiter bis zu einem ANC> 1500 Zellen / mm3 für drei aufeinanderfolgende Tage erreicht ist.
Myeloische Rekonstitution Nach Autologe Oder Allogene Knochenmarktransplantation
Die empfohlene Dosis beträgt 250 mcg / m2 / Tag, verabreicht IV über einen Zeitraum von 2 Stunden, beginnend zwei bis vier Stunden nach der knochenmarkinfusion und nicht weniger als 24 Stunden nach der letzten Dosis der Chemotherapie oder Strahlentherapie. Patienten sollten Leucomax erst erhalten, wenn der ANC nach der markinfusion weniger als 500 Zellen/mm3beträgt.. Leucomax sollte bis zum ANC fortgesetzt werden > 1500 Zellen / mm3 für drei aufeinanderfolgende Tage erreicht. Wenn eine schwere Nebenwirkung Auftritt, kann die Dosis um 50% reduziert oder vorübergehend abgesetzt werden, bis die Reaktion nachlässt. Leucomax sollte sofort abgesetzt werden, wenn blastenzellen auftreten oder das Fortschreiten der Krankheit Auftritt.
Um mögliche Komplikationen einer übermäßigen Leukozytose (WBC > als 50.000 Zellen/mm3, ANC > 20.000 Zellen / mm3) ein CBC mit differential wird zweimal pro Woche während der Leucomax-Therapie empfohlen. Die Leucomax-Behandlung sollte unterbrochen oder die Dosis um 50% reduziert werden, wenn der ANC 20.000 Zellen/mm3überschreitet.
Knochenmarktransplantationsversagen Oder Transplantationsverzögerung
Die empfohlene Dosis beträgt 250 µg / m2 / Tag für 14 Tage als 2-stündige IV-infusion. Die Dosis kann nach 7 Tagen nach der Therapie wiederholt werden, wenn keine Transplantation stattgefunden hat. Wenn noch keine Transplantation stattgefunden hat, kann ein Dritter Kurs von 500 mcg/m2/Tag für 14 Tage nach weiteren 7 Tagen Therapie versucht werden. Wenn es immer noch keine Besserung gibt, ist es unwahrscheinlich, dass eine weitere dosiseskalation von Vorteil ist. Wenn eine schwere Nebenwirkung Auftritt, kann die Dosis um 50% reduziert oder vorübergehend abgesetzt werden, bis die Reaktion nachlässt. Leucomax sollte sofort abgesetzt werden, wenn blastenzellen auftreten oder das Fortschreiten der Krankheit Auftritt.
Um mögliche Komplikationen einer übermäßigen Leukozytose (WBC > als 50.000 Zellen/mm3, ANC > 20.000 Zellen / mm3) ein CBC mit differential wird zweimal pro Woche während der Leucomax-Therapie empfohlen. Die Leucomax-Behandlung sollte unterbrochen oder die Dosis um die Hälfte reduziert werden, wenn der ANC 20.000 Zellen/mm3 überschreitet.
Herstellung von Leucomax
- Flüssiges Leucomax ist als steriles, konserviertes (1).1% Benzylalkohol), injizierbare Lösung (500 mcg / mL) in einer Durchstechflasche. Lyophilisiertes Leucomax ist ein steriles, weißes, konservierungsmittelfreies Pulver (250 mcg), das mit 1 mL Sterilem Wasser zur Injektion, USP oder 1 mL Bakteriostatischem Wasser zur Injektion, USP, rekonstituiert werden muss.
- Flüssiger Leucomax kann bis zu 20 Tage bei 2-8 gelagert werden°C, sobald das Fläschchen eingegeben wurde. Verwerfen Sie die Verbleibende Lösung nach 20 Tagen.
- Lyophilisiertes Leucomax (250 mcg) sollte aseptisch mit 1 rekonstituiert werden.0 mL Verdünnungsmittel (siehe unten). der Inhalt von Fläschchen, die mit verschiedenen Verdünnungsmitteln rekonstituiert wurden, sollte nicht miteinander vermischt werden. Steriles Wasser zur Injektion, USP (ohne Konservierungsmittel): Lyophilisierte Leucomax-Fläschchen enthalten kein antibakterielles Konservierungsmittel, und daher sollten Lösungen, die mit Sterilem Wasser zur Injektion hergestellt wurden, USP so schnell wie möglich und innerhalb von 6 Stunden nach der Rekonstitution und/oder Verdünnung zur IV-infusion verabreicht werden. Die Durchstechflasche darf nicht erneut eingegeben oder wiederverwendet werden. Speichern Sie keine unbenutzte portion länger als 6 Stunden nach der Rekonstitution für die Verabreichung. Bakteriostatisches Wasser zur Injektion, USP (0.9% Benzylalkohol): Rekonstituierte Lösungen, hergestellt mit Bakteriostatischem Wasser zur Injektion, USP (0.9% Benzylalkohol) kann bis zu 20 Tage bei 2-8 gelagert werden°C vor Gebrauch. Rekonstituierte Lösung nach 20 Tagen verwerfen. Zuvor rekonstituierte Lösungen, gemischt mit frisch rekonstituierten Lösungen, müssen innerhalb von 6 Stunden nach dem mischen verabreicht werden. benzylalkoholhaltige Zubereitungen (einschließlich flüssiger Leucomax und lyophilisierter Leucomax, die mit Bakteriostatischem Wasser zur Injektion rekonstituiert wurden) sollten nicht bei Neugeborenen verwendet werden (siehe WARNHINWEISE).
- Während der Rekonstitution von lyophilisiertem Leucomax sollte das Verdünnungsmittel auf die Seite der Durchstechflasche gerichtet und der Inhalt vorsichtig gewirbelt werden, um ein Schäumen während der Auflösung zu vermeiden. Vermeiden Sie übermäßige oder kräftige Erregung; nicht schütteln.
- Leucomax sollte zur SC-Injektion ohne weitere Verdünnung verwendet werden. Verdünnung für IV infusion sollte in 0 durchgeführt werden.9% Natriumchlorid-Injektion, USP. Wenn die endkonzentration von Leucomax unter 10 mcg / mL liegt, Albumin (Menschlich) bei einer endkonzentration von 0.1% sollte der Kochsalzlösung vor der Zugabe von Leucomax zugesetzt werden, um eine adsorption an die Komponenten des arzneimittelabgabesystems zu verhindern. Um eine endkonzentration von 0 zu erhalten.1% Albumin (Mensch), 1 mg Albumin (Mensch) pro 1 mL 0.9% Natriumchlorid-Injektion, USP (e.g. verwenden Sie 1 mL 5% Albumin [Mensch] in 50 mL 0.9% Natriumchlorid-Injektion, USP).
- zur intravenösen infusion von Leucomax darf Kein inline-Membranfilter verwendet werden.
- Lagern Sie flüssigen Leucomax und rekonstituierte lyophilisierte Leucomax-Lösungen unter Kühlung bei 2–8°C (36–46°F); NICHT EINFRIEREN.
- in Ermangelung von Kompatibilitäts-und stabilitätsinformationen sollten Infusionslösungen, die Leucomax enthalten, keine anderen Medikamente zugesetzt werden. Verwenden Sie nur 0.9% Natriumchlorid-Injektion, USP zur Herstellung von IV-Infusionslösungen.
- bei der Herstellung aller Leucomax-Lösungen sollte eine Aseptische Technik angewendet werden. Um die korrekte Konzentration nach der Rekonstitution sicherzustellen, sollte darauf geachtet werden, Luftblasen aus der Nadelnabe der Spritze zu entfernen, die zur Herstellung des Verdünnungsmittels verwendet wird. Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Wenn Partikel vorhanden sind oder die Lösung verfärbt ist, sollte die Durchstechflasche nicht verwendet werden.
Leucomax ist kontraindiziert:
- bei Patienten mit übermäßigen leukämischen myeloischen Blasten im Knochenmark oder peripheren Blut (≥ 10%);
- bei Patienten mit bekannter überempfindlichkeit gegen GM-CSF, Hefe-abgeleitete Produkte oder einen Bestandteil des Produkts
- zur gleichzeitigen Anwendung mit Chemotherapie und Strahlentherapie.
Aufgrund der potenziellen Empfindlichkeit schnell teilender hämatopoetischer Vorläuferzellen sollte Leucomax nicht gleichzeitig mit einer zytotoxischen Chemotherapie oder Strahlentherapie oder innerhalb von 24 Stunden vor oder nach einer Chemotherapie oder Strahlentherapie verabreicht werden. In einer kontrollierten Studie erhielten Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs Leucomax und gleichzeitige thorakale Strahlentherapie und Chemotherapie oder die gleiche Strahlentherapie und Chemotherapie ohne Leucomax. Die an Leucomax randomisierten Patienten hatten eine signifikant höhere Inzidenz unerwünschter Ereignisse, einschließlich einer höheren Mortalität und einer höheren Inzidenz von Infektionen des Grades 3 und 4 sowie Thrombozytopenie des Grades 3 und 4.11
REFERENZEN
11. Bunn P, Crowley J, Kelly K, et al. Chemoradiotherapie mit oder ohne granulozytemakrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor bei der Behandlung von kleinzelligem Lungenkrebs im begrenzten Stadium: eine prospektive randomisierte phase-III-Studie der southwest oncology group. JCO 1995; 13(7):1632-1641.
WARNHINWEISE
Anwendung bei Kindern
Benzylalkohol ist ein Bestandteil von flüssigem Leucomax und Bakteriostatischem Wasser zur Injektion Verdünnungsmittel. Benzylalkohol wurde berichtet, mit einem tödlichen verbunden sein "Keuchend Syndrom" bei Frühgeborenen. Flüssige Lösungen, die Benzylalkohol (einschließlich flüssiges Leucomax) oder lyophilisierten Leucomax enthalten rekonstituiert mit Bakteriostatischem Wasser zur Injektion, USP (0,9% Benzylalkohol) sollte nicht an Neugeborene verabreicht werden (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN und DOSIERUNG und VERABREICHUNG).
Flüssigkeitsretention
Bei Patienten nach Leucomax-Verabreichung wurden ödeme, kapillarlecksyndrom, Pleura-und/oder perikarderguss berichtet. Bei 156 Patienten, die an placebokontrollierten Studien mit Leucomax in einer Dosis von 250 µg/m2/Tag durch 2-stündige IV-infusion Teilnahmen, wurden die gemeldeten Fälle von Flüssigkeitsretention (Leucomax vs. placebo) waren wie folgt: periphere ödeme, 11% vs. 7%; Pleuraerguss, 1% vs. 0%; und perikarderguss, 4% vs. 1%. Kapillarlecksyndrom wurde in dieser begrenzten Anzahl von Studien nicht beobachtet; basierend auf anderen unkontrollierten Studien und berichten von Anwendern von vermarktetem Leucomax, die Inzidenz wird auf weniger als geschätzt 1%. Bei Patienten mit vorbestehenden Pleura - und perikardergüssen kann die Verabreichung von Leucomax die Flüssigkeitsretention verschlimmern; die Flüssigkeitsretention im Zusammenhang mit oder verschlechtert sich durch Leucomax war jedoch nach Unterbrechung oder Dosisreduktion von Leucomax mit oder ohne Diuretikum reversibel Therapie. Leucomax sollte bei Patienten mit vorbestehender Flüssigkeitsretention, lungeninfiltraten oder kongestiver Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.
Respiratorische Symptome
Die Sequestrierung von Granulozyten im Lungenkreislauf wurde nach Leucomax-infusion12 dokumentiert, und gelegentlich wurde über Dyspnoe bei Patienten berichtet, die mit Leucomax behandelt wurden. Besondere Aufmerksamkeit sollte den atemwegssymptomen während oder unmittelbar nach Der leucomax-infusion gewidmet werden, insbesondere bei Patienten mit bereits bestehenden Lungenerkrankungen. Bei Patienten mit Dyspnoe während der Verabreichung von Leucomax sollte die infusionsrate um die Hälfte reduziert werden. Wenn sich die Symptome der Atemwege trotz Verringerung der infusionsrate verschlimmern, sollte die infusion abgebrochen werden. Nachfolgende IV-Infusionen können nach dem standarddosisplan mit sorgfältiger überwachung verabreicht werden. Leucomax sollte bei Patienten mit Hypoxie mit Vorsicht angewendet werden.
Kardiovaskuläre Symptome
In unkontrollierten Studien während der Verabreichung von Leucomax wurde über gelegentliche vorübergehende supraventrikuläre Arrhythmien berichtet, insbesondere bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte. Diese Arrhythmien waren jedoch nach absetzen von Leucomax reversibel. Leucomax sollte bei Patienten mit bereits bestehenden Herzerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.
Nieren-und Leberfunktionsstörungen
Bei einigen Patienten mit vorbestehender Nieren-oder leberfunktionsstörung, die an unkontrollierten klinischen Studien Teilnahmen, führte die Verabreichung von Leucomax zu einer Erhöhung von serumkreatinin oder bilirubin und Leberenzymen. Dosisreduktion oder Unterbrechung der Leucomax-Verabreichung hat zu einer Abnahme der vorbehandlungswerte geführt. In kontrollierten klinischen Studien waren die Inzidenz von Nieren-und Leberfunktionsstörungen jedoch vergleichbar zwischen Leucomax (250 mcg / m2 / Tag durch 2-stündige IV-infusion) und placebo-behandelten Patienten. Die überwachung der Nieren - und Leberfunktion bei Patienten mit Nieren-oder Leberfunktionsstörungen vor Beginn der Behandlung wird mindestens jede zweite Woche während der Verabreichung von Leucomax empfohlen.
VORSICHTSMAßNAHMEN
allgemein
Die parenterale Verabreichung von rekombinanten Proteinen sollte durch geeignete Vorsichtsmaßnahmen im Falle einer allergischen oder ungeeigneten Reaktion begleitet werden. Schwere allergische oder anaphylaktische Reaktionen wurden berichtet. Wenn eine schwere allergische oder anaphylaktische Reaktion Auftritt, sollte die Leucomax-Therapie sofort abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Nach der ersten Verabreichung von Leucomax in einem bestimmten Zyklus wurde über ein Syndrom berichtet, das durch Atemnot, Hypoxie, Flush, Hypotonie, Synkope und/oder Tachykardie gekennzeichnet ist. Diese Zeichen haben sich mit symptomatischer Behandlung aufgelöst und treten normalerweise nicht mit nachfolgenden Dosen im selben Behandlungszyklus wieder auf.
Die Stimulation von markvorläufern mit Leucomax kann zu einem schnellen Anstieg der Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) führen. Wenn der ANC 20.000 Zellen/mm3 überschreitet oder wenn die Thrombozytenzahl 500.000/mm3 überschreitet, sollte die Verabreichung von Leucomax unterbrochen oder die Dosis um die Hälfte reduziert Werden. Die Entscheidung, die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung zu unterbrechen, sollte auf dem klinischen Zustand des Patienten basieren. Übermäßiges Blutbild ist innerhalb von drei bis sieben Tagen nach Beendigung der Leucomax-Therapie auf ein normales oder Ausgangsniveau zurückgekehrt. Zweimal wöchentlich sollte die überwachung von CBC mit differential (einschließlich der Untersuchung auf blastenzellen) durchgeführt werden, um die Entwicklung übermäßiger Zählungen auszuschließen.
Wachstumsfaktorpotential
Leucomax ist ein Wachstumsfaktor, der in Erster Linie normale myeloische Vorläufer stimuliert. Die Möglichkeit, dass Leucomax als Wachstumsfaktor für jeden tumortyp, insbesondere für myeloische Malignome, wirken kann, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund der Möglichkeit einer Potenzierung des Tumorwachstums sollte bei der Verwendung dieses Arzneimittels bei Malignität mit myeloischen Merkmalen Vorsicht walten gelassen werden.
Sollte während der Leucomax-Behandlung ein Fortschreiten der Erkrankung festgestellt werden, sollte die Leucomax-Therapie abgebrochen werden.
Leucomax wurde Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS) in unkontrollierten Studien ohne Hinweise auf erhöhte Rückfallraten verabreicht.13, 14, 15 bei Patienten mit MDS wurden keine Kontrollierten Studien durchgeführt.
Anwendung Bei Patienten, die Gereinigtes Knochenmark Erhalten
Leucomax ist wirksam bei der Beschleunigung der myeloischen Genesung bei Patienten, die Knochenmark erhalten, das durch monoklonale Antikörper gegen B-Lymphozyten gereinigt wird. Daten aus unkontrollierten Studien legen nahe, dass der patient möglicherweise nicht auf Leucomax anspricht, wenn in vitro die Spülung des Knochenmarks mit chemischen Mitteln zu einer signifikanten Abnahme der Anzahl ansprechender hämatopoetischer Vorläufer führt. Wenn der knochenmarkreinigungsprozess eine ausreichende Anzahl von Vorläufern bewahrt (>1.2 x 104/kg), eine positive Wirkung von Leucomax auf myeloische engraftment wurde berichtet.16
Anwendung bei Patienten, die Zuvor einer Intensiven Chemotherapie/Strahlentherapie Ausgesetzt waren
Bei Patienten, die vor der autologen BMT eine umfangreiche Strahlentherapie an hämatopoetischen stellen zur Behandlung von primärerkrankungen im abdomen oder in der Brust erhalten haben oder mehreren myelotoxischen Wirkstoffen (alkylierungsmitteln, anthracyclin-Antibiotika und Antimetaboliten) ausgesetzt waren, kann die Wirkung von Leucomax auf die myeloidrekonstitution begrenzt sein.
Anwendung Bei Patienten mit Malignität, die sich einer Leucomax-Mobilisierten PBPC-Sammlung Unterziehen
Wenn Leucomax zur Mobilisierung von PBPC verwendet wird, deuten die begrenzten in vitro - Daten darauf hin, dass Tumorzellen im leukaphereseprodukt freigesetzt und wieder in den Patienten injiziert werden können. Die Wirkung der reinfusion von Tumorzellen wurde nicht gut untersucht, und die Daten sind nicht schlüssig.
Immunogenität
Die Behandlung mit Leucomax kann neutralisierende Antikörper gegen Medikamente induzieren. Die Inzidenz von Anti-sargramostim-neutralisierenden Antikörpern kann mit der Dauer der Exposition gegenüber Leucomax zusammenhängen. In einer Studie mit Patienten mit normaler neutrophilenzahl und einem soliden tumor in vollständiger Reaktion (eine nicht genehmigte Anwendung), die bis zu 12 Monate lang mit Leucomax behandelt wurden, entwickelten 41% von 41 auswertbaren Patienten anti-sargramostim-neutralisierende Antikörper und die myelostimulatorische Wirkung von Leucomax wurde am Tag 155 nicht aufrechterhalten, wie durch die Anzahl der weißen Blutkörperchen beurteilt. Verwenden Sie Leucomax für die kürzeste erforderliche Dauer.
Laborüberwachung
Leucomax kann variable Erhöhungen der WBC-und/oder Thrombozytenzahl induzieren. Um mögliche Komplikationen einer übermäßigen Leukozytose (WBC >als 50.000 Zellen/mm3; ANC > 20.000 Zellen / mm3) wird während der Leucomax-Therapie zweimal wöchentlich ein CBC empfohlen. Die überwachung der Nieren - und Leberfunktion bei Patienten mit Nieren-oder Leberfunktionsstörungen vor Beginn der Behandlung wird mindestens zweiwöchentlich während der Verabreichung von Leucomax empfohlen. Das Körpergewicht und der hydratationsstatus sollten während der Verabreichung von Leucomax sorgfältig überwacht werden.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Es wurden keine Tierversuche mit Leucomax durchgeführt, um das krebserzeugende Potenzial oder die Wirkung auf die Fruchtbarkeit zu bewerten.
Schwangerschaft (Kategorie C)
Tierische Reproduktion Studien wurden nicht durchgeführt, mit Leucomax. Es ist nicht bekannt, ob Leucomax bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen oder die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. Leucomax sollte einer schwangeren Frau nur dann verabreicht werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob Leucomax in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden, sollte Leucomax einer stillenden Frau nur dann verabreicht werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen; die verfügbaren Sicherheitsdaten weisen jedoch darauf hin, dass Leucomax bei pädiatrischen Patienten keine größere Toxizität aufweist als bei Erwachsenen. Insgesamt 124 Pädiatrische Probanden im Alter zwischen 4 Monaten und 18 Jahren wurden in klinischen Studien mit Leucomax in Dosen von 60-1. 000 mcg/m2/Tag intravenös und 4-1. 500 mcg/m2/Tag subkutan behandelt. Bei 53 pädiatrischen Patienten, die in kontrollierten Studien in einer Dosis von 250 µg/m2/Tag durch 2-stündige IV-infusion eingeschrieben waren, waren Art und Häufigkeit unerwünschter Ereignisse vergleichbar mit denen, die für die Erwachsene Bevölkerung berichtet wurden. flüssige Lösungen, die Benzylalkohol (einschließlich flüssiges Leucomax) oder lyophilisierten Leucomax enthalten, rekonstituiert mit Bakteriostatischem Wasser zur Injektion, USP (0.9% Benzylalkohol) nicht an Neugeborene verabreicht werden (siehe WARNHINWEISE).
Geriatrische Anwendung
In den klinischen Studien beschränkte sich die Erfahrung bei älteren Patienten (Alter ≥65 Jahre) auf die Studie zur akuten myeloischen Leukämie (AML) . Von den 52 Patienten, die in dieser randomisierten Studie mit Leucomax behandelt wurden, waren 22 Patienten 65-70 Jahre und 30 Patienten 55-64 Jahre alt. Die Anzahl der placebo-Patienten in jeder Altersgruppe Betrug 13 bzw.. Dies war keine adäquate Datenbank, aus der die Bestimmung von unterschieden in wirksamkeitsendpunkten oder Sicherheitsbewertungen zuverlässig erfolgen konnte, und diese klinische Studie war nicht dazu bestimmt, den Unterschied zwischen diesen beiden Altersgruppen zu bewerten. Analysen der Allgemeinen trends in Sicherheit und Wirksamkeit wurden durchgeführt und zeigen ähnliche Muster für ältere (65-70 Jahre) vs jüngere Patienten (55-64 Jahre). Eine größere Sensibilität einiger älterer Personen ist nicht auszuschließen.
REFERENZEN
12. Herrmann F, Schulz G, Lindemann A, et al. Hefe-exprimierter granulozytemakrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor bei Krebspatienten: eine klinische Studie der phase Ib. Im Behring-Institut für Kommunikation, Kolonie Stimulierende Faktoren-CSF. Internationales Symposium, Garmisch-Partenkirchen, Westdeutschland. 1988; 83:107-118.
13. Estey EH, Dixon D, Kantarjian H, et al. Behandlung von schlechter Prognose, neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie mit ara-C und rekombinantem humanen granulozytemakrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor. Blood 1990; 75(9):1766-1769.
14. Vadhan-Raj S, Keating M, LeMaistre A, et al. Wirkungen des rekombinanten humanen Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktors bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen. NEJM 1987; 317:1545-1552.
15. Buchner T, Hiddemann W, Königsmann M, et al. Rekombinanter humaner granulozytemakrophagenkolonie-stimulierender Faktor nach Chemotherapie bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie im höheren Alter oder nach Rückfall. Blood 1991; 78(5):1190-1197.
16. Blazar BR, Kersey JH, McGlave PB, et al. in vivo Verabreichung eines rekombinanten humanen Granulozyten/Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktors bei Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie, die gereinigte autografts erhalten. Blood 1989; 73(3):849-857.
Autologe Und Allogene Knochenmarktransplantation
Leucomax wird im Allgemeinen gut vertragen. In drei placebokontrollierten Studien mit insgesamt 156 Patienten nach autologer BMT - oder peripherer blutvorläuferzelltransplantation wurden Ereignisse berichtet, die bei mindestens 10% der Patienten, die IV Leucomax oder placebo erhielten, berichtet wurden Tabelle 6.max
Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen Leucomax und mit placebo behandelten Patienten hinsichtlich der Art oder Häufigkeit von laboranomalien, einschließlich Nieren-und leberparametern, beobachtet. Bei einigen Patienten mit vorbestehender Nieren-oder leberfunktionsstörung, die an unkontrollierten klinischen Studien Teilnahmen, führte die Verabreichung von Leucomax zu einer Erhöhung von serumkreatinin oder bilirubin und Leberenzymen (siehe Warnhinweise ). Darüber hinaus gab es keinen signifikanten Unterschied in der Rückfallrate und dem 24-monatigen überleben zwischen Leucomax und placebo-behandelten Patienten.
In der placebokontrollierten Studie mit 109 Patienten nach allogener BMT wurden Ereignisse bei mindestens 10% der Patienten, die IV Leucomax oder placebo erhielten, wie in Tabelle 7 berichtet.max.max. Nenner können aufgrund fehlender Labormessungen variieren
Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Inzidenz oder schwere von GVHD, Rückfallraten und überleben zwischen Leucomax und placebo-behandelten Patienten. Unerwünschte Ereignisse, die bei den mit Leucomax behandelten Patienten in der historisch kontrollierten BMT-versagensstudie beobachtet wurden, ähnelten denen, die in den placebokontrollierten Studien berichtet wurden. Darüber hinaus wurden Kopfschmerzen (26%), perikarderguss (25%), Arthralgie (21%) und Myalgie (18%) bei Patienten berichtet, die in der graft failure-Studie mit Leucomax behandelt wurden.
In unkontrollierten Phase-I / II-Studien mit Leucomax bei 215 Patienten waren Fieber, Asthenie, Kopfschmerzen, Knochenschmerzen, Schüttelfrost und Myalgie die häufigsten unerwünschten Ereignisse. Diese systemischen Ereignisse waren im Allgemeinen mild oder mäßig und wurden normalerweise durch die Verabreichung von Analgetika und antipyretika wie paracetamol verhindert oder Umgekehrt. In diesen unkontrollierten Studien wurden andere seltene Ereignisse berichtet Dyspnoe, periphere ödeme und Hautausschlag.
Berichte über Ereignisse, die mit dem leucomax auftreten, umfassen Arrhythmie, Ohnmacht, Eosinophilie, Schwindel, Hypotonie, Reaktionen an der Injektionsstelle, Schmerzen (einschließlich Bauch -, Rücken -, Brust-und Gelenkschmerzen), Tachykardie, Thrombose und vorübergehende Leberfunktionsstörungen.
Bei Patienten mit vorbestehendem ödem, kapillarlecksyndrom, Pleura-und/oder perikarderguss kann die Verabreichung von Leucomax die Flüssigkeitsretention verschlimmern (siehe WARNUNGEN). Das Körpergewicht und der hydratationsstatus sollten während der Verabreichung von Leucomax sorgfältig überwacht werden.
Unerwünschte Ereignisse, die bei pädiatrischen Patienten in kontrollierten Studien beobachtet wurden,waren vergleichbar mit denen bei Erwachsenen Patienten.
Akute Myeloische Leukämie
Unerwünschte Ereignisse, die bei mindestens 10% der Patienten berichtet wurden, die Leucomax oder placebo erhielten, wurden in Tabelle 8berichtet.max
Fast alle Patienten berichteten über Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie. Die Häufigkeit und Art der nach Induktion beobachteten unerwünschten Ereignisse waren zwischen Leucomax-und placebo-Gruppen ähnlich. Der einzige signifikante Unterschied in den raten dieser unerwünschten Ereignisse war ein Anstieg der hautassoziierten Ereignisse in der Leucomax-Gruppe (p=0,002). Es wurden keine signifikanten Unterschiede in den Laborergebnissen, Nieren-oder Lebertoxizität beobachtet. Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen Leucomax und placebo-behandelten Patienten bei unerwünschten Ereignissen nach Konsolidierung beobachtet. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Ansprechrate oder Rückfall.
In einer historisch kontrollierten Studie mit 86 Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) zeigte die Leucomax-behandelte Gruppe eine erhöhte Inzidenz von Gewichtszunahme (p=0.007), niedrige serumproteine und verlängerte Prothrombinzeit (p=0.02) im Vergleich zur Kontrollgruppe. Zwei mit Leucomax behandelte Patienten hatten einen fortschreitenden Anstieg der zirkulierenden Monozyten und promonozyten und Blasten im Knochenmark, der sich umkehrte, als Leucomax abgesetzt wurde. Die historische Kontrollgruppe zeigte eine erhöhte Inzidenz von kardialen Ereignissen (p=0.018), Leberfunktionsstörungen (p=0,.008) und neurokortikale hämorrhagische Ereignisse (p=0.025).15
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht das Potenzial für Immunogenität mit Leucomax. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt stark von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz der antikörperpositivität in einem assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschließlich assay-Methodik, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Behandlungsdauer, begleitmedikamente und Grunderkrankung. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen sargramostim in den unten beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Antikörpern in anderen Studien oder anderen Produkten irreführend sein.
Bei 214 Patienten mit einer Vielzahl von Grunderkrankungen wurden neutralisierende anti-sargramostim-Antikörper bei 5 Patienten (2,3%) nach Erhalt von Leucomax durch kontinuierliche IV-infusion (3 Patienten) oder subkutane Injektion (2 Patienten) für 28 bis 84 Tage in mehreren Kursen nachgewiesen (wie durch GM-CSF-abhängigen humanen Zelllinien-proliferationstest beurteilt). Alle 5 Patienten hatten vor der Verabreichung von Leucomax eine beeinträchtigte Hämatopoese, und folglich konnte die Wirkung der Entwicklung von anti-sargramostim-Antikörpern auf die normale Hämatopoese nicht beurteilt werden.
Antikörperstudien an 75 Patienten mit Morbus Crohn mit normaler Hämatopoese und ohne andere Immunsuppressiva, die Leucomax 8 Wochen lang täglich durch subkutane Injektion erhielten, zeigten 1 Patienten (1, 3%) mit nachweisbaren neutralisierenden anti-sargramostim-Antikörpern (wie durch GM-CSF-abhängigen menschlichen Zelllinien-proliferationstest beurteilt).
In einer experimentellen anwendungsstudie, in der Leucomax über einen längeren Zeitraum verabreicht wurde, erhielten 53 Patienten mit Melanom in vollständiger remission (eine nicht genehmigte Anwendung) einmal täglich eine adjuvante Therapie mit Leucomax 125 mcg / m2 (maximale Dosis 250 mcg) von Tag 1 bis 14 alle 28 Tage für 1 Jahr. Serumproben von Patienten, die am Tag 0, 2 Wochen, 1 Monat und 5 und/oder 12 Monaten untersucht wurden, wurden retrospektiv auf das Vorhandensein von antisargramostim-Antikörpern getestet. Von 43 auswertbaren Patienten (mit mindestens 3 zeitpunktproben nach der Behandlung), 42 (97.7%) entwickelten anti-sargramostim-bindenden Antikörper, wie durch ELISA beurteilt und mit einem immunpräzipitationstest bestätigt. Von diesen 42 Patienten hatten 41 eine ausreichende Probe und wurden weiter getestet: 34 Patienten (82.9%) entwickelte antisargramostim-neutralisierende Antikörper (wie durch einen zellbasierten luciferase-reportergen-neutralisierenden antikörpertest bestimmt); 17 (50%) dieser Patienten hatten keine anhaltende Pharmakodynamische Wirkung von Leucomax am Tag 155 wie durch die Anzahl der weißen Blutkörperchen beurteilt diese Studie ergab eine begrenzte Beurteilung des Einflusses der Antikörperbildung auf die Sicherheit und Wirksamkeit von Leucomax.
Schwere allergische und anaphylaktoide Reaktionen wurden mit Leucomax berichtet, aber die rate des Auftretens von Antikörpern bei solchen Patienten wurde nicht beurteilt.
Die maximale Menge an Leucomax, die sicher in Einzel-oder mehrfachdosen verabreicht werden kann, wurde nicht bestimmt. Dosen bis zu 100 mcg/kg/Tag (4.000 mcg/m2 / Tag oder 16-fache der empfohlenen Dosis) wurden vier Patienten in einer unkontrollierten klinischen Phase-I-Studie durch kontinuierliche IV-infusion für 7 bis 18 Tage verabreicht. Erhöhungen der WBC bis zu 200.000 Zellen/mm3 wurden nicht beobachtet. Unerwünschte Ereignisse waren Dyspnoe, Unwohlsein, übelkeit, Fieber, Hautausschlag, Sinustachykardie, Kopfschmerzen und Schüttelfrost. Alle diese Ereignisse waren nach absetzen von Leucomax reversibel.
Im Falle einer überdosierung sollte die Leucomax-Therapie abgebrochen und der patient sorgfältig auf WBC-Anstieg und respiratorische Symptome überwacht werden.
um VERMUTETE NEBENWIRKUNGEN zu melden, wenden Sie sich an die Genzyme Corporation unter 1-8884RX-Leucomax oder die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch