Korlym

Dosierungsformen und Stärken

Tabletten: 300 mg

Ovale, hellgelbe bis gelbe Tabletten, die auf der einen Seite mit „Corcept“ und auf der anderen Seite mit „300“ geprägt sind. Die Tabletten werden nicht bewertet.

Lagerung und Handhabung

KORLYM wird als hellgelbe bis gelbe, filmbeschichtete, ovale Tablette geliefert, die auf der einen Seite mit „Corcept“ und auf der anderen mit „300“ geprägt ist. Jede Tablette enthält 300 mg Mifepriston. KORLYM Tabletten sind in Flaschen mit 28 Tabletten erhältlich (NDC 76346-073-01) und Flaschen mit 280 Tabletten (NDC 76346-073-02).

Bei kontrollierter Raumtemperatur 25 ° C lagern; Ausflüge bis 15 bis 30 ° C (59 - 86 ° F).

Hergestellt für: Corcept Therapeutics Incorporated Menlo Park, CA 94025. Überarbeitet: Okt 2016

KORLYM (Mifepriston) ist ein Cortisolrezeptorblocker, der zur Kontrolle der Hyperglykämie infolge von Hyperkortisolismus bei erwachsenen Patienten mit endogenem Cushing-Syndrom angezeigt ist, die an Typ-2-Diabetes mellitus oder Glukoseunverträglichkeit leiden und eine Operation nicht bestanden haben oder keine Kandidaten für eine Operation sind.

Nutzungsbeschränkungen

• KORLYM sollte nicht zur Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes angewendet werden, es sei denn, es ist sekundär zum Cushing-Syndrom.

Dosierung für Erwachsene

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 300 mg oral einmal täglich. KORLYM muss als tägliche Einzeldosis verabreicht werden. KORLYM sollte immer zu einer Mahlzeit eingenommen werden. Patienten sollten die Tablette ganz schlucken. Tabletten nicht teilen, zerdrücken oder kauen.

Dosierung und Titration

Die tägliche Dosis von KORLYM kann in Schritten von 300 mg erhöht werden. Die Dosis von KORLYM kann einmal täglich auf maximal 1200 mg erhöht werden, sollte jedoch 20 mg / kg pro Tag nicht überschreiten. Dosiserhöhungen sollten nicht häufiger als einmal alle 2-4 Wochen erfolgen. Entscheidungen über Dosiserhöhungen sollten auf einer klinischen Bewertung der Verträglichkeit und des Grads der Verbesserung der Manifestationen des Cushing-Syndroms beruhen. Änderungen der Glukosekontrolle, des Anbedarfs an Antidiabetika, des Insulinspiegels und der psychiatrischen Symptome können eine frühzeitige Beurteilung des Ansprechens (innerhalb von 6 Wochen) ermöglichen und die frühzeitige Dosistitration steuern. Verbesserungen des Cushingoid-Aussehens, der Akne, des Hirsutismus, der Streifen und des Körpergewichts treten über einen längeren Zeitraum auf und können zusammen mit Maßnahmen zur Glukosekontrolle verwendet werden, um Dosisänderungen über die ersten zwei Monate der Therapie hinaus zu bestimmen. Sorgfältige und schrittweise Titration von KORLYM, begleitet von Überwachung auf erkannte Nebenwirkungen (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN) kann das Risiko schwerer Nebenwirkungen verringern. In einigen klinischen Situationen kann eine Dosisreduktion oder sogar ein Absetzen der Dosis erforderlich sein. Wenn die KORLYM-Behandlung unterbrochen wird, sollte sie bei der niedrigsten Dosis (300 mg) wieder aufgenommen werden. Wenn die Behandlung wegen Nebenwirkungen unterbrochen wurde, sollte die Titration auf eine Dosis abzielen, die niedriger ist als die, die zu einer Unterbrechung der Behandlung führte.

Dosierung bei Nierenfunktionsstörung

Bei Nierenfunktionsstörungen ist keine Änderung der Anfangsdosis von KORLYM erforderlich. Die maximale Dosis sollte auf 600 mg begrenzt werden.

Dosierung bei Leberfunktionsstörung

Bei leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Änderung der Anfangsdosis von KORLYM erforderlich. Die maximale Dosis sollte auf 600 mg begrenzt werden. KORLYM sollte nicht bei schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden.

Schwangerschaft

KORLYM ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Die Schwangerschaft muss vor Beginn der Behandlung mit KORLYM ausgeschlossen werden oder wenn die Behandlung bei Frauen mit Fortpflanzungspotential länger als 14 Tage unterbrochen wird. Nichthormonelle Kontrazeptiva sollten während und einen Monat nach Beendigung der Behandlung bei allen Frauen mit Fortpflanzungspotential angewendet werden.

Durch CYP3A metabolisierte Arzneimittel

KORLYM ist bei Patienten, die Simvastatin-, Lovastatin- und CYP3A-Substrate mit engen therapeutischen Bereichen wie Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus und Tacrolimus einnehmen, aufgrund eines erhöhten Risikos für unerwünschte Ereignisse kontraindiziert.

Kortikosteroidtherapie für lebensrettende Zwecke erforderlich

KORLYM ist bei Patienten kontraindiziert, die eine gleichzeitige Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden bei schwerwiegenden Erkrankungen oder Krankheiten benötigen (z.Immunsuppression nach Organtransplantation), weil KORLYM die Wirkung von Glukokortikoiden antagonisiert.

Frauen mit dem Risiko einer Vaginalblutung oder endometrialer Veränderungen

KORLYM ist in folgenden Fällen kontraindiziert:

• Frauen mit einer Vorgeschichte ungeklärter Vaginalblutungen
• Frauen mit Endometriumhyperplasie mit Atypie oder Endometriumkarzinom

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Mifepriston

KORLYM ist bei Patienten mit früheren Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Mifepriston oder eine der Produktkomponenten kontraindiziert.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion

VORSICHTSMASSNAHMEN

Nebenniereninsuffizienz

Bei Patienten, die Mifepriston erhalten, kann es zu einer Nebenniereninsuffizienz kommen. Weil die Serumcortisolspiegel erhöht bleiben und während der Behandlung mit KORLYM sogar ansteigen können, Die Cortisolspiegel im Serum liefern keine genaue Einschätzung des Hypoadrenalismus bei Patienten, die KORLYM erhalten. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz überwacht werden, einschließlich Schwäche, Übelkeit, erhöhte Ermüdung, Hypotonie, und Hypoglykämie. Bei Verdacht auf Nebenniereninsuffizienz die Behandlung mit KORLYM sofort abbrechen und Glukokortikoide unverzüglich verabreichen. Hohe Dosen von zusätzlichen Glukokortikoiden können erforderlich sein, um die durch Mifepriston erzeugte Glukokortikoidrezeptorblockade zu überwinden. Zu den Faktoren, die bei der Entscheidung über die Dauer der Behandlung mit Glukokortikoiden berücksichtigt werden, sollte die lange Halbwertszeit von Mifepriston (85 Stunden) gehören.

Die Behandlung mit KORLYM in einer niedrigeren Dosis kann nach Auflösung der Nebenniereninsuffizienz wieder aufgenommen werden. Die Patienten sollten auch auf auslösende Ursachen für Hypoadrenalismus (Infektion, Trauma usw.) untersucht werden.).

Hypokaliämie

In einer Studie an Patienten mit Cushing-Syndrom, Während der Behandlung mit KORLYM wurde bei 44% der Probanden eine Hypokaliämie beobachtet. Die Hypokaliämie sollte vor Beginn der KORLYM korrigiert werden. Während der KORLYM-Verabreichung, Serumkalium sollte 1 bis 2 Wochen nach Beginn oder Erhöhung der KORLYM-Dosis und danach in regelmäßigen Abständen gemessen werden. Während der KORLYM-Behandlung kann jederzeit eine Hypokaliämie auftreten. Mifepriston-induzierte Hypokaliämie sollte mit einer intravenösen oder oralen Kalium-Supplementierung behandelt werden, basierend auf der Schwere des Ereignisses. Wenn trotz Kaliumergänzung eine Hypokaliämie besteht, sollten Sie Mineralocortikoid-Antagonisten hinzufügen.

Vaginale Blutungen und endometriale Veränderungen

Als Antagonist des Progesteronrezeptors fördert Mifepriston die ungehinderte Endometriumproliferation, die zu einer Endometriumverdickung, einer zystischen Dilatation der Endometriumdrüsen und Vaginalblutungen führen kann. KORLYM sollte bei Frauen mit hämorrhagischen Störungen oder gleichzeitiger Antikoagulanzien-Therapie mit Vorsicht angewendet werden. Frauen, bei denen während der KORLYM-Behandlung Vaginalblutungen auftreten, sollten zur weiteren Beurteilung an einen Gynäkologen überwiesen werden.

QT Intervallverlängerung

Mifepriston und seine Metaboliten blockieren IKr. KORLYM verlängert das QTc-Intervall dosisabhängig. Es liegen nur geringe oder keine Erfahrungen mit hoher Exposition, gleichzeitiger Dosierung mit anderen QT-verlängernden Arzneimitteln oder Kaliumkanalvarianten vor, was zu einem langen QT-Intervall führt. Um das Risiko zu minimieren, sollte immer die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden.

Verschlechterung / Verschlechterung der mit Kortikosteroiden behandelten Zustände

Anwendung von KORLYM bei Patienten, die Kortikosteroide für andere Erkrankungen erhalten (z.Autoimmunerkrankungen) können zu einer Verschlimmerung oder Verschlechterung solcher Zustände führen, da KORLYM die gewünschten Wirkungen von Glukokortikoid in diesen klinischen Umgebungen antagonisiert. Für Erkrankungen, bei denen eine chronische Kortikosteroidtherapie lebensrettend ist (z., Immunsuppression bei Organtransplantation), KORLYM ist kontraindiziert.

Verwendung starker CYP3A-Inhibitoren

KORLYM sollte bei Patienten, die Ketoconazol und andere starke CYP3A-Inhibitoren wie Itraconazol, Nefazodon, Ritonavir, Nelfinavir, Indinavir, Atazanavir, Amprenavir, Fosamprenavir, Boceprevir, Clarithromycin, Conivaptan, Lopinavir, Posaconapcin, Saquinavir, im Wesentlichen,. Der Nutzen der gleichzeitigen Anwendung dieser Mittel sollte sorgfältig gegen die potenziellen Risiken abgewogen werden. Mifepriston sollte in Kombination mit starken CYP3A-Inhibitoren nur bei Bedarf angewendet werden. In solchen Fällen sollte die Dosis auf 300 mg pro Tag begrenzt werden.

Pneumocystis Jiroveci Infektion

Patienten mit endogenem Cushing-Syndrom sind während der KORLYM-Behandlung einem Risiko für opportunistische Infektionen wie Pneumocystis jiroveci-Pneumonie ausgesetzt. Patienten können kurz nach Beginn des KORLYM Atemnot aufweisen. Geeignete diagnostische Tests sollten durchgeführt und die Behandlung von Pneumocystis jiroveci in Betracht gezogen werden.

Mögliche Auswirkungen von Hyperkortisolämie

KORLYM reduziert den Cortisolspiegel im Serum nicht. Erhöhte Cortisolspiegel können Mineralocorticoidrezeptoren aktivieren, die auch in Herzgeweben exprimiert werden. Bei Patienten mit zugrunde liegenden Herzerkrankungen wie Herzinsuffizienz und koronarer Gefäßerkrankung ist Vorsicht geboten.

Informationen zur Patientenberatung

Im Rahmen der Patientenberatung müssen Ärzte bei jedem Patienten den KORLYM Medication Guide überprüfen.

Bedeutung der Schwangerschaftsverhütung

• Informieren Sie die Patienten, dass KORLYM einen Schwangerschaftsabbruch verursacht. KORLYM ist bei schwangeren Patienten kontraindiziert.
• Beratung von Frauen mit Fortpflanzungspotential in Bezug auf Schwangerschaftsprävention und -planung mit einem nicht-hormonellen Verhütungsmittel vor der Anwendung von KORLYM und bis zu einem Monat nach Behandlungsende.
• Weisen Sie die Patienten an, sich sofort an ihren Arzt zu wenden, wenn sie dies vermuten oder bestätigen sind schwanger.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Mifepriston wurde auf Karzinogenitätspotential bei Ratten und Mäusen untersucht. Ratten wurden bis zu zwei Jahre lang in Dosen von 5, 25 und 125 mg / kg Mifepriston verabreicht. Die hohe Dosis war die maximal tolerierte Dosis, aber die Exposition bei allen Dosen lag bei der maximalen klinischen Dosis basierend auf dem AUC-Vergleich unter der Exposition. Weibliche Ratten hatten einen statistisch signifikanten Anstieg der Follikelzelladenome / -karzinome und Leberadenome. Es ist plausibel, dass diese Tumoren auf einen arzneimittelinduzierten Enzymstoffwechsel zurückzuführen sind, ein Mechanismus, der als klinisch nicht relevant angesehen wird. Studien, die diesen Mechanismus bestätigen, wurden jedoch nicht mit Mifepriston durchgeführt. Mäuse wurden auch bis zu 2 Jahre lang bei Mifepriston-Dosen bis zur maximal tolerierten Dosis von 125 mg / kg getestet, was eine Exposition unterhalb der maximalen klinischen Dosis basierend auf AUC ergab. Bei Mäusen wurden keine arzneimittelbedingten Tumoren beobachtet.

Mifepriston war in einer Batterie aus Bakterien, Hefen und Säugetieren nicht genotoxisch in vitro Assays und ein in vivo Mikronukleusstudie an Mäusen.

Die pharmakologische Aktivität von Mifepriston stört den Östruszyklus erwachsener Ratten in einer Dosis von 0,3 mg / kg (weniger als die Exposition des Menschen bei der maximalen klinischen Dosis, basierend auf der Körperoberfläche). Nach Absetzen der Behandlung und anschließender Wiederaufnahme des Östruszyklus gab es jedoch keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfunktion, wenn sie verbunden war.

Eine subkutane Einzeldosis von Mifepriston (bis zu 100 mg / kg) an Ratten am ersten Tag nach der Geburt hatte keinen nachteiligen Einfluss auf die zukünftige Fortpflanzungsfunktion bei Männern oder Frauen, obwohl der Beginn der Pubertät bei dosierten Frauen leicht verfrüht war. Wiederholte Dosen von Mifepriston (1 mg jeden zweiten Tag) bei Ratten bei Neugeborenen führten zu potenziell nachteiligen Fruchtbarkeitseffekten, einschließlich Ovidukt- und Ovarialfehlbildungen bei Frauen, verzögerter männlicher Pubertät, mangelhaftem männlichen Sexualverhalten, verringerter Hodengröße und verringerter Ejakulationshäufigkeit.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Kategorie X

KORLYM ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. KORLYM kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten, da die Anwendung von KORLYM zu Schwangerschaftsverlust führt. Die Hemmung sowohl des endogenen als auch des exogenen Progesterons durch Mifepriston am Progesteronrezeptor führt zu Schwangerschaftsverlust. Wenn KORLYM während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für einen Fötus informiert werden.

Humandaten

In einem Bericht über dreizehn Lebendgeburten nach Einzeldosis-Mifepriston-Exposition wurden keine fetalen Anomalien festgestellt.

Tierdaten

Teratologische Studien an Mäusen, Ratten und Kaninchen in Dosen von 0,25 bis 4,0 mg / kg (weniger als die Exposition des Menschen bei der maximalen klinischen Dosis, basierend auf der Körperoberfläche) wurden durchgeführt. Aufgrund der Anti-Schwerpunkt-Aktivität von Mifepriston waren die fetalen Verluste viel höher als bei Kontrolltieren. Schädeldeformitäten wurden in Kaninchenstudien bei geringerer Exposition als beim Menschen nachgewiesen, obwohl bisher bei Ratten oder Mäusen keine teratogenen Wirkungen von Mifepriston beobachtet wurden. Diese Deformitäten waren höchstwahrscheinlich auf die mechanischen Wirkungen von Uteruskontraktionen zurückzuführen, die aus dem Antagonismus des Progesteronrezeptors resultierten.

Stillende Mütter

Mifepriston ist in der Muttermilch von Frauen enthalten, die das Medikament einnehmen. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen von KORLYM sollte entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder das Medikament abgesetzt werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von KORLYM bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit KORLYM umfassten nicht genügend Patienten ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Menschen.

Nierenfunktionsstörung

Die Höchstdosis sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion 600 mg pro Tag nicht überschreiten.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollte die Höchstdosis 600 mg pro Tag nicht überschreiten. Die Pharmakokinetik von Mifepriston bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht, und KORLYM sollte bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Frauen mit Fortpflanzungspotential

Aufgrund seiner Anti-Schwägungs-Aktivität verursacht KORLYM Schwangerschaftsverlust. Schließen Sie eine Schwangerschaft vor Beginn der Behandlung mit KORLYM aus oder wenn die Behandlung bei Frauen mit Fortpflanzungspotential länger als 14 Tage unterbrochen wird. Empfehlen Sie die Empfängnisverhütung für die Dauer der Behandlung und für einen Monat nach Beendigung der Behandlung mit einer nicht hormonellen medizinisch akzeptablen Verhütungsmethode. Wenn der Patient eine chirurgische Sterilisation hatte, ist keine zusätzliche Empfängnisverhütung erforderlich.

SEITENWIRKUNGEN

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in anderen klinischen Studien verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Sicherheitsdaten zur Anwendung von KORLYM sind bei 50 Patienten mit Cushing-Syndrom verfügbar, die in eine unkontrollierte, offene multizentrische Studie (Studie 400) aufgenommen wurden. 43 Patienten hatten eine Cushing-Krankheit und alle außer einem hatten sich zuvor einer Hypophysenoperation unterzogen. Vier Patienten hatten eine ektopische ACTH-Sekretion und drei hatten ein Nebennierenkarzinom. Die Patienten wurden bis zu 24 Wochen lang behandelt. In den ersten 14 Tagen wurde eine Dosis von 300 mg pro Tag verabreicht. Danach könnte die Dosis in Schritten von 300 mg pro Tag erhöht werden, basierend auf Bewertungen der Verträglichkeit und des klinischen Ansprechens. Die Dosen wurden bei Patienten <60 kg auf 900 mg pro Tag oder bei Patienten> 60 kg auf 1200 mg pro Tag erhöht.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (die bei ≥ 20% der Patienten unabhängig von der Beziehung zu KORLYM gemeldet wurden) waren Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, vermindertes Kalium im Blut, Arthralgie, Erbrechen, peripheres Ödem, Bluthochdruck, Schwindel, verminderter Appetit und endometriale Hypertrophie. Arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse führten bei 40% der Patienten zu einer Dosisunterbrechung oder -reduktion des Studienarzneimittels.

Die Nebenwirkungen, die bei ≥ 10% der Patienten mit Cushing-Syndrom auftraten, die KORLYM erhielten, unabhängig von der Beziehung zu KORLYM, sind in Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1. Behandlung neu auftretende unerwünschte Ereignisse treten bei ≥ 10% der Patienten mit Cushing-Syndrom auf, die KORLYM erhalten

Labortests

Nach der Behandlung mit KORLYM wurde eine Verringerung der Lipoprotein-Cholesterin-Spiegel (HDL-C) hoher Dichte beobachtet. Bei Probanden, bei denen ein Rückgang von HDL-C zu verzeichnen war, kehrten die Spiegel nach Absetzen des Arzneimittels zum Ausgangswert zurück. Die klinische Bedeutung der behandlungsbedingten Verringerung der HDL-C-Spiegel bei Patienten mit Cushing-Syndrom ist nicht bekannt.

In einer Studie an Patienten mit Cushing-Syndrom wurde bei 44% der Probanden während der Behandlung mit KORLYM eine Hypokaliämie beobachtet. In diesen Fällen sprach die Hypokaliämie auf die Behandlung mit Kaliumergänzung und / oder Mineralocortikoid-Antagonistentherapie an (z., Spironolacton oder Eperenon). Die Hypokaliämie sollte vor Beginn des KORLYM korrigiert werden

Erhöhungen des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) wurden bei mit KORLYM behandelten Personen beobachtet. Von den 42 Probanden mit nachweisbarem TSH zu Studienbeginn hatten acht (19%) einen Anstieg der TSH über dem normalen Bereich, während sie asymptomatisch blieben. Die TSH-Spiegel normalisierten sich bei den meisten Patienten ohne Intervention wieder, als KORLYM am Ende der Studie abgesetzt wurde.

Vaginale Blutungen und endometriale Veränderungen

In Studie 400 stieg die Dicke des Endometriums von einem Mittelwert von 6,14 mm zu Studienbeginn (n = 23) auf 15,7 mm am Ende des Verfahrens (n = 18) bei Frauen vor der Menopause; Bei Frauen nach der Menopause betrug der Anstieg 2,75 mm (n = 6) bis 7,35 mm (n = 8). Die Endometriumdicke über der Obergrenze des Normalwerts wurde bei 10/26 Frauen mit transvaginalem Ultraschall zu Studienbeginn und am Ende des Versuchs (38%) angegeben. Die Endometriumdicke kehrte bei 3 von 10 Patienten 6 Wochen nach Beendigung der Behandlung am Ende der Studie in den normalen Bereich zurück. Vaginalblutungen traten bei 5 von 35 Frauen (14%) auf. Zwei von fünf Probanden mit Vaginalblutung hatten eine normale Endometriumdicke. Endometriumbiopsien wurden bei sechs Patienten durchgeführt; Fünf dieser Patienten hatten eine Endometriumverdickung. In den untersuchten Fällen wurde kein Endometriumkarzinom nachgewiesen.

Zusätzliche Daten Fom Klinische Studien

Im Folgenden sind unerwünschte Ereignisse aufgeführt, die in Studie 400 bei Frequenzen von ≥ 5% bis 10% gemeldet wurden und mit dem Wirkungsmechanismus von KORLYM zusammenhängen können:

Magen-Darm-Erkrankungen: gastroösophagealer Reflux, Bauchschmerzen

Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort: Asthenie, Unwohlsein, Ödeme, Lochfraßödeme, Durst

Untersuchungen: Bluttriglyceride nahmen zu

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hypoglykämie

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Muskelschwäche, Flankenschmerzen, Brustschmerzen des Bewegungsapparates

Psychiatrische Störungen: Schlaflosigkeit

Störungen des Fortpflanzungssystems und der Brust: Vaginalblutung, Metrorrhagie

Nebenniereninsuffizienz

In Studie 400 wurde bei zwei Probanden (4%) über Nebenniereninsuffizienz berichtet. Die typischsten Symptome einer Nebenniereninsuffizienz waren Übelkeit und verminderter Appetit. Während der Ereignisse wurde keine Hypotonie oder Hypoglykämie berichtet. In beiden Fällen löste sich die Nebenniereninsuffizienz bei KORLYM-Unterbrechung und / oder Dexamethason-Verabreichung auf.

Hautausschlag

In Studie 400 wurde bei 2 Probanden (4%) über einen verallgemeinerten makulopapulären Ausschlag berichtet. Zwei weitere Probanden entwickelten Juckreiz (4%). Keiner führte zum Absetzen von KORLYM, und alle Ereignisse wurden bis zum Ende der Studie behoben.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von KORLYM nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

- Angioödem

Drogeninteraktionen

Basierend auf der langen terminalen Halbwertszeit von Mifepriston nach Erreichen des stationären Zustands sollten mindestens 2 Wochen nach Beendigung von KORLYM vergehen, bevor die Dosis eines interagierenden Begleitmedikaments eingeleitet oder erhöht wird.

Durch CYP3A metabolisierte Arzneimittel

Da KORLYM ein Inhibitor von CYP3A ist, führt die gleichzeitige Anwendung von KORLYM mit einem Arzneimittel, dessen Metabolismus weitgehend oder ausschließlich durch CYP3A vermittelt wird, wahrscheinlich zu erhöhten Plasmakonzentrationen des Arzneimittels. Bei gleichzeitiger Anwendung von KORLYM kann ein Absetzen oder eine Dosisreduktion solcher Medikamente erforderlich sein.

KORLYM erhöhte die Exposition gegenüber Simvastatin und Simvastatinsäure bei gesunden Probanden signifikant. Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin oder Lovastatin ist aufgrund des erhöhten Risikos für Myopathie und Rhabdomyolyse kontraindiziert.

Die Exposition anderer CYP3A-Substrate mit engen therapeutischen Bereichen wie Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus und Tacrolimus kann durch gleichzeitige Anwendung mit KORLYM erhöht werden. Daher ist die gleichzeitige Anwendung solcher CYP3A-Substrate mit KORLYM kontraindiziert.

Andere Arzneimittel mit ähnlich hohem First-Pass-Metabolismus, bei denen CYP3A der primäre Stoffwechselweg ist, sollten bei gleichzeitiger Anwendung mit KORLYM mit äußerster Vorsicht angewendet werden. Die niedrigstmögliche Dosis und / oder eine verringerte Dosierungshäufigkeit müssen nach Möglichkeit mit der Überwachung therapeutischer Arzneimittel angewendet werden. Die Verwendung alternativer Medikamente ohne diese Stoffwechseleigenschaften wird nach Möglichkeit mit KORLYM empfohlen

Wenn Arzneimittel, die durch CYP3A einen geringen First-Pass-Metabolismus aufweisen, oder Arzneimittel, bei denen CYP3A nicht der Hauptstoffwechselweg ist, zusammen mit KORLYM verabreicht werden, verwenden Sie die niedrigste Dosis gleichzeitiger Medikamente, die erforderlich ist, mit angemessener Überwachung und Nachsorge.

CYP3A-Inhibitoren

Medikamente, die CYP3A hemmen, könnten die Plasma-Mifepriston-Konzentrationen erhöhen und die Dosisreduktion von KORLYM verringern.

Ketoconazol und andere starke Inhibitoren von CYP3A wie Itraconazol, Nefazodon, Ritonavir, Nelfinavir, Indinavir, Atazanavir, Amprenavir und Fosamprenavir, Boceprevir, Clarithromycin, Conivaptan, Lopinavir, Mibefradil, Posaconazol, Saquinavir, Telaprevir. Die klinischen Auswirkungen dieser Wechselwirkung wurden nicht untersucht. Daher ist äußerste Vorsicht geboten, wenn diese Arzneimittel in Kombination mit KORLYM verschrieben werden. Der Nutzen der gleichzeitigen Anwendung dieser Mittel sollte sorgfältig gegen die potenziellen Risiken abgewogen werden. Die Dosis von KORLYM sollte auf 300 mg begrenzt und nur bei Bedarf angewendet werden.

Mäßige CYP3A-Inhibitoren wie Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Darunavir / Ritonavir, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Grapefruitsaft, Imatinib oder Verapamil sollten bei Kombination mit KORLYM mit Vorsicht angewendet werden

CYP3A-Induktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von KORLYM wurden keine Medikamente untersucht, die CYP3A induzieren. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von KORLYM- und CYP3A-Induktoren wie Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin und St. Johns Würze.

Durch CYP2C8 / 2C9 metabolisierte Arzneimittel

Da KORLYM ein Inhibitor von CYP2C8 / 2C9 ist, führt die gleichzeitige Anwendung von KORLYM mit einem Arzneimittel, dessen Metabolismus weitgehend oder ausschließlich durch CYP2C8 / 2C9 vermittelt wird, wahrscheinlich zu erhöhten Plasmakonzentrationen des Arzneimittels.

KORLYM erhöhte die Exposition von Fluvastatin, einem typischen CYP2C8 / 2C9-Substrat, bei gesunden Probanden signifikant. Bei gleichzeitiger Gabe von KORLYM sollten Arzneimittel, die Substrate von CYP2C8 / 2C9 sind (einschließlich nichtsteroidaler entzündungshemmender Arzneimittel, Warfarin und Repaglinid), in den kleinsten empfohlenen Dosen angewendet werden, und die Patienten sollten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Durch CYP2B6 metabolisierte Arzneimittel

Mifepriston ist ein Inhibitor von CYP2B6 und kann eine signifikante Erhöhung der Exposition von Arzneimitteln verursachen, die durch CYP2B6 wie Bupropion und Efavirenz metabolisiert werden. Da keine Studie durchgeführt wurde, um die Wirkung von Mifepriston auf CYP2B6-Substrate zu bewerten, sollte die gleichzeitige Anwendung von Bupropion und Efavirenz mit Vorsicht erfolgen.

Verwendung hormoneller Verhütungsmittel

Mifepriston ist ein Progesteronrezeptor-Antagonist und beeinträchtigt die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Daher sollten nicht-hormonelle Verhütungsmethoden angewendet werden.

Kategorie X

KORLYM ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. KORLYM kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten, da die Anwendung von KORLYM zu Schwangerschaftsverlust führt. Die Hemmung sowohl des endogenen als auch des exogenen Progesterons durch Mifepriston am Progesteronrezeptor führt zu Schwangerschaftsverlust. Wenn KORLYM während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für einen Fötus informiert werden.

Humandaten

In einem Bericht über dreizehn Lebendgeburten nach Einzeldosis-Mifepriston-Exposition wurden keine fetalen Anomalien festgestellt.

Tierdaten

Teratologische Studien an Mäusen, Ratten und Kaninchen in Dosen von 0,25 bis 4,0 mg / kg (weniger als die Exposition des Menschen bei der maximalen klinischen Dosis, basierend auf der Körperoberfläche) wurden durchgeführt. Aufgrund der Anti-Schwerpunkt-Aktivität von Mifepriston waren die fetalen Verluste viel höher als bei Kontrolltieren. Schädeldeformitäten wurden in Kaninchenstudien bei geringerer Exposition als beim Menschen nachgewiesen, obwohl bisher bei Ratten oder Mäusen keine teratogenen Wirkungen von Mifepriston beobachtet wurden. Diese Deformitäten waren höchstwahrscheinlich auf die mechanischen Wirkungen von Uteruskontraktionen zurückzuführen, die aus dem Antagonismus des Progesteronrezeptors resultierten.

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in anderen klinischen Studien verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Sicherheitsdaten zur Anwendung von KORLYM sind bei 50 Patienten mit Cushing-Syndrom verfügbar, die in eine unkontrollierte, offene multizentrische Studie (Studie 400) aufgenommen wurden. 43 Patienten hatten eine Cushing-Krankheit und alle außer einem hatten sich zuvor einer Hypophysenoperation unterzogen. Vier Patienten hatten eine ektopische ACTH-Sekretion und drei hatten ein Nebennierenkarzinom. Die Patienten wurden bis zu 24 Wochen lang behandelt. In den ersten 14 Tagen wurde eine Dosis von 300 mg pro Tag verabreicht. Danach könnte die Dosis in Schritten von 300 mg pro Tag erhöht werden, basierend auf Bewertungen der Verträglichkeit und des klinischen Ansprechens. Die Dosen wurden bei Patienten <60 kg auf 900 mg pro Tag oder bei Patienten> 60 kg auf 1200 mg pro Tag erhöht.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (die bei ≥ 20% der Patienten unabhängig von der Beziehung zu KORLYM gemeldet wurden) waren Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, vermindertes Kalium im Blut, Arthralgie, Erbrechen, peripheres Ödem, Bluthochdruck, Schwindel, verminderter Appetit und endometriale Hypertrophie. Arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse führten bei 40% der Patienten zu einer Dosisunterbrechung oder -reduktion des Studienarzneimittels.

Die Nebenwirkungen, die bei ≥ 10% der Patienten mit Cushing-Syndrom auftraten, die KORLYM erhielten, unabhängig von der Beziehung zu KORLYM, sind in Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1. Behandlung neu auftretende unerwünschte Ereignisse treten bei ≥ 10% der Patienten mit Cushing-Syndrom auf, die KORLYM erhalten

Labortests

Nach der Behandlung mit KORLYM wurde eine Verringerung der Lipoprotein-Cholesterin-Spiegel (HDL-C) hoher Dichte beobachtet. Bei Probanden, bei denen ein Rückgang von HDL-C zu verzeichnen war, kehrten die Spiegel nach Absetzen des Arzneimittels zum Ausgangswert zurück. Die klinische Bedeutung der behandlungsbedingten Verringerung der HDL-C-Spiegel bei Patienten mit Cushing-Syndrom ist nicht bekannt.

In einer Studie an Patienten mit Cushing-Syndrom wurde bei 44% der Probanden während der Behandlung mit KORLYM eine Hypokaliämie beobachtet. In diesen Fällen sprach die Hypokaliämie auf die Behandlung mit Kaliumergänzung und / oder Mineralocortikoid-Antagonistentherapie an (z., Spironolacton oder Eperenon). Die Hypokaliämie sollte vor Beginn des KORLYM korrigiert werden

Erhöhungen des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) wurden bei mit KORLYM behandelten Personen beobachtet. Von den 42 Probanden mit nachweisbarem TSH zu Studienbeginn hatten acht (19%) einen Anstieg der TSH über dem normalen Bereich, während sie asymptomatisch blieben. Die TSH-Spiegel normalisierten sich bei den meisten Patienten ohne Intervention wieder, als KORLYM am Ende der Studie abgesetzt wurde.

Vaginale Blutungen und endometriale Veränderungen

In Studie 400 stieg die Dicke des Endometriums von einem Mittelwert von 6,14 mm zu Studienbeginn (n = 23) auf 15,7 mm am Ende des Verfahrens (n = 18) bei Frauen vor der Menopause; Bei Frauen nach der Menopause betrug der Anstieg 2,75 mm (n = 6) bis 7,35 mm (n = 8). Die Endometriumdicke über der Obergrenze des Normalwerts wurde bei 10/26 Frauen mit transvaginalem Ultraschall zu Studienbeginn und am Ende des Versuchs (38%) angegeben. Die Endometriumdicke kehrte bei 3 von 10 Patienten 6 Wochen nach Beendigung der Behandlung am Ende der Studie in den normalen Bereich zurück. Vaginalblutungen traten bei 5 von 35 Frauen (14%) auf. Zwei von fünf Probanden mit Vaginalblutung hatten eine normale Endometriumdicke. Endometriumbiopsien wurden bei sechs Patienten durchgeführt; Fünf dieser Patienten hatten eine Endometriumverdickung. In den untersuchten Fällen wurde kein Endometriumkarzinom nachgewiesen.

Zusätzliche Daten Fom Klinische Studien

Im Folgenden sind unerwünschte Ereignisse aufgeführt, die in Studie 400 bei Frequenzen von ≥ 5% bis 10% gemeldet wurden und mit dem Wirkungsmechanismus von KORLYM zusammenhängen können:

Magen-Darm-Erkrankungen: gastroösophagealer Reflux, Bauchschmerzen

Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort: Asthenie, Unwohlsein, Ödeme, Lochfraßödeme, Durst

Untersuchungen: Bluttriglyceride nahmen zu

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hypoglykämie

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Muskelschwäche, Flankenschmerzen, Brustschmerzen des Bewegungsapparates

Psychiatrische Störungen: Schlaflosigkeit

Störungen des Fortpflanzungssystems und der Brust: Vaginalblutung, Metrorrhagie

Nebenniereninsuffizienz

In Studie 400 wurde bei zwei Probanden (4%) über Nebenniereninsuffizienz berichtet. Die typischsten Symptome einer Nebenniereninsuffizienz waren Übelkeit und verminderter Appetit. Während der Ereignisse wurde keine Hypotonie oder Hypoglykämie berichtet. In beiden Fällen löste sich die Nebenniereninsuffizienz bei KORLYM-Unterbrechung und / oder Dexamethason-Verabreichung auf.

Hautausschlag

In Studie 400 wurde bei 2 Probanden (4%) über einen verallgemeinerten makulopapulären Ausschlag berichtet. Zwei weitere Probanden entwickelten Juckreiz (4%). Keiner führte zum Absetzen von KORLYM, und alle Ereignisse wurden bis zum Ende der Studie behoben.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von KORLYM nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

- Angioödem

Es gibt keine Erfahrung mit Überdosierung von KORLYM

Da Mifepriston auf Rezeptorebene wirkt, um die Wirkung von Cortisol zu blockieren, beeinflussen seine antagonistischen Wirkungen die Hypothalamus-Hypophysen-Adrenalachse (HPA) so, dass sie den zirkulierenden Cortisolspiegel weiter erhöhen und gleichzeitig ihre Wirkung blockieren.

Mifepriston und die drei aktiven Metaboliten haben eine größere Affinität zum Glucocorticoidrezeptor (100%, 61%, 48% bzw. 45%) als Dexamethason (23%) oder Cortisol (9%).

Absorption

Nach oraler Verabreichung trat die Zeit bis zu den höchsten Plasmakonzentrationen von Mifepriston zwischen 1 und 2 Stunden nach der Einzeldosis und zwischen 1 und 4 Stunden nach Mehrfachdosen von 600 mg KORLYM bei gesunden Probanden auf. Mittlere Plasmakonzentrationen von drei aktiven Metaboliten von Mifepriston erreichen zwischen 2 und 8 Stunden nach Mehrfachdosen von 600 mg / Tag, und die kombinierten Konzentrationen der Metaboliten überschreiten die des Ausgangs-Mifepristons. Die Exposition gegenüber Mifepriston ist wesentlich geringer als die dosisproportionale. Die Zeit bis zum Steady-State liegt innerhalb von 2 Wochen, und die mittlere (SD) Halbwertszeit des Eltern-Mifepristons betrug 85 (61) Stunden nach mehreren Dosen von 600 mg / Tag KORLYM

Studien zur Bewertung der Auswirkungen von Lebensmitteln auf die Pharmakokinetik von KORLYM zeigen einen signifikanten Anstieg der Plasmaspiegel von Mifepriston bei Dosierung von Lebensmitteln. Um konsistente Plasma-Arzneimittelkonzentrationen zu erreichen, sollten die Patienten angewiesen werden, ihre Medikamente immer zu den Mahlzeiten einzunehmen.

Verteilung

Mifepriston ist stark an Alpha-1-Säure-Glykoprotein (AAG) gebunden und nähert sich der Sättigung bei Dosen von 100 mg (2,5 μM) oder mehr. Mifepriston und seine Metaboliten binden ebenfalls an Albumin und werden auf andere Gewebe verteilt, einschließlich des Zentralnervensystems (ZNS). Wie bestimmt in vitro Durch Gleichgewichtsdialyse war die Bindung von Mifepriston und seinen drei aktiven Metaboliten an menschliche Plasmaproteine konzentrationsabhängig. Die Bindung betrug ungefähr 99,2% für Mifepriston und lag zwischen 96,1 und 98,9% für die drei aktiven Metaboliten in klinisch relevanten Konzentrationen.

Stoffwechsel

Es wurde gezeigt, dass Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) am Mifepristonstoffwechsel in menschlichen Lebermikrosomen beteiligt ist. Zwei der bekannten aktiven Metaboliten sind das Produkt der Demethylierung (ein monodemethyliert und ein di-demethyliert), während ein dritter aktiver Metabolit aus der Hydroxylierung (monohydroxyliert) resultiert.

Elimination und Ausscheidung

Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich (ungefähr 90%) über den Stuhlweg.