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Anwendung:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Kovalenko Svetlana Olegovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 08.04.2022
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Ixemprya (Ixabepilon) ist in Kombination mit Capecitabin zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Brustkrebs angezeigt, die gegen die Behandlung mit Anthracyclin und Taxan resistent sind oder deren Krebs taxanresistent ist und für die eine weitere Anthracyclin-Therapie kontraindiziert ist. Anthracyclinresistenz ist definiert als Progression während der Therapie oder innerhalb von 6 Monaten in der adjuvanten Umgebung oder 3 Monaten in der metastatischen Umgebung. Taxanresistenz ist definiert als Progression während der Therapie oder innerhalb von 12 Monaten in der adjuvanten Umgebung oder 4 Monaten in der metastasierten Umgebung.
Ixemprya ist als Monotherapie zur Behandlung von metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Brustkrebs bei Patienten angezeigt, deren Tumoren gegen Anthracycline, Taxane und Capecitabin resistent oder refraktär sind.
Allgemeine Dosierungsinformationen
Die empfohlene Dosierung von Ixemprya beträgt 40 mg / m², die alle 3 Wochen über 3 Stunden intravenös verabreicht werden. Dosen für Patienten mit einer Körperoberfläche (BSA) von mehr als 2,2 m² sollten auf der Grundlage von 2,2 m² berechnet werden.
Dosisänderung
Dosisanpassungen während der Behandlung
Die Patienten sollten während der Behandlung durch regelmäßige klinische Beobachtung und Labortests einschließlich vollständiger Blutzellenzahlen untersucht werden. Wenn Toxizitäten vorliegen, sollte die Behandlung verzögert werden, um eine Erholung zu ermöglichen. Richtlinien zur Dosisanpassung für Monotherapie und Kombinationstherapie sind in Tabelle 1 gezeigt. Wenn die Toxizitäten erneut auftreten, sollte eine zusätzliche Dosisreduktion von 20% vorgenommen werden.
Tabelle 1: Richtlinien zur Dosisanpassunga
Ixemprya (Monotherapie oder Kombinationstherapie) | Änderung der Ixemprya-Dosis |
Nicht hämatologisch: | |
Neuropathie Grad 2 (mäßig) von ≥ 7 Tagen | Verringern Sie die Dosis um 20% |
Neuropathie Grad 3 (schwer) von <7 Tagen | Verringern Sie die Dosis um 20% |
Neuropathie Grad 3 (schwer) von ≥ 7 Tagen oder Behinderung der Neuropathie | Unterbrechen Sie die Behandlung |
Jede andere Toxizität (schwer) als Neuropathie | Verringern Sie die Dosis um 20% |
Vorübergehende Arthralgie / Myalgie 3. Grades oder Müdigkeit Hand-Fuß-Syndrom (Palmar-Plantar-Erythrodysästhesie) | Keine Änderung der Ixemprya-Dosis |
Jede Toxizität 4. Grades (Behinderung) | Unterbrechen Sie die Behandlung |
Hämatologisch: | |
Neutrophil <500 Zellen / mm³ für ≥ 7 Tage | Verringern Sie die Dosis um 20% |
Fieberneutropenie | Verringern Sie die Dosis um 20% |
Blutplättchen <25.000 / mm³ oder Blutplättchen <50.000 / mm³ mit Blutungen | Verringern Sie die Dosis um 20% |
Capecitabin (in Kombination mit Ixemprya) | Änderung der Capecitabin-Dosis |
Nicht hämatologisch: | Folgen Sie dem Capecitabine Label |
Hämatologisch: | |
Blutplättchen <25.000 / mm³ oder <50.000 / mm³ mit Blutungen | Bei gleichzeitigem Durchfall oder Stomatitis bis zur Thrombozytenzahl> 50.000 / mm³ halten und bei gleicher Dosis fortfahren. |
Neutrophile <500 Zellen / mm³ für ≥ 7 Tage oder fieberhafte Neutropenie | Halten Sie gleichzeitig Durchfall oder Stomatitis bis zur Neutrophilenzahl> 1.000 Zellen / mm³ fest und fahren Sie dann mit der gleichen Dosis fort. |
a Toxizitäten, die gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v3.0) des National Cancer Institute (NCI) bewertet wurden. |
Kriterien für die erneute Behandlung: Dosisanpassungen zu Beginn eines Zyklus sollten auf nichthematologischer Toxizität oder Blutbild aus dem vorhergehenden Zyklus gemäß den Richtlinien in Tabelle 1 beruhen. Die Patienten sollten keinen neuen Behandlungszyklus beginnen, es sei denn, die Neutrophilenzahl beträgt mindestens 1500 Zellen / mm³, die Thrombozytenzahl beträgt mindestens 100.000 Zellen / mm³ und die nichthematologischen Toxizitäten haben sich auf Grad 1 (mild) verbessert oder aufgelöst.
Dosisanpassungen in speziellen Populationen - Leberfunktionsstörung
Kombinationstherapie: Ixemprya in Kombination mit Capecitabin ist bei Patienten mit AST oder ALT> 2,5 x ULN oder Bilirubin> 1 x ULN kontraindiziert. Patienten, die eine Kombinationsbehandlung mit AST und ALT ≤ 2,5 x ULN und Bilirubin ≤ 1 x ULN erhalten, erhalten möglicherweise die Standarddosis von Ixabepilon (40 mg / m²).
Monotherapie: Patienten mit Leberfunktionsstörung sollte Ixemprya gemäß den Richtlinien in Tabelle 2 verabreicht werden. Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollten mit 20 mg / m² begonnen werden. Die Dosierung in nachfolgenden Zyklen kann bei Verträglichkeit auf 30 mg / m² erhöht werden, darf diese jedoch nicht überschreiten. Die Anwendung bei Patienten mit AST oder ALT> 10 x ULN oder Bilirubin> 3 x ULN wird nicht empfohlen. Für Patienten mit AST oder ALT zu Studienbeginn> 5 x ULN liegen nur begrenzte Daten vor. Bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten.
Tabelle 2: Dosisanpassungen für Ixemprya als Monotherapie bei Patienten mit Leberfunktionsstörung
Transaminase-Spiegel | Bilirubinspiegela | Ixempryab (mg / m²) | ||
Mild | AST und ALT ≤ 2,5 x ULN | und | ≤ 1 x ULN | 40 |
AST und ALT ≤ 10 x ULN | und | ≤ 1,5 x ULN | 32 | |
Mäßig | AST und ALT ≤ 10 x ULN | und | > 1,5 x ULN - ≤ 3 x ULN | 20 - 30 |
a Ausgenommen Patienten, deren Gesamtbilirubin aufgrund der Gilbert-Krankheit erhöht ist. b Dosierungsempfehlungen gelten für den ersten Therapieverlauf; Weitere Abnahmen in nachfolgenden Kursen sollten auf individueller Toleranz beruhen. |
Starke CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Nefazodon, Saquinavir, Telithromycin, Ritonavir, Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Delavirdin oder Voriconazol). Grapefruitsaft kann auch die Plasmakonzentrationen von Ixemprya erhöhen und sollte vermieden werden. Basierend auf pharmakokinetischen Studien wird vorausgesagt, dass eine Dosisreduktion auf 20 mg / m² die Ixabepilon-AUC an den ohne Inhibitoren beobachteten Bereich anpasst und in Betracht gezogen werden sollte, wenn ein starker CYP3A4-Inhibitor gleichzeitig verabreicht werden muss. Wenn der starke Inhibitor abgesetzt wird, sollte eine Auswaschzeit von ungefähr 1 Woche zulässig sein, bevor die Ixemprya-Dosis nach oben auf die angegebene Dosis eingestellt wird.
Starke CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Dexamethason und Phenobarbital). Die Auswahl eines alternativen Begleitmedikaments ohne oder mit minimalem Enzyminduktionspotential sollte in Betracht gezogen werden. Basierend auf einer Extrapolation aus einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit Rifampin können die folgenden Leitlinien für die Dosierung bei Patienten in Betracht gezogen werden, die die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Induktors benötigen, wenn keine Alternativen möglich sind. Sobald die Patienten einen starken CYP3A4-Induktor erhalten haben, kann die Dosis von Ixemprya je nach Toleranz schrittweise von 40 mg / m² auf 60 mg / m² erhöht werden. Wenn die Dosis erhöht wird, sollte Ixemprya als 4-stündige intravenöse Infusion verabreicht werden. Es wird vorausgesagt, dass diese intravenös über 4 Stunden verabreichte Dosis von 60 mg / m² die AUC an den Bereich anpasst, der ohne Induktoren beobachtet wird. Es liegen jedoch keine klinischen Daten mit dieser Dosisanpassung bei Patienten vor, die starke CYP3A4-Induktoren erhalten. Patienten, deren Dosis über 40 mg / m² erhöht ist, sollten sorgfältig auf Toxizitäten im Zusammenhang mit Ixemprya überwacht werden. Wenn der starke Induktor abgesetzt wird, sollte die Ixemprya-Dosis auf die Dosis zurückgeführt werden, die vor Beginn des starken CYP3A4-Induktors verwendet wurde.
Prämedikation
Um das Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion zu minimieren, müssen alle Patienten ungefähr 1 Stunde vor der Infusion von Ixemprya mit: vorbehandelt werden
- Ein H1 Antagonist (z. B. Diphenhydramin 50 mg oral oder gleichwertig) und
- Ein H2 Antagonist (z. B. Ranitidin 150 - 300 mg oral oder gleichwertig).
Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeitsreaktion gegen Ixemprya auftrat, benötigen zusätzlich zur Vorbehandlung mit H eine Prämedikation mit Kortikosteroiden (z. B. Dexamethason 20 mg intravenös, 30 Minuten vor der Infusion oder oral, 60 Minuten vor der Infusion)1 und H2 Antagonisten.
Anweisungen zur Vorbereitung und IV-Verabreichung
Das Ixemprya-Kit enthält zwei Fläschchen, eine Durchstechflasche mit der Bezeichnung Ixemprya (Ixabepilon) zur Injektion, die Ixabepilon-Pulver enthält, und eine Durchstechflasche mit DILUENT für Ixemprya. Nur mitgeliefertes DILUENT darf zur Herstellung von Ixemprya (Ixabepilon) zur Injektion verwendet werden. Das Ixemprya-Kit muss zum Schutz vor Licht in einem Kühlschrank bei 2 ° C - 8 ° C (36 ° F - 46 ° F) in der Originalverpackung aufbewahrt werden. Bevor das Kit zur Injektion aus Ixemprya besteht, sollte es aus dem Kühlschrank genommen und ca. 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen werden. Wenn die Fläschchen zum ersten Mal aus dem Kühlschrank genommen werden, kann in der DILUENT-Durchstechflasche ein weißer Niederschlag beobachtet werden. Dieser Niederschlag löst sich auf und bildet eine klare Lösung, sobald sich der DILUENT auf Raumtemperatur erwärmt. Um Entzugsverluste zu vermeiden, enthält die als 15 mg Ixemprya zur Injektion gekennzeichnete Durchstechflasche 16 mg Ixabepilon und die als 45 mg Ixemprya zur Injektion gekennzeichnete Durchstechflasche enthält 47 mg Ixabepilon. Das 15-mg-Ixemprya-Kit wird mit einer Durchstechflasche geliefert, die 8 ml des DILUENTS liefert, und das 45-mg-Ixemprya-Kit wird mit einer Durchstechflasche geliefert, die 23,5 ml des DILUENTEN liefert. Nach der Herstellung mit dem DILUENT beträgt die Konzentration von Ixabepilon 2 mg / ml..
Informationen zur Vorbereitung und Bearbeitung finden Sie unter Vorsichtsmaßnahmen für die Vorbereitung.
Um Folgendes zu bilden:
- Ziehen Sie das DILUENT mit einer geeigneten Spritze aseptisch ab und injizieren Sie es langsam in das Ixemprya zum Injektionsfläschchen. Die 15 mg Ixemprya besteht aus 8 ml DILUENT und die 45 mg Ixemprya besteht aus 23,5 ml DILUENT
- Schwenken und drehen Sie die Durchstechflasche vorsichtig um, bis sich das Pulver in Ixemprya vollständig aufgelöst hat.
Verdünnen:
Vor der Verabreichung muss die konstituierte Lösung mit einer der unten aufgeführten angegebenen Infusionsflüssigkeiten weiter verdünnt werden. Die Ixemprya-Infusion muss in einem DEHP-freien Beutel [Di- (2-ethylhexyl) phthalat] hergestellt werden.
Die folgenden Infusionsflüssigkeiten wurden für die Verwendung bei der Verdünnung von Ixemprya qualifiziert:
- Lactated Ringer's Injection, USP
- 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP (pH angepasst mit Natriumbicarbonat-Injektion, USP)
- Bei Verwendung eines 250 ml- oder eines 500-ml-Beutels mit 0,9% iger Natriumchlorid-Injektion zur Vorbereitung der Infusion, Der pH-Wert muss durch Zugabe von 2 mÄq auf einen pH-Wert zwischen 6,0 und 9,0 eingestellt werden (dh, 2 ml einer 8,4% igen w / v-Lösung oder 4 ml einer 4,2% igen w / v-Lösung) der Natriumbicarbonat-Injektion, vor der Zugabe der konstituierten Ixemprya-Lösung.
- PLASMA-LYTE A Injektion pH 7,4®
Für die meisten Dosen ist ein 250-ml-Beutel Infusionsflüssigkeit ausreichend. Es ist jedoch erforderlich, die endgültige Ixemprya-Infusionskonzentration jeder Dosis basierend auf dem zu verwendenden Infusionsflüssigkeitsvolumen zu überprüfen.
Die Endkonzentration für die Infusion muss zwischen 0,2 mg / ml und 0,6 mg / ml liegen. Verwenden Sie zur Berechnung der endgültigen Infusionskonzentration die folgenden Formeln:
Gesamtinfusionsvolumen = ml konstituierte Lösung + ml Infusionsflüssigkeit
Endinfusionskonzentration = Dosis von Ixemprya (mg) / Gesamtinfusionsvolumen (ml)
- Entnehmen Sie aseptisch das geeignete Volumen der konstituierten Lösung, die 2 mg Ixabepilon pro ml enthält
- Aseptisch in einen intravenösen (IV) Beutel mit einem geeigneten Volumen Infusionsflüssigkeit überführen, um die endgültige gewünschte Konzentration an Ixemprya zu erreichen.
- Mischen Sie den Infusionsbeutel durch manuelle Drehung gründlich.
Die Infusionslösung muss über einen geeigneten Inline-Filter mit einer mikroporösen Membran von 0,2 bis 1,2 Mikrometer verabreicht werden. DEHP-freie Infusionsbehälter und Verabreichungssätze müssen verwendet werden. Jede verbleibende Lösung sollte gemäß den institutionellen Verfahren für Antineoplaste verworfen werden.
Stabilität
Nach der Bildung von Ixemprya sollte die konstituierte Lösung so schnell wie möglich mit Infusionsflüssigkeit weiter verdünnt werden, kann jedoch maximal 1 Stunde bei Raumtemperatur und Raumlicht in der Durchstechflasche (nicht in der Spritze) aufbewahrt werden. Nach dem Verdünnen mit Infusionsflüssigkeit ist die Lösung maximal 6 Stunden bei Raumtemperatur und Raumlicht stabil. Die Verabreichung von verdünntemprya muss innerhalb dieses Zeitraums von 6 Stunden abgeschlossen sein. Die zuvor genannten Infusionsflüssigkeiten sind spezifiziert, da ihr pH-Wert im Bereich von 6,0 bis 9,0 liegt, was zur Aufrechterhaltung der Ixemprya-Stabilität erforderlich ist. Andere Infusionsflüssigkeiten sollten nicht mit Ixemprya angewendet werden.
Vorsichtsmaßnahmen für die Vorbereitung und Handhabung
Die Verfahren für die ordnungsgemäße Handhabung und Entsorgung von Antineoplastika sollten befolgt werden. Um das Risiko einer Hautexposition zu minimieren, sollten beim Umgang mit Fläschchen mit Ixemprya undurchlässige Handschuhe getragen werden, unabhängig von der Einstellung, einschließlich Auspacken und Inspektion, Transport innerhalb einer Einrichtung sowie Vorbereitung und Verabreichung der Dosis.
Ixemprya ist bei Patienten mit einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion (CTC Grad 3/4) in der Vorgeschichte auf Mittel, die Cremophor® EL oder seine Derivate enthalten (z. B. polyoxyethyliertes Rizinusöl), kontraindiziert.
Ixemprya ist bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl <1500 Zellen / mm³ oder einer Thrombozytenzahl <100.000 Zellen / mm³ kontraindiziert.
Ixemprya in Kombination mit Capecitabin ist bei Patienten mit AST oder ALT> 2,5 x ULN oder Bilirubin> 1 x ULN kontraindiziert
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Periphere Neuropathie
Periphere Neuropathie war häufig (siehe Tabelle 3). Mit Ixemprya behandelte Patienten sollten auf Symptome einer Neuropathie wie Brennen, Hyperästhesie, Hypästhesie, Parästhesie, Beschwerden oder neuropathische Schmerzen überwacht werden. Während der Behandlung trat frühzeitig eine Neuropathie auf; In den ersten drei Zyklen traten ~ 75% der neu einsetzenden oder sich verschlechternden Neuropathie auf. Patienten mit neuen oder sich verschlechternden Symptomen können eine Verringerung oder Verzögerung der Ixemprya-Dosis erfordern. In klinischen Studien wurde die periphere Neuropathie durch Dosisreduktionen, Dosisverzögerungen und Absetzen der Behandlung behandelt. Neuropathie war die häufigste Ursache für das Absetzen der Behandlung aufgrund von Arzneimitteltoxizität. In den Studien 046 und 081 zeigten 80% bzw. 87% der Patienten mit peripherer Neuropathie, die Ixemprya erhielten, nach Dosisreduktion eine Verbesserung oder keine Verschlechterung ihrer Neuropathie. Bei Patienten mit Neuropathie Grad 3/4 in den Studien 046 und 081 hatten 76% bzw. 79% zwölf Wochen nach Beginn eine Verbesserung des Ausgangswerts oder des Grads 1 dokumentiert.
Tabelle 2: Behandlungsbedingte periphere Neuropathie
Ixemprya mit Capecitabin Studie 046 | Ixemprya als Monotherapie Studie 081 | |
Periphere Neuropathie (alle Grade) a, b | 67% | 63% |
Periphere Neuropathie (Klassen 3/4) a, b | 23% | 14% |
Absetzen aufgrund von Neuropathie | 21% | 6% |
Mediane Anzahl von Zyklen bis zum Einsetzen der Neuropathie Grad 3/4 | 4 | 4 |
Medianzeit bis zur Verbesserung der Neuropathie Grad 3/4 bis zum Ausgangswert oder bis Grad 1 | 6,0 Wochen | 4,6 Wochen |
a Sensorische und motorische Neuropathie kombiniert. b 24% und 27% der Patienten in den Jahren 046 bzw. 081 hatten bereits vorhandene Neuropathie (Grad 1). |
Eine gepoolte Analyse von 1540 mit Ixemprya behandelten Krebspatienten zeigte, dass Patienten mit Diabetes mellitus oder bereits bestehender peripherer Neuropathie ein erhöhtes Risiko für schwere Neuropathie haben können. Eine vorherige Therapie mit neurotoxischen Chemotherapeutika sagte die Entwicklung einer Neuropathie nicht voraus. Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Neuropathie (Grad 2 oder höher) wurden von Studien mit Ixemprya ausgeschlossen. Bei der Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus oder bereits bestehender peripherer Neuropathie ist Vorsicht geboten.
Myelosuppression
Myelosuppression ist dosisabhängig und manifestiert sich hauptsächlich als Neutropenie. In klinischen Studien trat bei 36% der mit Ixemprya behandelten Patienten in Kombination mit Capecitabin und 23% der mit Ixemprya-Monotherapie behandelten Patienten eine Neutropenie Grad 4 (<500 Zellen / mm³) auf. Fieberneutropenie und Infektion mit Neutropenie wurden bei 5% und 6% der mit Ixemprya in Kombination mit Capecitabin behandelten Patienten und 3% bzw. 5% der mit Ixemprya als Monotherapie behandelten Patienten berichtet. Der Neutropenie-bedingte Tod trat bei 1,9% von 414 Patienten mit normaler Leberfunktion oder leichter Leberfunktionsstörung auf, die mit Ixemprya in Kombination mit Capecitabin behandelt wurden. Die Rate der durch Neutropenie verursachten Todesfälle war bei Patienten mit AST oder ALT> 2,5 x ULN oder Bilirubin> 1,5 x ULN höher (29%, 5 von 17). Der durch Neutropenie verursachte Tod trat bei 0,4% von 240 Patienten auf, die mit Ixemprya als Monotherapie behandelt wurden. Bei 24 Patienten mit AST oder ALT> 2,5 x ULN oder Bilirubin> 1,5 x ULN, die mit Ixemprya-Monotherapie behandelt wurden, wurden keine durch Neutropenie verursachten Todesfälle berichtet. Ixemprya darf nicht an Patienten mit einer Neutrophilenzahl <1500 Zellen / mm³ verabreicht werden. Um die Myelosuppression zu überwachen, werden für alle Patienten, die Ixemprya erhalten, häufige periphere Blutkörperchenzahlen empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Neutropenie oder Thrombozytopenie sollte die Dosis reduziert werden.
Leberfunktionsstörung
Patienten mit AST oder ALT zu Studienbeginn> 2,5 x ULN oder Bilirubin> 1,5 x ULN zeigten eine größere Toxizität als Patienten mit AST oder ALT zu Studienbeginn ≤ 2,5 x ULN oder Bilirubin ≤ 1,5 x ULN, wenn sie mit Ixemprya bei 40 mg / m² in Kombination mit behandelt wurden Capecitabin oder als in Brustkrebsstudien. In Kombination mit Capecitabin war die Gesamthäufigkeit von Nebenwirkungen 3/4, fieberhafter Neutropenie, schwerwiegenden Nebenwirkungen und toxizitätsbedingten Todesfällen größer. Bei der Monotherapie waren Neutropenie Grad 4, fieberhafte Neutropenie und schwerwiegende Nebenwirkungen häufiger. Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Ixemprya als Monotherapie wurde in einer Dosissteigerungsstudie bei 56 Patienten mit unterschiedlich starker Leberfunktionsstörung bewertet. Die Exposition war bei Patienten mit erhöhtem AST oder Bilirubin erhöht.
Ixemprya in Kombination mit Capecitabin ist bei Patienten mit AST oder ALT> 2,5 x ULN oder Bilirubin> 1 x ULN aufgrund des erhöhten Risikos eines toxizitäts- und neutropeniebedingten Todes kontraindiziert. Patienten, die mit Ixemprya als Monotherapie behandelt werden, sollten je nach Grad der Leberfunktionsstörung eine reduzierte Dosis erhalten. Die Anwendung bei Patienten mit AST oder ALT> 10 x ULN oder Bilirubin> 3 x ULN wird nicht empfohlen. Für Patienten mit AST oder ALT> 5 x ULN liegen nur begrenzte Daten vor. Bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Patienten mit einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf Cremophor® EL oder seine Derivate (z. B. polyoxyethyliertes Rizinusöl) in der Vorgeschichte sollten nicht mit Ixemprya behandelt werden. Alle Patienten sollten mit einem H prämediziert werden1 und ein H2 Antagonist ungefähr 1 Stunde vor der Ixemprya-Infusion und auf Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Spülung, Hautausschlag, Atemnot und Bronchospasmus) zu beobachten. Bei schweren Überempfindlichkeitsreaktionen sollte die Infusion von Ixemprya gestoppt und eine aggressive unterstützende Behandlung (z. B. Adrenalin, Kortikosteroide) begonnen werden. Von den 1323 Patienten, die in klinischen Studien mit Ixemprya behandelt wurden, hatten 9 Patienten (1%) schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie) erfahren. Drei der 9 Patienten konnten zurückgezogen werden. Patienten, bei denen in einem Zyklus von Ixemprya eine Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, müssen in nachfolgenden Zyklen zusätzlich zum H mit einem Kortikosteroid vormediziert werden1 und H2 Antagonisten und Verlängerung der Infusionszeit sollten in Betracht gezogen werden.
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie D
Ixemprya kann bei Verabreichung an schwangere Frauen fetale Schäden verursachen. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien mit Ixemprya bei schwangeren Frauen. Frauen sollte geraten werden, bei der Einnahme von Ixemprya nicht schwanger zu werden. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
Ixabepilon wurde auf Auswirkungen auf die Embryo-Fetal-Entwicklung bei trächtigen Ratten und Kaninchen untersucht, denen IV-Dosen von 0,02, 0,08 und 0,3 mg / kg / Tag bzw. 0,01, 0,03, 0,11 bzw. 0,3 mg / kg / Tag verabreicht wurden. Es gab keine teratogenen Wirkungen. Bei Ratten wurde bei der maternaltoxischen Dosis von 0,3 mg / kg / Tag (ungefähr ein Zehntel der klinischen Exposition des Menschen basierend auf AUC) eine Zunahme der Resorptionen und des Verlusts nach der Implantation sowie eine Abnahme der Anzahl lebender Feten und des Fötusgewichts beobachtet ). Zu den Anomalien gehörte eine verringerte Ossifikation von Schwanzwirbeln, Sternebeln und Metakarpalen. Bei Kaninchen verursachte Ixabepilon maternale Toxizität (Tod) und embryo-fetale Toxizität (Resorptionen) bei 0,3 mg / kg / Tag (ungefähr ein Zehntel der klinischen Dosis beim Menschen basierend auf der Körperoberfläche). Bei dieser Dosis waren keine Feten zur Bewertung verfügbar.
Herz Nebenwirkungen
Die Häufigkeit von Herznebenwirkungen (Myokardischämie und ventrikuläre Dysfunktion) war in der Ixemprya in Kombination mit Capecitabin (1,9%) höher als in der Behandlungsgruppe Capecitabin allein (0,3%). Supraventrikuläre Arrhythmien wurden im Kombinationsarm (0,5%) und nicht im Capecitabin-Arm allein beobachtet. Bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten. Das Absetzen von Ixemprya sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Herzischämie oder eine beeinträchtigte Herzfunktion entwickeln.
Potenzial für kognitive Beeinträchtigung durch Hilfsstoffe
Da Ixemprya dehydrierten Alkohol USP enthält, sollte die Möglichkeit eines Zentralnervensystems und andere Auswirkungen von Alkohol berücksichtigt werden.
Informationen zur Patientenberatung
Periphere Neuropathie
Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt Taubheitsgefühl und Kribbeln der Hände oder Füße zu melden.
Fieber / Neutropenie
Die Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt anzurufen, wenn Fieber von 100,5 ° F oder mehr oder andere Hinweise auf eine mögliche Infektion wie Schüttelfrost, Husten oder Brennen oder Schmerzen beim Wasserlassen auftreten.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt anzurufen, wenn nach einer Infusion von Ixemprya Urtikaria, Juckreiz, Hautausschlag, Erröten, Schwellung, Atemnot, Engegefühl in der Brust oder andere Symptome im Zusammenhang mit Überempfindlichkeit auftreten.
Schwangerschaft
Patienten sollten angewiesen werden, wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern und eine Stillzeit während der Behandlung mit Ixemprya zu vermeiden.
Herz Nebenwirkungen
Patienten sollten angewiesen werden, sich bei ihrem Arzt über Brustschmerzen, Atembeschwerden, Herzklopfen oder ungewöhnliche Gewichtszunahme zu berichten.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenitätsstudien mit Ixabepilon wurden nicht durchgeführt. Ixabepilon induzierte keine Mutationen im mikrobiellen Mutagenese-Assay (Ames) und war in einem nicht klastogen in vitro zytogenetischer Assay mit primären menschlichen Lymphozyten. Ixabepilon war im In-vivo-Rattenmikronukleus-Assay in Dosen ≥ 0,625 mg / kg / Tag klastogen (Induktion von Mikrokernen).
Sowohl bei Männern als auch bei Frauen gab es keine Auswirkungen auf die Paarung oder Fruchtbarkeit von männlichen oder weiblichen Ratten in Dosen von bis zu 0,2 mg / kg / Tag (ungefähr ein Fünfzehntel der erwarteten klinischen Exposition des Menschen aufgrund der AUC). Die Wirkung von Ixabepilon auf die menschliche Fruchtbarkeit ist unbekannt. Wenn Ratten jedoch während der Zucht und in den ersten 7 Trächtigkeitstagen eine IV-Infusion von Ixabepilon erhielten, wurde bei 0,2 mg ein signifikanter Anstieg der Resorptionen und des Verlusts vor und nach der Implantation sowie eine Abnahme der Anzahl der Corpora lutea beobachtet / kg / Tag. Eine testikuläre Atrophie oder Degeneration wurde in 6-monatigen Ratten- und 9-monatigen Hundestudien beobachtet, wenn Ixabepilon alle 21 Tage in intravenösen Dosen von 6,7 mg / kg verabreicht wurde (40 mg / m²) bei Ratten (ungefähr das 2,1-fache der erwarteten klinischen Exposition basierend auf AUC) und 0,5 und 0,75 mg / kg (10 und 15 mg / m²) bei Hunden (ungefähr das 0,2- und 0,4-fache der erwarteten klinischen Exposition basierend auf AUC).
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie D.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob Ixabepilon in die Muttermilch übergeht. Nach intravenöser Verabreichung von radioaktiv markiertem Ixabepilon an Ratten an den Tagen 7 bis 9 nach der Geburt waren die Radioaktivitätskonzentrationen in Milch mit denen im Plasma vergleichbar und gingen parallel zu den Plasmakonzentrationen zurück. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen und bei stillenden Säuglingen aus Ixabepilon schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, muss entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder Ixemprya unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter abgesetzt werden soll.
Pädiatrische Anwendung
Die Wirksamkeit von Ixemprya bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen. Ixemprya wurde in einer Phase-1- und einer Phase-2-Studie bewertet. Die pädiatrischen Patienten hatten ein Sicherheitsprofil, das mit dem bei Erwachsenen übereinstimmte, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.
In der offenen Phase-1-Studie zur Dosisfindung wurde die Sicherheit von Ixemprya bei 19 pädiatrischen Patienten mit fortgeschrittenen oder refraktären soliden Tumoren und 2 mit akuten Leukämien bewertet. Ixemprya wurde in den ersten fünf Tagen eines 21-Tage-Zyklus täglich als einstündige IV-Infusion in einer von 5 Dosisstufen im Bereich von 3 bis 10 mg / m² verabreicht. Unter den 21 Patienten waren 12 zwischen 2 und 12 Jahren und 9 zwischen 13 und 18 Jahren. Die maximal tolerierte Dosis betrug 8 mg / m² IV täglich für 5 Tage alle 21 Tage. Es wurde keine signifikante Antitumoraktivität beobachtet. Die Pharmakokinetik von Ixabepilon wurde durch eine populationspharmakokinetische Analyse von Daten für 16 Patienten aus dieser Studie im Alter von 2 bis 18 Jahren (Median 12 Jahre) charakterisiert. Die pharmakokinetischen Parameter von Ixabepilon bei diesen pädiatrischen Patienten wurden mit den entsprechenden Parametern von 130 erwachsenen Patienten verglichen, die in klinische Studien mit demselben Dosierungsplan eingeschlossen waren. Die mediane normalisierte BSA-Clearance von Ixabepilon bei pädiatrischen Patienten (17 l / h / m²) war ähnlich wie bei erwachsenen Patienten (20 l / h / m²).
In der Phase-2-Studie mit 59 Patienten mit fortgeschrittenen oder refraktären soliden Tumoren lag das Alter von 28 bis 12 Jahren und das Alter von 19 bis 18 Jahren im Alter zwischen 13 und 18 Jahren. Zwölf weitere Patienten über 18 Jahren wurden in dieser Studie behandelt. Ixemprya wurde alle 21 Tage 5 Tage lang in einer Dosis von 8 mg / m² IV täglich verabreicht. Diese Studie wurde wegen mangelnder Wirksamkeit vorzeitig beendet.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien zu Ixemprya umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden.
45 von 431 Patienten, die mit Ixemprya in Kombination mit Capecitabin behandelt wurden, waren ≥ 65 Jahre alt und 3 Patienten waren ≥ 75 Jahre alt. Insgesamt, Die Inzidenz von Nebenwirkungen 3/4 war bei Patienten ≥ 65 Jahre höher als bei Patienten <65 Jahre (82% gegenüber 68%) einschließlich Stomatitis Grad 3/4 (9% gegenüber 1%) Durchfall (9% gegenüber 6%) Palmar-Plantar-Erythrodysästhesiesyndrom (27% gegenüber 20%) periphere Neuropathie (24% gegenüber 22%) fieberhafte Neutropenie (9% gegenüber 3%) Müdigkeit (16% gegenüber 12%) und Asthenie (11% gegenüber 6%). Toxizitätsbedingte Todesfälle traten bei 2 (4,7%) von 43 Patienten ≥ 65 Jahre mit normaler Leberfunktion zu Studienbeginn oder leichter Beeinträchtigung auf.
Zweiunddreißig von 240 mit Ixemprya als Monotherapie behandelten Brustkrebspatienten waren ≥ 65 Jahre alt und 6 Patienten waren ≥ 75 Jahre alt. Bei diesen Patienten wurden keine allgemeinen Sicherheitsunterschiede im Vergleich zu Patienten im Alter von <65 Jahren beobachtet.
Leberfunktionsstörung
Ixemprya wurde bei 56 Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung untersucht, die durch Bilirubinspiegel und AST-Spiegel definiert wurden. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 17) erhöhte sich die Fläche unter der Kurve (AUC0-Infinity) von Ixabepilon um:
- 22% bei Patienten mit a) Bilirubin> 1 - 1,5 x ULN oder b) AST> ULN, aber Bilirubin <1,5 x ULN;
- 30% bei Patienten mit Bilirubin> 1,5 - 3 x ULN und einem beliebigen AST-Spiegel; und
- 81% bei Patienten mit Bilirubin> 3 x ULN und einem beliebigen AST-Spiegel.
Dosen von 10 und 20 mg / m² als Monotherapie wurden bei 17 Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin> 3 x ULN) toleriert.
Ixemprya in Kombination mit Capecitabin darf nicht an Patienten mit AST oder ALT> 2,5 x ULN oder Bilirubin> 1 x ULN verabreicht werden. Bei der Verabreichung von Ixemprya als Monotherapie an Patienten mit Leberfunktionsstörung wird eine Dosisreduktion empfohlen. Da eine Dosisanpassung aufgrund der Leberfunktion erforderlich ist, wird eine Beurteilung der Leberfunktion vor Beginn von Ixemprya und danach in regelmäßigen Abständen empfohlen.
Nierenfunktionsstörung
Ixabepilon wird minimal über die Niere ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine kontrollierten pharmakokinetischen Studien mit Ixemprya durchgeführt. Ixemprya in Kombination mit Capecitabin wurde bei Patienten mit einer berechneten Kreatinin-Clearance von <50 ml / min nicht untersucht. Ixemprya als Monotherapie wurde bei Patienten mit Kreatinin> 1,5-facher ULN nicht untersucht. In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ixemprya als Monotherapie gab es keinen signifikanten Effekt einer leichten und mittelschweren Niereninsuffizienz (CrCL> 30 ml / min) auf die Pharmakokinetik von Ixabepilon.
Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten ausführlicher erörtert.
- Periphere Neuropathie
- Myelosuppression
- Überempfindlichkeitsreaktionen
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in anderen klinischen Studien verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.
Sofern nicht anders angegeben, basiert die Bewertung von Nebenwirkungen auf einer randomisierten Studie (Studie 046) und einer einarmigen Studie (Studie 081). In Studie 046 wurden 369 Patienten mit metastasiertem Brustkrebs 2 Wochen lang über 3 Stunden intravenös über 3 Stunden verabreicht, kombiniert mit 1000 mg / m² Capecitabin zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit. Patienten, die in dieser Studie mit Capecitabin als Monotherapie (n = 368) behandelt wurden, erhielten 2 Wochen lang alle 21 Tage zweimal täglich 1250 mg / m². In Studie 081 wurden 126 Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Brustkrebs alle 3 Wochen über 3 Stunden intravenös mit Ixemprya 40 mg / m² behandelt.
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20%), über die Patienten berichteten, die Ixemprya erhielten, waren periphere sensorische Neuropathie, Müdigkeit / Asthenie, Myalgie / Arthralgie, Alopezie, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis / Mukositis, Durchfall und muskuloskelettale Schmerzen. Die folgenden zusätzlichen Reaktionen traten bei ≥ 20% in der Kombinationsbehandlung auf: Palmar-Plantar-Erythrodysästhesiesyndrom (Handfuß), Anorexie, Bauchschmerzen, Nagelstörung und Verstopfung. Die häufigsten hämatologischen Anomalien (> 40%) sind Neutropenie, Leukopenie, Anämie und Thrombozytopenie.
Tabelle 4 zeigt nichthematologische Nebenwirkungen, die bei 5% oder mehr der Patienten berichtet wurden. Hämatologische Anomalien sind in Tabelle 5 separat dargestellt.
Tabelle 4: Nicht hämatologische arzneimittelbedingte Nebenwirkungen, die mindestens bei 5% der mit Ixemprya behandelten Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Brustkrebs auftreten
Systemorgelklassea/ Bevorzugte Laufzeit | Studie 046 | Studie 081 | ||||
Ixemprya mit Capecitabin n = 369 | Capecitabin n = 368 | Ixemprya-Monotherapie n = 126 | ||||
Gesamt (%) | Klasse 3/4 (%) | Gesamt (%) | Klasse 3/4 (%) | Gesamt (%) | Klasse 3/4 (%) | |
Infektionen und Befall | ||||||
Infektion der oberen Atemwegeb | 4 | 0 | 3 | 0 | 6 | 0 |
Störungen des Blut- und Lymphsystems | ||||||
Fieberneutropenie | 5 | 4c | 1 | 1d | 3 | 3d |
Störungen des Immunsystems | ||||||
Überempfindlichkeitb | 2 | 1d | 0 | 0 | 5 | 1d |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||||||
Magersuchtb | 34 | 3d | 15 | 1d | 19 | 2d |
Dehydrationb | 5 | 2 | 2 | <1d | 2 | 1d |
Psychiatrisch | ||||||
Schlaflosigkeitb | 9 | <1d | 2 | 0 | 5 | 0 |
Störungen des Nervensystems | ||||||
Periphere Neuropathie | ||||||
Sensorische Neuropathieb, e | 65 | 21 | 16 | 0 | 62 | 14 |
Motorische Neuropathieb | 16 | 5d | <1 | 0 | 10 | 1d |
Kopfschmerzen | 8 | <1d | 3 | 0 | 11 | 0 |
Geschmacksstörungb | 12 | 0 | 4 | 0 | 6 | 0 |
Schwindel | 8 | 1d | 5 | 1d | 7 | 0 |
Augenerkrankungen | ||||||
Tränenfluss erhöht | 5 | 0 | 4 | <1d | 4 | 0 |
Gefäßerkrankungen | ||||||
Hitzewallungb | 5 | 0 | 2 | 0 | 6 | 0 |
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums | ||||||
Dyspnoeb | 7 | 1 | 4 | 1 | 9 | 1d |
Hustenb | 6 | 0 | 2 | 0 | 2 | 0 |
Magen-Darm-Störungen | ||||||
Übelkeit | 53 | 3d | 40 | 2d | 42 | 2d |
Erbrechenb | 39 | 4d | 24 | 2 | 29 | 1d |
Stomatitis / Mukositisb | 31 | 4 | 20 | 3d | 29 | 6 |
Durchfallb | 44 | 6d | 39 | 9 | 22 | 1d |
Verstopfung | 22 | 0 | 6 | <1d | 16 | 2d |
Bauchschmerzenb | 24 | 2d | 14 | 1d | 13 | 2d |
Gastroösophageale Refluxkrankheitb | 7 | 1d | 8 | 0 | 6 | 0 |
Haut- und subkutane Gewebestörungen | ||||||
Alopeciab | 31 | 0 | 3 | 0 | 48 | 0 |
Hautausschlagb | 17 | 1d | 7 | 0 | 9 | 2d |
Nagelstörungb | 24 | 2d | 10 | <1d | 9 | 0 |
Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndromb, f | 64 | 18d | 63 | 17d | 8 | 2d |
Pruritus | 5 | 0 | 2 | 0 | 6 | 1d |
Hautpeelingb | 5 | <1d | 3 | 0 | 2 | 0 |
Hauthyperpigmentierungb | 11 | 0 | 14 | 0 | 2 | 0 |
Erkrankungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und des Knochens | ||||||
Myalgie / Arthralgieb | 39 | 8d | 5 | <1d | 49 | 8d |
Muskel-Skelett-Schmerzenb | 23 | 2d | 5 | 0 | 20 | 3d |
Allgemeine Störungen und Bedingungen für die Verwaltungsstelle | ||||||
Müdigkeit / Asthenieb | 60 | 16 | 29 | 4 | 56 | 13 |
Ödemeb | 8 | 0 | 5 | <1d | 9 | 1d |
Pyrexie | 10 | 1d | 4 | 0 | 8 | 1d |
Schmerzb | 9 | 1d | 2 | 0 | 8 | 3d |
Brustschmerzenb | 4 | 1d | <1 | 0 | 5 | 1d |
Untersuchungen | ||||||
Gewicht verringert | 11 | 0 | 3 | 0 | 6 | 0 |
a Systemorganklasse, wie in den Richtlinien zur Erstellung kernklinischer Sicherheitsinformationen zu Arzneimitteln vom Rat für internationale Organisationen der medizinischen Wissenschaften (CIOMS) beschrieben. b Eine Zusammenstellung mehrerer bevorzugter MedDRA-Bedingungen. c Die NCI-CTC-Bewertung für fieberhafte Neutropenie reicht von Grad 3 bis 5. Bei drei Patienten (1%) trat eine (tödliche) fieberhafte Neutropenie Grad 5 auf. Andere durch Neutropenie verursachte Todesfälle (9) traten ohne gemeldete fieberhafte Neutropenie auf. d Keine Berichte der Klasse 4. e Periphere sensorische Neuropathie (bewertet mit der NCI CTC-Skala) wurde als das Auftreten einer der folgenden Eigenschaften definiert: Areflexie, Brennen, Dysesthesie, Hyperästhesie, Hypästhesie, Hyporeflexie, Neuralgie, Neuritis, periphere Neuropathie, Neurotoxizität, schmerzhafte Reaktion auf normale periphere Reize, Parästhesie, Pallan. Periphere motorische Neuropathie wurde als das Auftreten einer der folgenden Eigenschaften definiert: multifokale motorische Neuropathie, neuromuskuläre Toxizität, periphere motorische Neuropathie und periphere sensorimotorische Neuropathie. f Die palmar-plantare Erythrodysästhesie (Hand-Fuß-Syndrom) wurde in Studie 046 auf einer Schweregradskala von 1 bis 3 bewertet. |
Tabelle 5: Hämatologische Anomalien bei Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Brustkrebs, die mit Ixemprya behandelt wurden
Hämatologieparameter | Studie046 | Studie081 | ||||
Ixemprya mit Capecitabin n = 369 | Capecitabin n = 368 | Ixemprya-Monotherapie n = 126 | ||||
Klasse 3 (%) | Klasse 4 (%) | Klasse 3 (%) | Klasse 4 (%) | Klasse 3 (%) | Klasse 4 (%) | |
Neutropeniea | 32 | 36 | 9 | 2 | 31 | 23 |
Leukopenia (WBC) | 41 | 16 | 5 | 1 | 36 | 13 |
Anämie (Hgb) | 8 | 2 | 4 | 1 | 6 | 2 |
Thrombozytopenie | 5 | 3 | 2 | 2 | 5 | 2 |
a G-CSF (Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor) oder GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen-stimulierender Faktor) wurde bei 20% bzw. 17% der Patienten angewendet, die Ixemprya in Studie 046 bzw. Studie 081 erhielten. |
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden auch bei 1323 Patienten berichtet, die mit Ixemprya als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Therapien in Phase 2 und 3-Studien behandelt wurden.
Infektionen und Befall: Sepsis, Lungenentzündung, Infektion, neutropenische Infektion, Harnwegsinfektion, bakterielle Infektion, Enterokolitis, Laryngitis, Infektion der unteren Atemwege
Störungen des Blut- und Lymphsystems: Koagulopathie, Lymphopenie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hyponatriämie, metabolische Azidose, Hypokaliämie, Hypovolämie
Störungen des Nervensystems: kognitive Störung, Synkope, Gehirnblutung, abnorme Koordination, Lethargie
Herzerkrankungen: Myokardinfarkt, supraventrikuläre Arrhythmie, linksventrikuläre Dysfunktion, Angina pectoris, Vorhofflattern, Kardiomyopathie, Myokardischämie
Gefäßerkrankungen: Hypotonie, Thrombose, Embolie, Blutung, hypovolämischer Schock, Vaskulitis
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: Pneumonitis, Hypoxie, Atemversagen, akutes Lungenödem, Dysphonie, pharyngolaryngeale Schmerzen
Magen-Darm-Störungen: Ileus, Kolitis, beeinträchtigte Magenentleerung, Ösophagitis, Dysphagie, Gastritis, Magen-Darm-Blutung
Hepatobiliäre Störungen: akutes Leberversagen, Gelbsucht
Haut- und subkutane Gewebestörungen: erythema multiforme
Erkrankungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochenerkrankungen: Muskelschwäche, Muskelkrämpfe, Trismus
Nieren- und Harnwegserkrankungen: Nephrolithiasis, Nierenversagen
Allgemeine Störungen und Bedingungen auf dem Verwaltungsgelände: Schüttelfrost
Untersuchungen: erhöhte Transaminasen, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase
Postmarketing-Erfahrung
Während der Verwendung von Ixemprya nach dem Inverkehrbringen wurde über Strahlungsrückruf berichtet. Da diese Reaktion freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet wurde, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Die Erfahrung mit einer Überdosierung von Ixemprya beschränkt sich auf Einzelfälle. Die in diesen Fällen berichteten Nebenwirkungen waren periphere Neuropathie, Müdigkeit, Schmerzen des Bewegungsapparates / Myalgie und gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Anorexie, Durchfall, Bauchschmerzen, Stomatitis). Die höchste fälschlicherweise erhaltene Dosis betrug 100 mg / m² (Gesamtdosis 185 mg).
Es ist kein Gegenmittel gegen eine Überdosierung von Ixemprya bekannt. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient engmaschig überwacht und eine unterstützende Behandlung durchgeführt werden.
Das Management einer Überdosierung sollte unterstützende medizinische Interventionen zur Behandlung der gegenwärtigen klinischen Manifestationen umfassen.
Bei Krebspatienten hat Ixabepilon einen plasmakonzentrationsabhängigen Effekt auf die Tubulindynamik in mononukleären Zellen des peripheren Blutes, der als Bildung von Mikrotubulusbündeln beobachtet wird. Ixabepilon hat in vivo eine Antitumoraktivität gegen mehrere humane Tumor-Xenotransplantate, einschließlich arzneimittelresistenter Typen, die P-gp-, MRP-1- und βIII-Tubulin-Isoformen überexprimieren oder Tubulinmutationen beherbergen. Ixabepilon ist in Xenotransplantaten aktiv, die gegen mehrere Wirkstoffe wie Taxane, Anthracycline und Vinca-Alkaloide resistent sind. Ixabepilon zeigte in vivo eine synergistische Antitumoraktivität in Kombination mit Capecitabin. Ixabepilon hat neben der direkten Antitumoraktivität eine antiangiogene Aktivität.
Absorption
Nach Verabreichung einer einzelnen Dosis von 40 mg / m² Ixemprya bei Krebspatienten betrug der mittlere Cmax 252 ng / ml (Variationskoeffizient, CV 56%) und die mittlere AUC 2143 ng • h / ml (CV 48%). Typischerweise trat Cmax am Ende der 3-stündigen Infusion auf. Bei Krebspatienten war die Pharmakokinetik von Ixabepilon bei Dosen von 15 bis 57 mg / m² linear.
Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen von 40 mg / m² Ixabepilon im Steady-State lag über 1000 l. In vitro, Die Bindung von Ixabepilon an Humanserumproteine lag zwischen 67 und 77%, und die Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnisse im menschlichen Blut lagen über einen Konzentrationsbereich von 50 bis 5000 ng / ml zwischen 0,65 und 0,85
Stoffwechsel
Ixabepilon wird in der Leber weitgehend metabolisiert. In-vitro-Studien zeigten, dass der Hauptweg des oxidativen Metabolismus von Ixabepilon über CYP3A4 liegt. Mehr als 30 Metaboliten von Ixabepilon werden in menschlichen Urin und Kot ausgeschieden. Kein einzelner Metabolit machte mehr als 6% der verabreichten Dosis aus. Die durch menschliche Lebermikrosomen aus Ixabepilon erzeugten Biotransformationsprodukte waren beim Testen nicht aktiv in vitro Zytotoxizität gegen eine menschliche Tumorzelllinie.
In vitro Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass klinisch relevante Konzentrationen von Ixabepilon CYP3A4, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 nicht hemmen. Ixabepilon induziert die Aktivität oder die entsprechenden mRNA-Spiegel von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 oder CYP3A4 in kultivierten menschlichen Hepatozyten in klinisch relevanten Konzentrationen nicht. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Ixabepilon die Plasmaspiegel von Arzneimitteln beeinflusst, die Substrate von CYP-Enzymen sind.
Beseitigung
Ixabepilon wird hauptsächlich als metabolisiertes Arzneimittel eliminiert. Nach einer intravenösen 14[C] -Ixabepilon-Dosis für Patienten, ungefähr 86% der Dosis wurden innerhalb von 7 Tagen im Kot (65% der Dosis) und im Urin (21% der Dosis) eliminiert. Unverändertes Ixabepilon machte ungefähr 1,6% bzw. 5,6% der Dosis in Kot bzw. Urin aus. Ixabepilon hat eine terminale Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 52 Stunden. Für Ixabepilon, das alle 3 Wochen verabreicht wird, wird keine Akkumulation im Plasma erwartet.
Arzneimitteltransportsysteme
Ixabepilon ist ein Substrat und ein schwacher Inhibitor für den Arzneimittelausflusstransporter P-Glykoprotein (P-gp) in vitro .
Ixabepilon ist kein Substrat für das Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) in vitro .
Auswirkungen von Alter, Geschlecht und Rasse
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse bei 676 Krebspatienten haben Geschlecht, Rasse und Alter keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ixabepilon.
Wirkung von Ixabepilon auf das QT / QTc-Intervall
Das QT-Verlängerungspotential von Ixabepilon wurde im Rahmen einer unkontrollierten, offenen Einzeldosisstudie bei fortgeschrittenen Krebspatienten bewertet. Vierzehn Patienten erhielten über 3 Stunden eine Einzeldosis von 40 mg / m² Ixemprya intravenös, und serielle EKGs wurden über 24 Stunden gesammelt. Der maximale mittlere ΔQTcF wurde 1 Stunde nach dem Ende der Infusion beobachtet und betrug 8 ms (oberes 95% CI: 12 ms). Kein Patient hatte nach Ixemprya-Verabreichung ein QTcF-Intervall> 450 ms oder ΔQTcF> 30 ms. Kleine Erhöhungen des QTc-Intervalls bei Verwendung von Ixabepilon können jedoch aufgrund von Einschränkungen des Studiendesigns nicht ausgeschlossen werden.