Komposition:
Anwendung:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Kovalenko Svetlana Olegovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 17.03.2022
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Dosierungsformen und Stärken
IXEMPRA zur Injektion, 15 mg mit DILUENT für IXEMPRA, 8 ml .
IXEMPRA zur Injektion, 45 mg mit DILUENT für IXEMPRA, 23,5 ml .
Lagerung und Handhabung
IXEMPRA wird als Kit geliefert, das eine Durchstechflasche IXEMPRA® (Ixabepilon) enthält zur Injektion und eine Durchstechflasche DILUENT für IXEMPRA .
NDC 0015-1910-12 IXEMPRA®-Kit mit einer Durchstechflasche IXEMPRA® (Ixabepilon) zur Injektion, 15 mg und eine Durchstechflasche DILUENT für IXEMPRA, 8 ml
NDC 0015-1911-13 IXEMPRA®-Kit mit einer Durchstechflasche IXEMPRA® (Ixabepilon) zur Injektion, 45 mg und eine Durchstechflasche DILUENT für IXEMPRA, 23,5 ml
Das IXEMPRA-Kit muss im Kühlschrank bei 2 ° C bis 8 ° C (36 ° C) aufbewahrt werden F bis 46 ° F). Zum Schutz in der Originalverpackung aufbewahren Licht.
Verfahren zur ordnungsgemäßen Handhabung und Entsorgung von Antineoplastika sollte verfolgt werden. Um das Risiko einer Hautexposition zu minimieren, undurchlässige Handschuhe sollte bei der Handhabung von IXEMPRA-haltigen Fläschchen unabhängig von der Einstellung getragen werden einschließlich Auspacken und Inspektion, Transport innerhalb einer Einrichtung und Dosisvorbereitung und Verwaltung.
REFERENZEN
1. Verhinderung der beruflichen Exposition gegenüber Antineoplastika und anderen Gefährliche Medikamente im Gesundheitswesen. NIOSH Alert 2004-165.
2. OSHA Technisches Handbuch, TED 1-0.15A, Abschnitt VI: Kapitel 2. Kontrolle der beruflichen Exposition gegenüber gefährlichen Drogen. OSHA, 1999. http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html
3. Amerikanische Gesellschaft der Gesundheitssystem-Apotheker. ASHP-Richtlinien beim Umgang mit gefährlichen Drogen. Am J Health-Syst Pharm. 2006; 63: 1172 & ndash; 1193.
4. Polovich, M., White, J. M. & Kelleher, L.O. (Hrsg.) 2005. Richtlinien und Empfehlungen für Chemotherapie und Biotherapie für die Praxis (2. ed.) Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society.
IXEMPRA® (Ixabepilon) zur Injektion Hergestellt von: Baxter Oncology GmbH,
33790 Halle / Westfalen, Deutschland.
DILUENT für IXEMPRA Hergestellt von: Baxter Oncology GmbH, 33790 Halle / Westfalen,
Deutschland
Vertrieb durch die Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ 08543
USA
IXEMPRA (Ixabepilon) ist in Kombination mit Capecitabin für die angezeigt Behandlung von Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Brustkrebs resistent zur Behandlung mit einem Anthracyclin und einem Taxan oder dessen Krebs taxanresistent ist und für wen eine weitere Anthracyclin-Therapie kontraindiziert ist. Anthracyclinresistenz ist definiert als Progression während der Therapie oder innerhalb von 6 Monaten in die adjuvante Einstellung oder 3 Monate in der metastasierten Umgebung. Taxanwiderstand ist definiert als Progression während der Therapie oder innerhalb von 12 Monaten im Adjuvans Einstellung oder 4 Monate in der metastasierten Umgebung.
IXEMPRA ist als Monotherapie zur Behandlung von metastasierten oder lokalen Patienten angezeigt fortgeschrittener Brustkrebs bei Patienten, deren Tumoren resistent oder refraktär sind zu Anthracyclinen, Taxanen und Capecitabin.
Allgemeine Dosierungsinformationen
Die empfohlene Dosierung von IXEMPRA beträgt 40 mg / m² intravenös verabreicht über 3 Stunden alle 3 Wochen. Dosen für Patienten mit Körperoberfläche (BSA) mehr als 2,2 m² sollten auf der Grundlage von 2,2 m² berechnet werden.
Dosisänderung
Dosisanpassungen während der Behandlung
Die Patienten sollten während der Behandlung durch regelmäßige klinische Beobachtung untersucht werden und Labortests einschließlich vollständiger Blutzellenzahlen. Wenn Toxizitäten sind Derzeit sollte die Behandlung verzögert werden, um eine Genesung zu ermöglichen. Richtlinien zur Dosisanpassung für Monotherapie und Kombinationstherapie sind in Tabelle 1 gezeigt. Wenn die Toxizitäten erneut auftreten, sollte eine zusätzliche Dosisreduktion von 20% vorgenommen werden.
Tabelle 1: Richtlinien zur Dosisanpassunga
IXEMPRA (Monotherapie oder Kombinationstherapie) | IXEMPRA-Dosisänderung |
Nicht hämatologisch: | |
Neuropathie Grad 2 (mäßig) von ≥ 7 Tagen | Verringern Sie die Dosis um 20% |
Neuropathie Grad 3 (schwer) von <7 Tagen | Verringern Sie die Dosis um 20% |
Neuropathie Grad 3 (schwer) von ≥ 7 Tagen oder Behinderung der Neuropathie | Unterbrechen Sie die Behandlung |
Jede andere Toxizität (schwer) als Neuropathie | Verringern Sie die Dosis um 20% |
Vorübergehende Arthralgie / Myalgie oder Müdigkeit Hand-Fuß-Syndrom Grad 3 (Palmar-Plantar-Erythrodysästhesie) | Keine Änderung der IXEMPRA-Dosis |
Jede Toxizität 4. Grades (Behinderung) | Unterbrechen Sie die Behandlung |
Hämatologisch: | |
Neutrophil <500 Zellen / mm³ für ≥ 7 Tage | Verringern Sie die Dosis um 20% |
Fieberneutropenie | Verringern Sie die Dosis um 20% |
Blutplättchen <25.000 / mm³ oder Blutplättchen <50.000 / mm³ mit Blutungen | Verringern Sie die Dosis um 20% |
Capecitabin (in Kombination mit IXEMPRA) | Änderung der Capecitabin-Dosis |
Nicht hämatologisch: | Folgen Sie dem Capecitabine Label |
Hämatologisch: | |
Blutplättchen <25.000 / mm³ oder <50.000 / mm³ mit Blutungen | Bei gleichzeitigem Durchfall oder Stomatitis halten, bis die Thrombozytenzahl> 50.000 / mm³ beträgt dann mit der gleichen Dosis fortfahren. |
Neutrophile <500 Zellen / mm³ für ≥ 7 Tage oder fieberhafte Neutropenie | Halten Sie gleichzeitig Durchfall oder Stomatitis bis zur Neutrophilenzahl> 1.000 Zellen / mm³, dann bei gleicher Dosis fortfahren. |
a Toxizitäten entsprechend bewertet mit Common Terminology Criteria for Adverse des National Cancer Institute (NCI) Ereignisse (CTCAE v3.0). |
Kriterien für die erneute Behandlung: Dosisanpassungen zu Beginn eines Zyklus sollten auf nichthematologischer Toxizität oder Blutbild aus dem vorhergehenden Zyklus basieren Befolgen Sie die Richtlinien in Tabelle 1. Patienten sollten keinen neuen Zyklus von beginnen Behandlung, es sei denn, die Neutrophilenzahl beträgt mindestens 1500 Zellen / mm³, das Thrombozyten Die Anzahl beträgt mindestens 100.000 Zellen / mm³, und nicht hämatologische Toxizitäten haben verbessert auf Klasse 1 (mild) oder aufgelöst.
Dosisanpassungen in speziellen Populationen - Leberfunktionsstörung
Kombinationstherapie: IXEMPRA in Kombination mit Capecitabin ist kontraindiziert bei Patienten mit AST oder ALT> 2,5 x ULN oder Bilirubin> 1 x ULN. Patienten Kombinationsbehandlung mit AST und ALT ≤ 2,5 x ULN und Bilirubin erhalten ≤ 1 x ULN kann die Standarddosis von Ixabepilon (40 mg / m²) erhalten.
Monotherapie: Patienten mit Leberfunktionsstörung sollte IXEMPRA verabreicht werden basierend auf den Richtlinien in Tabelle 2. Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollte mit 20 mg / m² begonnen werden, die Dosierung in nachfolgenden Zyklen kann eskaliert werden bis zu, aber nicht mehr als 30 mg / m², wenn toleriert. Anwendung bei Patienten mit AST oder ALT> 10 x ULN oder Bilirubin> 3 x ULN wird nicht empfohlen. Begrenzte Daten sind für Patienten mit AST oder ALT zu Studienbeginn> 5 x ULN verfügbar. Vorsicht sollte bei der Behandlung dieser Patienten angewendet werden.
Tabelle 2: Dosisanpassungen für IXEMPRA als Monotherapie bei Patienten
mit Leberfunktionsstörung
Transaminase-Spiegel | Bilirubinspiegela | IXEMPRAb (mg / m²) | ||
Mild | AST und ALT ≤ 2,5 x ULN | und | ≤ 1 x ULN | 40 |
AST und ALT ≤ 10 x ULN | und | ≤ 1,5 x ULN | 32 | |
Mäßig | AST und ALT ≤ 10 x ULN | und | > 1,5 x ULN - ≤ 3 x ULN | 20 - 30 |
a Ausgenommen Patienten, deren Gesamtzahl
Bilirubin ist aufgrund der Gilbert-Krankheit erhöht. b Dosierungsempfehlungen gelten für den ersten Therapieverlauf; weiter Abnahmen in nachfolgenden Kursen sollten auf individueller Toleranz basieren. |
Starke CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Nefazodon, Saquinavir, Telithromycin, Ritonavir, Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Delavirdin oder Voriconazol). Grapefruitsaft kann auch die Plasmakonzentrationen von IXEMPRA erhöhen und sollte vermieden werden. Basierend auf pharmakokinetischen Studien, wenn ein starker CYP3A4-Inhibitor muss Bei gleichzeitiger Anwendung wird eine Dosisreduktion auf 20 mg / m² vorhergesagt die Ixabepilon-AUC bis zu dem Bereich, der ohne Inhibitoren beobachtet wurde, und sollte berücksichtigt werden. Wenn der starke Inhibitor abgesetzt wird, beträgt eine Auswaschzeit von ca. 1 Es sollte eine Woche eingeräumt werden, bevor die IXEMPRA-Dosis nach oben auf die angegebene Dosis eingestellt wird Dosis.
Starke CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden (z. B. Phenytoin) Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Dexamethason und Phenobarbital). Auswahl eines alternativen Begleitmedikaments ohne oder mit minimaler Enzyminduktion Potenzial sollte in Betracht gezogen werden. Basierend auf Extrapolation aus einer Arzneimittelwechselwirkung Bei der Untersuchung mit Rifampin kann die folgende Anleitung für die Dosierung in in in Betracht gezogen werden Patienten, die die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Induktors benötigen, wenn keine Alternativen vorhanden sind sind machbar. Sobald die Patienten auf einem starken CYP3A4-Induktor gehalten wurden, Die IXEMPRA-Dosis kann schrittweise von 40 mg / m² auf 60 mg / m² erhöht werden je nach Toleranz. Wenn die Dosis erhöht wird, sollte IXEMPRA als gegeben werden eine 4-stündige intravenöse Infusion. Diese intravenös verabreichte Dosis von 60 mg / m² Es wird vorausgesagt, dass 4 Stunden die AUC an den ohne Induktoren beobachteten Bereich anpassen. Bei Patienten, die empfangen, liegen jedoch keine klinischen Daten mit dieser Dosisanpassung vor starke CYP3A4-Induktoren. Patienten, deren Dosis über 40 mg / m² erhöht ist sollte sorgfältig auf Toxizitäten im Zusammenhang mit IXEMPRA überwacht werden. Wenn das Ein starker Induktor wird abgesetzt, die IXEMPRA-Dosis sollte auf die Dosis zurückgeführt werden vor Beginn des starken CYP3A4-Induktors verwendet.
Prämedikation
Alle Patienten, um das Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion zu minimieren muss ungefähr 1 Stunde vor der Infusion von IXEMPRA mit: vorbehandelt werden
- Ein H1 Antagonist (z. B. Diphenhydramin 50 mg oral oder gleichwertig) und
- Ein H2 Antagonist (z. B. Ranitidin 150 - 300 mg oral oder gleichwertig).
Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeitsreaktion gegen IXEMPRA aufgetreten ist, benötigen eine Prämedikation mit Kortikosteroiden (z. B. Dexamethason 20 mg intravenös, 30 Minuten zuvor Infusion oder oral, 60 Minuten vor der Infusion) zusätzlich zur Vorbehandlung mit H1 und H2 Antagonisten.
Anweisungen zur Vorbereitung und IV-Verabreichung
Das IXEMPRA-Kit enthält zwei Fläschchen, eine Durchstechflasche mit der Bezeichnung IXEMPRA (Ixabepilon) zur Injektion die Ixabepilonpulver und eine Durchstechflasche mit DILUENT für IXEMPRA enthält . Nur geliefertes DILUENT darf zur Bildung von IXEMPRA (Ixabepilon) für verwendet werden Injektion. Das IXEMPRA-Kit muss im Kühlschrank bei 2 ° C - 8 ° C aufbewahrt werden C (36 ° F - 46 ° F) in der Originalverpackung zum Schutz vor Licht. Vorher Um IXEMPRA zur Injektion zu bilden, sollte das Kit aus dem Kühlschrank genommen werden und erlaubte, ungefähr 30 Minuten bei Raumtemperatur zu stehen. Wann Die Fläschchen werden zuerst aus dem Kühlschrank genommen, ein weißer Niederschlag kann sein beobachtet in der DILUENT-Durchstechflasche. Dieser Niederschlag löst sich auf und bildet eine klare Lösung, sobald sich der DILUENT auf Raumtemperatur erwärmt. So können Sie sich zurückziehen Verluste, die als 15 mg IXEMPRA zur Injektion gekennzeichnete Durchstechflasche enthält 16 mg Ixabepilon und die als 45 mg IXEMPRA zur Injektion gekennzeichnete Durchstechflasche enthält 47 mg Ixabepilon. Das 15-mg-IXEMPRA-Kit wird mit einer Durchstechflasche geliefert, die 8 ml des DILUENTS liefert und das 45-mg-IXEMPRA-Kit wird mit einer Durchstechflasche geliefert, die 23,5 ml des DILUENT liefert Nach der Herstellung mit dem DILUENT beträgt die Konzentration von Ixabepilon 2 mg / ml
Bitte beachten Sie die Vorsichtsmaßnahmen für die Vorbereitung und Handhabung vor der Vorbereitung.
Um Folgendes zu bilden:
- Ziehen Sie mit einer geeigneten Spritze aseptisch den DILUENT ab und injizieren Sie ihn langsam es in die IXEMPRA für Injektionsfläschchen. Die 15 mg IXEMPRA besteht aus 8 ml DILUENT und die 45 mg IXEMPRA bestehen aus 23,5 ml DILUENT
- Schwenken Sie das Fläschchen vorsichtig und drehen Sie es um, bis das Pulver in IXEMPRA vollständig ist aufgelöst.
Verdünnen:
Vor der Verabreichung muss die konstituierte Lösung weiter verdünnt werden eine der unten aufgeführten angegebenen Infusionsflüssigkeiten. Die IXEMPRA-Infusion muss in einem DEHP-freien Beutel [Di- (2-ethylhexyl) phthalat] hergestellt werden.
Die folgenden Infusionsflüssigkeiten wurden für die Verwendung bei der Verdünnung von qualifiziert IXEMPRA:
- Lactated Ringer's Injection, USP
- 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP (pH angepasst mit Natriumbicarbonat Injektion, USP)
- Bei Verwendung eines 250 ml- oder eines 500-ml-Beutels mit 0,9% iger Natriumchlorid-Injektion Um die Infusion vorzubereiten, muss der pH auf einen pH-Wert zwischen 6,0 und eingestellt werden 9,0 durch Zugabe von 2 mÄq (dh 2 ml einer 8,4% w / v-Lösung oder 4 ml von 4,2% w / v Lösung) der Natriumbicarbonat-Injektion vor der Zugabe von die konstituierte IXEMPRA-Lösung.
- PLASMA-LYTE A Injektion pH 7,4®
Für die meisten Dosen ist ein 250-ml-Beutel Infusionsflüssigkeit ausreichend. Es ist jedoch notwendig, um die endgültige IXEMPRA-Infusionskonzentration jeder Dosis zu überprüfen auf das zu verwendende Infusionsflüssigkeitsvolumen.
Die Endkonzentration für die Infusion muss zwischen 0,2 mg / ml und 0,6 mg / ml liegen Verwenden Sie zur Berechnung der endgültigen Infusionskonzentration die folgenden Formeln:
Gesamtinfusionsvolumen = ml konstituierte Lösung + ml Infusionsflüssigkeit
Endinfusionskonzentration = Dosis von IXEMPRA (mg) / Gesamtinfusionsvolumen (ml)
- Ziehen Sie aseptisch das geeignete Volumen der konstituierten Lösung zurück, die enthält 2 mg Ixabepilon pro ml .
- Aseptisch in einen intravenösen (IV) Beutel mit einem geeigneten Beutel geben Volumen der Infusionsflüssigkeit, um die endgültige gewünschte Konzentration von IXEMPRA zu erreichen .
- Mischen Sie den Infusionsbeutel durch manuelle Drehung gründlich.
Die Infusionslösung muss über einen geeigneten Inline-Filter verabreicht werden mit einer mikroporösen Membran von 0,2 bis 1,2 Mikrometer. DEHP-freie Infusionsbehälter und Verwaltungssätze müssen verwendet werden. Verbleibende Lösungen sollten verworfen werden gemäß institutionellen Verfahren für Antineoplaste.
Stabilität
Nach der Bildung von IXEMPRA sollte die konstituierte Lösung weiter verdünnt werden so schnell wie möglich mit Infusionsflüssigkeit, kann aber in der Durchstechflasche aufbewahrt werden (nicht die Spritze) für maximal 1 Stunde bei Raumtemperatur und Raumlicht. Einmal mit Infusionsflüssigkeit verdünnt, ist die Lösung bei Raumtemperatur stabil und Raumlicht für maximal 6 Stunden. Verabreichung von verdünntem IXEMPRA muss innerhalb dieser 6 Stunden abgeschlossen sein. Die zuvor erwähnten Infusionsflüssigkeiten sind angegeben, weil ihr pH-Wert im Bereich von 6,0 bis 9,0 liegt, was erforderlich ist IXEMPRA-Stabilität aufrechtzuerhalten. Andere Infusionsflüssigkeiten sollten nicht verwendet werden IXEMPRA .
Vorsichtsmaßnahmen für die Vorbereitung und Handhabung
Verfahren zur ordnungsgemäßen Handhabung und Entsorgung von Antineoplastika sollte verfolgt werden. Um das Risiko einer Hautexposition zu minimieren, undurchlässige Handschuhe sollte bei der Handhabung von IXEMPRA-haltigen Fläschchen unabhängig von der Einstellung getragen werden einschließlich Auspacken und Inspektion, Transport innerhalb einer Einrichtung und Dosisvorbereitung und Verwaltung.
IXEMPRA ist bei Patienten mit einer schweren Vorgeschichte (CTC-Grad) kontraindiziert 3/4) Überempfindlichkeitsreaktion auf Mittel, die Cremophor® EL oder seine enthalten Derivate (z. B. polyoxyethyliertes Rizinusöl).
IXEMPRA ist bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl <1500 kontraindiziert Zellen / mm³ oder eine Thrombozytenzahl <100.000 Zellen / mm³.
IXEMPRA in Kombination mit Capecitabin ist bei Patienten mit kontraindiziert AST oder ALT> 2,5 x ULN oder Bilirubin> 1 x ULN .
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Periphere Neuropathie
Periphere Neuropathie war häufig (siehe Tabelle 3). Mit behandelten Patienten IXEMPRA sollte auf Symptome einer Neuropathie wie Brennen überwacht werden Hyperästhesie, Hypästhesie, Parästhesie, Unbehagen oder neuropathische Schmerzen. Neuropathie früh während der Behandlung aufgetreten; ~ 75% der neu einsetzenden oder sich verschlechternden Neuropathie traten auf während der ersten 3 Zyklen. Patienten mit neuen oder sich verschlechternden Symptomen können eine Reduzierung oder Verzögerung der IXEMPRA-Dosis erfordern In klinischen Studien wurde die periphere Neuropathie durch Dosisreduktionen behandelt Dosisverzögerungen und Behandlungsabbruch. Neuropathie war am häufigsten Ursache für den Abbruch der Behandlung aufgrund von Arzneimitteltoxizität. In Studien 046 und 081, 80% bzw. 87% der Patienten mit peripherer Neuropathie, die erhielten IXEMPRA hatte nach Dosisreduktion eine Verbesserung oder keine Verschlechterung ihrer Neuropathie. Für Patienten mit Neuropathie Grad 3/4 in den Studien 046 und 081 76% und 79% hatte eine Verbesserung des Ausgangswerts bzw. des Grades 1 von zwölf Wochen dokumentiert nach dem Einsetzen.
Tabelle 2: Behandlungsbedingte periphere Neuropathie
IXEMPRA mit Capecitabin Studie 046 |
IXEMPRA als Monotherapie Studie 081 |
|
Periphere Neuropathie (alle Grade) a, b | 67% | 63% |
Periphere Neuropathie (Klassen 3/4) a, b | 23% | 14% |
Absetzen aufgrund von Neuropathie | 21% | 6% |
Mediane Anzahl von Zyklen bis zum Einsetzen der Neuropathie Grad 3/4 | 4 | 4 |
Medianzeit bis zur Verbesserung der Neuropathie Grad 3/4 bis zum Ausgangswert oder bis Klasse 1 | 6,0 Wochen | 4,6 Wochen |
a Sensorische und motorische Neuropathie
kombiniert. b 24% bzw. 27% der Patienten in 046 bzw. 081 hatten bereits bestehende Neuropathie (Grad 1). |
Eine gepoolte Analyse von 1540 mit IXEMPRA behandelten Krebspatienten ergab dies Patienten mit Diabetes mellitus oder bereits bestehender peripherer Neuropathie können sein bei erhöhtem Risiko für schwere Neuropathie. Vorherige Therapie mit neurotoxischer Chemotherapie Wirkstoffe sagten die Entwicklung der Neuropathie nicht voraus. Patienten mit mittelschwerer zu schwerer Neuropathie (Grad 2 oder höher) wurden von Studien mit IXEMPRA ausgeschlossen Bei der Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus oder bereits bestehenden Vorsicht ist geboten periphere Neuropathie.
Myelosuppression
Myelosuppression ist dosisabhängig und manifestiert sich hauptsächlich als Neutropenie. In klinischen Studien trat in Neutropenie Grad 4 (<500 Zellen / mm³) auf 36% der mit IXEMPRA behandelten Patienten in Kombination mit Capecitabin und 23% von Patienten, die mit IXEMPRA-Monotherapie behandelt wurden. Fieberneutropenie und Infektion mit Neutropenie wurden bei 5% und 6% der mit IXEMPRA behandelten Patienten berichtet in Kombination mit Capecitabin bzw. 3% und 5% der behandelten Patienten mit IXEMPRA als Monotherapie. Der neutropeniebedingte Tod trat auf bei 1,9% von 414 Patienten mit normaler Leberfunktion oder leichter Leberfunktionsstörung behandelt mit IXEMPRA in Kombination mit Capecitabin. Die Rate der Neutropenie Bei Patienten mit AST oder ALT> 2,5 x ULN waren die Todesfälle höher (29%, 5 von 17) oder Bilirubin> 1,5 x ULN. Der Neutropenie-bedingte Tod trat in auf 0,4% von 240 Patienten, die mit IXEMPRA als Monotherapie behandelt wurden. Keine Neutropenie Todesfälle wurden bei 24 Patienten mit AST oder ALT> 2,5 x ULN oder Bilirubin berichtet > 1,5 x ULN, behandelt mit IXEMPRA-Monotherapie. IXEMPRA darf nicht verabreicht werden an Patienten mit einer Neutrophilenzahl <1500 Zellen / mm³. Zu überwachen für Myelosuppression, häufige periphere Blutkörperchen werden empfohlen alle Patienten, die IXEMPRA erhalten. Patienten mit schwerer Neutropenie oder Bei Thrombozytopenie sollte die Dosis reduziert werden.
Leberfunktionsstörung
Patienten mit AST oder ALT zu Studienbeginn> 2,5 x ULN oder Bilirubin> 1,5 x ULN erlebte eine größere Toxizität als Patienten mit AST oder ALT zu Studienbeginn ≤ 2,5 x ULN oder Bilirubin ≤ 1,5 x ULN bei Behandlung mit IXEMPRA bei 40 mg / m² in Kombination mit Capecitabin oder als Monotherapie in Brustkrebsstudien. In Kombination mit Capecitabin ist die Gesamthäufigkeit der Klasse 3/4 nachteilig Reaktionen, fieberhafte Neutropenie, schwerwiegende Nebenwirkungen und toxizitätsbedingte Der Tod war größer. Mit Monotherapie Neutropenie Grad 4, fieberhafte Neutropenie und schwerwiegende Nebenwirkungen waren häufiger. Die Sicherheit und Pharmakokinetik von IXEMPRA als Monotherapie waren bewertet in einer Dosis-Eskalations-Studie bei 56 Patienten mit unterschiedlichem Grad an Leberfunktionsstörung. Die Exposition war bei Patienten mit erhöhtem AST oder erhöht Bilirubin.
IXEMPRA in Kombination mit Capecitabin ist bei Patienten mit kontraindiziert AST oder ALT> 2,5 x ULN oder Bilirubin> 1 x ULN aufgrund des erhöhten Toxizitätsrisikos- und Neutropenie-bedingter Tod. Patienten, die mit IXEMPRA behandelt werden Da die Monotherapie je nach Lebergrad eine reduzierte Dosis erhalten sollte Beeinträchtigung. Anwendung bei Patienten mit AST oder ALT> 10 x ULN oder Bilirubin> 3 x ULN wird nicht empfohlen. Begrenzte Daten sind für Patienten mit AST oder ALT> 5 x ULN verfügbar. Vorsicht ist geboten bei der Behandlung dieser Patienten.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Patienten mit einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf enthaltende Wirkstoffe in der Vorgeschichte Cremophor® EL oder seine Derivate (z. B. polyoxyethyliertes Rizinusöl) sollten nicht mit IXEMPRA behandelt werden. Alle Patienten sollten mit einem H prämediziert werden1 und ein H2 Antagonist ungefähr 1 Stunde vor der IXEMPRA-Infusion und auf Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Spülung, Hautausschlag, Atemnot, beobachtet werden und Bronchospasmus). Bei schweren Überempfindlichkeitsreaktionen Infusion von IXEMPRA sollte gestoppt und aggressiv unterstützt werden (z. B. Adrenalin) Kortikosteroide) begannen. Von den 1323 Patienten, die klinisch mit IXEMPRA behandelt wurden In Studien hatten 9 Patienten (1%) schwere Überempfindlichkeitsreaktionen erfahren (einschließlich Anaphylaxie). Drei der 9 Patienten konnten zurückgezogen werden. Patienten, die Eine Überempfindlichkeitsreaktion in einem Zyklus von IXEMPRA muss vorsätzlich sein in nachfolgenden Zyklen mit einem Kortikosteroid zusätzlich zum H1 und H2 Antagonisten und Verlängerung der Infusionszeit sollten sein berücksichtigt.
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie D
IXEMPRA kann bei Verabreichung an schwangere Frauen fetale Schäden verursachen. Es gibt Keine angemessenen und gut kontrollierten Studien mit IXEMPRA bei schwangeren Frauen. Frauen sollte geraten werden, bei der Einnahme von IXEMPRA nicht schwanger zu werden. Wenn dieses Medikament ist während der Schwangerschaft angewendet oder wenn die Patientin während der Einnahme schwanger wird Medikament, der Patient sollte über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
Ixabepilon wurde auf Auswirkungen auf die Embryo-Fetal-Entwicklung bei Schwangeren untersucht Ratten und Kaninchen erhielten IV-Dosen von 0,02, 0,08 und 0,3 mg / kg / Tag und 0,01, 0,03 0,11 bzw. 0,3 mg / kg / Tag. Es gab keine teratogenen Wirkungen. Im Ratten, eine Zunahme der Resorptionen und ein Verlust nach der Implantation und eine Abnahme von Die Anzahl der lebenden Feten und das Gewicht des Fötus wurden bei maternaler Toxizität beobachtet Dosis von 0,3 mg / kg / Tag (ungefähr ein Zehntel der klinischen Exposition des Menschen auf AUC). Zu den Anomalien gehörte eine verringerte Ossifikation der Schwanzwirbel Sterneben und Mittelhandknochen. Bei Kaninchen verursachte Ixabepilon maternale Toxizität (Tod) und embryo-fetale Toxizität (Resorptionen) bei 0,3 mg / kg / Tag (ungefähr) ein Zehntel der klinischen Dosis beim Menschen basierend auf der Körperoberfläche). Es gab keine Feten in dieser Dosis zur Bewertung verfügbar.
Herz Nebenwirkungen
Die Häufigkeit von Herznebenwirkungen (Myokardischämie und ventrikulär) Dysfunktion) war in der IXEMPRA in Kombination mit Capecitabin (1,9%) höher als in der Behandlungsgruppe Capecitabin allein (0,3%). Supraventrikuläre Arrhythmien wurden im Kombinationsarm (0,5%) und nicht nur im Capecitabin beobachtet Arm. Bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten. Das Absetzen von IXEMPRA sollte bei Patienten mit Herzerkrankungen in Betracht gezogen werden Ischämie oder beeinträchtigte Herzfunktion.
Potenzial für kognitive Beeinträchtigung durch Hilfsstoffe
Da IXEMPRA dehydrierten Alkohol USP enthält, sollte dies in Betracht gezogen werden auf die Möglichkeit des Zentralnervensystems und andere Wirkungen von Alkohol.
Informationen zur Patientenberatung
Periphere Neuropathie
Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt Taubheitsgefühl und Kribbeln zu melden der Hände oder Füße.
Fieber / Neutropenie
Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt anzurufen, wenn Fieber von 100,5 ° vorliegt F oder höher oder andere Hinweise auf mögliche Infektionen wie Schüttelfrost, Husten, oder Brennen oder Schmerzen beim Wasserlassen entwickeln sich.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt anzurufen, wenn sie an Urtikaria leiden Juckreiz, Hautausschlag, Erröten, Schwellung, Atemnot, Engegefühl in der Brust oder andere Überempfindlichkeitsfälle Symptome nach einer Infusion von IXEMPRA .
Schwangerschaft
Patienten sollten angewiesen werden, wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, um dies zu verhindern Schwangerschaft und um eine Stillzeit während der Behandlung mit IXEMPRA zu vermeiden .
Herz Nebenwirkungen
Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt Brustschmerzen und Schwierigkeiten zu melden Atmung, Herzklopfen oder ungewöhnliche Gewichtszunahme.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenitätsstudien mit Ixabepilon wurden nicht durchgeführt. Ixabepilon induzierte keine Mutationen im mikrobiellen Mutagenese-Assay (Ames) und war es nicht klastogen in einem in vitro zytogenetischer Assay mit primären menschlichen Lymphozyten. Ixabepilon war im In-vivo-Rattenmikronukleus klastogen (Induktion von Mikrokernen) Assay bei Dosen ≥ 0,625 mg / kg / Tag.
Es gab keine Auswirkungen auf die Paarung oder Fruchtbarkeit von männlichen oder weiblichen Ratten bei Dosen bis 0,2 mg / kg / Tag bei Männern und Frauen (ungefähr ein Fünfzehntel der erwartete klinische Exposition des Menschen basierend auf AUC). Die Wirkung von Ixabepilon auf menschliche Fruchtbarkeit ist unbekannt. Wenn Ratten jedoch eine IV-Infusion von erhalten wurden Ixabepilon während der Zucht und während der ersten 7 Tage der Trächtigkeit, eine bedeutende Zunahme der Resorptionen und Verlust vor und nach der Implantation und Abnahme von Die Anzahl der Corpora lutea wurde bei 0,2 mg / kg / Tag beobachtet. Hodenatrophie oder Degeneration wurde in 6-monatigen Ratten- und 9-monatigen Hundestudien bei Ixabepilon beobachtet wurde alle 21 Tage in intravenösen Dosen von 6,7 mg / kg (40 mg / m²) in verabreicht Ratten (ungefähr das 2,1-fache der erwarteten klinischen Exposition basierend auf AUC) und 0,5 und 0,75 mg / kg (10 und 15 mg / m²) bei Hunden (ungefähr 0,2 und 0,4) mal die erwartete klinische Exposition basierend auf AUC).
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie D.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob Ixabepilon in die Muttermilch übergeht. Folgen intravenöse Verabreichung von radioaktiv markiertem Ixabepilon an Ratten an den Tagen 7 bis 9 postpartale Konzentrationen der Radioaktivität in Milch waren mit denen vergleichbar im Plasma und nahm parallel zu den Plasmakonzentrationen ab. Weil viele Medikamente werden in die Muttermilch ausgeschieden und können schwerwiegend nachteilig sein Reaktionen bei stillenden Säuglingen aus Ixabepilon, es muss entschieden werden, ob die Krankenpflege einzustellen oder IXEMPRA unter Berücksichtigung der Bedeutung einzustellen der Droge an die Mutter.
Pädiatrische Anwendung
Die Wirksamkeit von IXEMPRA bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen. IXEMPRA wurde in einer Phase-1- und einer Phase-2-Studie bewertet. Die pädiatrischen Patienten hatte ein Sicherheitsprofil, das mit dem von Erwachsenen übereinstimmte, und keine neue Sicherheit Signale wurden identifiziert.
In der offenen Phase-1-Studie zur Dosisfindung wurde die Sicherheit von IXEMPRA bewertet bei 19 pädiatrischen Patienten mit fortgeschrittenen oder refraktären soliden Tumoren und 2 mit akute Leukämien. IXEMPRA wurde täglich als einstündige IV-Infusion verabreicht die ersten fünf Tage eines 21-Tage-Zyklus bei einer von 5 Dosisstufen reichen von 3 bis 10 mg / m². Unter den 21 Patienten waren 12 Jahre alt und 2 bis 12 Jahre alt und 9 lagen zwischen 13 und 18 Jahren. Die maximal tolerierte Dosis betrug 8 mg / m² IV täglich für 5 Tage alle 21 Tage. Es wurde keine signifikante Antitumoraktivität beobachtet. Die Pharmakokinetik von Ixabepilon war durch populationspharmakokinetische charakterisiert Analyse der Daten für 16 Patienten aus dieser Studie im Alter von 2 bis 18 Jahren (Median 12 Jahre). Die pharmakokinetischen Parameter von Ixabepilon in diesen pädiatrischen Patienten wurden mit den entsprechenden Parametern von 130 erwachsenen Patienten verglichen in klinische Studien mit demselben Dosierungsplan eingeschrieben. Die mittlere BSA normalisierte sich Die Clearance von Ixabepilon bei pädiatrischen Patienten (17 l / h / m²) war ähnlich dazu bei erwachsenen Patienten (20 l / h / m²).
In der Phase-2-Studie mit 59 Patienten mit fortgeschrittenen oder refraktären soliden Tumoren Das Alter von 28 Jahren lag zwischen 3 und 12 Jahren und das Alter von 19 Jahren zwischen 13 und 18 Jahren. Zwölf weitere Patienten über 18 Jahren wurden in dieser Studie behandelt. IXEMPRA wurde in einer Dosis von 8 mg / m² IV täglich für 5 Tage alle 21 Tage verabreicht. Diese Studie wurde wegen mangelnder Wirksamkeit vorzeitig beendet.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien zu IXEMPRA umfassten keine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Fächer.
45 von 431 Patienten, die mit IXEMPRA in Kombination mit Capecitabin behandelt wurden waren ≥ 65 Jahre alt und 3 Patienten waren ≥ 75. Insgesamt die Inzidenz Nebenwirkungen 3/4 Grades waren bei Patienten ≥ 65 Jahre höher als Personen <65 Jahre (82% gegenüber 68%) einschließlich Stomatitis Grad 3/4 (9%) gegenüber 1%), Durchfall (9% gegenüber 6%), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (27% gegenüber 20%), periphere Neuropathie (24% gegenüber 22%), fieberhafte Neutropenie (9% gegenüber 3%), Müdigkeit (16% gegenüber 12%) und Asthenie (11% gegenüber 6%). Toxizitätsbezogen Todesfälle traten bei 2 (4,7%) von 43 Patienten ≥ 65 Jahre mit normalem Ausgangswert auf Leberfunktion oder leichte Beeinträchtigung.
Zweiunddreißig von 240 Brustkrebspatienten, die mit IXEMPRA als Monotherapie behandelt wurden waren ≥ 65 Jahre alt und 6 Patienten waren ≥ 75. Keine allgemeinen Unterschiede in Sicherheit wurden bei diesen Patienten im Vergleich zu denen <65 Jahre von beobachtet Alter.
Leberfunktionsstörung
IXEMPRA wurde bei 56 Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung untersucht definiert durch Bilirubinspiegel und AST-Spiegel. Im Vergleich zu Patienten mit Normalität Leberfunktion (n = 17), die Fläche unter der Kurve (AUC0-Infinity) von Ixabepilon erhöht durch:
- 22% bei Patienten mit a) Bilirubin> 1 - 1,5 x ULN oder b) AST> ULN, aber Bilirubin <1,5 x ULN;
- 30% bei Patienten mit Bilirubin> 1,5 - 3 x ULN und einem beliebigen AST-Spiegel; und
- 81% bei Patienten mit Bilirubin> 3 x ULN und einem beliebigen AST-Spiegel.
Dosen von 10 und 20 mg / m² als Monotherapie wurden bei 17 Patienten toleriert mit schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin> 3 x ULN).
IXEMPRA in Kombination mit Capecitabin darf Patienten mit nicht verabreicht werden AST oder ALT> 2,5 x ULN oder Bilirubin> 1 x ULN. Dosisreduktion wird empfohlen, wenn IXEMPRA als Monotherapie bei Patienten mit Leber angewendet wird Beeinträchtigung. Weil es nötig ist Dosisanpassung basierend auf der Leberfunktion, Beurteilung der Leberfunktion wird vor Beginn von IXEMPRA und danach regelmäßig empfohlen.
Nierenfunktionsstörung
Ixabepilon wird minimal über die Niere ausgeschieden. Keine kontrollierte Pharmakokinetik Studien wurden mit IXEMPRA bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. IXEMPRA in Kombination mit Capecitabin wurde bei Patienten mit einer berechneten Kreatinin-Clearance von <50 ml / min nicht untersucht. IXEMPRA als Monotherapie wurde nicht bewertet bei Patienten mit Kreatinin> 1,5-fache ULN. In einer populationspharmakokinetischen Analyse von IXEMPRA als Monotherapie, es gab keine sinnvolle Wirkung von mild und mäßige Niereninsuffizienz (CrCL> 30 ml / min) in der Pharmakokinetik von Ixabepilon.
SEITENWIRKUNGEN
Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten ausführlicher erörtert.
- Periphere Neuropathie
- Myelosuppression
- Überempfindlichkeitsreaktionen
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, ist die In den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtete Nebenwirkungsraten können nicht sein direkt im Vergleich zu Raten in anderen klinischen Studien und spiegelt möglicherweise nicht die wider in der klinischen Praxis beobachtete Raten.
Sofern nicht anders angegeben, basiert die Bewertung von Nebenwirkungen auf einer randomisierte Studie (Studie 046) und eine einarmige Studie (Studie 081). Im Studium 046, 369 Patienten mit metastasiertem Brustkrebs wurden mit IXEMPRA 40 behandelt mg / m², alle 21 Tage über 3 Stunden intravenös verabreicht, kombiniert mit Capecitabin 1000 mg / m² zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Pause Zeitraum. Patienten, die in dieser Studie mit Capecitabin als Monotherapie (n = 368) behandelt wurden erhielt 2 Wochen alle 21 Tage zweimal täglich 1250 mg / m². In Studie 081 126 Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Brustkrebs wurden behandelt mit IXEMPRA 40 mg / m², die alle 3 Wochen über 3 Stunden intravenös verabreicht werden.
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20%), die von Patienten berichtet wurden, die sie erhielten IXEMPRA waren periphere sensorische Neuropathie, Müdigkeit / Asthenie, Myalgie / Arthralgie Alopezie, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis / Mukositis, Durchfall und Bewegungsapparat Schmerzen. Die folgenden zusätzlichen Reaktionen traten in Kombination in ≥ 20% auf Behandlung: Palmar-Plantar-Erythrodysästhesiesyndrom (Handfuß), Anorexie, Bauchschmerzen, Nagelstörung und Verstopfung. Das häufigste hämatologische Anomalien (> 40%) umfassen Neutropenie, Leukopenie, Anämie und Thrombozytopenie.
Tabelle 4 zeigt nichthematologische Nebenwirkungen, die in 5% oder mehr von gemeldet wurden Patienten. Hämatologische Anomalien sind in Tabelle 5 separat dargestellt.
Tabelle 4: Nicht hämatologische arzneimittelbedingte Nebenwirkungen
bei mindestens 5% der Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Brustkrebs
Behandelt mit IXEMPRA
Systemorgelklassea/ Bevorzugt Begriff | Studie 046 | Studie 081 | ||||
IXEMPRA mit Capecitabin n = 369 | Capecitabin n = 368 | IXEMPRA-Monotherapie n = 126 | ||||
Gesamt (%) | Klasse 3/4 (%) | Gesamt (%) | Klasse 3/4 (%) | Gesamt (%) | Klasse 3/4 (%) | |
Infektionen und Befall | ||||||
Infektion der oberen Atemwegeb | 4 | 0 | 3 | 0 | 6 | 0 |
Störungen des Blut- und Lymphsystems | ||||||
Fieberneutropenie | 5 | 4c | 1 | 1d | 3 | 3d |
Störungen des Immunsystems | ||||||
Überempfindlichkeitb | 2 | 1d | 0 | 0 | 5 | 1d |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||||||
Magersuchtb | 34 | 3d | 15 | 1d | 19 | 2d |
Dehydrationb | 5 | 2 | 2 | <1d | 2 | 1d |
Psychiatrisch | ||||||
Schlaflosigkeitb | 9 | <1d | 2 | 0 | 5 | 0 |
Störungen des Nervensystems | ||||||
Periphere Neuropathie | ||||||
Sensorische Neuropathieb, e | 65 | 21 | 16 | 0 | 62 | 14 |
Motorische Neuropathieb | 16 | 5d | <1 | 0 | 10 | 1d |
Kopfschmerzen | 8 | <1d | 3 | 0 | 11 | 0 |
Geschmacksstörungb | 12 | 0 | 4 | 0 | 6 | 0 |
Schwindel | 8 | 1d | 5 | 1d | 7 | 0 |
Augenerkrankungen | ||||||
Tränenfluss erhöht | 5 | 0 | 4 | <1d | 4 | 0 |
Gefäßerkrankungen | ||||||
Hitzewallungb | 5 | 0 | 2 | 0 | 6 | 0 |
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums | ||||||
Dyspnoeb | 7 | 1 | 4 | 1 | 9 | 1d |
Hustenb | 6 | 0 | 2 | 0 | 2 | 0 |
Magen-Darm-Störungen | ||||||
Übelkeit | 53 | 3d | 40 | 2d | 42 | 2d |
Erbrechenb | 39 | 4d | 24 | 2 | 29 | 1d |
Stomatitis / Mukositisb | 31 | 4 | 20 | 3d | 29 | 6 |
Durchfallb | 44 | 6d | 39 | 9 | 22 | 1d |
Verstopfung | 22 | 0 | 6 | <1d | 16 | 2d |
Bauchschmerzenb | 24 | 2d | 14 | 1d | 13 | 2d |
Gastroösophageale Refluxkrankheitb | 7 | 1d | 8 | 0 | 6 | 0 |
Haut- und subkutane Gewebestörungen | ||||||
Alopeciab | 31 | 0 | 3 | 0 | 48 | 0 |
Hautausschlagb | 17 | 1d | 7 | 0 | 9 | 2d |
Nagelstörungb | 24 | 2d | 10 | <1d | 9 | 0 |
Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndromb, f | 64 | 18d | 63 | 17d | 8 | 2d |
Pruritus | 5 | 0 | 2 | 0 | 6 | 1d |
Hautpeelingb | 5 | <1d | 3 | 0 | 2 | 0 |
Hauthyperpigmentierungb | 11 | 0 | 14 | 0 | 2 | 0 |
Erkrankungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und des Knochens | ||||||
Myalgie / Arthralgieb | 39 | 8d | 5 | <1d | 49 | 8d |
Muskel-Skelett-Schmerzenb | 23 | 2d | 5 | 0 | 20 | 3d |
Allgemeine Störungen und Bedingungen für die Verwaltungsstelle | ||||||
Müdigkeit / Asthenieb | 60 | 16 | 29 | 4 | 56 | 13 |
Ödemeb | 8 | 0 | 5 | <1d | 9 | 1d |
Pyrexie | 10 | 1d | 4 | 0 | 8 | 1d |
Schmerzb | 9 | 1d | 2 | 0 | 8 | 3d |
Brustschmerzenb | 4 | 1d | <1 | 0 | 5 | 1d |
Untersuchungen | ||||||
Gewicht verringert | 11 | 0 | 3 | 0 | 6 | 0 |
a Systemorgelklasse vorgestellt
wie in den Richtlinien zur Erstellung kernklinischer Sicherheitsinformationen beschrieben
über Drogen des Rates für internationale Organisationen der Medizinwissenschaften
(CIOMS). b Eine Zusammenstellung mehrerer bevorzugter MedDRA-Bedingungen. c Die NCI CTC-Bewertung für fieberhafte Neutropenie reicht vom Grad ab 3 bis 5. Bei drei Patienten (1%) trat eine (tödliche) fieberhafte Neutropenie Grad 5 auf. Andere durch Neutropenie verursachte Todesfälle (9) traten ohne gemeldete Todesfälle auf fieberhafte Neutropenie. d Keine Berichte der Klasse 4. e Periphere sensorische Neuropathie (bewertet mit der NCI CTC-Skala) wurde als das Auftreten einer der folgenden definiert: Areflexie, Brennen Empfindung, Dysästhesie, Hyperästhesie, Hypästhesie, Hyporeflexie, Neuralgie, Neuritis, Neuropathie, periphere Neuropathie, Neurotoxizität, schmerzhafte Reaktion zu normalen Reizen, Parästhesie, Pallanästhesie, periphere sensorische Neuropathie, Polyneuropathie, Polyneuropathie toxische und sensorimotorische Störung. Peripherie motorische Neuropathie wurde als das Auftreten einer der folgenden Eigenschaften definiert: multifokale motorische Neuropathie, neuromuskuläre Toxizität, peripherer Motor Neuropathie und periphere sensorimotorische Neuropathie. f Palmar-plantare Erythrodysästhesie (Hand-Fuß-Syndrom) war in Studie 046 auf einer Schweregradskala von 1 bis 3 bewertet. |
Tabelle 5: Hämatologische Anomalien bei Patienten mit Metastasierung
oder lokal fortgeschrittener Brustkrebs, der mit IXEMPRA behandelt wurde
Hämatologieparameter | Studie046 | Studie081 | ||||
IXEMPRA mit Capecitabin n = 369 | Capecitabin n = 368 | IXEMPRA-Monotherapie n = 126 | ||||
Klasse 3 (%) | Klasse 4 (%) | Klasse 3 (%) | Klasse 4 (%) | Klasse 3 (%) | Klasse 4 (%) | |
Neutropeniea | 32 | 36 | 9 | 2 | 31 | 23 |
Leukopenia (WBC) | 41 | 16 | 5 | 1 | 36 | 13 |
Anämie (Hgb) | 8 | 2 | 4 | 1 | 6 | 2 |
Thrombozytopenie | 5 | 3 | 2 | 2 | 5 | 2 |
a G-CSF (Granulozytenkolonie stimulierend Faktor) oder GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen-stimulierender Faktor) wurde verwendet bei 20% und 17% der Patienten, die IXEMPRA in Studie 046 und Studie erhielten 081. |
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden auch bei 1323 Patienten berichtet Mit IXEMPRA als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Therapien behandelt in Phase 2 und 3 Studien.
Infektionen und Befall: Sepsis, Lungenentzündung, Infektion, Neutropenie Infektion, Harnwegsinfektion, bakterielle Infektion, Enterokolitis, Laryngitis, Infektion der unteren Atemwege
Störungen des Blut- und Lymphsystems: Koagulopathie, Lymphopenie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hyponatriämie, metabolische Azidose Hypokaliämie, Hypovolämie
Störungen des Nervensystems: kognitive Störung, Synkope, Gehirnblutung, abnorme Koordination, Lethargie
Herzerkrankungen: Myokardinfarkt, supraventrikuläre Arrhythmie, linksventrikuläre Dysfunktion, Angina pectoris, Vorhofflattern, Kardiomyopathie, Myokardischämie
Gefäßerkrankungen: Hypotonie, Thrombose, Embolie, Blutung, Hypovolämie Schock, Vaskulitis
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: Pneumonitis, Hypoxie, Atemversagen, akutes Lungenödem, Dysphonie, pharyngolaryngeale Schmerzen
Magen-Darm-Störungen: Ileus, Kolitis, beeinträchtigte Magenentleerung, Ösophagitis, Dysphagie, Gastritis, gastrointestinale Blutung
Hepatobiliäre Störungen: akutes Leberversagen, Gelbsucht
Haut- und subkutane Gewebestörungen: erythema multiforme
Erkrankungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochenerkrankungen: muskulös Schwäche, Muskelkrämpfe, Trismus
Nieren- und Harnwegserkrankungen: Nephrolithiasis, Nierenversagen
Allgemeine Störungen und Bedingungen auf dem Verwaltungsgelände: Schüttelfrost
Untersuchungen: erhöhte Transaminasen, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase
Postmarketing-Erfahrung
Während der Verwendung von IXEMPRA nach dem Inverkehrbringen wurde über einen Strahlenrückruf berichtet. Weil Diese Reaktion wurde freiwillig von einer Bevölkerung ungewisser Größe gemeldet Es ist nicht immer möglich, die Frequenz zuverlässig abzuschätzen oder a zu etablieren kausaler Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln.
Drogeninteraktionen
Wirkung anderer Arzneimittel auf Ixabepilon
Medikamente, die die Ixabepilon-Plasmakonzentrationen erhöhen können
CYP3A4-Inhibitoren: gleichzeitige Anwendung von Ixabepilon mit Ketoconazol Ein starker CYP3A4-Inhibitor erhöhte die AUC von Ixabepilon im Vergleich zu Ixabepilon um 79% Behandlung allein. Wenn keine alternative Behandlung verabreicht werden kann, eine Dosisanpassung sollte in Betracht gezogen werden. Die Wirkung von milden oder mittelschweren Inhibitoren (z. B. Erythromycin, Fluconazol oder Verapamil) bei Exposition gegenüber Ixabepilon wurde nicht untersucht. Daher ist bei der Verabreichung von mildem oder mäßigem CYP3A4 Vorsicht geboten Inhibitoren während der Behandlung mit IXEMPRA und alternativen Therapeutika die CYP3A4 nicht hemmen, sollte in Betracht gezogen werden. Patienten, die CYP3A4-Inhibitoren erhalten Während der Behandlung mit IXEMPRA sollte engmaschig auf akute Toxizitäten überwacht werden (z. B. häufige Überwachung des peripheren Blutbildes zwischen IXEMPRA-Zyklen) .
Medikamente, die die Ixabepilon-Plasmakonzentrationen verringern können
CYP3A4-Induktoren: IXEMPRA ist ein CYP3A4-Substrat. Gleichzeitige Verwaltung von IXEMPRA mit Rifampin, einem starken CYP3A4-Induktor, verringerte die AUC von Ixabepilon um 43% im Vergleich zur IXEMPRA-Behandlung allein. Andere starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin und Phenobarbital) können auch Ixabepilon verringern Konzentrationen, die zu subtherapeutischen Spiegeln führen. Daher Therapeutika mit niedrigem Enzyminduktionspotential sollte für die gleichzeitige Anwendung in Betracht gezogen werden mit IXEMPRA. St. Johanniskraut kann die Ixabepilon-Plasmakonzentration senken unvorhersehbar und sollte vermieden werden. Wenn Patienten stark gleichzeitig verabreicht werden müssen CYP3A4-Induktor, eine allmähliche Dosisanpassung kann in Betracht gezogen werden.
Wirkung von Ixabepilon auf andere Arzneimittel
Ixabepilon hemmt CYP-Enzyme bei relevanten klinischen Konzentrationen nicht und es wird nicht erwartet, dass sie die Plasmakonzentrationen anderer Arzneimittel verändern.
Capecitabin
Bei Krebspatienten, die Ixabepilon (40 mg / m²) in Kombination erhielten mit Capecitabin (1000 mg / m²) verringerte sich Ixabepilon Cmax um 19%, Capecitabin Cmax verringerte sich um 27% und die AUC von 5 Fluorouracil stieg im Vergleich um 14% zu Ixabepilon oder Capecitabin, die separat verabreicht werden. Die Interaktion ist nicht klinisch bedeutsam, da die Kombinationsbehandlung unterstützt wird Wirksamkeitsdaten.
Schwangerschaftskategorie D
IXEMPRA kann bei Verabreichung an schwangere Frauen fetale Schäden verursachen. Es gibt Keine angemessenen und gut kontrollierten Studien mit IXEMPRA bei schwangeren Frauen. Frauen sollte geraten werden, bei der Einnahme von IXEMPRA nicht schwanger zu werden. Wenn dieses Medikament ist während der Schwangerschaft angewendet oder wenn die Patientin während der Einnahme schwanger wird Medikament, der Patient sollte über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
Ixabepilon wurde auf Auswirkungen auf die Embryo-Fetal-Entwicklung bei Schwangeren untersucht Ratten und Kaninchen erhielten IV-Dosen von 0,02, 0,08 und 0,3 mg / kg / Tag und 0,01, 0,03 0,11 bzw. 0,3 mg / kg / Tag. Es gab keine teratogenen Wirkungen. Im Ratten, eine Zunahme der Resorptionen und ein Verlust nach der Implantation und eine Abnahme von Die Anzahl der lebenden Feten und das Gewicht des Fötus wurden bei maternaler Toxizität beobachtet Dosis von 0,3 mg / kg / Tag (ungefähr ein Zehntel der klinischen Exposition des Menschen auf AUC). Zu den Anomalien gehörte eine verringerte Ossifikation der Schwanzwirbel Sterneben und Mittelhandknochen. Bei Kaninchen verursachte Ixabepilon maternale Toxizität (Tod) und embryo-fetale Toxizität (Resorptionen) bei 0,3 mg / kg / Tag (ungefähr) ein Zehntel der klinischen Dosis beim Menschen basierend auf der Körperoberfläche). Es gab keine Feten in dieser Dosis zur Bewertung verfügbar.
Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten ausführlicher erörtert.
- Periphere Neuropathie
- Myelosuppression
- Überempfindlichkeitsreaktionen
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, ist die In den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtete Nebenwirkungsraten können nicht sein direkt im Vergleich zu Raten in anderen klinischen Studien und spiegelt möglicherweise nicht die wider in der klinischen Praxis beobachtete Raten.
Sofern nicht anders angegeben, basiert die Bewertung von Nebenwirkungen auf einer randomisierte Studie (Studie 046) und eine einarmige Studie (Studie 081). Im Studium 046, 369 Patienten mit metastasiertem Brustkrebs wurden mit IXEMPRA 40 behandelt mg / m², alle 21 Tage über 3 Stunden intravenös verabreicht, kombiniert mit Capecitabin 1000 mg / m² zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Pause Zeitraum. Patienten, die in dieser Studie mit Capecitabin als Monotherapie (n = 368) behandelt wurden erhielt 2 Wochen alle 21 Tage zweimal täglich 1250 mg / m². In Studie 081 126 Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Brustkrebs wurden behandelt mit IXEMPRA 40 mg / m², die alle 3 Wochen über 3 Stunden intravenös verabreicht werden.
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20%), die von Patienten berichtet wurden, die sie erhielten IXEMPRA waren periphere sensorische Neuropathie, Müdigkeit / Asthenie, Myalgie / Arthralgie Alopezie, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis / Mukositis, Durchfall und Bewegungsapparat Schmerzen. Die folgenden zusätzlichen Reaktionen traten in Kombination in ≥ 20% auf Behandlung: Palmar-Plantar-Erythrodysästhesiesyndrom (Handfuß), Anorexie, Bauchschmerzen, Nagelstörung und Verstopfung. Das häufigste hämatologische Anomalien (> 40%) umfassen Neutropenie, Leukopenie, Anämie und Thrombozytopenie.
Tabelle 4 zeigt nichthematologische Nebenwirkungen, die in 5% oder mehr von gemeldet wurden Patienten. Hämatologische Anomalien sind in Tabelle 5 separat dargestellt.
Tabelle 4: Nicht hämatologische arzneimittelbedingte Nebenwirkungen
bei mindestens 5% der Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Brustkrebs
Behandelt mit IXEMPRA
Systemorgelklassea/ Bevorzugt Begriff | Studie 046 | Studie 081 | ||||
IXEMPRA mit Capecitabin n = 369 | Capecitabin n = 368 | IXEMPRA-Monotherapie n = 126 | ||||
Gesamt (%) | Klasse 3/4 (%) | Gesamt (%) | Klasse 3/4 (%) | Gesamt (%) | Klasse 3/4 (%) | |
Infektionen und Befall | ||||||
Infektion der oberen Atemwegeb | 4 | 0 | 3 | 0 | 6 | 0 |
Störungen des Blut- und Lymphsystems | ||||||
Fieberneutropenie | 5 | 4c | 1 | 1d | 3 | 3d |
Störungen des Immunsystems | ||||||
Überempfindlichkeitb | 2 | 1d | 0 | 0 | 5 | 1d |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||||||
Magersuchtb | 34 | 3d | 15 | 1d | 19 | 2d |
Dehydrationb | 5 | 2 | 2 | <1d | 2 | 1d |
Psychiatrisch | ||||||
Schlaflosigkeitb | 9 | <1d | 2 | 0 | 5 | 0 |
Störungen des Nervensystems | ||||||
Periphere Neuropathie | ||||||
Sensorische Neuropathieb, e | 65 | 21 | 16 | 0 | 62 | 14 |
Motorische Neuropathieb | 16 | 5d | <1 | 0 | 10 | 1d |
Kopfschmerzen | 8 | <1d | 3 | 0 | 11 | 0 |
Geschmacksstörungb | 12 | 0 | 4 | 0 | 6 | 0 |
Schwindel | 8 | 1d | 5 | 1d | 7 | 0 |
Augenerkrankungen | ||||||
Tränenfluss erhöht | 5 | 0 | 4 | <1d | 4 | 0 |
Gefäßerkrankungen | ||||||
Hitzewallungb | 5 | 0 | 2 | 0 | 6 | 0 |
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums | ||||||
Dyspnoeb | 7 | 1 | 4 | 1 | 9 | 1d |
Hustenb | 6 | 0 | 2 | 0 | 2 | 0 |
Magen-Darm-Störungen | ||||||
Übelkeit | 53 | 3d | 40 | 2d | 42 | 2d |
Erbrechenb | 39 | 4d | 24 | 2 | 29 | 1d |
Stomatitis / Mukositisb | 31 | 4 | 20 | 3d | 29 | 6 |
Durchfallb | 44 | 6d | 39 | 9 | 22 | 1d |
Verstopfung | 22 | 0 | 6 | <1d | 16 | 2d |
Bauchschmerzenb | 24 | 2d | 14 | 1d | 13 | 2d |
Gastroösophageale Refluxkrankheitb | 7 | 1d | 8 | 0 | 6 | 0 |
Haut- und subkutane Gewebestörungen | ||||||
Alopeciab | 31 | 0 | 3 | 0 | 48 | 0 |
Hautausschlagb | 17 | 1d | 7 | 0 | 9 | 2d |
Nagelstörungb | 24 | 2d | 10 | <1d | 9 | 0 |
Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndromb, f | 64 | 18d | 63 | 17d | 8 | 2d |
Pruritus | 5 | 0 | 2 | 0 | 6 | 1d |
Hautpeelingb | 5 | <1d | 3 | 0 | 2 | 0 |
Hauthyperpigmentierungb | 11 | 0 | 14 | 0 | 2 | 0 |
Erkrankungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und des Knochens | ||||||
Myalgie / Arthralgieb | 39 | 8d | 5 | <1d | 49 | 8d |
Muskel-Skelett-Schmerzenb | 23 | 2d | 5 | 0 | 20 | 3d |
Allgemeine Störungen und Bedingungen für die Verwaltungsstelle | ||||||
Müdigkeit / Asthenieb | 60 | 16 | 29 | 4 | 56 | 13 |
Ödemeb | 8 | 0 | 5 | <1d | 9 | 1d |
Pyrexie | 10 | 1d | 4 | 0 | 8 | 1d |
Schmerzb | 9 | 1d | 2 | 0 | 8 | 3d |
Brustschmerzenb | 4 | 1d | <1 | 0 | 5 | 1d |
Untersuchungen | ||||||
Gewicht verringert | 11 | 0 | 3 | 0 | 6 | 0 |
a Systemorgelklasse vorgestellt
wie in den Richtlinien zur Erstellung kernklinischer Sicherheitsinformationen beschrieben
über Drogen des Rates für internationale Organisationen der Medizinwissenschaften
(CIOMS). b Eine Zusammenstellung mehrerer bevorzugter MedDRA-Bedingungen. c Die NCI CTC-Bewertung für fieberhafte Neutropenie reicht vom Grad ab 3 bis 5. Bei drei Patienten (1%) trat eine (tödliche) fieberhafte Neutropenie Grad 5 auf. Andere durch Neutropenie verursachte Todesfälle (9) traten ohne gemeldete Todesfälle auf fieberhafte Neutropenie. d Keine Berichte der Klasse 4. e Periphere sensorische Neuropathie (bewertet mit der NCI CTC-Skala) wurde als das Auftreten einer der folgenden definiert: Areflexie, Brennen Empfindung, Dysästhesie, Hyperästhesie, Hypästhesie, Hyporeflexie, Neuralgie, Neuritis, Neuropathie, periphere Neuropathie, Neurotoxizität, schmerzhafte Reaktion zu normalen Reizen, Parästhesie, Pallanästhesie, periphere sensorische Neuropathie, Polyneuropathie, Polyneuropathie toxische und sensorimotorische Störung. Peripherie motorische Neuropathie wurde als das Auftreten einer der folgenden Eigenschaften definiert: multifokale motorische Neuropathie, neuromuskuläre Toxizität, peripherer Motor Neuropathie und periphere sensorimotorische Neuropathie. f Palmar-plantare Erythrodysästhesie (Hand-Fuß-Syndrom) war in Studie 046 auf einer Schweregradskala von 1 bis 3 bewertet. |
Tabelle 5: Hämatologische Anomalien bei Patienten mit Metastasierung
oder lokal fortgeschrittener Brustkrebs, der mit IXEMPRA behandelt wurde
Hämatologieparameter | Studie046 | Studie081 | ||||
IXEMPRA mit Capecitabin n = 369 | Capecitabin n = 368 | IXEMPRA-Monotherapie n = 126 | ||||
Klasse 3 (%) | Klasse 4 (%) | Klasse 3 (%) | Klasse 4 (%) | Klasse 3 (%) | Klasse 4 (%) | |
Neutropeniea | 32 | 36 | 9 | 2 | 31 | 23 |
Leukopenia (WBC) | 41 | 16 | 5 | 1 | 36 | 13 |
Anämie (Hgb) | 8 | 2 | 4 | 1 | 6 | 2 |
Thrombozytopenie | 5 | 3 | 2 | 2 | 5 | 2 |
a G-CSF (Granulozytenkolonie stimulierend Faktor) oder GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen-stimulierender Faktor) wurde verwendet bei 20% und 17% der Patienten, die IXEMPRA in Studie 046 und Studie erhielten 081. |
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden auch bei 1323 Patienten berichtet Mit IXEMPRA als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Therapien behandelt in Phase 2 und 3 Studien.
Infektionen und Befall: Sepsis, Lungenentzündung, Infektion, Neutropenie Infektion, Harnwegsinfektion, bakterielle Infektion, Enterokolitis, Laryngitis, Infektion der unteren Atemwege
Störungen des Blut- und Lymphsystems: Koagulopathie, Lymphopenie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hyponatriämie, metabolische Azidose Hypokaliämie, Hypovolämie
Störungen des Nervensystems: kognitive Störung, Synkope, Gehirnblutung, abnorme Koordination, Lethargie
Herzerkrankungen: Myokardinfarkt, supraventrikuläre Arrhythmie, linksventrikuläre Dysfunktion, Angina pectoris, Vorhofflattern, Kardiomyopathie, Myokardischämie
Gefäßerkrankungen: Hypotonie, Thrombose, Embolie, Blutung, Hypovolämie Schock, Vaskulitis
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: Pneumonitis, Hypoxie, Atemversagen, akutes Lungenödem, Dysphonie, pharyngolaryngeale Schmerzen
Magen-Darm-Störungen: Ileus, Kolitis, beeinträchtigte Magenentleerung, Ösophagitis, Dysphagie, Gastritis, gastrointestinale Blutung
Hepatobiliäre Störungen: akutes Leberversagen, Gelbsucht
Haut- und subkutane Gewebestörungen: erythema multiforme
Erkrankungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochenerkrankungen: muskulös Schwäche, Muskelkrämpfe, Trismus
Nieren- und Harnwegserkrankungen: Nephrolithiasis, Nierenversagen
Allgemeine Störungen und Bedingungen auf dem Verwaltungsgelände: Schüttelfrost
Untersuchungen: erhöhte Transaminasen, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase
Postmarketing-Erfahrung
Während der Verwendung von IXEMPRA nach dem Inverkehrbringen wurde über einen Strahlenrückruf berichtet. Weil Diese Reaktion wurde freiwillig von einer Bevölkerung ungewisser Größe gemeldet Es ist nicht immer möglich, die Frequenz zuverlässig abzuschätzen oder a zu etablieren kausaler Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln.
Die Erfahrung mit einer Überdosierung von IXEMPRA beschränkt sich auf Einzelfälle. Das Negative Zu den in diesen Fällen berichteten Reaktionen gehörten periphere Neuropathie, Müdigkeit und Bewegungsapparat Schmerzen / Myalgie und gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Anorexie, Durchfall, Bauch) Schmerzen, Stomatitis). Die höchste fälschlicherweise erhaltene Dosis betrug 100 mg / m² (insgesamt Dosis 185 mg).
Es ist kein Gegenmittel gegen eine Überdosierung von IXEMPRA bekannt. Im Falle einer Überdosierung Der Patient sollte engmaschig überwacht und eine unterstützende Behandlung durchgeführt werden.
Das Management einer Überdosierung sollte unterstützende medizinische Interventionen zur Behandlung umfassen die präsentierenden klinischen Manifestationen.
Bei Krebspatienten hat Ixabepilon eine plasmakonzentrationsabhängige Wirkung auf Tubulindynamik in mononukleären Zellen des peripheren Blutes, die als beobachtet wird die Bildung von Mikrotubulusbündeln. Ixabepilon hat Antitumoraktivität in vivo gegen mehrere humane Tumor-Xenotransplantate, einschließlich arzneimittelresistenter Typen das überexprimiert P-gp-, MRP-1- und βIII-Tubulinisoformen oder beherbergt Tubulin Mutationen. Ixabepilon ist in Xenotransplantaten aktiv, die gegen mehrere resistent sind Wirkstoffe wie Taxane, Anthracycline und Vinca-Alkaloide. Ixabepilon demonstrierte synergistische Antitumoraktivität in Kombination mit Capecitabin in vivo. Im Ixabepilon hat zusätzlich zur direkten Antitumoraktivität eine antiangiogene Aktivität.
Absorption
Nach Verabreichung einer einzelnen Dosis von 40 mg / m² IXEMPRA bei Patienten Bei Krebs betrug der mittlere Cmax 252 ng / ml (Variationskoeffizient, CV 56%) und die mittlere AUC betrug 2143 ng • h / ml (CV 48%). Typischerweise trat Cmax am auf Ende der 3-stündigen Infusion. Bei Krebspatienten die Pharmakokinetik von Ixabepilon waren linear bei Dosen von 15 bis 57 mg / m².
Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen von 40 mg / m² Ixabepilon im Steady-State war mehr als 1000 l. In vitro war die Bindung von Ixabepilon an das Humanserum Proteine lagen zwischen 67 und 77% und die Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnisse im menschlichen Blut lag zwischen 0,65 und 0,85 über einen Konzentrationsbereich von 50 bis 5000 ng / ml .
Stoffwechsel
Ixabepilon wird in der Leber weitgehend metabolisiert. In-vitro-Studien angezeigt dass der Hauptweg des oxidativen Metabolismus von Ixabepilon über CYP3A4 liegt. Mehr als 30 Metaboliten von Ixabepilon werden in menschlichen Urin und Kot ausgeschieden. Kein einzelner Metabolit machte mehr als 6% der verabreichten Dosis aus. Das Biotransformationsprodukte, die durch menschliche Lebermikrosomen aus Ixabepilon erzeugt werden waren beim Testen nicht aktiv in vitro Zytotoxizität gegen einen Menschen Tumorzelllinie.
In vitro Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigen dies klinisch relevante Konzentrationen von Ixabepilon hemmen CYP3A4, CYP1A2, CYP2A6 nicht CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6. Ixabepilon induziert das nicht Aktivität oder die entsprechenden mRNA-Spiegel von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 oder CYP3A4 in kultivierten menschlichen Hepatozyten in klinisch relevanten Konzentrationen. Deshalb, Es ist unwahrscheinlich, dass Ixabepilon die Plasmaspiegel von Arzneimitteln beeinflusst, die sind Substrate von CYP-Enzymen.
Beseitigung
Ixabepilon wird hauptsächlich als metabolisiertes Arzneimittel eliminiert. Nach einer intravenösen 14[C] -Ixabepilon-Dosis für Patienten, ungefähr 86% der Dosis wurde innerhalb von 7 Tagen im Kot (65% der Dosis) und im Urin (21% von eliminiert die Dosis). Unverändertes Ixabepilon machte ungefähr 1,6% und 5,6% von aus die Dosis in Kot bzw. Urin. Ixabepilon hat eine terminale Elimination Halbwertszeit von ca. 52 Stunden. Es wird keine Akkumulation im Plasma erwartet Ixabepilon alle 3 Wochen verabreicht.
Arzneimitteltransportsysteme
Ixabepilon ist ein Substrat und ein schwacher Inhibitor für den Arzneimittelausflusstransporter P-Glykoprotein (P-gp) in vitro .
Ixabepilon ist kein Substrat für das Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) in vitro .
Auswirkungen von Alter, Geschlecht und Rasse
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse bei 676 Krebspatienten, Geschlecht, Rasse und Alter haben keine bedeutenden Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ixabepilon.
Wirkung von Ixabepilon auf das QT / QTc-Intervall
Das QT-Verlängerungspotential von Ixabepilon wurde im Rahmen einer unkontrollierten, offenen Einzeldosisstudie bei fortgeschrittenen Krebspatienten bewertet. Vierzehn Patienten erhielt eine Einzeldosis von IXEMPRA 40 mg / m² intravenös über 3 Stunden und serielle EKGs wurden über 24 Stunden gesammelt. Der maximale mittlere ΔQTcF wurde beobachtet 1 Stunde nach dem Ende der Infusion und war 8 ms (oberes 95% CI: 12 ms). Keine Patienten hatte ein QTcF-Intervall> 450 ms oder ΔQTcF> 30 ms nach IXEMPRA-Verabreichung. Ein geringer Anstieg des QTc-Intervalls bei Verwendung von Ixabepilon kann jedoch nicht aufgrund von Einschränkungen des Studiendesigns ausgeschlossen werden.