Cantop

Cantop-Kapseln sind als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) indiziert, bei denen eine erneute Behandlung mit dem First-Line-Regime nicht als angemessen angesehen wird.

Topotecan Monotherapie ist für die Behandlung von:

- patienten mit metastasiertem Eierstockkarzinom nach Versagen der Erstlinientherapie oder nachfolgender Therapie.

- patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC), bei denen eine erneute Behandlung mit dem First-Line-Regime nicht als angemessen angesehen wird.

Topotecan in Kombination mit Cisplatin ist indiziert bei Patienten mit nach Strahlentherapie wiederkehrendem Gebärmutterhalskarzinom und bei Patienten mit Stadium IVB. Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber Cisplatin benötigen ein anhaltendes behandlungsfreies Intervall, um die Behandlung mit der Kombination zu rechtfertigen.

Cantop-Kapseln sollten nur von einem Arzt verschrieben und therapiert werden, der Erfahrung mit Chemotherapeutika hat.

Posologie

Vor der Verabreichung des ersten Topotecan-Kurses müssen sterben Patienten eine Neutrophilenzahl von >1, 5 x 10 aufweisen⁹/l, eine Thrombozytenzahl von >100 x 10⁹/l und einem Hämoglobinspiegel von >9 g / dl (ggf. nach Transfusion).

Anfangsdosis

Sterben empfohlene Dosis von Cantop Kapseln beträgt 2,3 mg / m² körperoberfläche pro Tag an fünf aufeinanderfolgenden Tagen mit einem dreiwöchigen Intervall zwischen dem Beginn jedes Kurses verabreicht. Bei guter Verträglichkeit kann die Behandlung bis zum Fortschreiten der Krankheit fortgesetzt werden.

Sterben Kapsel(en) muss / müssen ganz geschluckt werden und darf nicht zerkleinert oder geteilt gekaut werden.

Cantop Kapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Nachfolgende Dosen

Topotecan sollte nur dann erneut verabreicht werden, wenn die Neutrophilenzahl >1 x 10 beträgt⁹/l, die Thrombozytenzahl beträgt >100 x 10⁹/l und der Hämoglobinspiegel beträgt >9 g / dl (nach Transfusion, falls erforderlich).

Sterben onkologische Standardpraxis zur Behandlung von Neutropenie besteht entweder darin, Topotecan zusammen mit anderen Arzneimitteln (z. B. G-CSF) zu verabreichen oder die Dosis zu reduzieren, um die Neutrophilenzahl aufrechtzuerhalten.

Wenn die Dosisreduktion für Patienten mit schwerer Neutropenie gewählt wird (Neutrophilenzahl <0,5 x 10⁹/ l) für sieben Tage oder länger Tod oder schwere Neutropenie im Zusammenhang mit Fieber oder Infektion oder bei verzögerter Behandlung aufgrund von Neutropenie sollte die Dosis um 0, 4 mg/m reduziert werden²/Tag bis 1,9 mg/m²/Tag (oder später bis zu 1,5 mg/m²/ tag bei Bedarf).

Sterben Dosen sollten in ähnlicher Weise reduziert werden, wenn die Thrombozytenzahl unter 25 x 10 fällt⁹/ l. In klinischen Studien wurde Topotecan abgesetzt, wenn die Dosis unter 1,5 mg/m reduziert werden musste²/Tag.

Bei Patienten mit Durchfall Grad 3 oder 4 sollte die Dosis um 0,4 mg/m reduziert werden²/ tag für nachfolgende Kurse. Patienten mit Durchfall Grad 2 müssen möglicherweise die gleichen Dosisänderungsrichtlinien befolgen.

Proaktives Management von Durchfall mit Anti-Diarrhoe-Mitteln ist wichtig. Schwere Fälle von Durchfall können sterben Erreichung von oralen oder schweren Elektrolyten und Flüssen sowie die Unterbrechung der Topotecan-Therapie erfordern.

Besondere Populationen

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Sterben empfohlene Monotherapie-Dosis von oralem Topotecan bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom mit Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml / min beträgt 1,9 mg / m²/ tag für fünf aufeinander folgende Tage. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis auf 2,3 mg/m erhöht werden²/ tag in nachfolgenden Zyklen.

Begrenzte Daten bei koreanischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml/min deuten darauf hin, dass eine weitere Dosissenkung erforderlich sein kann.

Nicht genügend Daten verfügbar, um eine Empfehlung für Patienten mit einer Kreatinin-clearance <30 ml/min.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Sterben Pharmakokinetik von Cantop-Kapseln wurde nicht speziell bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Es liegen nicht genügend Daten mit Cantop-Kapseln vor, um eine Dosisempfehlung für diese Patientengruppe abzugeben.

Pädiatrische Bevölkerung

Ältere

Es wurden keine allgemeinen Wirksamkeitsunterschiede zwischen Patienten über 65 Jahren und jüngeren erwachsenen Patienten beobachtet. In den beiden Studien, in denen sowohl orales als auch intravenöses Topotecan verabreicht wurde, den Krieg bei Patienten über 65 Jahren, die orales Topotecan erhielten, ein Anstieg der medikamentösen Diarrhoe im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren zu verzeichnen.

Sterben Anwendung von Topotecan sollte auf Einheiten beschränkt werden, die auf die Verabreichung einer zytotoxischen Chemotherapie spezialisiert sind. Topotecan sollte nur unter Aufsicht @ @ eines Arztes verabreicht werden, der Erfahrung mit Chemotherapie hat.

Posologie

Wenn Topotecan in Kombination mit Cisplatin angewendet wird, sollten sterben vollständigen Verschreibungsinformationen für Cisplatin konsultiert werden.

Vor der Verabreichung des ersten Topotecan-Kurses müssen sterben Patienten eine Neutrophilenzahl von >1, 5 x 10 aufweisen⁹/l, eine Thrombozytenzahl von > 100 x 10⁹/l und einem Hämoglobinspiegel von > 9 g / dl (ggf. nach Transfusion).

Eierstock - und kleinzelliges Lungenkarzinom

Anfangsdosis

Sterben empfohlene Dosis von topotecan beträgt 1,5 mg/m² körperoberfläche pro Tag, verabreicht durch intravenöse Infusion über 30 Minuten täglich einen fünf aufeinanderfolgenden Tagen mit einem dreiwöchigen Intervall zwischen dem Beginn jedes Kurses. Bei guter Verträglichkeit kann die Behandlung bis zum Fortschreiten der Krankheit fortgesetzt werden.

Nachfolgende Dosen

Topotecan sollte nur dann erneut verabreicht werden, wenn die Neutrophilenzahl > 1 x 10 beträgt⁹/l, die Thrombozytenzahl beträgt > 100 x 10⁹/l und der Hämoglobinspiegel beträgt > 9 g / dl (nach Transfusion, falls erforderlich).

Sterben onkologische Standardpraxis zur Behandlung von Neutropenie besteht entweder darin, Topotecan zusammen mit anderen Arzneimitteln (z. B. G-CSF) zu verabreichen oder die Dosis zu reduzieren, um die Neutrophilenzahl aufrechtzuerhalten.

Wenn die Dosisreduktion für Patienten mit schwerer Neutropenie gewählt wird (Neutrophilenzahl < 0,5 x 10⁹/ l) für sieben Tage oder länger Tod oder schwere Neutropenie im Zusammenhang mit Fieber oder Infektion oder bei verzögerter Behandlung aufgrund von Neutropenie sollte die Dosis um 0,25 mg/m reduziert werden²/Tag auf 1,25 mg/m²/ tag (oder später bis zu 1,0 mg / m²/ tag bei Bedarf).

Sterben Dosen sollten in ähnlicher Weise reduziert werden, wenn die Thrombozytenzahl unter 25 x 10 fällt⁹/ l. In klinischen Studien wurde Topotecan abgesetzt, wenn die Dosis auf 1,0 mg/m reduziert worden-Krieg²/tag und eine weitere Dosisreduktion erforderlich, um Nebenwirkungen zu verwalten.

Zervikales Karzinom

Anfangsdosis

Sterben empfohlene Dosis von topotecan beträgt 0,75 mg/m²/Tag, verabreicht als 30-minütige intravenöse infusion an den Tagen 1, 2 und 3. Cisplatin wird als intravenöse Infusion am Tag 1 in einer Dosis von 50 mg/m verabreicht²/Tag und nach der topotecan Dosis. Dieser Behandlungsplan wird alle 21 Tage für sechs Kurse oder bis zur fortschreitenden Krankheit wiederholt.

Nachfolgende Dosen

Topotecan sollte nur dann erneut verabreicht werden, wenn die Neutrophilenzahl > 1,5 x 10 beträgt⁹/l, die Thrombozytenzahl beträgt > 100 x 10⁹/l und der Hämoglobinspiegel beträgt > 9 g / dl (nach Transfusion, falls erforderlich).

Sterben onkologische Standardpraxis zur Behandlung von Neutropenie besteht entweder darin, Topotecan zusammen mit anderen Arzneimitteln (z. B. G-CSF) zu verabreichen oder die Dosis zu reduzieren, um die Neutrophilenzahl aufrechtzuerhalten.

Wenn die Dosisreduktion für Patienten mit schwerer Neutropenie gewählt wird (Neutrophilenzahl < 0,5 x 10⁹/ l) für sieben Tage oder länger Tod oder schwere Neutropenie im Zusammenhang mit Fieber oder Infektion oder bei verzögerter Behandlung aufgrund von Neutropenie sollte die Dosis um 20% auf 0, 60 mg/m reduziert werden²/ tag für nachfolgende Kurse (oder später bis zu 0,45 mg / m²/ tag bei Bedarf).

Sterben Dosen sollten in ähnlicher Weise reduziert werden, wenn die Thrombozytenzahl unter 25 x 10 fällt⁹/l.

Besondere Populationen

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Monotherapie (Ovarial-und kleinzelliges Lungenkarzinom):

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Topotecan bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vor (Kreatinin-Clearance <20 ml/min). Sterben Anwendung von Topotecan bei dieser Patientengruppe wird nicht empfohlen.

Begrenzte Daten zeigen, dass die Dosis bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung reduziert werden sollte. Sterben Monotherapie empfohlen, die Dosis von topotecan bei Patienten mit Eierstock-oder kleinzelligem Lungenkarzinom und einer Kreatinin-clearance zwischen 20 und 39 ml/min 0,75 mg/m²/ tag für fünf aufeinander folgende Tage.

Kombinationstherapie (Zervixkarzinom):

In klinischen Studien mit Topotecan in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung von Gebärmutterhalskrebs wurde die Therapie nur bei Patienten mit Serumkreatinin von weniger als oder gleich 1,5 mg/dl eingeleitet. Wenn das Serumkreatinin während der Topotecan/Cisplatin-Kombinationstherapie 1, 5 mg/dl überschreitet, wird empfohlen, die vollständigen Verschreibungsinformationen zu konsultieren, um Ratschläge zur Reduzierung/Fortsetzung der Cisplatin-Dosis zu erhalten. Wenn Cisplatin abgesetzt wird, liegen unzureichende Daten zur Fortsetzung der Monotherapie mit Topotecan bei Patienten mit Gebärmutterhalskrebs vor.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Eine kleine Anzahl von Patienten mit Leberfunktionsstörungen (Serumbilirubin zwischen 1, 5 und 10 mg/dl) erhielt intravenöses Topotecan mit 1, 5 mg / m²/Tag für fünf Tage alle drei Wochen. Eine Verringerung der Topotecan-Clearance wurde beobachtet. Es liegen jedoch nicht genügend Daten vor, um eine Dosisempfehlung für diese Patientengruppe abzugeben.

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Topotecan bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Serumbilirubin > 10 mg/dl) aufgrund von Zirrhose vor. Topotecan wird in dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Pädiatrische Bevölkerung

2 es kann jedoch keine Empfehlung zu einer Posologie abgegeben werden.

Art der Vereinbarung

Topotecan muss vor Gebrauch rekonstituiert und weiter verdünnt werden.

- Schwere Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.

- Stillzeit.

- Schwere Knochenmarkdepression vor Beginn des ersten Kurses, wie durch Neutrophile <1,5 x 10 gezeigt⁹/ l und / oder eine Thrombozytenzahl von <100 x 10⁹/l.

∠' Schwere Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.

âˆ' stillen.

∠' Schwere Knochenmarkdepression vor Beginn des ersten Kurses, wie durch Neutrophile <1,5 x 10 gezeigt⁹/ l und / oder eine Thrombozytenzahl von < 100 x 10⁹/l.

Sterben hämatologische Toxizität ist dosisabhängig und das Vollblutbild einschließlich Blutplättchen sollte regelmäßig bestimmt werden.

Wie bei anderen zytotoxischen Arzneimitteln kann Topotecan eine schwere Myelosuppression verursachen. Myelosuppression, die zu Sepsis und Todesfällen aufgrund von Sepsis führt, wurde bei Patienten berichtet, die mit Topotecan behandelt wurden.

Topotecan-induzierte Neutropenie kann neutropenische Kolitis verursachen. Todesfälle aufgrund einer neutropenischen Kolitis wurden in klinischen Studien mit Topotecan berichtet. Bei Patienten mit Fieber, Neutropenie und einem kompatiblen Muster von Bauchschmerzen sollte die Möglichkeit einer neutropenischen Kolitis in Betracht gezogen werden.

Topotecan wurde mit Berichten über interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) in Verbindung gebracht, von denen einige tödlich waren. Zu den zugrunde liegenden Risikofaktoren gehören ILD in der Vorgeschichte, Lungenfibrose, Lungenkrebs, Bestrahlung des Brustkorbs und Verwendung pneumotoxischer Substanzen und/oder Kolonie stimulierende Faktoren. Patienten sollten auf pulmonale Symptome überwacht werden, die auf ILD hinweisen (z. B. Husten, Fieber, Dyspnoe und/oder Hypoxie), und Topotecan sollte abgesetzt werden, wenn eine neue Diagnose von ILD bestätigt wird.

Topotecan-Monotherapie und Topotecan in Kombination mit Cisplatin sind häufig mit klinisch relevanter Thrombozytopenie assoziiert. Stirbt sollte bei der Verschreibung von Cantop berücksichtigt werden, z. B. wenn Patienten mit erhöhtem Risiko für Tumorblutungen zur Therapie in Betracht gezogen werden.

Wie zu erwarten, haben Patienten mit schlechtem Leistungsstatus (PS >1) eine niedrigere Ansprechrate und eine erhöhte Inzidenz von Komplikationen wie Fieber, Infektionen und Sepsis. Eine genaue Beurteilung des Leistungsstatus zum Zeitpunkt der Therapie ist wichtig, um sicherzustellen, dass sich die Patienten nicht zu PS 3 verschlechtert haben.

Topotecan wird teilweise über die Nierenausscheidung eliminiert und Nierenfunktionsstörungen können zu einer erhöhten Exposition gegenüber Topotecan führen. Dosierungsempfehlungen für Patienten, die orales Topotecan mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min erhalten, wurden nicht festgelegt. Verwendung von topotecan bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.

Eine kleine Anzahl von Patienten mit Leberfunktionsstörungen (Serumbilirubin zwischen 1, 5 und 10 mg/dl) erhielt intravenöses Topotecan mit 1, 5 mg / m²/Tag für fünf Tage alle drei Wochen. Eine Verringerung der Topotecan-Clearance wurde beobachtet. Es liegen jedoch nicht genügend Daten vor, um eine Dosisempfehlung für diese Patientengruppe abzugeben. Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Topotecan bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor (Serumbilirubin >10 mg/dl). Verwendung von topotecan bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.

Diarrhöe, einschließlich schwerer Diarrhöe, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert, wurde während der Behandlung mit oralem Topotecan berichtet. Durchfall im Zusammenhang mit oralem Topotecan kann gleichzeitig mit medikamentöser Neutropenie und ihren Folgen auftreten. Sterben Kommunikation mit Patienten vor der Verabreichung des Arzneimittels in Bezug auf diese Nebenwirkungen und die proaktive Behandlung von frühen und allen Anzeichen und Symptomen von Durchfall ist wichtig. Krebsbehandlungsinduzierter Durchfall (CTID) ist mit erheblicher Morbidität verbunden und kann lebensbedrohlich sein. Sollte während der Behandlung mit oralem Topotecan Diarrhoe auftreten, wird Ärzten geraten, Diarrhoe aggressiv zu behandeln. Zu den klinischen Leitlinien, die das aggressive Management von CTID beschreiben, gehören spezifische Empfehlungen zur Kommunikation und Sensibilisierung der Patienten, zur Erkennung von Frühwarnzeichen, zur Anwendung von Durchfallmitteln und Antibiotika, zu Änderungen der Flüssigkeitsaufnahme und-ernährung sowie zur Notwendigkeit eines Krankenhausaufenthalts

Intravenöses Topotecan sollte in folgenden klinischen Situationen in Betracht gezogen werden: unkontrollierte Erbrechen, Schluckstörungen, unkontrollierter Durchfall, klinische Zustände und Medikamente, die die gastrointestinale Motilität und Arzneimittelabsorption verändern können.

Sterben hämatologische Toxizität ist dosisabhängig und das Vollblutbild einschließlich Blutplättchen sollte regelmäßig bestimmt werden .

Wie bei anderen zytotoxischen Arzneimitteln kann Topotecan eine schwere Myelosuppression verursachen. Myelosuppression, die zu Sepsis und Todesfällen aufgrund von Sepsis führt, wurde bei Patienten berichtet, die mit Topotecan behandelt wurden.

Topotecan-induzierte Neutropenie kann neutropenische Kolitis verursachen. Todesfälle aufgrund einer neutropenischen Kolitis wurden in klinischen Studien mit Topotecan berichtet. Bei Patienten mit Fieber, Neutropenie und einem kompatiblen Muster von Bauchschmerzen sollte die Möglichkeit einer neutropenischen Kolitis in Betracht gezogen werden.

Topotecan wurde mit Berichten über interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) in Verbindung gebracht, von denen einige tödlich waren. Zu den zugrunde liegenden Risikofaktoren gehören ILD in der Vorgeschichte, Lungenfibrose, Lungenkrebs, Bestrahlung des Brustkorbs und Verwendung pneumotoxischer Substanzen und/oder Kolonie stimulierende Faktoren. Patienten sollten auf pulmonale Symptome überwacht werden, die auf ILD hinweisen (z. B. Husten, Fieber, Dyspnoe und/oder Hypoxie), und Topotecan sollte abgesetzt werden, wenn eine neue Diagnose von ILD bestätigt wird.

Topotecan-Monotherapie und Topotecan in Kombination mit Cisplatin sind häufig mit klinisch relevanter Thrombozytopenie assoziiert. Stirbt sollte bei der Verschreibung von Cantop berücksichtigt werden, z. B. wenn Patienten mit erhöhtem Risiko für Tumorblutungen zur Therapie in Betracht gezogen werden.

Wie zu erwarten, haben Patienten mit schlechtem Leistungsstatus (PS>1) eine niedrigere Ansprechrate und eine erhöhte Inzidenz von Komplikationen wie Fieber, Infektionen und Sepsis. Eine genaue Beurteilung des Leistungsstatus zum Zeitpunkt der Therapie ist wichtig, um sicherzustellen, dass sich die Patienten nicht zu PS 3 verschlechtert haben.

Sterben Anwendung von Topotecan bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min) oder schwer eingeschränkter Leberfunktion (Serumbilirubin > 10 mg/dl) aufgrund von Zirrhose ist nicht ausreichend nachgewiesen. Sterben Anwendung von Topotecan bei diesen Patientengruppen wird nicht empfohlen.

Eine kleine Anzahl von Patienten mit Leberfunktionsstörungen (Serumbilirubin zwischen 1, 5 und 10 mg/dl) erhielt intravenöses Topotecan mit 1, 5 mg / m²/Tag für fünf Tage alle drei Wochen. Eine Verringerung der Topotecan-Clearance wurde beobachtet. Es liegen jedoch nicht genügend Daten vor, um eine Dosisempfehlung für diese Patientengruppe abzugeben.

In klinischen Studien mit Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Lungenkrebs wurde die dosislimitierende Toxizität der oralen Topotecan-Monotherapie als hämatologisch befunden. Sterben Toxizität Krieg vorhersehbar und reversibel. Es gab keine Anzeichen einer kumulativen hämatologischen oder nicht-hämatologischen Toxizität.

Sterben Häufigkeit, die mit den vorgestellten hämatologischen und nicht-hämatologischen unerwünschten Ereignissen verbunden ist, gilt für unerwünschte Ereignisse, die als im Zusammenhang mit einer oralen Topotecan-Therapie stehen/möglicherweise damit zusammenhängen.

Nebenwirkungen sind unten nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit (alle gemeldeten Ereignisse) aufgeführt. Frequenzen sind definiert als: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis < 1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis < 1/100), selten (>1/10. 000 bis < 1/1. 000), sehr selten (<1/10. 000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Innerhalb jeder Frequenzgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.

Sterben oben aufgeführten unerwünschten Ereignisse können bei Patienten mit schlechtem Leistungsstatus häufiger auftreten.

Sterben Sicherheitsdaten basieren auf einem integrierten Datensatz von 682 Patienten mit rezidivierendem Lungenkrebs, denen 2.536 orale Topotecan-Monotherapie verabreicht wurden (275 Patienten mit rezidivierendem SCLC und 407 mit rezidivierendem Nicht-SCLC).

Hämatologisch

Neutropenie

Schwere Neutropenie (Grad 4-Neutrophilenzahl <0,5 x 10⁹/l) trat bei 32% der Patienten in 13% der Kurse. Sterben mittlere Zeit bis zum Einsetzen einer schweren Neutropenie Krieg-Tag 12 mit einer mittleren Dauer von 7 Tagen. In 34% der Kurse mit schwerer Neutropenie betrug sterben Dauer >7 Tage. Im Kurs 1 betrug sterben Inzidenz 20%, im Kurs 4 betrug sterben Inzidenz von 8%. Infektion, Sepsis und fieberhafte Neutropenie traten bei 17%, 2% bzw. Der Tod durch Sepsis trat bei 1% der Patienten auf. Panzytopenie wurde berichtet. Wachstumsfaktoren wurden 19% der Patienten in 8% der Kurse verabreicht.

Thrombozytopenie

Schwere Thrombozytopenie (Grad 4 - Thrombozyten <10 x 10⁹/l) trat bei 6% der Patienten in 2% der Kurse. Sterben mittlere Zeit bis zum Einsetzen einer schweren Thrombozytopenie Krieg-Tag-15 mit einer mittleren Dauer von 2,5 Tagen. In 18% der Kurse mit schwerer Thrombozytopenie betrug sterben Dauer >7 Tage. Moderate Thrombozytopenie (Grad 3 - Thrombozyten zwischen 10.0 und 50,0 x 10⁹/l) trat bei 29% der Patienten in 14% der Kurse. Thrombozytentransfusionen wurden 10% der Patienten in 4% der Kurse verabreicht. Berichte über signifikante Folgen einer Thrombozytopenie, einschließlich Todesfälle aufgrund von Tumorblutungen, waren selten.

Anämie

Eine mittelschwere bis schwere Anämie (Grad 3 und 4-Hb ≤8.0 g / dl) trat bei 25% der Patienten auf (12% der Kurse). Sterben mittlere Zeit bis zum Einsetzen einer mittelschweren bis schweren Anämie betrug-Tag 12 mit einer mittleren Dauer von 7 Tagen. In 46% der Kurse mit mittelschwerer bis schwerer Anämie betrug sterben Dauer >7 Tage. Bei 30% der Patienten (13% der Kurse) wurden Transfusionen von roten Blutkörperchen verabreicht. Erythropoietin wurde 10% der Patienten in 8% der Kurse verabreicht.

Nicht hämatologisch

Die am häufigsten berichteten nicht-hämatologischen Wirkungen waren Übelkeit (37%), Durchfall (29%), Müdigkeit (26%), Erbrechen (24%), Alopezie (21%) und Anorexie (18%). Alle Fälle waren unabhängig von der damit verbundenen Kausalität. Bei schweren Fällen (CTC-Grad 3/4), die im Zusammenhang mit der Topotecan-Verabreichung gemeldet wurden , lag sterben Inzidenz bei Durchfall 5%, Müdigkeit 4%, Erbrechen 3%, Übelkeit 3% und Anorexie 2%.

Sterben Gesamtinzidenz von drogenbedingtem Durchfall betrug 22%, davon 4% mit Grad 3 und 0,4% mit Grad 4. Drogenbedingte Diarrhoe Krieg bei Patienten >65 Jahre (28%) häufiger als bei Patienten unter 65 Jahren (19%).

Vollständige Alopezie im Zusammenhang mit der Topotecan-Verabreichung wurde bei 9% der Patienten und partielle Alopezie im Zusammenhang mit der Topotecan-Verabreichung bei 11% der Patienten beobachtet.

Therapeutische Interventionen im Zusammenhang mit nicht-hämatologischen Wirkungen umfassten Antiemetika, die 47% der Patienten (38%) der Kurse verabreicht wurden, und Antiemetika, die 15% der Patienten in 6% der Kurse verabreicht wurden. Ein 5-HT3-Antagonist wurde 30% der Patienten in 24% der Kurse verabreicht. Loperamid wurde bei 13% der Patienten in 5% der Kurse verabreicht. Sterben mittlere Zeit bis zum Auftreten von Durchfall Grad 2 oder schlechter betrug 9 Tage.

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Gelbe-Karte-System zu melden unter: www.mhra.gov.uk/yellowcard oder suchen Sie im Google Play oder Apple App Store nach MHRA-Yellow Card.

In Dosisfindungsstudien mit 523 Patienten mit rezidivierendem Eierstockkrebs und 631 Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Lungenkrebs wurde die dosislimitierende Toxizität der Topotecan-Monotherapie als hämatologisch befunden. Sterben Toxizität Krieg vorhersehbar und reversibel. Es gab keine Anzeichen einer kumulativen hämatologischen oder nicht-hämatologischen Toxizität.

Das Sicherheitsprofil von Topotecan in Kombination mit Cisplatin in den klinischen Studien zu Gebärmutterhalskrebs stimmt mit dem der Topotecan-Monotherapie überein. Sterben allgemeine hämatologische Toxizität tritt bei Patienten, die mit Topotecan in Kombination mit Cisplatin behandelt wurden, im Vergleich zur Topotecan-Monotherapie geringer, jedoch höher als bei Cisplatin allein.

Zusätzliche unerwünschte Ereignisse wurden gesehen, wenn topotecan in Kombination mit Cisplatin gegeben wurde, jedoch wurden diese Ereignisse mit Cisplatin-Monotherapie gesehen und waren nicht auf Topotecan zurückzuführen. Sterben Verschreibungsinformationen für Cisplatin sollten konsultiert werden, um eine vollständige Liste der Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Cisplatin zu erhalten.

Sterben integrierten Sicherheitsdaten für die Topotecan-Monotherapie sind nachstehend dargestellt.

Nebenwirkungen sind unten nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit (alle gemeldeten Ereignisse) aufgeführt. Frequenzen sind definiert als: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10. 000 bis <1/1. 000), sehr selten (<1/10. 000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Innerhalb jeder Frequenzgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.

Sterben oben aufgeführten unerwünschten Ereignisse können bei Patienten mit schlechtem Leistungsstatus häufiger auftreten.

Sterben Häufigkeit, die mit den unten aufgeführten hämatologischen und nicht hämatologischen unerwünschten Ereignissen verbunden ist, stellt sterben Berichte über unerwünschte Ereignisse dar, die als mit der Topotecan-Therapie in Zusammenhang/möglicherweise in Zusammenhang stehen.

Hämatologisch

Neutropenie: Schwere (Neutrophilenzahl <0,5 x 10⁹/ l) während des Kurses 1 bei 55% der Patienten mit einer Dauer von >sieben Tagen bei 20 % und insgesamt bei 77 % der Patienten (39 % der Kurse). In Verbindung mit schwerer Neutropenie trat Fieber oder Infektion bei 16% der Patienten im Verlauf 1 und insgesamt bei 23% der Patienten (6% der Kurse) auf). Sterben mittlere Zeit bis zum Einsetzen einer schweren Neutropenie betrug neun Tage und die mittlere Dauer sieben Tage. Schwere Neutropenie dauerte mehr als sieben Tage in 11% der Kurse insgesamt. Unter allen Patienten, die in klinischen Studien behandelt wurden (einschließlich derjenigen mit schwerer Neutropenie und derjenigen, die keine schwere Neutropenie entwickelten), entwickelten 11 % (4% der Kurse) Fieber und 26 % (9% der Kurse) entwickelten Infektion. Darüber hinaus entwickelten 5% aller behandelten Patienten (1% der Kurse) eine Sepsis

Thrombozytopenie: Schwere (Thrombozyten <25 x 10⁹/ l) bei 25% der Patienten (8% der Kurse), Mittel (Thrombozyten zwischen 25,0 und 50,0 x 10⁹/ l) bei 25% der Patienten (15% der Kurse). Sterben mittlere Zeit bis zum Einsetzen einer schweren Thrombozytopenie betrug-Tag-15 und die mittlere Dauer fünf Tage.

Thrombozytentransfusionen wurden in 4 % der Kurse gegeben. Berichte über signifikante Folgen einer Thrombozytopenie, einschließlich Todesfälle aufgrund von Tumorblutungen, waren selten.

Anämie:

Mittelschwerer bis schwerer (Hb ≤8.0 g/dl) bei 37 % der Patienten (14 % der Kurse). Bei 52% der Patienten (21% der Kurse) wurden Transfusionen von roten Blutkörperchen verabreicht.

Nicht hämatologisch

Häufig berichtete nicht-hämatologische Wirkungen waren gastrointestinale, wie Übelkeit (52 %), Erbrechen (32 %), Durchfall (18 %), Verstopfung (9 %) und Mukositis (14 %). Sterben Inzidenz schwerer (Grad 3 oder 4) Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Mukositis betrug 4, 3, 2 bzw.

Leichte Bauchschmerzen wurden bei 4% der Patienten berichtet.

Müdigkeit wurde bei etwa 25% und Asthenie bei 16% der Patienten beobachtet, die Topotecan erhielten. Schwere (Grad 3 oder 4) Müdigkeit und Asthenie traten beide mit einer Inzidenz von 3% auf.

Totale oder ausgeprägte Alopezie wurde bei 30% der Patienten und partielle Alopezie bei 15% der Patienten beobachtet.

Andere schwere Ereignisse, die als im Zusammenhang mit der Topotecan-Behandlung aufgezeichnet wurden oder möglicherweise damit zusammenhängen, waren Anorexie (12%), Unwohlsein (3 %) und Hyperbilirubinämie (1 %).

Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Urtikaria, Angioödem und anaphylaktische Reaktionen wurden selten berichtet. In klinischen Studien wurde bei 4% der Patienten über Hautausschlag und bei 1,5% über Juckreiz berichtet.

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über zu melden:

Großbritannien

Gelbes Karten-Schema

Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard oder suchen Sie nach MHRA-Yellow Card-im Google Play oder Apple App Store

IrlandHPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace IRL - Dublin 2 Tel: 353 1 6764971, Fax: 353 1 6762517. Website: www.hpra.ie E-mail: medsafety@hpra.ie

Überdosierungen wurden bei Patienten berichtet, die mit Topotecan-Kapseln (bis zum 5-fachen der empfohlenen Dosis) und intravenösem Topotecan (bis zum 10-fachen der empfohlenen Dosis) behandelt wurden. Die nach einer Überdosierung beobachteten Anzeichen und Symptome stimmten mit den bekannten unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit Topotecan überein. Sterben primären Komplikationen einer Überdosierung sind Knochenmarksuppression und Mukositis. Darüber hinaus wurden erhöhte Leberenzyme bei größeren Topotecan-Überdosierung berichtet.

Es ist kein Gegenmittel für eine Überdosierung von Topotecan bekannt. Sterben weitere Behandlung sollte klinisch indiziert oder vom nationalen Giftzentrum empfohlen sein, sofern verfügbar.

Überdosierungen wurden bei Patienten berichtet, die mit intravenösen Topotecan-Kapseln (bis zum 10-fachen der empfohlenen Dosis) und Topotecan-Kapseln (bis zum 5-fachen der empfohlenen Dosis) behandelt wurden. Die nach einer Überdosierung beobachteten Anzeichen und Symptome stimmten mit den bekannten unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit Topotecan überein. Sterben primären Komplikationen einer Überdosierung sind Knochenmarksuppression und Mukositis. Darüber hinaus wurden erhöhte Leberenzyme bei größeren Topotecan-Überdosierung berichtet.

Es ist kein Gegenmittel für eine Überdosierung von Topotecan bekannt. Sterben weitere Behandlung sollte klinisch indiziert oder vom nationalen Giftzentrum empfohlen sein, sofern verfügbar.

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel: ATC-Code: L01XX17.

Wirkungsmechanismus

Sterben Antitumoraktivität von Topotecan beinhaltet sterben Hemmung der Topoisomerase-I, eines Enzyms, das eng an der DNA-Replikation beteiligt ist, da es den vor der beweglichen Replikationsgabel eingeführten Torsionsstamm entlastet. Topotecan hemmt sterben Topoisomerase I, indem es den kovalenten Komplex aus Enzym-und stranggespaltener DNA stabilisiert, der ein Zwischenprodukt des katalytischen Mechanismus tritt. Sterben zelluläre Folge der Hemmung der Topoisomerase-I durch Topotecan ist die Induktion von proteinassoziierten DNA-Einzelstrangbrüchen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Rückfall SCLC

Eine Phase-III-Studie (Studie 478) verglich orales Topotecan plus Best Supportive Care (BSC) (n = 71) mit BSC allein (n = 70) bei Patienten, die nach einer Erstlinientherapie einen Rückfall erlitten hatten (mediane Zeit bis zum Fortschreiten [TTP] von der Erstlinientherapie: 84 Tage für orales Topotecan plus BSC, 90 Tage für BSC allein) und für die eine erneute Behandlung mit intravenöser Chemotherapie nicht als angemessen erachtet wurde. In der oralen topotecan plus BSC-Gruppe zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich mit BSC allein-Gruppe (Log-rank p = 0.0104). Die nicht angepasste Gefahrenquote für die orale Topotecan plus BSC-Gruppe im Verhältnis zur BSC-Alleingruppe betrug 0.64 (95%): 0.45, 0.90). Das mediane Überleben bei Patienten, die mit oralem Topotecan plus BSC behandelt wurden, betrug 25.9 wochen (95%): 18.3, 31.6) im Vergleich zu 13.9 wochen (95%): 11.1, 18.6) für Patienten, die BSC allein erhalten (p = 0,,.0104)

Patientenselbstberichte über Symptome unter Verwendung einer nicht geblindeten Beurteilung zeigten einen konsistenten Trend zum Symptomnutzen für orales Topotecan plus BSC.

Eine Phase-II-Studie (Studie 065) und eine Phase-III-Studie (Studie 396) wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von oralem Topotecan gegenüber intravenösem Topotecan bei Patienten zu bewerten, die >90 Tage nach Abschluss eines früheren Chemotherapieschemas einen Rückfall erlitten hatten (siehe Tabelle 1). Orales und intravenöses Topotecan waren mit einer ähnlichen Symptompalliation bei Patienten mit rezidivierendem empfindlichem SCLC in Patientenselbstberichten über eine nicht geblindete Symptomskala in jeder dieser beiden Studien assoziiert.

Tabelle 1 Zusammenfassung des Überlebens, der Ansprechrate und der Zeit bis zum Fortschreiten bei SCLC-Patienten, die mit oralem oder intravenösem Topotecan behandelt wurden

N = Gesamtzahl der behandelten Patienten

CI = Konfidenzintervall

Pädiatrische Bevölkerung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von oralem Topotecan bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel: andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XX17.

Wirkungsmechanismus

Sterben Antitumoraktivität von Topotecan beinhaltet sterben Hemmung der Topoisomerase-I, eines Enzyms, das eng an der DNA-Replikation beteiligt ist, da es den vor der beweglichen Replikationsgabel eingeführten Torsionsstamm entlastet. Topotecan hemmt sterben Topoisomerase I, indem es den kovalenten Komplex aus Enzym-und stranggespaltener DNA stabilisiert, der ein Zwischenprodukt des katalytischen Mechanismus tritt. Sterben zelluläre Folge der Hemmung der Topoisomerase-I durch Topotecan ist die Induktion von proteinassoziierten DNA-Einzelstrangbrüchen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Rezidivierter Eierstockkrebs

In einer Vergleichsstudie mit Topotecan und Paclitaxel bei Patienten, die zuvor wegen Ovarialkarzinoms mit platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden (n = 112 bzw. 114), betrug sterben Ansprechrate (95% CI) 20,5 % (13 %, 28 %) gegenüber 14 % (8 %, 20 %) und die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten 19 Wochen gegenüber 15 Wochen (Hazard-Ratio von 0,7 [0,6, 1,0]) für Topotecan bzw. Das Mediane Gesamtüberleben Betrug 62 Wochen für topotecan gegenüber 53 Wochen für paclitaxel (hazard ratio 0.9 [0.6, 1.3]).

Sterben Ansprechrate im gesamten Ovarialkarzinomprogramm (n = 392, alle zuvor mit Cisplatin oder Cisplatin und Paclitaxel behandelt) betrug 16 %. Sterben mittlere Reaktionszeit in klinischen Studien betrug 7,6-11,6 Wochen. Bei Patienten, die innerhalb von 3 Wochen nach der Cisplatin-Therapie refraktär oder rezidivierend waren (n = 186), betrug sterben Ansprechrate 10 %.

Diese Daten sollten im Zusammenhang mit dem allgemeinen Sicherheitsprofil des Arzneimittels, insbesondere der signifikanten hämatologischen Toxizität, bewertet werden.

Eine ergänzende retrospektive Analyse wurde eine Daten von 523 Patienten mit rezidivierendem Eierstockkrebs durchgeführt. Insgesamt wurden 87 vollständige und partielle Reaktionen beobachtet, von denen 13 während der Zyklen 5 und 6 und 3 danach auftraten. Von den Patienten, die mehr als 6 Therapiezyklen erhielten, schlossen 91% sterben Studie wie geplant ab oder wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit behandelt, wobei nur 3% wegen unerwünschter Ereignisse zurückgezogen wurden.

Rückfall SCLC

Eine Phase-III-Studie (Studie 478) verglich orales Topotecan plus Best Supportive Care (BSC) (n=71) mit BSC allein (n=70) bei Patienten, die nach einer Erstlinientherapie einen Rückfall erlitten hatten (mediane Zeit bis zum Fortschreiten [TTP] von der Erstlinientherapie: 84 Tage für orales Topotecan plus BSC, 90 Tage für BSC allein) und für die eine erneute Behandlung mit intravenöser Chemotherapie nicht als angemessen erachtet wurde. In der oralen topotecan plus BSC-Gruppe zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich mit BSC allein-Gruppe (Log-rank p=0.0104). Die nicht angepasste Gefahrenquote für die orale Topotecan plus BSC-Gruppe im Verhältnis zur BSC-Alleingruppe betrug 0.64 (95%): 0.45, 0.90). Das mediane Überleben bei Patienten, die mit oralem Topotecan plus BSC behandelt wurden, betrug 25.9 Wochen (95 % C.Ich. 18.3, 31.6) im Vergleich zu 13.9 wochen (95%): 11.1, 18.6) für Patienten, die BSC allein erhalten (p=0,,.0104)

Patientenselbstberichte über Symptome unter Verwendung einer nicht geblindeten Beurteilung zeigten einen konsistenten Trend zum Symptomnutzen für orales Topotecan plus BSC.

Eine Phase-II-Studie (Studie 065) und eine Phase-III-Studie (Studie 396) wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von oralem Topotecan gegenüber intravenösem Topotecan bei Patienten zu bewerten, die >90 Tage nach Abschluss eines früheren Chemotherapieschemas einen Rückfall erlitten hatten (siehe Tabelle 1). Orales und intravenöses Topotecan waren mit einer ähnlichen Symptompalliation bei Patienten mit rezidivierendem empfindlichem SCLC in Patientenselbstberichten über eine nicht geblindete Symptomskala in jeder dieser beiden Studien assoziiert.

Tabelle 1. Zusammenfassung des Überlebens, der Ansprache und der Zeit bis zum Fortschritt bei SCLC-Patienten, die mit oralem Topotecan oder einem Topotecan behandelt wurden

N = Gesamtzahl der behandelten Patienten.

CI = Konfidenzintervall.

In einer anderen randomisierten Phase-III-Studie, in der intravenöses (IV) Topotecan mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Vincristin (CAV) bei Patienten mit rezidivierendem, empfindlichem SCLC verglichen wurde, betrug sterben Gesamtansprechrate 24,3% für Topotecan im Vergleich zu 18,3% für die CAV-Gruppe. Sterben mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Krieg in den beiden Gruppen ähnlich(13,3 Wochen bzw.

Mediane überleben für die beiden Gruppen waren 25.0 und 24.7 Wochen, beziehungsweise. Das Risikoverhältnis für das Überleben mit IV Topotecan im Vergleich zu CAV betrug 1,04 (95% CI: 0,78 - 1,40).

Sterben Ansprechrate auf Topotecan im kombinierten kleinzelligen Lungenkrebsprogramm (n = 480) für Patienten mit rezidivierter Erkrankung, die auf eine Erstlinientherapie ansprachen, betrug 20,2 %. Das mediane Überleben betrug 30,3 Wochen (95% KI: 27,6, 33,4).

Bei einer Population von Patienten mit refraktärem SCLC (Patienten, die nicht auf eine Erstlinientherapie ansprachen) betrug sterben Ansprechrate auf Topotecan 4, 0%.

Zervikales Karzinom

In einer randomisierten, vergleichenden Phase-III-Studie der Gynäkologischen Onkologiegruppe (GOG 0179) wurde Topotecan plus Cisplatin (n=147) allein mit Cisplatin (n=146) zur Behandlung von histologisch bestätigten persistierenden, rezidivierenden oder Stadium-IV-Karzinomen des Gebärmutterhalses verglichen, bei denen eine kurative Behandlung mit einer Operation und/oder Bestrahlung nicht als angemessen angesehen wurde. Topotecan plus Cisplatin hatte einen statistisch signifikanten Vorteil beim Gesamtüberleben im Vergleich zur Cisplatin-Monotherapie nach Anpassung einer Zwischenanalysen (Log-Rang p =0,033).

Tabelle 2. Studie Ergebnisse Studie GOG-0179

Bei Patienten (n=39) mit Rezidiv innerhalb von 180 Tagen nach Chemoradiotherapie mit Cisplatin betrug das mediane Überleben im Topotecan plus Cisplatin-Arm 4,6 Monate (95% CI:: 2,6, 6,1) gegenüber 4,5 Wochen (95% C. I.: 2,9, 9,6) für den Cisplatin-Arm mit einem Risikoverhältnis von 1,15 (0,59, 2,23). Bei den Patienten (n=102) mit Rezidiv nach 180 Tagen, die Mediane überlebenszeit in der topotecan plus cisplatin-arm-9,9 Monate (95% CI:: 7, 12.6) versus 6.3 Wochen (95%CI:: 4.9, 9.5) für den cisplatin-arm mit einer hazard ratio von 0,75 (0.49, 1.16).

Pädiatrische Bevölkerung

Topotecan wurde auch in der pädiatrischen Bevölkerung ausgewertet, es liegen jedoch nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vor.

In einer offenen Studie mit Kindern (n = 108, Altersgruppe: Säugling bis 16 Jahre) mit rezidivierenden oder progressiven soliden Tumoren wurde Topotecan in einer Anfangsdosis von 2,0 mg/m verabreicht² gegeben als 30-minütige Infusion für 5 Tage, die je nach Ansprechen auf die Therapie alle 3 Wochen bis zu einem Jahr wiederholt wird. Tumortypen waren Ewing-Sarkom/primitiver neuroektodermaler Tumor, Neuroblastom, Osteoblastom und Rhabdomyosarkom. Sterben Antitumoraktivität wurde hauptsächlich bei Patienten mit Neuroblastom nachgewiesen. Sterben Toxizitäten von Topotecan bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierenden und refraktären soliden Tumoren ähnelten denen, die in der Vergangenheit bei erwachsenen Patienten beobachtet wurden. In dieser Studie erhielten sechsundvierzig (43%) der Patienten G-CSF über 192 (42.1%) Kurse, fünfundsechzig (60%) erhielten Transfusionen von gepackten roten Blutkörperchen und fünfzig (46%) von Blutplättchen über 139 und 159 Kurse (30.5% und 34.9%) bzw. Basierend auf der dosislimitierenden Toxizität der Myelosuppression wurde die maximal tolerierte Dosis (MTD) bei 2.0 mg/m²Tag mit G-CSF und 1,4 mg/m²/ tag ohne G-CSF in einer pharmakokinetischen Studie bei pädiatrischen Patienten mit refraktären soliden Tumoren.

Verteilung

Sterben Pharmakokinetik von Topotecan nach oraler Verabreichung wurde bei Krebspatienten nach Dosen von 1,2 bis 3,1 mg/m untersucht²/Tag und 4 mg/m²/ tag täglich für 5 Tage verabreicht. Sterben Bioverfügbarkeit von oralem Topotecan (Gesamt und Lacton) beim Menschen beträgt etwa 40%. Plasma-Konzentrationen von Gesamt-topotecan (ich.e. lacton und Carbonsäureethylester formen) und Topotecan lacton (aktive Sättigung) peak bei ca.0 stunden und 1.5 stunden und sinken bi-exponentiell mit mittlerer terminaler Halbwertszeit von auch also ungefähr 3.0 bis 6.0 Stunden. Sterben Gesamtexposition (AUC) erhöht sich auch also ungefähr proportional mit der Dosis. Es gibt wenig oder keine Anhäufung von Topotecan bei wiederholter täglicher Dosierung und es gibt keine Hinweise auf eine Änderung der Pharmakokinetik nach mehreren Dosen. Präklinische Studien zeigen, dass die Plasmaproteinbindung von Topotecan niedrig ist (35%) und die Verteilung zwischen Blutzellen und Plasma ziemlich homogen Krieg

Biotransformation

Ein Hauptweg der Clearance von Topotecan ist die Hydrolyse des Lactonrings unter Bildung des ringöffneten Carboxylats. Abgesehen von der Hydrolyse wird Topotecan überwiegend renal gereinigt, wobei eine untergeordnete Komponente im Plasma, Urin und Fäkalien zum N-Desmethylmetaboliten (SB-209780) metabolisiert wird.

Beseitigung

Sterben Gesamtwiederherstellung von Topotecan-bezogenem Material nach fünf täglichen Topotecan-Dosen betrug 49 bis 72% (Mittelwert 57%) der verabreichten oralen Dosis. Also ungefähr 20% wurden als Gesamtopotecan und 2% als N-Desmethyltopotecan im Urin ausgeschieden. Sterben fälkale Beseitigung von Gesamtopotecan machte 33% aus, während sterben fälkale Elimination von N-Desmethyltopotecan 1% betrug.5%. Insgesamt trug der N-Desmethylmetabolit einen Mittelwert von weniger als 6% (Bereich 4-8%) des gesamten Topotecan-bezogenen Materialien im Urin und im Kot bei. O-Glucuronid von Topotecan und N-Desmethyltopotecan wurden im Urin identifiziert. Das mittlere Metabolit: Eltern-Plasma-AUC-Verhältnis betrug weniger als 10% für totales Topotecan und Topotecan Lacton

In-vitro - - - -, topotecan hemmte weder sterben humanen P450-Enzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A oder CYP4A, noch hemmte es die menschlichen cytosolischen Enzym Dihydropyrimidin oder Xanthinoxidase.

Nach gleichzeitiger Anwendung des Inhibitoren ABCB1 (P-gp) und ABCG2 (BCRP), Elacridar (GF120918) bei 100 bis 1000 mg mit oralem Topotecan, die AUC_0-∞ von Topotecan Lacton und Gesamt Topotecan erhöht etwa 2,5-fach.

Sterben Verabreichung von oralem Cyclosporin A (15 mg / kg), einem Inhibitor der Transporter ABCB1 (P-gp) und ABCC1 (MRP-1) sowie des metabolisierenden Enzyms CYP3A4, innerhalb von 4 Stunden nach oralem Topotecan erhöhte die Dosis normalisierte AUC0-24h von Topotecan - Lacton und Gesamttopotecan um das 2,0-bzw. 2,5-fache.

Das Ausmaß der Exposition Krieg nach einer fettreichen Mahlzeit und im nüchternen Zustand ähnlich, während t_max wurde von 1,5 bis 3 Stunden (Topotecan-Lacton) und von 3 bis 4 Stunden (Gesamt-Topotecan) verzögert.

Besondere Populationen

Leberfunktionsstörung

Sterben Pharmakokinetik von oralem Topotecan wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörung

Sterben Ergebnisse einer Cross-Study-Analyse legen nahe, dass die Exposition gegenüber Topotecan-Lacton, dem aktiven Sättigungsgefühl nach Topotecan-Verabreichung, mit verminderter Nierenfunktion zunimmt. Geometrische mittlere Topotecan-Lacton-Dosis-normalisierte AUC_(0-∞) sterben Werte betrugen 9,4, 11,1 und 12,0 ng * h/ml bei Probanden mit Kreatinin-Clearance-Werten von mehr als 80 ml/min, 50 bis 80 ml/min bzw. In dieser Analyse wurde die Kreatinin-Clearance mit der Cockcroft-Gault-Methode berechnet. Ähnliche Ergebnisse wurden erhalten, wenn die glomeruläre Filtrationsrate (ml/min) unter Verwendung der MDRD-Formel, korrigiert um das Körpergewicht, geschätzt wurde. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >60 ml/min wurden in Wirksamkeits - / Sicherheitsstudien mit Topotecan aufgenommen. Daher wird die Anwendung der normalen Anfangsdosis bei Patienten mit einer leichten Abnahme der Nierenfunktion als Prins Prins erwiesen angesehen

Koreanische Patienten mit Nierenfunktionsstörung hatten im Allgemeinen eine höhere Exposition als nicht-asiatische Patienten mit dem gleichen Grad einer Nierenfunktionsstörung. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist unklar. Geometrische mittlere Topotecan-Lacton-Dosis-normalisierte AUC_(0-∞) sterben sterben Werte für koreanische Patienten betrugen 7,9, 12,9 und 19,7 ng*h/ml bei Patienten mit Kreatinin-Clearance-Werten von mehr als 80 ml/min, 50 bis 80 ml/min bzw. Es gibt keine Daten von asiatischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung außer Koreanern.

Geschlecht

Eine studienübergreifende Analyse bei 217 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren ergab, dass das Geschlecht sterben Pharmakokinetik von Cantop-Kapseln klinisch nicht relevant beeinflusste.

Verteilung

Nach intravenöser Verabreichung von Topotecan in Dosen von 0,5 bis 1,5 mg / m² als 30-minütige Infusion täglich für fünf Tage zeigte Topotecan eine hohe Plasmaclearance von 62 l/h (SD 22), auch Krieg also ungefähr 2/3 des Leberblutflusses entspricht. Topotecan hatte auch ein hohes Verteilungsvolumen, etwa 132l (SD 57) und eine relativ kurze Halbwertszeit von 2-3 Stunden. Der Vergleich der pharmakokinetischen Parameter deutete auf keine Änderung der Pharmakokinetik über die 5 Tage der Dosierung hin. Die Fläche unter der Kurve nahm ungefähr zur Dosiserhöhung zu. Es gibt wenig oder keine Akkumulation von Topotecan bei wiederholter täglicher Dosierung und es gibt keine Hinweise auf eine Veränderung der Pharmakokinetik nach mehreren Dosen. Präklinische Studien zeigen, dass die Plasmaproteinbindung von Topotecan niedrig ist (35%) und die Verteilung zwischen Blutzellen und Plasma ziemlich homogen Krieg

Biotransformation

Sterben Elimination von Topotecan wurde nur teilweise beim Menschen untersucht. Ein Hauptweg der Clearance von Topotecan war die Hydrolyse des Lactonrings unter Bildung des ringöffneten Carboxylats.

Der Stoffwechsel macht <10% der Elimination von Topotecan aus. Ein N-Desmethylmetabolit, von dem gezeigt wurde, dass er eine ähnliche oder geringere Aktivität aufweist als der Elternteil in einem zellbasierten Assay, wurde im Urin, Plasma und Fäkalien gefunden. Das mittlere Metabolit: Eltern-AUC-Verhältnis betrug < 10 % sowohl für totales Topotecan als auch Topotecan-Lacton. Ein O-Glucuronidierungsmetabolit von Topotecan und N-Desmethyltopotecan wurde im Urin identifiziert.

Beseitigung

Sterben Gesamtwiederherstellung von Topotecan-bezogenem Material nach fünf täglichen Topotecan-Dosen betrug 71 bis 76 % der verabreichten IV-Dosis. Also ungefähr 51% wurden als Gesamtopotecan und 3% als N-Desmethyltopotecan im Urin ausgeschieden. Sterben fälkale Beseitigung von Gesamtopotecan betrug 18 %, während sterben fälkale Elimination von N-Desmethyltopotecan 1,7% betrug. Insgesamt trug der N-Desmethylmetabolit einen Mittelwert von < 7% (Bereich 4-9 %) des gesamten Topotecan-bezogenen Materialien im Urin und im Stuhl bei. Das Topotecan O-Glucuronid und N-Desmethyltopotecan-O-Glucuronid im Urin waren < 2,0 %.

In-vitro - - - - daten mit menschlichen Lebermikrosomen zeigen, sterben Bildung kleiner Mengen von N-demethyliertem Topotecan ein. In-vitro - - - -, topotecan hemmte weder sterben humanen P450-Enzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A oder CYP4A, noch hemmte es die menschlichen cytosolischen Enzym Dihydropyrimidin oder Xanthinoxidase.

In Kombination mit Cisplatin (Cisplatin Tag 1, Topotecan Tage 1 bis 5) wurde die Clearance von Topotecan am Tag 5 im Vergleich zu Tag 1 (19,1 l/h/m) reduziert² im Vergleich zu 21,3 l / h / m² [n=9]).

Besondere Populationen

Leberfunktionsstörung

Sterben Plasmaclearance bei Patienten mit Leberfunktionsstörung (Serumbilirubin zwischen 1, 5 und 10 mg/dl) sank im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von Patienten auf etwa 67%. Sterben Topotecan-Halbwertszeit wurde um etwa 30% erhöht, es wurde jedoch keine klare Veränderung des Verteilungsvolumens beobachtet. Sterben Plasmaclearance von Totaltopotecan (aktive und inaktive Form) bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nahm im Vergleich zur Kontrollgruppe der Patienten nur um etwa 10% ab.

Nierenfunktionsstörung

Plasmaclearance bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 41-60 ml / min.) sank im Vergleich zu Kontrollpatienten auf etwa 67%. Das Verteilungsvolumen wurde leicht verringert und damit die Halbwertszeit nur um 14% erhöht. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung wurde die Topotecan-Plasmaclearance bei Kontrollpatienten auf 34% des Wertes reduziert. Sterben sterben mittlere Halbwertszeit stieg von 1,9 Stunden auf 4,9 Stunden.

Alter/Gewicht

In einer Populationsstudie hatten eine Reihe von Faktoren wie Alter, Gewicht und Aszites keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Totaltopotecan (aktive und inaktive Form).

Pädiatrische Bevölkerung

Sterben Pharmakokinetik von Topotecan, die 5 Tage lang als 30-minütige Infusion verabreicht wurde, wurde in zwei Studien bewertet. Eine Studie Schloss einen Dosisbereich von 1,4 bis 2,4 mg/m² bei Kindern (2 bis 12 Jahre, n = 18 Jahre), Jugendlichen (12 bis 16 Jahre, n = 9 Jahre) und jungen Erwachsenen (16 bis 21 Jahre, n = 9 Jahre) mit refraktären soliden Tumoren. Die zweite Studie Schloss einen Dosisbereich von 2,0 bis 5,2 mg/m² bei Kindern (n = 8), Jugendlichen (n = 3) und jungen Erwachsenen (n = 3) mit Leukämie. In diesen Studien gab es keine offensichtlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Topotecan bei Kindern, Jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren oder Leukämie, aber die Daten sind zu begrenzt, um eindeutige Schlussfolgerungen zu ziehen.

Aufgrund seines Wirkmechanismus ist Topotecan für Säugetierzellen (Mauslymphomzellen und menschliche Lymphozyten) genotoxisch) in-vitro - - - - und-Maus-Knochenmark-Zellen in vivo. Es wurde auch gezeigt, dass Topotecan bei Verabreichung einer Ratten und Kaninchen eine embryo-fötale Letalität verursacht.

In Reproduktionstoxizitätsstudien mit Topotecan bei Ratten gab es keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität, jedoch wurden bei Frauen ein Übersprung und ein leicht erhöhter Präimplantationsverlust beobachtet.

Das krebserzeugende Potenzial von Topotecan wurde nicht untersucht.

Aufgrund seines Wirkmechanismus ist Topotecan für Säugetierzellen (Mauslymphomzellen und menschliche Lymphozyten) genotoxisch) in-vitro - - - - und-Maus-Knochenmark-Zellen in vivo. Es wurde auch gezeigt, dass Topotecan bei Verabreichung einer Ratten und Kaninchen eine embryo-fötale Letalität verursacht.

In Reproduktionstoxizitätsstudien mit Topotecan bei Ratten gab es keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität, jedoch wurden bei Frauen ein Übersprung und ein leicht erhöhter Präimplantationsverlust beobachtet.

Das krebserzeugende Potenzial von Topotecan wurde nicht untersucht.

Cantop Kapseln sollten nicht geöffnet oder zerkleinert werden.

Jedes nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

Cantop wird als steriles Konzentrat enthält 4 mg topotecan in 4 ml Lösung (1 mg/ml).

Parenterale Produkte sollten vor der Veröffentlichung visuell auf Artikel und Verärbungen untersucht werden. Cantop ist eine gelb / gelbgrüne Lösung. Wenn sichtbare Teile beobachtet werden, sollte das Produkt nicht erreicht werden.

Eine weitere Verdünnung mit entweder Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung oder Glucose 50 mg/ml (5%) Injektionslösung ist erforderlich, um vor der Verabreichung an den Patienten eine Endkonzentration zwischen 25 und 50 Mikrogramm / ml zu erhalten.

Es sollten sterben üblichen Verfahren für den ordnungsgemäßen Umgang und die ordnungsgemäße Entsorgung von Krebsmedikamenten festgelegt werden, und zwar:

∠' Personal sollte geschult werden, um das Arzneimittel vorzubereiten und zu verabreichen.

∠' Schwangeres Personal sollte von der Arbeit mit diesem Arzneimittel ausgeschlossen werden.

∠' Das Personal, das mit diesem Arzneimittel umgeht, sollte Schutzkleidung einschließlich Maske, Schutzbrille und Handschuhe von der gisbau von der gisbau tragen.

∠' Alle Gegenstände zur Verwaltung oder Reinigung, einschließlich Handschuhe von der gisbau, sollten in Hochrisiko-Abfallbehandlungsmitteln zur Hochtemperaturverbrennung verwendet werden. Flüssige Abfälle können mit großen Mengen Wasser gespült werden.

∠' Versehentlicher Kontakt mit der Haut oder den Augen sollte sofort mit reichlich Wasser behandelt werden. Bei anhaltenden Reizungen sollte ein Arzt konsultiert werden.

- Jedes nicht verwendete Produkt oder Abfallmaterial sollte gemäß den lokalen Anforderungen entsorgt werden.