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Anwendung:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 25.03.2022
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Xinze Kapseln sind als Monotherapie zur Behandlung von Erwachsenen Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) indiziert, für die eine erneute Behandlung mit dem first-line-Regime nicht als angemessen erachtet wird.
Topotecan-Monotherapie ist indiziert für die Behandlung von:
- Patienten mit metastasiertem eierstockkarzinom nach Versagen der erstlinientherapie oder nachfolgender Therapie.
- Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC), bei denen eine erneute Behandlung mit dem first-line-Regime nicht als angemessen angesehen wird.
Topotecan in Kombination mit cisplatin ist indiziert bei Patienten mit nach Strahlentherapie wiederkehrendem gebärmutterhalskarzinom und bei Patienten mit Stadium IVB. Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber cisplatin benötigen ein anhaltendes behandlungsfreies Intervall, um die Behandlung mit der Kombination zu rechtfertigen.
Xinze-Kapseln sollten nur von einem Arzt verschrieben und therapiert werden, der Erfahrung mit Chemotherapeutika hat.
Posologie
Vor der Verabreichung des ersten topotecan-Kurses müssen die Patienten eine neutrophilenzahl von >1,5 x 109/l, eine Thrombozytenzahl von >100 x 109/l und einen hämoglobinspiegel von >9 G/dl (gegebenenfalls nach transfusion) aufweisen.
Anfangsdosis
Die empfohlene Dosis von Xinze-Kapseln beträgt 2,3 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag, die an fünf aufeinanderfolgenden Tagen mit einem dreiwöchigen Intervall zwischen dem Beginn jedes Kurses verabreicht wird. Bei guter Verträglichkeit kann die Behandlung bis zum Fortschreiten der Krankheit fortgesetzt werden.
Die Kapsel(en) muss / müssen ganz geschluckt werden und darf nicht zerkleinert oder geteilt gekaut werden.
Xinze Kapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Nachfolgende Dosen
Topotecan darf nur dann erneut verabreicht werden, wenn die neutrophilenzahl >1 x 109/l, die Thrombozytenzahl >100 x 109/l und der hämoglobinspiegel >9 g/dl beträgt (nach transfusion, falls erforderlich).
Die onkologische Standardpraxis zur Behandlung von Neutropenie besteht entweder darin, topotecan zusammen mit anderen Arzneimitteln (Z. B. G-CSF) zu verabreichen oder die Dosis zu reduzieren, um die neutrophilenzahl aufrechtzuerhalten.
Wenn eine Dosisreduktion für Patienten mit schwerer Neutropenie (neutrophilenzahl < 0,5 x 109 / l) bei sieben Tagen oder mehr oder schwerer Neutropenie im Zusammenhang mit Fieber oder Infektion oder bei verzögerter Behandlung aufgrund von Neutropenie sollte die Dosis um 0,4 mg/m2/Tag auf 1,9 mg/m2/Tag (oder gegebenenfalls auf 1,5 mg/m2/Tag) reduziert werden.
Die Dosen sollten in ähnlicher Weise reduziert werden, wenn die Thrombozytenzahl unter 25 x 109/l fällt. in klinischen Studien wurde topotecan abgesetzt, wenn die Dosis unter 1,5 mg/m2/Tag reduziert werden musste.
Bei Patienten mit Durchfall Grad 3 oder 4 sollte die Dosis für nachfolgende Kurse um 0,4 mg/m2/Tag reduziert werden. Patienten mit Durchfall Grad 2 müssen möglicherweise die gleichen dosisänderungsrichtlinien befolgen.
Proaktives Management von Durchfall mit Anti-Diarrhoe-Mitteln ist wichtig. Schwere Fälle von Durchfall können die Verabreichung von oralen oder intravenösen Elektrolyten und Flüssigkeiten sowie die Unterbrechung der topotecan-Therapie erfordern.
Spezielle Populationen
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die empfohlene Monotherapie-Dosis von oralem topotecan bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom mit Kreatinin-clearance zwischen 30 und 49 ml/min beträgt 1,9 mg/m2 / Tag an fünf aufeinanderfolgenden Tagen. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis in nachfolgenden Zyklen auf 2,3 mg/m2/Tag erhöht werden.
Begrenzte Daten bei koreanischen Patienten mit einer Kreatinin-clearance von weniger als 50 ml/min deuten darauf hin, dass eine weitere dosissenkung erforderlich sein kann.
Es liegen nicht genügend Daten vor, um eine Empfehlung für Patienten mit einer Kreatinin-clearance abzugeben <30 ml/min.
Patienten mit leberfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Xinze-Kapseln wurde nicht speziell bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Es liegen nicht genügend Daten mit Xinze-Kapseln vor, um eine dosisempfehlung für diese Patientengruppe abzugeben.
Pädiatrische population
<2 es kann jedoch keine Empfehlung zu einer posologie abgegeben werden.Ältere
Es wurden keine Allgemeinen wirksamkeitsunterschiede zwischen Patienten über 65 Jahren und jüngeren Erwachsenen Patienten beobachtet. In den beiden Studien, in denen sowohl orales als auch intravenöses topotecan verabreicht wurde, war bei Patienten über 65 Jahren, die orales topotecan erhielten, ein Anstieg der medikamentösen Diarrhoe im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren zu verzeichnen.
Die Anwendung von topotecan sollte auf Einheiten beschränkt werden, die auf die Verabreichung einer zytotoxischen Chemotherapie spezialisiert sind. Topotecan sollte nur unter Aufsicht eines Arztes verabreicht werden, der Erfahrung mit Chemotherapie hat.
Posologie
Wenn topotecan in Kombination mit cisplatin angewendet wird, sollten die vollständigen verschreibungsinformationen für cisplatin konsultiert werden.
Vor der Verabreichung des ersten topotecan-Kurses müssen die Patienten eine neutrophilenzahl von >1,5 x 109/l, eine Thrombozytenzahl von > 100 x 109/l und einen hämoglobinspiegel von > 9 G/dl (gegebenenfalls nach transfusion) aufweisen.
Ovarial-und kleinzelliges Lungenkarzinom
Anfangsdosis
Die empfohlene Dosis von topotecan beträgt 1,5 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag, verabreicht durch intravenöse infusion über 30 Minuten täglich an fünf aufeinanderfolgenden Tagen mit einem dreiwöchigen Intervall zwischen dem Beginn jedes Kurses. Bei guter Verträglichkeit kann die Behandlung bis zum Fortschreiten der Krankheit fortgesetzt werden.
Nachfolgende Dosen
Topotecan darf nur dann erneut verabreicht werden, wenn die neutrophilenzahl > 1 x 109/l, die Thrombozytenzahl > 100 x 109/l und der hämoglobinspiegel > 9 g/dl beträgt (nach transfusion, falls erforderlich).
Die onkologische Standardpraxis zur Behandlung von Neutropenie besteht entweder darin, topotecan zusammen mit anderen Arzneimitteln (Z. B. G-CSF) zu verabreichen oder die Dosis zu reduzieren, um die neutrophilenzahl aufrechtzuerhalten.
Wenn eine Dosisreduktion für Patienten mit schwerer Neutropenie (neutrophilenzahl < 0,5 x 109 / l) bei sieben Tagen oder mehr oder schwerer Neutropenie im Zusammenhang mit Fieber oder Infektion oder bei verzögerter Behandlung aufgrund von Neutropenie sollte die Dosis um 0,25 mg/m2/Tag auf 1,25 mg/m2/Tag (oder gegebenenfalls auf 1,0 mg/m2/Tag) reduziert werden.
Die Dosen sollten in ähnlicher Weise reduziert werden, wenn die Thrombozytenzahl unter 25 x 109/l fällt. in klinischen Studien wurde topotecan abgesetzt, wenn die Dosis auf 1,0 mg/m2/Tag reduziert worden war und eine weitere Dosisreduktion erforderlich war, um Nebenwirkungen zu behandeln.
Zervixkarzinom
Anfangsdosis
Die empfohlene Dosis an topotecan beträgt 0,75 mg/m2/Tag, verabreicht als eine 30-minütige intravenöse infusion an den Tagen 1, 2 und 3. Cisplatin verabreicht als intravenöse infusion am Tag 1 in einer Dosis von 50 mg/m2/Tag und nach der topotecan-Dosis. Dieser Behandlungsplan wird alle 21 Tage für sechs Kurse oder bis zur fortschreitenden Krankheit wiederholt.
Nachfolgende Dosen
Topotecan darf nur dann erneut verabreicht werden, wenn die neutrophilenzahl > 1,5 x 109/l, die Thrombozytenzahl > 100 x 109/l und der hämoglobinspiegel > 9 g/dl beträgt (nach transfusion, falls erforderlich).
Die onkologische Standardpraxis zur Behandlung von Neutropenie besteht entweder darin, topotecan zusammen mit anderen Arzneimitteln (Z. B. G-CSF) zu verabreichen oder die Dosis zu reduzieren, um die neutrophilenzahl aufrechtzuerhalten.
Wenn eine Dosisreduktion für Patienten mit schwerer Neutropenie (neutrophilenzahl < 0,5 x 109 / l) bei sieben Tagen oder mehr oder schwerer Neutropenie im Zusammenhang mit Fieber oder Infektion oder bei Patienten, deren Behandlung aufgrund von Neutropenie verzögert wurde, sollte die Dosis für nachfolgende Kurse um 20% auf 0,60 mg/m2/Tag reduziert werden (oder bei Bedarf auf 0,45 mg/m2/Tag).
Die Dosen sollten in ähnlicher Weise reduziert werden, wenn die Thrombozytenzahl unter 25 x 109 / l fällt.
spezielle Populationen
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Monotherapie (Eierstock - und kleinzelliges Lungenkarzinom):
Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von topotecan bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-clearance <20 ml/min). Die Anwendung von topotecan bei dieser Patientengruppe wird nicht empfohlen.
Begrenzte Daten zeigen, dass die Dosis bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung reduziert werden sollte. Die empfohlene monotherapiedosis von topotecan bei Patienten mit ovarial-oder kleinzelligem Lungenkarzinom und einer Kreatinin-clearance zwischen 20 und 39 ml/min beträgt 0,75 mg/m2/Tag an fünf aufeinanderfolgenden Tagen.
Kombinationstherapie (Zervixkarzinom):
In klinischen Studien mit topotecan in Kombination mit cisplatin zur Behandlung von Gebärmutterhalskrebs wurde die Therapie nur bei Patienten mit serumkreatinin von weniger als oder gleich 1,5 mg/dl eingeleitet. Wenn das serumkreatinin während der topotecan/cisplatin-Kombinationstherapie 1, 5 mg/dl überschreitet, wird empfohlen, die vollständigen verschreibungsinformationen zu konsultieren, um Ratschläge zur Reduzierung/Fortsetzung der cisplatin-Dosis zu erhalten. Wenn cisplatin abgesetzt wird, liegen Unzureichende Daten zur Fortsetzung der Monotherapie mit topotecan bei Patienten mit Gebärmutterhalskrebs vor.
Patienten mit leberfunktionsstörung
Eine kleine Anzahl von Patienten mit Leberfunktionsstörungen (serumbilirubin zwischen 1, 5 und 10 mg/dl) erhielt fünf Tage lang alle drei Wochen intravenöses topotecan mit 1, 5 mg/m2/Tag. Eine Verringerung der topotecan-clearance wurde beobachtet. Es liegen jedoch nicht genügend Daten vor, um eine dosisempfehlung für diese Patientengruppe abzugeben.
Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von topotecan bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (serumbilirubin > 10 mg/dl) aufgrund von Zirrhose vor. Topotecan wird in dieser Patientengruppe nicht empfohlen.
Pädiatrische population
2 es kann jedoch keine Empfehlung zu einer posologie abgegeben werden.
Art der Anwendung
Topotecan muss vor Gebrauch rekonstituiert und weiter verdünnt werden.
- Schwere überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
- Stillzeit.
- Schwere knochenmarkdepression vor Beginn des ersten Kurses, wie durch Neutrophile Ausgangswerte belegt <1,5 x 109/l und/oder Thrombozytenzahl von <100 x 109/l.
âˆ' Schwere überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
âˆ' stillen.
∠' Schwere knochenmarkdepression vor Beginn des ersten Kurses, wie durch Neutrophile baseline belegt <1,5 x 109/l und/oder Thrombozytenzahl von < 100 x 109/l.
Die hämatologische Toxizität ist dosisabhängig und das vollblutbild einschließlich Blutplättchen sollte regelmäßig bestimmt werden.
Wie bei anderen zytotoxischen Arzneimitteln kann topotecan eine schwere myelosuppression verursachen. Myelosuppression, die zu sepsis und Todesfällen aufgrund von sepsis führt, wurde bei Patienten berichtet, die mit topotecan behandelt wurden.
Topotecan-induzierte Neutropenie kann neutropenische Kolitis verursachen. Todesfälle aufgrund einer neutropenischen Kolitis wurden in klinischen Studien mit topotecan berichtet. Bei Patienten mit Fieber, Neutropenie und einem kompatiblen Muster von Bauchschmerzen sollte die Möglichkeit einer neutropenischen Kolitis in Betracht gezogen werden.
Topotecan wurde mit berichten über interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) in Verbindung gebracht, von denen einige tödlich waren. Zu den zugrunde liegenden Risikofaktoren gehören ILD in der Vorgeschichte, Lungenfibrose, Lungenkrebs, Bestrahlung des Brustkorbs und Verwendung pneumotoxischer Substanzen und/oder Kolonie stimulierende Faktoren. Patienten sollten auf pulmonale Symptome überwacht werden, die auf ILD hinweisen (Z. B. Husten, Fieber, Dyspnoe und/oder Hypoxie), und topotecan sollte abgesetzt werden, wenn eine neue Diagnose von ILD bestätigt wird.
Topotecan-Monotherapie und topotecan in Kombination mit cisplatin sind Häufig mit klinisch relevanter Thrombozytopenie assoziiert. Dies sollte bei der Verschreibung von Xinze berücksichtigt werden, Z. B. wenn Patienten mit erhöhtem Risiko für tumorblutungen zur Therapie in Betracht gezogen werden.
Wie zu erwarten, Patienten mit schlechtem Leistungsstatus (PS >1) haben eine niedrigere Ansprechrate und eine erhöhte Inzidenz von Komplikationen wie Fieber, Infektion und sepsis. Eine genaue Beurteilung des Leistungsstatus zum Zeitpunkt der Therapie ist wichtig, um sicherzustellen, dass sich die Patienten nicht zu PS 3 verschlechtert haben.
Topotecan wird teilweise über die nierenausscheidung eliminiert und Nierenfunktionsstörungen können zu einer erhöhten Exposition gegenüber topotecan führen. Dosierungsempfehlungen für Patienten, die orales topotecan mit einer Kreatinin-clearance von weniger als 30 ml/min erhalten, wurden nicht festgelegt. Die Anwendung von topotecan bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.
Eine kleine Anzahl von Patienten mit Leberfunktionsstörungen (serumbilirubin zwischen 1, 5 und 10 mg/dl) erhielt fünf Tage lang alle drei Wochen intravenöses topotecan mit 1, 5 mg/m2/Tag. Eine Verringerung der topotecan-clearance wurde beobachtet. Es liegen jedoch nicht genügend Daten vor, um eine dosisempfehlung für diese Patientengruppe abzugeben. Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von topotecan bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor (serumbilirubin >10 mg/dl). Die Anwendung von topotecan bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.
Diarrhöe, einschließlich schwerer Diarrhöe, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert, wurde während der Behandlung mit oralem topotecan berichtet. Durchfall im Zusammenhang mit oralem topotecan kann gleichzeitig mit medikamentöser Neutropenie und Ihren Folgen auftreten. Die Kommunikation mit Patienten vor der Verabreichung des Arzneimittels in Bezug auf diese Nebenwirkungen und die proaktive Behandlung von frühen und allen Anzeichen und Symptomen von Durchfall ist wichtig. Krebsbehandlungsinduzierter Durchfall (CTID) ist mit erheblicher Morbidität verbunden und kann lebensbedrohlich sein. Sollte während der Behandlung mit oralem topotecan Diarrhöe auftreten, wird ärzten geraten, Diarrhöe aggressiv zu behandeln. Zu den klinischen Leitlinien, die das aggressive Management von CTID beschreiben, gehören spezifische Empfehlungen zur Kommunikation und Sensibilisierung der Patienten, zur Erkennung von Frühwarnzeichen, zur Anwendung von durchfallmitteln und Antibiotika, zu änderungen der Flüssigkeitsaufnahme und-Ernährung sowie zur Notwendigkeit eines Krankenhausaufenthalts.
Intravenöses topotecan sollte in folgenden klinischen Situationen in Betracht gezogen werden: unkontrollierte emesis, Schluckstörungen, unkontrollierter Durchfall, klinische Zustände und Medikamente, die die gastrointestinale Motilität und arzneimittelabsorption verändern können.
Die hämatologische Toxizität ist dosisabhängig und das vollblutbild einschließlich Blutplättchen sollte regelmäßig bestimmt werden .
Wie bei anderen zytotoxischen Arzneimitteln kann topotecan eine schwere myelosuppression verursachen. Myelosuppression, die zu sepsis und Todesfällen aufgrund von sepsis führt, wurde bei Patienten berichtet, die mit topotecan behandelt wurden.
Topotecan-induzierte Neutropenie kann neutropenische Kolitis verursachen. Todesfälle aufgrund einer neutropenischen Kolitis wurden in klinischen Studien mit topotecan berichtet. Bei Patienten mit Fieber, Neutropenie und einem kompatiblen Muster von Bauchschmerzen sollte die Möglichkeit einer neutropenischen Kolitis in Betracht gezogen werden.
Topotecan wurde mit berichten über interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) in Verbindung gebracht, von denen einige tödlich waren. Zu den zugrunde liegenden Risikofaktoren gehören ILD in der Vorgeschichte, Lungenfibrose, Lungenkrebs, Bestrahlung des Brustkorbs und Verwendung pneumotoxischer Substanzen und/oder Kolonie stimulierende Faktoren. Patienten sollten auf pulmonale Symptome überwacht werden, die auf ILD hinweisen (Z. B. Husten, Fieber, Dyspnoe und/oder Hypoxie), und topotecan sollte abgesetzt werden, wenn eine neue Diagnose von ILD bestätigt wird.
Topotecan-Monotherapie und topotecan in Kombination mit cisplatin sind Häufig mit klinisch relevanter Thrombozytopenie assoziiert. Dies sollte bei der Verschreibung von Xinze berücksichtigt werden, Z. B. wenn Patienten mit erhöhtem Risiko für tumorblutungen zur Therapie in Betracht gezogen werden.
Wie zu erwarten, Patienten mit schlechtem Leistungsstatus (PS>1) haben eine niedrigere Ansprechrate und eine erhöhte Inzidenz von Komplikationen wie Fieber, Infektion und sepsis. Eine genaue Beurteilung des Leistungsstatus zum Zeitpunkt der Therapie ist wichtig, um sicherzustellen, dass sich die Patienten nicht zu PS 3 verschlechtert haben.
Die Anwendung von topotecan bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-clearance < 20 ml / min) oder stark eingeschränkte Leberfunktion (serumbilirubin > 10 mg/dl) aufgrund von Zirrhose. Die Anwendung von topotecan in diesen Patientengruppen wird nicht empfohlen.
Eine kleine Anzahl von Patienten mit Leberfunktionsstörungen (serumbilirubin zwischen 1, 5 und 10 mg/dl) erhielt fünf Tage lang alle drei Wochen intravenöses topotecan mit 1, 5 mg/m2/Tag. Eine Verringerung der topotecan-clearance wurde beobachtet. Es liegen jedoch nicht genügend Daten vor, um eine dosisempfehlung für diese Patientengruppe abzugeben.
es wurden Keine Untersuchungen über die Auswirkungen auf die Antriebs-und bedienungsfähigkeit von Maschinen durchgeführt. Beim fahren oder bedienen von Maschinen ist jedoch Vorsicht geboten, wenn Müdigkeit und Asthenie bestehen bleiben.
In klinischen Studien mit Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Lungenkrebs wurde die dosislimitierende Toxizität der oralen topotecan-Monotherapie als hämatologisch befunden. Die Toxizität war vorhersehbar und reversibel. Es gab keine Anzeichen einer kumulativen hämatologischen oder nicht-hämatologischen Toxizität.
Die Häufigkeit, die mit den vorgestellten hämatologischen und nicht-hämatologischen unerwünschten Ereignissen verbunden ist, gilt für unerwünschte Ereignisse, die als im Zusammenhang mit einer oralen topotecan-Therapie stehen/möglicherweise damit zusammenhängen.
Nebenwirkungen sind unten nach systemorganklasse und absoluter Häufigkeit (alle gemeldeten Ereignisse) aufgeführt. Häufigkeiten sind definiert als: sehr Häufig (> 1/10), Häufig (> 1/100 bis < 1/10), ungewöhnlich (> 1/1, 000 zu < 1/100), selten (> 1/10,000 -< 1/1,000), sehr selten (< 1/10. 000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).
Innerhalb jeder frequenzgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge Abnehmender schwere dargestellt.
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | |
| Sehr Häufig | Infektion |
| Common | Sepsis1 |
| Erkrankungen des Blut-und Lymphsystems | |
| Sehr Häufig | Febrile Neutropenie, Neutropenie (siehe “Gastrointestinal disordersâ€), Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie |
| Common | Panzytopenie |
| Nicht bekannt | Schwere Blutung (verbunden mit Thrombozytopenie) |
| Erkrankungen des Immunsystems | |
| Common | Überempfindlichkeit Reaktion einschließlich Hautausschlag |
| Rare | Anaphylaktische Reaktion, Angioödem, Urtikaria |
| Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen | |
| Sehr Häufig | Magersucht (die können schwerwiegend sein) |
| Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen | |
| Rare | Interstitielle Lungenerkrankung (einige Fälle tödlich gewesen) |
| Magen-Darm-Erkrankungen | |
| Sehr Häufig | Übelkeit, Erbrechen und Durchfall (alle schwerwiegend), die zu Austrocknung führen können |
| Common | Bauchschmerzen2, Verstopfung, Mukositis, Dyspepsie |
| Nicht bekannt | Magen-Darm-perforation |
| Leber-und Gallenerkrankungen | |
| Common | Hyperbilirubinaemia |
| Erkrankungen der Haut und des unterhautgewebes | |
| Sehr Häufig | Alopezie |
| Common | Juckreiz |
| Allgemeine Erkrankungen und administration Website-Bedingungen | |
| Sehr Häufig | Müdigkeit |
| Common | Erschöpfung, Fieber, Unwohlsein |
| Nicht bekannt | Schleimhaut-Entzündung |
| 1 bei Patienten, die mit topotecan behandelt wurden, wurden Todesfälle aufgrund von sepsis berichtet. 2 es wurde berichtet, dass eine Neutropenische Kolitis, einschließlich einer tödlichen neutropenischen Kolitis, als Komplikation einer topotecan-induzierten Neutropenie Auftritt | |
Die oben aufgeführten unerwünschten Ereignisse können bei Patienten mit schlechtem Leistungsstatus häufiger auftreten.
Die Sicherheitsdaten basieren auf einem integrierten Datensatz von 682 Patienten mit rezidivierendem Lungenkrebs, denen 2.536 orale topotecan-Monotherapie verabreicht wurden (275 Patienten mit rezidivierendem SCLC und 407 mit rezidivierendem nicht-SCLC).
Hämatologisch
Neutropenie
Schwere Neutropenie (Grad 4-neutrophilenzahl <0,5 x 109/l) traten in 32% der Patienten in 13% der Kurse. Die mittlere Zeit bis zum einsetzen einer schweren Neutropenie war Tag 12 mit einer mittleren Dauer von 7 Tagen. In 34% der Kurse mit schwerer Neutropenie war die Dauer >7 Tage. Im Kurs 1 Betrug die Inzidenz 20%, im Kurs 4 Betrug die Inzidenz 8%. Infektion, sepsis und fieberhafte Neutropenie traten bei 17%, 2% bzw. Der Tod durch sepsis trat bei 1% der Patienten auf. Panzytopenie wurde berichtet. Wachstumsfaktoren wurden 19% der Patienten in 8% der Kurse verabreicht.
Thrombozytopenie
Schwere Thrombozytopenie (Grad 4 - Plättchen <10 x 109/l) trat bei 6% der Patienten in 2% der Kurse. Die mittlere Zeit bis zum einsetzen einer schweren Thrombozytopenie war Tag 15 mit einer mittleren Dauer von 2,5 Tagen. In 18% der Kurse mit schwerer Thrombozytopenie war die Dauer >7 Tage. Moderate Thrombozytopenie (Grad 3 - Thrombozyten zwischen 10.0 und 50.0 x 109/l) traten bei 29% der Patienten in 14% der Kurse. Thrombozytentransfusionen wurden 10% der Patienten in 4% der Kurse verabreicht. Berichte über signifikante Folgen einer Thrombozytopenie, einschließlich Todesfälle aufgrund von tumorblutungen, waren selten.
Anämie
Mittelschwere bis schwere Anämie (Grad 3-und 4 - Hb ≤8.0 g/dl) trat bei 25% der Patienten (12% der Kurse). Die mittlere Zeit bis zum einsetzen einer mittelschweren bis schweren Anämie Betrug Tag 12 mit einer mittleren Dauer von 7 Tagen. In 46% der Kurse mit mittelschwerer bis schwerer Anämie Betrug die Dauer >7 Tage. Bei 30% der Patienten (13% der Kurse) wurden Transfusionen von roten Blutkörperchen verabreicht. Erythropoietin wurde 10% der Patienten in 8% der Kurse verabreicht.
Nicht hämatologisch
Die am häufigsten berichteten nicht-hämatologischen Wirkungen waren übelkeit (37%), Durchfall (29%), Müdigkeit (26%), Erbrechen (24%), Alopezie (21%) und Anorexie (18%). Alle Fälle waren unabhängig von der damit verbundenen Kausalität. Bei schweren Fällen (CTC Grad 3/4), die im Zusammenhang mit der topotecan-Verabreichung gemeldet wurden , lag die Inzidenz bei Durchfall 5%, Müdigkeit 4%, Erbrechen 3%, übelkeit 3% und Anorexie 2%.
Die gesamtinzidenz von drogenbedingtem Durchfall Betrug 22%, davon 4% mit Grad 3 und 0,4% mit Grad 4. Drogenbedingte Diarrhoe war bei Patienten >65 Jahre (28%) häufiger als bei Patienten unter 65 Jahren (19%).
Vollständige Alopezie im Zusammenhang mit der topotecan-Verabreichung wurde bei 9% der Patienten und partielle Alopezie im Zusammenhang mit der topotecan-Verabreichung bei 11% der Patienten beobachtet.
Therapeutische Interventionen im Zusammenhang mit nicht-hämatologischen Wirkungen umfassten Antiemetika, die 47% der Patienten in 38% der Kurse verabreicht wurden, und Antiemetika, die 15% der Patienten in 6% der Kurse verabreicht wurden. Ein 5-HT3-antagonist wurde 30% der Patienten in 24% der Kurse verabreicht. Loperamid wurde 13% der Patienten in 5% der Kurse verabreicht. Die mittlere Zeit bis zum auftreten von Durchfall Grad 2 oder schlechter Betrug 9 Tage.
Meldung vermuteter Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-System zu melden unter: www.mhra.gov.uk/yellowcard oder suchen Sie im Google Play oder Apple App Store nach MHRA Yellow Card.
In dosisfindungsstudien mit 523 Patienten mit rezidivierendem Eierstockkrebs und 631 Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Lungenkrebs wurde die dosislimitierende Toxizität der topotecan-Monotherapie als hämatologisch befunden. Die Toxizität war vorhersehbar und reversibel. Es gab keine Anzeichen einer kumulativen hämatologischen oder nicht-hämatologischen Toxizität.
Das Sicherheitsprofil von topotecan in Kombination mit cisplatin in den klinischen Studien zu Gebärmutterhalskrebs stimmt mit dem der topotecan-Monotherapie überein. Die Allgemeine hämatologische Toxizität ist bei Patienten, die mit topotecan in Kombination mit cisplatin behandelt wurden, im Vergleich zur topotecan-Monotherapie geringer, jedoch höher als bei cisplatin allein.
Zusätzliche unerwünschte Ereignisse wurden beobachtet, wenn topotecan in Kombination mit cisplatin verabreicht wurde; diese Ereignisse wurden jedoch unter cisplatin-Monotherapie beobachtet und waren nicht auf topotecan zurückzuführen. Die verschreibungsinformationen für cisplatin sollten konsultiert werden, um eine vollständige Liste der Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von cisplatin zu erhalten.
Die integrierten Sicherheitsdaten für die topotecan-Monotherapie sind nachstehend dargestellt.
Nebenwirkungen sind unten nach systemorganklasse und absoluter Häufigkeit (alle gemeldeten Ereignisse) aufgeführt. Häufigkeiten sind definiert als: sehr Häufig (>1/10), Häufig (>1/100 bis < 1/10); ungewöhnlich (>1/1, 000 zu <1/100); selten (>1/10,000 -<1/1,000); sehr selten (< 1/10. 000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).
Innerhalb jeder frequenzgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge Abnehmender schwere dargestellt.
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | |
| Sehr Häufig | Infektion |
| Common | Sepsis1 |
| Erkrankungen des Blut-und Lymphsystems | |
| Sehr Häufig | Febrile Neutropenie, Neutropenie (siehe “Gastrointestinal disordersâ€), Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie |
| Common | Panzytopenie |
| Nicht bekannt | Schwere Blutung (verbunden mit Thrombozytopenie) |
| Erkrankungen des Immunsystems | |
| Common | Überempfindlichkeit Reaktion einschließlich Hautausschlag |
| Rare | Anaphylaktische Reaktion, Angioödem, Urtikaria |
| Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen | |
| Sehr Häufig | Magersucht (die können schwerwiegend sein) |
| Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen | |
| Rare | Interstitielle Lungenerkrankung (einige Fälle tödlich gewesen) |
| Magen-Darm-Erkrankungen | |
| Sehr Häufig | Übelkeit, Erbrechen und Durchfall (alle schwerwiegend), Verstopfung, Bauchschmerzen2, Mukositis |
| Nicht bekannt | Magen-Darm-perforation |
| Leber-und Gallenerkrankungen | |
| Common | Hyperbilirubinaemia |
| Erkrankungen der Haut und des unterhautgewebes | |
| Sehr Häufig | Alopezie |
| Common | Juckreiz |
| Allgemeine Erkrankungen und administration Website-Bedingungen | |
| Sehr Häufig | Pyrexie, Erschöpfung, Müdigkeit |
| Common | Unwohlsein |
| Sehr selten | Paravasation3 |
| Nicht bekannt | Schleimhaut-Entzündung |
| 1 bei Patienten, die mit topotecan behandelt wurden, wurden Todesfälle aufgrund von sepsis berichtet. es wurde berichtet, dass2 Neutropenische Kolitis, einschließlich tödlicher neutropenischer Kolitis, als Komplikation einer topotecan-induzierten Neutropenie Auftritt. 3 die Reaktionen waren mild und erforderten im Allgemeinen keine spezifische Therapie. | |
Die oben aufgeführten unerwünschten Ereignisse können bei Patienten mit schlechtem Leistungsstatus häufiger auftreten.
Die Häufigkeit, die mit den unten aufgeführten hämatologischen und nicht hämatologischen unerwünschten Ereignissen verbunden ist, stellt die Berichte über unerwünschte Ereignisse dar, die als mit der topotecan-Therapie in Zusammenhang/möglicherweise in Zusammenhang stehen.
Hämatologisch
Neutropenie: Schwere (neutrophilenzahl <0.5 x 109 / l) während des Kurses 1 bei 55% der Patienten mit einer Dauer von >sieben Tagen bei 20 % und insgesamt bei 77 % der Patienten (39 % der Kurse). In Verbindung mit schwerer Neutropenie trat Fieber oder Infektion bei 16% der Patienten im Verlauf 1 und insgesamt bei 23% der Patienten (6% der Kurse) auf). Die mittlere Zeit bis zum einsetzen einer schweren Neutropenie Betrug neun Tage und die mittlere Dauer sieben Tage. Schwere Neutropenie dauerte mehr als sieben Tage in 11% der Kurse insgesamt. Unter allen Patienten, die in klinischen Studien behandelt wurden (einschließlich derjenigen mit schwerer Neutropenie und derjenigen, die keine schwere Neutropenie entwickelten), entwickelten 11 % (4% der Kurse) Fieber und 26 % (9% der Kurse) entwickelten Infektion. Darüber hinaus entwickelten 5% aller behandelten Patienten (1% der Kurse) eine sepsis.
Thrombozytopenie: Schwer (Thrombozyten <25 x 109/l) bei 25% der Patienten (8 % der Kurse); Moderat (Thrombozyten zwischen 25.0 und 50.0 x 109/l) bei 25% der Patienten (15 % der Lehrveranstaltungen). Die mittlere Zeit bis zum einsetzen einer schweren Thrombozytopenie Betrug Tag 15 und die mittlere Dauer fünf Tage.
Thrombozytentransfusionen wurden in 4 % der Kurse gegeben. Berichte über signifikante Folgen einer Thrombozytopenie, einschließlich Todesfälle aufgrund von tumorblutungen, waren selten.
Anämie:
Mittelschwerer bis schwerer (Hb ≤8.0 g/dl) bei 37 % der Patienten (14 % der Kurse). Bei 52% der Patienten (21% der Kurse) wurden Transfusionen von roten Blutkörperchen verabreicht.
Nicht hämatologisch
Häufig berichtete nicht-hämatologische Wirkungen waren gastrointestinale, wie übelkeit (52 %), Erbrechen (32 %), Durchfall (18 %), Verstopfung (9 %) und Mukositis (14 %). Die Inzidenz schwerer (Grad 3 oder 4) übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Mukositis Betrug 4, 3, 2 bzw.
Leichte Bauchschmerzen wurden bei 4% der Patienten berichtet.
Müdigkeit wurde bei etwa 25% und Asthenie bei 16% der Patienten beobachtet, die topotecan erhielten. Schwere (Grad 3 oder 4) Müdigkeit und Asthenie traten beide mit einer Inzidenz von 3% auf.
Totale oder ausgeprägte Alopezie wurde bei 30% der Patienten und partielle Alopezie bei 15% der Patienten beobachtet.
Andere schwere Ereignisse, die als im Zusammenhang mit der topotecan-Behandlung aufgezeichnet wurden oder möglicherweise damit zusammenhängen, waren Anorexie (12%), Unwohlsein (3 %) und Hyperbilirubinämie (1 %).
Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Urtikaria, Angioödem und anaphylaktische Reaktionen wurden selten berichtet. In klinischen Studien wurde bei 4% der Patienten über Hautausschlag und bei 1,5% über Juckreiz berichtet.
Meldung vermuteter Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen zu melden über:
Vereinigtes Königreich
Gelber Karten-Scheme
Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard oder suchen Sie nach MHRA Yellow Card im Google Play oder Apple App Store
IrlandHPRA Pharmakovigilanz, Earlsfort Terrace IRL - Dublin 2, Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517. Website: www.hpra.ie; E-mail: [email protected]
Überdosierungen wurden bei Patienten berichtet, die mit topotecan-Kapseln (bis zum 5-fachen der empfohlenen Dosis) und intravenösem topotecan (bis zum 10-fachen der empfohlenen Dosis) behandelt wurden. Die nach einer überdosierung beobachteten Anzeichen und Symptome stimmten mit den bekannten unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit topotecan überein. Die primären Komplikationen einer überdosierung sind knochenmarksuppression und Mukositis. Darüber hinaus wurden erhöhte Leberenzyme bei intravenöser topotecan-überdosierung berichtet.
Es ist kein Gegenmittel für eine überdosierung von topotecan bekannt. Die weitere Behandlung sollte klinisch indiziert oder vom nationalen giftzentrum empfohlen sein, sofern verfügbar.
Überdosierungen wurden bei Patienten berichtet, die mit intravenösen topotecan-Kapseln (bis zum 10-fachen der empfohlenen Dosis) und topotecan-Kapseln (bis zum 5-fachen der empfohlenen Dosis) behandelt wurden. Die nach einer überdosierung beobachteten Anzeichen und Symptome stimmten mit den bekannten unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit topotecan überein. Die primären Komplikationen einer überdosierung sind knochenmarksuppression und Mukositis. Darüber hinaus wurden erhöhte Leberenzyme bei intravenöser topotecan-überdosierung berichtet.
Es ist kein Gegenmittel für eine überdosierung von topotecan bekannt. Die weitere Behandlung sollte klinisch indiziert oder vom nationalen giftzentrum empfohlen sein, sofern verfügbar.
Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel: ATC-code: L01XX17.
Wirkungsmechanismus
Die Antitumoraktivität von topotecan beinhaltet die Hemmung der topoisomerase-I, eines Enzyms, das eng an der DNA-Replikation beteiligt ist, da es den vor der beweglichen replikationsgabel eingeführten torsionsstamm entlastet. Topotecan hemmt die topoisomerase-I, indem es den kovalenten Komplex aus Enzym-und stranggespaltener DNA stabilisiert, der ein Zwischenprodukt des katalytischen Mechanismus ist. Die zelluläre Folge der Hemmung der topoisomerase-I durch topotecan ist die Induktion von proteinassoziierten DNA-einzelstrangbrüchen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Rezidivierter SCLC
Eine Phase-III-Studie (Studie 478) verglich orales topotecan plus best supportive care (BSC) (n = 71) mit BSC allein (n = 70) bei Patienten, die nach einer erstlinientherapie einen Rückfall erlitten hatten (Mediane Zeit bis zum Fortschreiten [TTP] von der erstlinientherapie: 84 Tage für orales topotecan plus BSC, 90 Tage für BSC allein) und für die eine erneute Behandlung mit intravenöser Chemotherapie nicht als angemessen erachtet wurde.. In der oralen topotecan plus BSC-Gruppe zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zur BSC-alleingruppe (Log-rank p = 0.0104). Die nicht angepasste gefahrenquote für die orale topotecan plus BSC-Gruppe im Verhältnis zur BSC-alleingruppe Betrug 0.64 (95%): 0.45, 0.90). Das Mediane überleben bei Patienten, die mit oralem topotecan plus BSC behandelt wurden, Betrug 25.9 Wochen (95%): 18.3, 31.6) im Vergleich zu 13.9 Wochen (95%): 11.1, 18.6) für Patienten, die BSC allein erhalten (p = 0.0104).
Patientenselbstberichte über Symptome unter Verwendung einer nicht geblindeten Beurteilung zeigten einen konsistenten trend zum symptomnutzen für orales topotecan plus BSC.
Eine Phase-II-Studie (Studie 065) und eine Phase-III-Studie (Studie 396) wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von oralem topotecan gegenüber intravenösem topotecan bei Patienten zu bewerten, die >90 Tage nach Abschluss eines früheren chemotherapieschemas einen Rückfall erlitten hatten (siehe Tabelle 1). Orales und intravenöses topotecan waren mit einer ähnlichen symptompalliation bei Patienten mit rezidivierendem empfindlichem SCLC in patientenselbstberichten über eine nicht geblindete symptomskala in jeder dieser beiden Studien assoziiert.
max
Median überleben (Wochen)
32,3
25,1
33,0
35,0
(95% CI)
(26.3, 40.9)
(21.1, 33.0)
(29.1, 42.4)
(31.0, 37.1)
Hazard ratio (95% CI)
0.88 (0.59, 1.31)
0.88 (0.7, 1.11)
Response rate (%)
23.1
14.8
18.3
21.9
(95% CI)
(11.6, 34.5)
(5.3, 24.3)
(12.2, 24.4)
(15.3, 28.5)
Unterschied in der Ansprechrate (95% CI)
8.3 (-6.6, 23.1)
-3.6 (-12.6, 5.5)
mittlere Zeit bis zum Fortschreiten (Wochen)
14.9
13.1
11.9
14.6
(95% CI)
(8.3, 21.3)
(11.6, 18.3)
(9.7, 14.1)
(13.3, 18.9)
Hazard ratio (95% CI)
0.90 (0.60, 1.35)
1.21 (0.96, 1.53)
N = Gesamtzahl der behandelten Patienten
CI = Konfidenzintervall
Pädiatrische population
Die Sicherheit und Wirksamkeit von oralem topotecan bei pädiatrischen Patienten wurde nicht festgestellt.
Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel: andere antineoplastische Mittel, ATC-code: L01XX17.
Wirkungsmechanismus
Die Antitumoraktivität von topotecan beinhaltet die Hemmung der topoisomerase-I, eines Enzyms, das eng an der DNA-Replikation beteiligt ist, da es den vor der beweglichen replikationsgabel eingeführten torsionsstamm entlastet. Topotecan hemmt die topoisomerase-I, indem es den kovalenten Komplex aus Enzym-und stranggespaltener DNA stabilisiert, der ein Zwischenprodukt des katalytischen Mechanismus ist. Die zelluläre Folge der Hemmung der topoisomerase-I durch topotecan ist die Induktion von proteinassoziierten DNA-einzelstrangbrüchen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Rezidivierter Eierstockkrebs
In einer Vergleichsstudie mit topotecan und paclitaxel bei Patienten, die zuvor wegen Ovarialkarzinoms mit platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden (n = 112 bzw. 114), Betrug die Ansprechrate (95% CI) 20,5 % (13 %, 28 %) gegenüber 14 % (8 %, 20 %) und die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten 19 Wochen gegenüber 15 Wochen (hazard ratio 0,7 [0,6, 1,0]) für topotecan bzw. Das Mediane Gesamtüberleben Betrug 62 Wochen für topotecan gegenüber 53 Wochen für paclitaxel (hazard ratio 0,9 [0,6, 1,3]).
Die Ansprechrate im gesamten ovarialkarzinomprogramm (n = 392, alle zuvor mit cisplatin oder cisplatin und paclitaxel behandelt) Betrug 16 %. Die mittlere Reaktionszeit in klinischen Studien Betrug 7,6-11,6 Wochen. Bei Patienten, die innerhalb von 3 Monaten nach der cisplatin-Therapie refraktär oder rezidivierend waren (n = 186), Betrug die Ansprechrate 10 %.
Diese Daten sollten im Zusammenhang mit dem Allgemeinen Sicherheitsprofil des Arzneimittels, insbesondere der signifikanten hämatologischen Toxizität, bewertet werden.
Eine Ergänzende Retrospektive Analyse wurde an Daten von 523 Patienten mit rezidivierendem Eierstockkrebs durchgeführt. Insgesamt wurden 87 vollständige und partielle Reaktionen beobachtet, von denen 13 während der Zyklen 5 und 6 und 3 danach auftraten. Von den Patienten, die mehr als 6 Therapiezyklen erhielten, schlossen 91% die Studie wie geplant ab oder wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit behandelt, wobei nur 3% wegen unerwünschter Ereignisse zurückgezogen wurden.
Rezidivierter SCLC
Eine phase-III-Studie (Studie 478) verglich orales topotecan plus best supportive care (BSC) (n=71) mit BSC allein (n=70) bei Patienten, die nach einer erstlinientherapie einen Rückfall erlitten hatten (Mediane Zeit bis zum Fortschreiten [TTP] von der erstlinientherapie: 84 Tage für orales topotecan plus BSC, 90 Tage für BSC allein) und für die eine erneute Behandlung mit intravenöser Chemotherapie nicht als angemessen erachtet wurde.. In der oralen topotecan plus BSC-Gruppe zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zur BSC-alleingruppe (Log-rank p=0.0104). Die nicht angepasste gefahrenquote für die orale topotecan plus BSC-Gruppe im Verhältnis zur BSC-alleingruppe Betrug 0.64 (95%): 0.45, 0.90). Das Mediane überleben bei Patienten, die mit oralem topotecan plus BSC behandelt wurden, Betrug 25.9 Wochen (95 % C.Ich. 18.3, 31.6) im Vergleich zu 13.9 Wochen (95%): 11.1, 18.6) für Patienten, die BSC allein erhalten (p=0.0104).
Patientenselbstberichte über Symptome unter Verwendung einer nicht geblindeten Beurteilung zeigten einen konsistenten trend zum symptomnutzen für orales topotecan plus BSC.
Eine Phase-II-Studie (Studie 065) und eine Phase-III-Studie (Studie 396) wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von oralem topotecan gegenüber intravenösem topotecan bei Patienten zu bewerten, die >90 Tage nach Abschluss eines früheren chemotherapieschemas einen Rückfall erlitten hatten (siehe Tabelle 1). Orales und intravenöses topotecan waren mit einer ähnlichen symptompalliation bei Patienten mit rezidivierendem empfindlichem SCLC in patientenselbstberichten über eine nicht geblindete symptomskala in jeder dieser beiden Studien assoziiert.
Tabelle 1.max.3
(26.3, 40.9)
25.1
(21.1, 33.0)
33.0
(29.1, 42.4)
35.0
(31.0, 37.1)
Hazard ratio
(95% CI)
0.88 (0.59, 1.31)
0.88 (0.7, 1.11)
Response-rate (%)
(95% CI)
23.1
(11.6, 34.5)
14.8
(5.3, 24.3)
18.3
(12.2, 24.4)
21.9
(15.3, 28.5)
Unterschied in der response-rate
(95% CI)
8.3 (-6.6, 23.1)
-3.6 (-12.6, 5.5)
die Mediane Zeit bis zur progression (Wochen)
(95% CI)
14.9
(8.3, 21.3)
13.1
(11.6, 18.3)
11.9
(9.7, 14.1)
14.6
(13.3, 18.9)
Hazard ratio
(95% CI)
0.90 (0.60, 1.35)
1.21 (0.96, 1.53)
N = Gesamtzahl der behandelten Patienten.
CI = Konfidenzintervall.
In einer anderen randomisierten Phase-III-Studie, in der intravenöses (IV) topotecan mit Cyclophosphamid, doxorubicin und Vincristin (CAV) bei Patienten mit rezidivierendem, empfindlichem SCLC verglichen wurde, Betrug die gesamtansprechrate 24,3% für topotecan im Vergleich zu 18,3% für die CAV-Gruppe. Die Mediane Zeit bis zum Fortschreiten war in den beiden Gruppen ähnlich(13,3 Wochen bzw.
Die Mediane überleben für die beiden Gruppen wurden 25.0 und 24.7 Wochen, beziehungsweise. Das risikoverhältnis für das überleben mit IV topotecan im Vergleich zu CAV Betrug 1,04 (95% CI: 0,78 - 1,40).
Die Ansprechrate auf topotecan im kombinierten kleinzelligen lungenkrebsprogramm (n = 480) für Patienten mit rezidivierter Erkrankung, die auf eine erstlinientherapie Ansprachen, Betrug 20,2 %. Das Mediane überleben Betrug 30,3 Wochen (95% CI: 27,6, 33,4).
Bei einer population von Patienten mit refraktärem SCLC (Patienten, die nicht auf eine erstlinientherapie Ansprachen) Betrug die Ansprechrate auf topotecan 4, 0%.
Zervixkarzinom
In einer randomisierten, vergleichenden Phase-III-Studie der Gynäkologischen onkologiegruppe (GOG 0179) wurde topotecan plus cisplatin (n=147) allein mit cisplatin (n=146) zur Behandlung von histologisch bestätigten persistierenden, rezidivierenden oder Stadium-IVB-Karzinomen des Gebärmutterhalses verglichen, bei denen eine kurative Behandlung mit einer Operation und/oder Bestrahlung nicht als angemessen angesehen wurde. Topotecan plus cisplatin hatte einen statistisch signifikanten Vorteil beim Gesamtüberleben im Vergleich zur cisplatin-Monotherapie nach Anpassung an zwischenanalysen (Log-Rang p =0,033).
Tabelle 2. Studie Ergebnisse der Studie GOG-0179
| ITT-population | ||
| Cisplatin 50 mg/m2 am Tag 1, alle 2l Tage. | Cisplatin 50 mg/m2 an Tag 1 + Topotecan 0,75 mg/m2 Tage 1-3, alle 21 Tage | |
| Überleben (Monate) | (n = 146) | (n = 147) |
| Median (95%).) | 6.5 (5.8, 8.8) | 9.4 (7.9, 11.9) |
| Gefahrenverhältnis (95%).) | 0.76 (0.59, 0.98) | |
| Log rank p-value | 0.033 | |
| Patienten ohne Vorherige Cisplatin chemoradiotherapie | ||
|
| Cisplatin | Topotecan/Cisplatin |
| Überleben (Monate) | (n = 46) | (n = 44) |
| Median (95%).) | 8.8 (6.4, 11.5) | 15.7 (11.9, 17.7) |
| Gefahrenverhältnis (95%).) | 0.51 (0.31, 0.82) | |
| Patienten mit vorheriger Cisplatin-chemoradiotherapie | ||
|
| Cisplatin | Topotecan/Cisplatin |
| Überleben (Monate) | (n = 72) | (n = 69) |
| Median (95%).) | 5.9 (4.7, 8.8) | 7.9 (5.5, 10.9) |
| Gefahrenverhältnis (95%).) | 0.85 (0.59, 1.21) | |
Bei Patienten (n=39) mit Rezidiv innerhalb von 180 Tagen nach chemoradiotherapie mit cisplatin Betrug das Mediane überleben im topotecan plus cisplatin-arm 4,6 Monate (95% CI:: 2,6, 6,1) gegenüber 4,5 Monaten (95% C. I.: 2,9, 9,6) für den Cisplatin-arm mit einem risikoverhältnis von 1,15 (0,59, 2,23). Bei den Patienten (n=102) mit Rezidiv nach 180 Tagen, die Mediane überlebenszeit im topotecan plus cisplatin arm 9,9 Monate (95% CI:: 7, 12.6) im Vergleich von 6,3 Monaten (95%CI:: 4.9, 9.5) für die cisplatin-arm mit einem hazard ratio von 0.75 (0.49, 1.16).
Pädiatrische population
Topotecan wurde auch in der pädiatrischen population ausgewertet; es liegen jedoch nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vor.
In einer offenen Studie mit Kindern (n = 108, Altersgruppe: Säugling bis 16 Jahre) mit rezidivierenden oder progressiven soliden Tumoren wurde topotecan in einer Anfangsdosis von 2 verabreicht.0 mg/m2 als 30-minütige infusion für 5 Tage wiederholt sich alle 3 Wochen bis zu einem Jahr, je nach ansprechen auf die Therapie. Tumortypen waren Ewing-Sarkom/primitiver neuroektodermaler Tumor, Neuroblastom, osteoblastom und Rhabdomyosarkom. Die Antitumoraktivität wurde hauptsächlich bei Patienten mit Neuroblastom nachgewiesen. Die toxizitäten von topotecan bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierenden und refraktären soliden Tumoren ähnelten denen, die in der Vergangenheit bei Erwachsenen Patienten beobachtet wurden. In dieser Studie erhielten sechsundvierzig (43%) Patienten G-CSF über 192 (42.1%) Kurse; fünfundsechzig (60%) erhielten Transfusionen von gepackten roten Blutkörperchen und fünfzig (46%) von Blutplättchen über 139 und 159 Kurse (30.5% und 34.9%) bzw.. Basierend auf der dosislimitierenden Toxizität der myelosuppression wurde die maximal tolerierte Dosis (MTD) bei 2.0 mg/m2 - Tag mit G-CSF und 1.4 mg/m2/Tag ohne G-CSF in einer pharmakokinetischen Studie bei pädiatrischen Patienten mit refraktären soliden Tumoren.
Verteilung
Die Pharmakokinetik von topotecan nach oraler Verabreichung wurde bei Krebspatienten nach Dosen von 1.2 bis 3.1 mg/m2/Tag und 4 mg/m2/Tag, täglich verabreicht für 5 Tage. Die Bioverfügbarkeit von oralem topotecan (Gesamt und Lacton) beim Menschen beträgt etwa 40%. Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-topotecan (ich.e. Lacton und carboxylat Formen) und topotecan Lacton (aktive Sättigung) peak bei ca..0 Stunden und 1.5 Stunden und sinken bi-exponentiell mit mittlerer terminaler Halbwertszeit von ungefähr 3.0 bis 6.0 Stunden. Die gesamtexposition (AUC) erhöht sich ungefähr proportional mit der Dosis. Es gibt wenig oder keine Anhäufung von topotecan bei wiederholter täglicher Dosierung und es gibt keine Hinweise auf eine änderung der Pharmakokinetik nach mehreren Dosen. Präklinische Studien zeigen, dass die Plasmaproteinbindung von topotecan niedrig ist (35%) und die Verteilung zwischen Blutzellen und plasma ziemlich homogen war.
Biotransformation
Ein Hauptweg der clearance von topotecan ist die Hydrolyse des lactonrings unter Bildung des ringöffneten carboxylats. Abgesehen von der Hydrolyse wird topotecan überwiegend renal gereinigt, wobei eine untergeordnete Komponente in plasma, Urin und Fäkalien zum N-desmethylmetaboliten (SB-209780) metabolisiert wird.
Beseitigung
Die gesamtwiederherstellung von topotecan-bezogenem material nach fünf täglichen topotecan-Dosen Betrug 49 bis 72% (Mittelwert 57%) der verabreichten oralen Dosis. Ungefähr 20% wurden als gesamttopotecan und 2% als N-desmethyltopotecan im Urin ausgeschieden. Die fäkale elimination von gesamttopotecan machte 33% aus, während die fäkale elimination Von N-desmethyltopotecan 1% Betrug.5%. Insgesamt trug der N-desmethylmetabolit einen Mittelwert von weniger als 6% (Bereich 4-8%) des gesamten topotecan-bezogenen Materials im Urin und im Kot bei. O-glucuronide von topotecan und N-desmethyltopotecan wurden im Urin identifiziert. Das mittlere Metabolit: parent plasma AUC Verhältnis Betrug weniger als 10% für totales topotecan und topotecan Lacton.
in vitro hemmte topotecan weder die humanen P450-Enzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A oder CYP4A noch die humanen cytosolischen Enzyme dihydropyrimidin oder xanthinoxidase.
Nach gleichzeitiger Gabe des inhibitors ABCB1 (P-gp) und ABCG2 (BCRP), elacridar (GF120918) bei 100 bis 1000 mg mit oralem topotecan, erhöhte sich die AUC0-∞ von topotecan Lacton und gesamttopotecan um das 2,5-fache.
Die Verabreichung von oralem Cyclosporin A (15 mg / kg), einem Inhibitor der Transporter ABCB1 (P-gp) und ABCC1 (MRP-1) sowie des metabolisierenden Enzyms CYP3A4, innerhalb von 4 Stunden nach oralem topotecan erhöhte die Dosis normalisierte auc0-24h von topotecan - Lacton und gesamttopotecan um das 2,0-bzw. 2,5-fache.
Das Ausmaß der Exposition war nach einer fettreichen Mahlzeit und im nüchternen Zustand ähnlich, während tmax von 1,5 auf 3 Stunden (topotecan-Lacton) und von 3 auf 4 Stunden (gesamttopotecan) verzögert wurde.
Spezielle Populationen
leberfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von oralem topotecan wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörung
Die Ergebnisse einer cross-study-Analyse legen nahe, dass die Exposition gegenüber topotecan-Lacton, dem aktiven Sättigungsgefühl nach topotecan-Verabreichung, mit verminderter Nierenfunktion zunimmt. Geometrische mittlere topotecan Lacton Dosis-normalisierte AUC(0-∞) Werte waren 9.4, 11.1 und 12.0 ng*h / ml bei Patienten mit Kreatinin-clearance-Werten von mehr als 80 ml/min, 50 bis 80 ml/min bzw.. In dieser Analyse wurde die Kreatinin-clearance nach der Cockcroft-Gault-Methode berechnet. Ähnliche Ergebnisse wurden erhalten, wenn die glomeruläre Filtrationsrate (ml/min) unter Verwendung der MDRD-Formel, korrigiert um das Körpergewicht, geschätzt wurde. Patienten mit Kreatinin-clearance > 60 ml / min wurden in Wirksamkeits - / Sicherheitsstudien von topotecan aufgenommen. Daher wird die Anwendung der normalen Anfangsdosis bei Patienten mit einer leichten Abnahme der Nierenfunktion als erwiesen angesehen.
Koreanische Patienten mit Nierenfunktionsstörung hatten im Allgemeinen eine höhere Exposition als nicht-asiatische Patienten mit dem gleichen Grad an Nierenfunktionsstörung. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist unklar. Geometrische mittlere topotecan Lacton Dosis-normalisierte AUC(0-∞) Werte für koreanische Patienten waren 7,9, 12,9 und 19,7 ng*h/ml in Probanden mit Kreatinin clearance Werte von mehr als 80 ml/min, 50 zu 80 ml/min und 30 zu 49 ml/min, beziehungsweise. Es gibt keine Daten von asiatischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung außer Koreanern.
Geschlecht
Eine studienübergreifende Analyse bei 217 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren ergab, dass Geschlecht die Pharmakokinetik von Xinze-Kapseln klinisch nicht relevant beeinflusste.
Verteilung
Nach intravenöser Verabreichung von topotecan in Dosen von 0.5 zu 1.5 mg/m2 als 30-minütige infusion täglich für fünf Tage zeigte topotecan eine hohe plasmaclearance von 62 l/h (SD 22), was ungefähr 2/3 des leberblutflusses entspricht. Topotecan hatte auch ein hohes Verteilungsvolumen, etwa 132l (SD 57) und eine relativ kurze Halbwertszeit von 2-3 Stunden. Der Vergleich der pharmakokinetischen Parameter deutete auf keine änderung der Pharmakokinetik über die 5 Tage der Dosierung hin. Die Fläche unter der Kurve nahm ungefähr proportional zur dosiserhöhung zu. Es gibt wenig oder keine Akkumulation von topotecan bei wiederholter täglicher Dosierung und es gibt keine Hinweise auf eine Veränderung der Pharmakokinetik nach mehreren Dosen. Präklinische Studien zeigen, dass die Plasmaproteinbindung von topotecan niedrig ist (35%) und die Verteilung zwischen Blutzellen und plasma ziemlich homogen war.
Biotransformation
Die elimination von topotecan wurde nur teilweise beim Menschen untersucht. Ein Hauptweg der clearance von topotecan war die Hydrolyse des lactonrings unter Bildung des ringöffneten carboxylats.
Stoffwechsel Konten für <10% der Beseitigung von topotecan. Ein N-desmethylmetabolit, von dem gezeigt wurde, dass er eine ähnliche oder geringere Aktivität aufweist als der Elternteil in einem zellbasierten assay, wurde in Urin, plasma und Fäkalien gefunden. Der mittlere Metabolit: das auc-Verhältnis war < 10 % für Gesamt-topotecan und topotecan-Lacton. Ein O-glucuronidierungsmetabolit von topotecan und N-desmethyltopotecan wurde im Urin identifiziert.
Beseitigung
Die gesamtwiederherstellung von topotecan-bezogenem material nach fünf täglichen topotecan-Dosen Betrug 71 bis 76 % der verabreichten IV-Dosis. Ungefähr 51% wurden als gesamttopotecan und 3% als N-desmethyltopotecan im Urin ausgeschieden. Die fäkale elimination von gesamttopotecan Betrug 18 %, während die fäkale elimination Von N-desmethyltopotecan 1,7 % Betrug. Insgesamt trug Der N-desmethylmetabolit einen Mittelwert von < 7% (Bereich 4-9 %) des gesamten topotecan-bezogenen Materials entfielen auf Urin und Kot. Das topotecan-O-glucuronid und N-desmethyltopotecan-O-glucuronid im Urin waren < 2.0 %.
in vitro Daten unter Verwendung von menschlichen lebermikrosomen zeigen die Bildung kleiner Mengen von N-demethyliertem topotecan an. in vitro hemmte topotecan weder die humanen P450-Enzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A oder CYP4A noch die humanen cytosolischen Enzyme dihydropyrimidin oder xanthinoxidase.
In Kombination mit cisplatin (cisplatin Tag 1, topotecan Tage 1 bis 5) wurde die clearance von topotecan am Tag 5 im Vergleich zu Tag 1 reduziert (19,1 l/h/m2 im Vergleich zu 21,3 l/h/m2 [n=9]).
Spezielle Populationen
leberfunktionsstörung
Die plasmaclearance bei Patienten mit leberfunktionsstörung (serumbilirubin zwischen 1, 5 und 10 mg/dl) sank im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von Patienten auf etwa 67%. Die Topotecan-Halbwertszeit wurde um etwa 30% erhöht, es wurde jedoch keine klare Veränderung des verteilungsvolumens beobachtet. Die plasmaclearance von totaltopotecan (aktive und inaktive form) bei Patienten mit leberfunktionsstörung nahm im Vergleich zur Kontrollgruppe der Patienten nur um etwa 10% ab.
Nierenfunktionsstörung
Plasmaclearance bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance 41-60 ml / min.) sank im Vergleich zu Kontrollpatienten auf etwa 67%. Das Verteilungsvolumen wurde leicht verringert und damit die Halbwertszeit nur um 14% erhöht. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung wurde die topotecan-plasmaclearance bei Kontrollpatienten auf 34% des Wertes reduziert. Mittlere Halbwertszeit stieg von 1,9 Stunden auf 4,9 Stunden.
Alter / Gewicht
In einer populationsstudie hatten eine Reihe von Faktoren wie Alter, Gewicht und Aszites keinen signifikanten Einfluss auf die clearance von totaltopotecan (aktive und inaktive form).
Pädiatrische population
Die Pharmakokinetik von topotecan, die 5 Tage lang als 30-minütige infusion verabreicht wurde, wurde in zwei Studien untersucht. Eine Studie umfasste einen Dosisbereich von 1.4 zu 2.4 mg / m2 bei Kindern (2 bis 12 Jahre, n = 18 Jahre), Jugendlichen (12 bis 16 Jahre, n = 9 Jahre) und Jungen Erwachsenen (16 bis 21 Jahre, n = 9 Jahre) mit refraktären festen Tumoren. Die zweite Studie umfasste einen Dosisbereich von 2.0 bis 5.2 mg/m2 bei Kindern (n = 8), heranwachsenden (n = 3) und Jungen Erwachsenen (n = 3) mit Leukämie. In diesen Studien gab es keine offensichtlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik von topotecan bei Kindern, Jugendlichen und Jungen Erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren oder Leukämie, aber die Daten sind zu begrenzt, um eindeutige Schlussfolgerungen zu ziehen.
aufgrund seines Wirkmechanismus ist topotecan genotoxisch für Säugetierzellen (mauslymphomzellen und menschliche Lymphozyten) in vitro und mausknochenmarkszellen in vivo. Es wurde auch gezeigt, dass Topotecan bei Verabreichung an Ratten und Kaninchen eine Embryo-fötale Letalität verursacht.
in reproduktionstoxizitätsstudien mit topotecan bei Ratten gab es keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität; bei Frauen wurden jedoch Superovulation und leicht erhöhter präimplantationsverlust beobachtet.
das Karzinogene Potenzial von topotecan wurde nicht untersucht.
aufgrund seines Wirkmechanismus ist topotecan genotoxisch für Säugetierzellen (mauslymphomzellen und menschliche Lymphozyten) in vitro und mausknochenmarkszellen in vivo. Es wurde auch gezeigt, dass Topotecan bei Verabreichung an Ratten und Kaninchen eine Embryo-fötale Letalität verursacht.
in reproduktionstoxizitätsstudien mit topotecan bei Ratten gab es keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität; bei Frauen wurden jedoch Superovulation und leicht erhöhter präimplantationsverlust beobachtet.
das Karzinogene Potenzial von topotecan wurde nicht untersucht.
Nicht anwendbar.
Xinze die Kapseln sollten nicht geöffnet oder zerdrückt werden.
unbenutztes Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.
Xinze wird als steriles Konzentrat enthält 4 mg topotecan in 4 ml Lösung (1 mg/ml).
Parenterale Produkte sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Xinze ist eine gelb / gelbgrüne Lösung. Wenn sichtbare Partikel beobachtet werden, sollte das Produkt nicht verabreicht werden.
Eine weitere Verdünnung mit entweder Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung oder glucose 50 mg/ml (5%) Injektionslösung ist erforderlich, um vor der Verabreichung an den Patienten eine endkonzentration zwischen 25 und 50 Mikrogramm / ml zu erhalten.
Die normalen Verfahren für die ordnungsgemäße Handhabung und Entsorgung von Krebsmedikamenten sollten festgelegt werden, nämlich:
∠' Personal sollte geschult werden, um das Arzneimittel vorzubereiten und zu verabreichen.
∠' Schwangeres Personal sollte von der Arbeit mit diesem Arzneimittel ausgeschlossen werden.
∠' das Personal, das mit diesem Arzneimittel umgeht, sollte Schutzkleidung einschließlich Maske, Schutzbrille und Handschuhe tragen.
∠' Alle Gegenstände zur Verwaltung oder Reinigung, einschließlich Handschuhe, sollten in Hochrisiko-abfallentsorgungsbeuteln zur Hochtemperaturverbrennung aufbewahrt werden. Flüssige Abfälle können mit großen Mengen Wasser gespült werden.
∠' Versehentlicher Kontakt mit der Haut oder den Augen sollte sofort mit reichlich Wasser behandelt werden. Bei anhaltenden Reizungen sollte ein Arzt konsultiert werden.
- unbenutzte Produkte oder Abfälle sollten entsprechend den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.
