Arranon

Arranon

Darreichungsformen und Stärken

250 mg/50 mL (5 mg/mL) Fläschchen

Lagerung und Handhabung

ARRANON Injektion wird als klare, farblose, sterile geliefert lösung in Typ I, Klarglasfläschchen mit grauem Butylkautschuk (latexfrei) stopper und eine rote snap-off aluminium dichtung. Jede Durchstechflasche enthält 250 mg nelarabin (5 mg Nelarabin pro ml) und der inaktive Bestandteil Natriumchlorid (4,5 mg pro mL) in 50 mL Wasser zur Injektion, USP. Fläschchen sind in der folgende Kartongröße:

UNZUSTELLBARKEITSBERICHT 0007-4401-06 (Paket von 6)

Lagerung bei 25° C (77° F), nicht erlaubt bis 15° C 30° C (59° bis 86° F).

VERWEIS

1. Verhinderung beruflicher Exposition gegenüber antineoplastischen und Andere gefährliche Drogen im Gesundheitswesen. NIOSH Alert 2004-165.

2. OSHA Technical Manual, TED 1-0.15 A, Abschnitt VI: Kapitel 2. Kontrolle der beruflichen Exposition gegenüber gefährlichen Drogen. OSHA, 1999. http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm vi/otm-vi 2.HTML

3. American Society of Health-System Pharmacists. ASHP Richtlinien zum Umgang mit Gefährlichen Drogen. Bin JHealth-Syst Pharm. 2006,63:1172-1193.

4. Polovich M, Weiß JM, Kelleher LO (Hrsg.) 2005. Chemotherapie und Biotherapie Richtlinien und Empfehlungen für die Praxis. (2nd ed) Pittsburgh, PA: Onkologie Pflegegesellschaft.

GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC 27709. Dezember 2011

ARRANON® ist für die behandlung von Patienten mit akuter lymphoblastischer T-Zell-Leukämie und T-Zell lymphoblastisches Lymphom, dessen Krankheit nicht reagiert hat oder rückfällig ist nach der Behandlung mit mindestens zwei Chemotherapien. Diese Verwendung basiert über die Induktion vollständiger Antworten. Randomisierte Studien zeigen erhöhte überleben oder andere klinische Studien wurden nicht durchgeführt.

Empfohlene Dosierung

Dieses produkt ist für intravenöse nur verwenden.

Die empfohlene Dauer von die Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten wurde nicht eindeutig festgestellt. In klinische Studien, Die Behandlung wurde im Allgemeinen fortgesetzt, bis Hinweise auf Krankheitsprogression, der Patient erlebte eine inakzeptable Toxizität, der Patient wurde ein Kandidat für Knochenmarktransplantation, oder der Patient nicht mehr weiterhin von der Behandlung profitieren.

Erwachsene Dosierung

Die empfohlene Erwachsenendosis von ARRANON ist 1.500 mg / m2 Â intravenös über 2 Stunden an den Tagen 1, 3 verabreicht, und 5 alle 21 Tage wiederholt. ARRANON wird unverdünnt verabreicht.

Pädiatrische Dosierung

Die empfohlene pädiatrische Dosis von ARRANON ist 650 mg / m2 Â intravenös über 1 Stunde täglich für 5 verabreicht aufeinanderfolgende Tage alle 21 Tage wiederholt. ARRANON wird unverdünnt verabreicht.

Dosisänderung

ARGON-Verabreichung sollte sein abgesetzt für neurologische Nebenwirkungen von NCI Gemeinsame Toxizitätskriterien Grad 2 oder höher. Dosierung kann für andere Toxizität verzögert werden, einschließlich hämatologische Toxizität.

Anpassung der Dosis in Speziellen Bevölkerung

ARRANON wurde nicht untersucht in Patienten mit Nieren-oder Leberfunktionsstörungen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CLcr) wird keine Dosisanpassung empfohlen) > 50 mL/min. Es gibt unzureichende Daten zur Unterstützung einer Dosisempfehlung für Patienten mit einem CLcr < 50 ml / min.

Prävention von Hyperurikämie

Geeignete Maßnahmen (z., hydratation, Urinalkalisierung und Prophylaxe mit Allopurinol) muss sein genommen, um Hyperurikämie zu verhindern.

Anleitung zur Handhabung, Vorbereitung und Verwaltung

Handhabung

ARRANON ist ein zytotoxisches Mittel. Vorsicht ist bei der Handhabung und Zubereitung geboten. Verwendung von Handschuhen und anderen Schutzkleidung zur Vermeidung von Hautkontakt wird empfohlen. Richtige aseptische Technik sollte verwendet werden. Richtlinien für die ordnungsgemäße Handhabung und Entsorgung von Krebsmedikamente wurden veröffentlicht.^1-4

Vorbereitung und Verwaltung

MELONE nicht verdünnen Verwaltung.Die entsprechende Dosis von MELONE wird übertragen in polyvinylchlorid (PVC) Infusionsbeutel oder Glasbehälter und verabreicht als zweistündige Infusion bei erwachsenen Patienten und als einstündige Infusion bei pädiatrischen Patienten.

Vor der Verwaltung, inspizieren das Arzneimittel ist für Partikel und Verfärbungen geeignet.

Stabilität: ARGON-Injektion ist stabil in Polyvinylchlorid (PVC) infusionsbeutel und Glasbehälter für bis zu 8 Stunden bei bis zu 30° C.

Kein.

UNWETTERWARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORKEHRUNG Abschnitt.

VORKEHRUNG

Neurologische Nebenwirkungen

Neurotoxizität ist die dosislimitierende toxizität von Nelarabin. Patienten, die sich einer Therapie mit ARGON unterziehen, sollten sein eng beobachtet für Anzeichen und Symptome der neurologischen Toxizität. Häufige Anzeichen und Symptome von nelarabin-bezogene Neurotoxizität umfassen Somnolenz, Verwirrung, Krämpfe, ataxie, Parästhesien und Hypästhesie. Schwere neurologische Toxizität kann sich manifestieren als Koma, Status epilepticus, kraniospinale Demyelinisierung oder aufsteigend neuropathie ähnlich in der Darstellung Guillain-Barre-Syndrom.

Zuvor behandelte Patienten oder gleichzeitig mit intrathekaler Chemotherapie oder zuvor mit Craniospinal bestrahlung kann ein erhöhtes Risiko für neurologische Nebenwirkungen haben.

Hämatologische Nebenwirkungen

Leukopenie, Thrombozytopenie, anämie und Neutropenie, einschließlich fieberhafter Neutropenie, wurden assoziiert mit Nelarabin-Therapie. Komplettes Blutbild einschließlich Blutplättchen sollte sein regelmäßig überwacht.

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie D

ARGON kann fötalen Schaden verursachen, wenn einer schwangeren Frau verabreicht.

Nelarabin verabreicht während der zeitraum der Organogenese verursacht erhöhte Inzidenz von fetalen Fehlbildungen, anomalien und Variationen bei Kaninchen (siehe Sterben Verwendung In Bestimmten Populationen].

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierte Studien von ARGON bei schwangeren Frauen. Wenn dieses Medikament verwendet wird während der Schwangerschaft oder wenn der Patient während der Einnahme dieses Medikaments schwanger wird, der Patient sollte über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden. Frauen der gebärfähigen frauen sollten geraten werden, während des Empfangs nicht schwanger zu werden behandlung mit ARGON.

Hyperurikämie

Patienten, die ARRANON erhalten, sollten erhalten Sie eine intravenöse Flüssigkeitszufuhr gemäß der üblichen medizinischen Praxis für die behandlung von Hyperurikämie bei Patienten mit einem Risiko für das Tumorlysesyndrom. Die Anwendung von Allopurinol bei Patienten mit einem Risiko von Hyperurikämie.

Impfung

Verabreichung von Lebendimpfstoffen an immungeschwächte Patienten sollten vermieden werden.

Informationen zur Patientenberatung

Die Patientenbeschriftung ist als Abreißprospekt an der ende dieser vollständigen Verschreibungsinformationen. Informieren Sie jedoch die Patienten über die folgenden:

• Da bei Patienten, die eine Nelarabintherapie erhalten, Folgendes auftreten kann somnolence, sie sollten über den Betrieb gefährlicher Maschinen gewarnt werden, einschließlich Autos.
• Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sie erleben neue oder sich verschlechternde Symptome einer peripheren Neuropathie (siehe BOXEN WARNUNG, WARNUNGEN UND Vorsorgemaßnahmen, und DOSIERUNG UND VERWERTUNG]. Diese Anzeichen und Symptome umfassen: Kribbeln oder Taubheitsgefühl in Fingern, Händen, Zehen, oder Füße, Schwierigkeiten mit der Feinmotorik Koordinationsaufgaben wie Knöpfen kleidung, Unruhe beim Gehen, Schwäche durch einen niedrigen Stuhl, schwäche beim Treppensteigen, vermehrtes Stolpern beim Gehen. Chen.
• Patienten sollten hingewiesen werden, dass Fälle bekannt sind auftreten bei Patienten, die Nelarabin erhalten. Wenn ein Anfall auftritt, der Arzt die Verwaltung soll umgehend informiert werden.
• Patienten, die während der Behandlung Fieber oder Anzeichen einer Infektion entwickeln therapie sollte ihren Arzt unverzüglich benachrichtigen.
• Patienten sollten beraten werden, ein wirksames Verhütungsmittel zu verwenden maßnahmen zur Verhinderung einer Schwangerschaft und zur Vermeidung des Stillens während der Behandlung mit ARRANON.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenitätsprüfung von nelarabin wurde nicht durchgeführt. Nelarabin war jedoch mutagen, wenn es in vitro in L5178Y / TK-Maus-Lymphomzellen mit und ohne metabolische Aktivierung. Es wurden keine Studien an Tieren durchgeführt, um das genotoxische Potenzial oder Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit. Die Wirkung auf die menschliche Fruchtbarkeit ist unbekannt.

Die Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie D

ARGON kann fötalen Schaden verursachen, wenn einer schwangeren Frau verabreicht. Nelarabin verabreicht Kaninchen während der zeitraum der Organogenese verursacht erhöhte Inzidenz von fetalen Fehlbildungen, anomalien und Variationen bei Dosen > 360 mg / m2 / Tag (8-stündige IV-Infusion, ungefähr V die Erwachsenendosis im Vergleich zu mg / m2 (Basis), die die niedrigste Dosis getestet. Gaumenspalte wurde bei Kaninchen mit 3.600 mg/m2 /Tag (ca. 2-fache der Erwachsenendosis), fehlende Pollen (Ziffern) bei Kaninchen > 1.200 mg / m / Tag (ungefähr % die Erwachsenendosis), während abwesend Gallenblase, abwesend zubehör Lungenlappen, verschmolzen oder extra Sternebrae und verzögerte Ossifikation. bei allen Dosen gesehen. Mütterliche Körpergewichtszunahme und fetale Körpergewichte waren reduziert bei Kaninchen mit 3.600 mg/m2 /Tag (ungefähr das 2-fache des Erwachsenen dosis), konnte aber die erhöhte Inzidenz von Fehlbildungen nicht erklären. bei dieser oder niedrigeren verabreichten Dosen

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierte Studien von ARGON bei schwangeren Frauen. Wenn dieses Medikament verwendet wird während der Schwangerschaft oder wenn der Patient während der Einnahme dieses Medikaments schwanger wird, der Patient sollte über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden. Frauen von gebärfähigen Frauen sollte geraten werden, nicht schwanger zu werden, während behandlung mit ARGON erhalten.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Nelarabin oder Ara-G werden in die Muttermilch ausgeschieden. Weil viele Medikamente beim Menschen ausgeschieden werden milch und wegen des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen in der Pflege säuglinge von ARRANON, sollte eine Entscheidung getroffen werden, ob die Pflege abgebrochen werden soll oder das Medikament absetzen, unter Berücksichtigung der Bedeutung des Medikaments für Mutter.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ARRANON wurde in pädiatrischen patients etabliert .

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien von ARRANON did keine ausreichende Anzahl von Patienten ab 65 Jahren zur Feststellung ob sie anders reagieren als jüngere Patienten. In einer explorativen analyse, zunehmendes Alter, insbesondere Alter 65 Jahre und älter, schien zu sein verbunden mit erhöhten Raten neurologischer Nebenwirkungen. Da ältere Patienten haben eher eine verminderte Nierenfunktion, Pflege sollte bei der Dosisauswahl eingenommen werden, und es kann nützlich sein, die Nierenfunktion zu überwachen.

Nierenfunktionsstörung

Ara-G-Clearance verringert als renale funktion verringert. Weil das Risiko von nebenwirkungen auf dieses Medikament können bei Patienten mit moderaten (CLcr 30) größer sein bis 50 ml / min) oder schwere (CLcr < 30 mL / min) Nierenfunktionsstörung, diese Patienten sollte bei Behandlung mit ARRANON engmaschig auf Toxizitäten überwacht werden.

Leberfunktionsstörung

Der Einfluss der Leber eine Beeinträchtigung der Pharmakokinetik von Nelarabin wurde nicht untersucht. Weil das Risiko von Nebenwirkungen auf dieses Medikament bei Patienten größer sein kann bei schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 3-fache Obergrenze von normal) sollten diese Patienten bei der Behandlung engmaschig auf Toxizitäten überwacht werden mit ARRANON.

Cytochrom P450: Nelarabin und Ara-G hemmten die Aktivitäten des menschlichen hepatischen Cytochrom-P450-Isoenzyme 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4 in-vitro - - bei Konzentrationen von Nelarabin und Ara-G bis zu 100 µM.

Fludarabin: Verabreichung von fludarabin 30 mg/m2 Â als 30 Minuten infusion 4 Stunden vor einer 1.200 mg/m2 Â Infusion von Nelarabin hatte keinen Einfluss die Pharmakokinetik von Nelarabin, Ara-G oder Ara-GTP bei 12 Patienten mit refraktäre Leukämie.

Pentostatin: Es gibt in-vitro - - beweise, dass Pentostatin ein starkes ist inhibitor der Adenosindeaminase. Eine Hemmung der Adenosindeaminase kann zur Folge haben in einer Verringerung der Umwandlung des Pro-Drug Nelarabin zu seinem aktiven sättigung und folglich in einer Verringerung der Wirksamkeit von Nelarabin und / oder Veränderung in Nebenwirkungen Profil der beiden Medikamente.

Schwangerschaft Kategorie D

ARGON kann fötalen Schaden verursachen, wenn einer schwangeren Frau verabreicht.

Nelarabin verabreicht während der zeitraum der Organogenese verursacht erhöhte Inzidenz von fetalen Fehlbildungen, anomalien und Variationen bei Kaninchen (siehe Sterben Verwendung In Bestimmten Populationen].

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierte Studien von ARGON bei schwangeren Frauen. Wenn dieses Medikament verwendet wird während der Schwangerschaft oder wenn der Patient während der Einnahme dieses Medikaments schwanger wird, der Patient sollte über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden. Frauen der gebärfähigen frauen sollten geraten werden, während des Empfangs nicht schwanger zu werden behandlung mit ARGON.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen reaktionen werden in anderen Abschnitten des Etiketts ausführlicher diskutiert:

• Neurologisch
• Hämatologisch
• Hyperurikämie

Erfahrung in klinischen Studien

Weil klinische Studien sind unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt, beobachteten Nebenwirkungen in die klinischen Studien eines Arzneimittels können nicht direkt mit den Raten in der klinische Studien mit einem anderen Medikament und spiegeln möglicherweise nicht die in Praxis.

ARRANON wurde 459 untersucht patienten in klinischen Studien der Phasen I und II.

Erwachsene

Das Sicherheitsprofil von ARRANON ist basierend auf Daten von 103 erwachsenen Patienten, die mit der empfohlenen Dosis behandelt wurden und zeitplan in 2 Studien: eine erwachsene T-Zell akute lymphoblastische Leukämie (T-ALL)/T-Zell-lymphoblastisches Lymphom (T-LBL) Studie und eine erwachsene chronische lymphozytische Leukämie-Studie.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Erwachsenen, unabhängig von der Kausalität, waren Müdigkeit, Magen-Darm - (GI) störungen (Übelkeit, Durchfall, Erbrechen und Verstopfung), hämatologische Störungen (anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie), Atemwegserkrankungen (Husten und dyspnoe), Störungen des Nervensystems (Somnolenz und Schwindel) und Pyrexie.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Erwachsenen nach Systemorganklasse, unabhängig von der Kausalität, einschließlich schwerer oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen (NCI Common Toxicity Criteria Grad 3 oder Grad 4) und tödliche Nebenwirkungen (Grad 5) sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Am häufigsten berichtet (>5% insgesamt) Nebenwirkungen unabhängig von der Kausalität bei erwachsenen Patienten Behandelt mit 1.500 mg / m2 Â von Schonlösung über 2 Stunden verabreichbar auf Tage 1, 3 und 5 Alle 21 Tage wiederholt

Andere unerwartete Ereignisse: Verschwommenes Sehen war auch berichtet bei 4% der erwachsenen Patienten.

Es gab einen einzigen Bericht der Biopsie bestätigt. multifokale Leukoenzephalopathie bei erwachsenen Patienten.

Neurologische Nebenwirkungen: Nervensystem beeinträchtigt reaktionen, unabhängig von der Drogenbeziehung, wurden für 76% der Erwachsenen berichtet patienten über die Phase-I-und Phase-II-Studien. Die häufigste neurologische Nebenwirkungen ( > 2%) bei Erwachsenen Patienten, unabhängig von der Kausalität, einschließlich aller Typen (NCI Common Toxicity Criteria) sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Neurologische Nebenwirkungen (>2%). der Kausalität bei erwachsenen Patienten, die mit 1.500 mg/m2 Â ARRANON behandelt wurden Intravenös verabreicht über 2 Stunden an den Tagen 1, 3 und 5 Wiederholt alle 21 Days

Ein Patient hatte eine tödliche neurologische Nebenwirkung, hirnblutung / Koma / Leukoenzephalopathie.

Nebenwirkungen des Nervensystems bei erwachsenen Patienten wurden als Grade 1 oder 2 bewertet. Die zusätzlichen Nebenwirkungen des Grades 3 in erwachsene Patienten, unabhängig von der Kausalität, waren Aphasie, Krämpfe, Hemiparese, und Bewusstlosigkeit, die jeweils bei 1 Patienten (1%) berichtet. Das zusätzliche nebenwirkungen des Grades 4, unabhängig von der Kausalität, waren Hirnblutungen, koma, intrakranielle Blutung, Leukoenzephalopathie und metabolische Enzephalopathie, die jeweils bei einem Patienten berichtet (1%).

Die anderen neurologischen Nebenwirkungen, unabhängig von kausalität, berichtet als Grad 1, 2, oder unbekannt bei erwachsenen Patienten waren abnormal koordination, Brennen, Aufmerksamkeitsstörungen, dysarthrie, hyporeflexie, neuropathische Schmerzen, Nystagmus, Peronealnervenparese, Ischias, sensorische Störungen, Sinuskopfschmerz und Sprachstörungen, jeweils in einem berichtet patient (1%).

Diatrie

Das Sicherheitsprofil für Kinder basiert auf Daten von 84 pädiatrischen Patienten, die mit der empfohlenen Dosis behandelt wurden und zeitplan in einer T-Zell-akuten lymphoblastischen Leukämie(T-ALL) / T-Zell-lymphoblastischen Lymphom (T-LBL) Behandlung Studie.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten, unabhängig von der Kausalität, waren hämatologische Störungen (Anämie, Leukopenie,, Neutropenie und Thrombozytopenie). Von den nicht-hämatologischen Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten wurden die häufigsten Nebenwirkungen berichtet kopfschmerzen, erhöhte Transaminasespiegel, vermindertes Kalium im Blut, verminderte Blutalbumin, erhöhtes Blutbilirubin und Erbrechen.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten, durch Systemorganklasse, unabhängig von der Kausalität, einschließlich schwere oder Leben bedrohliche Nebenwirkungen (NCI Gemeinsame Toxizitätskriterien Grad 3 oder Grad 4) und tödliche Nebenwirkungen (Grad 5) sind in Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 3: die Am häufigsten berichtete Nebenwirkungen ( > 5% Insgesamt) Reaktionen Unabhängig von der Kausalität bei Pädiatrischen Patienten, die mit 650 mg/m2 Â der SCHON Löst über 1 Stunde täglich an 5 aufeinander folgenden Tagen ab Alle 21 Tage wiederholt

Neurologische Nebenwirkungen: Nervensystem beeinträchtigt reaktionen, unabhängig von der Drogenbeziehung, wurden für 42% der pädiatrischen patienten über die Phase-I-und Phase-II-Studien. Die häufigste neurologische Nebenwirkungen ( > 2%) bei pädiatrischen Patienten, unabhängig von der Kausalität, einschließlich aller Typen (NCI Common Toxicity Criteria) sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Neurologische Nebenwirkungen (>2%). der Kausalität bei pädiatrischen Patienten, die mit 650 mg/m2 Â ARRANON behandelt wurden Löst über 1 Stunde täglich an 5 aufeinander folgenden Tagen ab. Alle 21 Tage

Die andere Grad 3 neurologische Nebenwirkungen bei der pädiatrischen patienten, unabhängig von der Kausalität, wurde Hypertonie bei 1 Patienten (1%) berichtet. Die zusätzlichen neurologischen Nebenwirkungen des Grades 4, unabhängig von der Kausalität, wurden 3. Nervenlähmung und 6. Nervenlähmung jeweils bei 1 Patienten berichtet (1%).

Die anderen neurologischen Nebenwirkungen, unabhängig von kausalität, berichtet als Grad 1, 2, oder unbekannt bei pädiatrischen Patienten waren dysarthrie, enzephalopathie, hydrozephalus, hyporeflexie, lethargie, geistige beeinträchtigung, Lähmung und sensorischer Verlust, jeweils bei 1 Patienten (1%).

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der nach der Genehmigung Verwendung von ARRANON. Weil diese Reaktionen freiwillig gemeldet werden aus einer Population von unsicherer Größe ist es nicht immer möglich, zuverlässig schätzen Sie ihre Häufigkeit oder stellen Sie einen kausalen Zusammenhang zur Drogenexposition her.

Infektionen und Widerfahren: Fatal opportunistisch Infektion.

Stoffwechsel - und Ernährungsstörungen: Tumor-Lyse Syndrom.

Störungen des Nervensystems: Demyelinisierung und aufsteigend periphere Neuropathien ähnlich dem Guillain-Barre-Syndrom.

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Rhabdomyolyse, Blutkreatinphosphokinase erhöht.

Es gibt kein bekanntes Gegenmittel für Überdosierungen von ARRANON. Es wird erwartet, dass eine Überdosierung zu schweren Folgen führen würde Neurotoxizität (möglicherweise einschließlich Lähmung, Koma), myelosuppression, und möglicherweise Tod. Im Falle einer Überdosierung, unterstützende Pflege im Einklang mit gute klinische Praxis sollte bereitgestellt werden.

Nelarabin wurde verabreicht in klinischen Studien bis zu einer Dosis von 2.900 mg/m2 Â an den Tagen 1, 3 und 5, 2 Erwachsene Patient. In einer Dosis von 2.200 mg / m2 Â an den Tagen 1, 3 und 5 alle 21 Tage gegeben, 2 die Patienten entwickelten eine signifikante aufsteigende sensorische Neuropathie Grad 3. MRT Bewertungen von 2 Patienten zeigten Ergebnisse, die konsistent mit einem demyelinisierenden Prozess in der Halswirbelsäule.

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Absorption

Nach intravenöser verabreichung von Nelarabin an erwachsene Patienten mit refraktärer Leukämie oder lymphom, Plasma-Ara-G-Cmax-Werte traten im Allgemeinen am Ende des Nelarabin-Infusion und waren im Allgemeinen höher als die Cmax-Werte von Nelarabin, vorschlag für eine schnelle und umfassende Umwandlung von Nelarabin in Ara-G. Mean plasma nelarabin und ara-G Cmax Werte waren 5.0 ± 3.0 µg/mL und 31.4 ± 5.6 µg / ml, bzw. nach einer 1.500 mg / m2 Â nelarabin Dosis infundiert über 2 stunden bei erwachsenen Patienten. Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von ara-G ist 37-mal höher als das für Nelarabin am Tag 1 nach Nelarabin IV infusion von 1500 mg/m2 Â Dosis (162 ± 49 µg.h/mL versus 4.4 ± 2.2 µg.h/mL, beziehungsweise). Vergleichbare Cmax-und AUC-Werte wurden für nelarabin zwischen den Tagen 1 und 5 bei der Nelarabin - Erwachsenendosis von 1.500 mg / m2 , hinweis darauf, dass sich Nelarabin nach Mehrfachdosierung nicht ansammelt. Es gibt nicht genügend Ara-G-Daten für einen Vergleich zwischen Tag 1 und Tag 5. Nach einer nelarabin Erwachsenendosis von 1.500 mg / m, intrazelluläre Cmax für ara-GTP erschienen innerhalb von 3 bis 25 Stunden am Tag 1. Die Exposition (AUC) gegenüber intrazellulärem Ara-GTP betrug 532 mal höher als die für nelarabin und 14 mal höher als die für ara-G (2339 Meldungen ± 2,628 µg.h/mL versus 4.4 ± 2.2 µg.h/mL und 162 ± 49 µg.h/mL, beziehungsweise). Weil die intrazellulären Spiegel von ara-GTP waren so lange, seine Eliminationshalbwert konnte nicht genau abgeschätzt werden

Verteilung

Nelarabin und Ara-G sind weitgehend im ganzen Körper verteilt. Für Nelarabin waren Vss-Werte 197 ± 216 L/m2 Â bei Erwachsenen Patienten. Für ara-G lagen die Vss / F-Werte bei erwachsenen Patienten bei 50 ± 24 L/m2 Â.

Nelarabin und Ara-G sind nicht im Wesentlichen an humane Plasmaproteine ( < 25%) in vitro gebunden, und die Bindung ist unabhängig von Nelarabin-oder Ara-G-Konzentrationen bis 600 µM.

Stoffwechsel

Der Hauptweg des Stoffwechsels für Nelarabin ist O-Demethylierung durch Adenosindeaminase zu bilden ara-G, die wird Hydrolyse unterzogen, um Guanin zu bilden. Darüber hinaus ist etwas Nelarabin hydrolysiert unter Bildung von Methylguanin, das zu Guanin O-demethyliert ist. Guanin wird N-desaminiert, um Xanthin zu bilden, das weiter oxidiert wird, um zu ergeben Harnsäure.

Ausscheidung

Nelarabin und Ara-G sind teilweise von den Nieren eliminiert. Mittlere Urinausscheidung von Nelarabin und Ara-G war 6.6 ± 4.7% bzw. 27 ± 15% der verabreichten Dosis bei 28 Erwachsenen patienten über die 24 Stunden nach Nelarabin Infusion am Tag 1. Die renale clearance gemittelt 24 ± 23 l / h für Nelarabin und 6.2 ± 5.0 L / h für ara-G bei 21 Erwachsenen Patient.Kombinierte pharmakokinetische Daten der Phase 1 zu Nelarabindosen von 199 bis 2.900 mg / m2 Â (n = 66 erwachsene Patienten) zeigen an, dass die mittlere Clearance (CL) von nelarabine ist 197 ± 189 L/h/m2 Â an Tag 1. Die scheinbare clearance von ara-G (CL/F), ist 10.5 ± 4.5 L/h/m2 Â an Tag 1. Nelarabin und Ara-G sind schnell eliminiert aus Plasma mit einer mittleren Halbwertszeit von 18 Minuten und 3.2 Stunden, jeweils bei erwachsenen Patienten

Diatrie

Keine pharmakokinetischen Daten sind erhältlich bei pädiatrischen Patienten in der einmal täglichen 650 mg / m2 Â nelarabine Dosierung. Kombinierte pharmakokinetische Daten der Phase 1 bei Nelarabindosen von 104 bis 2.900 mg / m2 Â zeigen, dass die Durchschnittliche clearance (CL) von nelarabine ist etwa 30% höher pädiatrische Patienten als bei erwachsenen Patienten (259 ± 409 L/h/m2) gegenüber 197 ± 189 L/h / m2) (n = 66 Erwachsene, n = 22 pädiatrische Patienten) am Tag 1. Der die scheinbare Clearance von ara-G (CL / F) ist zwischen den beiden Gruppen vergleichbar (10.5 ± 4.5 L/h/m2 Â bei Erwachsenen Patienten und 11.3 ± 4.2 L / h / m2 (bei pädiatrischen Patienten) auf Tag 1. Nelarabin und Ara-G sind weitgehend im ganzen Körper verteilt. Für Nelarabin lagen die Vss-Werte bei pädiatrischen Patienten bei 213 ± 358 L/m2 Â. Für ara-G,Vss/F-Werte wurden 33 ± 9.3 L/m2 Â bei pädiatrischen Patienten. Nelarabin und Ara-G werden schnell eliminiert aus Plasma bei pädiatrischen Patienten mit einer Halbwertszeit von 13 Minuten und 2 Stunden, jeweils

Wirkung des Alters

Alter hat keinen Einfluss auf die pharmakokinetik von Nelarabin oder Ara-G bei Erwachsenen. Verminderte Nierenfunktion, was bei älteren Menschen häufiger vorkommt, kann die Ara-G-Clearance verringern.

Wirkung des Geschlechts

Geschlecht hat keinen Einfluss auf Nelarabin oder ara-G Pharmakokinetik.

Wirkung der Rasse

Im Allgemeinen bedeutet Nelarabin clearance und Volumen der Verteilungswerte sind bei Weißen tendenziell höher (n = 63) als in Schwarzen (um etwa 10%) (n = 15). Das Gegenteil gilt für ara-G, mittlere scheinbare Clearance und Volumen der Verteilungswerte sind tendenziell niedriger in Weiße als in Schwarzen (um etwa 15-20%). Keine Unterschiede in der Sicherheit oder wirksamkeit wurden zwischen diesen Gruppen beobachtet.

Wirkung von Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Nelarabin und ara-G wurden nicht speziell bei geistig Beeinträchtigten oder hämodialysierte Patienten. Nelarabin wird in geringem Maße über die Niere ausgeschieden (5 bis 10% der verabreichten Dosis). Ara-G wird von der Niere zu a ausgeschieden größeres Ausmaß (20 bis 30% der verabreichten Nelarabindosis). In der kombinierten Phase-1-Studien, Patienten wurden in 3 Gruppen eingeteilt: normal mit CLcr > 80 mL/min (n = 67), mild mit CRCL= 50-80 mL/min (n = 15) und Moderat mit CRCL < 50 mL/min (n = 3). Die mittlere scheinbare clearance (CL/F) von ara-G war etwa 15% und 40% niedriger bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung, beziehungsweise als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Nein unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit wurden beobachtet

Wirkung von Leberfunktionsstörungen

Der Einfluss der Leber eine Beeinträchtigung der Pharmakokinetik von Nelarabin wurde nicht untersucht.

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