Arofek

- Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit hormonrezeptorpositivem invasivem Brustkrebs im Frühstadium.

- Erweiterte adjuvante Behandlung von hormonabhängigem invasivem Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen, die 5 Jahre lang eine standardadjuvante Tamoxifen-Therapie erhalten haben.

- Erstbehandlung bei postmenopausalen Frauen mit hormonabhängigem fortgeschrittenem Brustkrebs.

- Fortgeschrittener Brustkrebs nach Rückfall oder Fortschreiten der Krankheit bei Frauen mit natürlichem oder künstlich induziertem postmenopausalem endokrinen Status, die zuvor mit Antiöstrogenen behandelt wurden.

- Neo-adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit hormonrezeptorpositivem, HER-2-negativem Brustkrebs, bei denen eine Chemotherapie nicht geeignet und eine sofortige Operation nicht indiziert ist.

Sterben Wirksamkeit wurde bei Patienten mit Hormonrezeptor-negativem Brustkrebs nicht nachgewiesen.

- Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit hormonrezeptorpositivem invasivem Brustkrebs im Frühstadium.

- Erweiterte adjuvante Behandlung von hormonabhängigem invasivem Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen, die 5 Jahre lang eine standardadjuvante Tamoxifen-Therapie erhalten haben.

- First-Line-Behandlung bei postmenopausalen Frauen mit Hormon-abhängiger vorgeschrittener Brustkrebs.

- Fortgeschrittener Brustkrebs nach Rückfall oder Fortschreiten der Krankheit bei Frauen mit natürlichem oder künstlich induziertem postmenopausalem endokrinen Status, die zuvor mit Antiöstrogenen behandelt wurden.

- Neo-adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit hormonrezeptorpositivem, HER-2-negativem Brustkrebs, bei denen eine Chemotherapie nicht geeignet und eine sofortige Operation nicht indiziert ist.

Sterben Wirksamkeit wurde bei Patienten mit Hormonrezeptor-negativem Brustkrebs nicht nachgewiesen.

Posologie

Erwachsene und ältere Patienten

Sterben empfohlene Dosis von Arofek beträgt 2,5 mg einmal täglich. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs sollte die Behandlung mit Arofek fortgesetzt werden, bis das Fortschreiten des Tumoren offensichtlich ist.

In der adjuvanten und erweiterten adjuvanten Einstellung sollte die Behandlung mit Arofek für 5 Jahre oder bis zum Tumorrückfall fortgesetzt werden, je nachdem, wurde zuerst eintritt.

Bei der adjuvanten Einstellung könnte auch ein sequentieller Behandlungsplan (Arofek 2 Jahre, gefolgt von Tamoxifen 3 Jahre) in Betracht gezogen werden.

In der neoadjuvanten Einstellung konnte die Behandlung mit Arofek für 4 bis 8 Monate fortgesetzt werden, um eine optimale Tumorreduktion zu erreichen. Wenn das Ansprechen nicht ausreichend ist, sollte die Behandlung mit Arofek abgebrochen und eine Operation geplant und/oder weitere Behandlungsmöglichkeiten mit dem Patienten besprochen werden.

Pädiatrische Bevölkerung

Arofek wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Arofek bei Kindern und Jugendlichen bis zu 17 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Es liegen nur begrenzte Daten vor und es kann keine Empfehlung zu einer Posologie abgegeben werden.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz mit Kreatinin-Clearance >10 ml/min ist keine Dosisanpassung von Arofek erforderlich. Bei Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/min liegen keine ausreichenden Daten vor.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh A oder B) ist keine Dosisanpassung von Arofek erforderlich. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine ausreichenden Daten vor. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) müssen genau überwacht werden.

Art der Vereinbarung

Arofek sollte oral eingenommen werden und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Eine verpasste Diagnose sollte aufgenommen werden, sobald sich der Patient erinnert. Wenn es jedoch fast Zeit für die nächste Dosis ist (innerhalb von 2 oder 3 Stunden), sollte die verpasste Dosis übersprungen werden, und die Patientin sollte zu ihrem regulären Dosierungsschema zurückkehren. Sterben Dosen sollten nicht verdoppelt werden, da bei täglichen Dosen über der empfohlenen Dosis von 2, 5 mg eine Überproportionalität der systemischen Exposition beobachtet wurde.

Posologie

Erwachsene und ältere Patienten

Sterben empfohlene Dosis von Arofek beträgt 2,5 mg einmal täglich. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs sollte die Behandlung mit Arofek fortgesetzt werden, bis das Fortschreiten des Tumoren offensichtlich ist.

In der adjuvanten und erweiterten adjuvanten Einstellung sollte die Behandlung mit Arofek für 5 Jahre oder bis zum Tumorrückfall fortgesetzt werden, je nachdem, wurde zuerst eintritt.

Bei der adjuvanten Einstellung könnte auch ein sequentieller Behandlungsplan (Letrozol 2 Jahre, gefolgt von Tamoxifen 3 Jahre) in Betracht gezogen werden.

In der neoadjuvanten Einstellung konnte die Behandlung mit Arofek für 4 bis 8 Monate fortgesetzt werden, um eine optimale Tumorreduktion zu erreichen. Wenn das Ansprechen nicht ausreichend ist, sollte die Behandlung mit Arofek abgebrochen und eine Operation geplant und/oder weitere Behandlungsmöglichkeiten mit dem Patienten besprochen werden.

Pädiatrische Bevölkerung

Arofek wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Arofek bei Kindern und Jugendlichen bis zu 17 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Es liegen nur begrenzte Daten vor und es kann keine Empfehlung zu einer Posologie abgegeben werden.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz mit Kreatinin-Clearance >10 ml/min ist keine Dosisanpassung von Arofek erforderlich. Bei Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/min liegen keine ausreichenden Daten vor.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh A oder B) ist keine Dosisanpassung von Arofek erforderlich. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine ausreichenden Daten vor. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) müssen genau überwacht werden.

Art der Vereinbarung

Arofek sollte oral eingenommen werden und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Eine verpasste Diagnose sollte aufgenommen werden, sobald sich der Patient erinnert. Wenn es jedoch fast Zeit für die nächste Dosis ist (innerhalb von 2 oder 3 Stunden), sollte die verpasste Dosis übersprungen werden, und die Patientin sollte zu ihrem regulären Dosierungsschema zurückkehren. Sterben Dosen sollten nicht verdoppelt werden, da bei täglichen Dosen über der empfohlenen Dosis von 2, 5 mg eine Überproportionalität der systemischen Exposition beobachtet wurde.

- Prämenopausaler endokriner Status

- Schwangerschaft

- Stillzeit

-

- Prämenopausaler endokriner Status

- Schwangerschaft

- Stillzeit

Menopausenstatus

Bei Patienten, deren Menopausenstatus unklar ist, sollten vor Beginn der Behandlung mit Arofek luteinisierendes Hormon (LH), follikelstimulierendes Hormon (FSH) und/oder Östradiolspiegel gemessen werden. Nur Frauen mit postmenopausalem endokrinem Status sollten Arofek erhalten.

Nierenfunktionsstörung

Arofek wurde nicht bei einer ausreichenden Anzahl von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/min untersucht. Das potenzielle Risiko/Nutzen für solche Patienten sollte vor der Verabreichung von Arofek sorgfältig abgewogen werden.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) waren sterben systemische Exposition und die terminale Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Freiwilligen auch also ungefähr verdoppelt. Solche Patienten sollten daher unter strenger Aufsicht @ @ gehalten werden.

Knochen-Effekte

Arofek ist ein potenter östrogen-senkende Mittel. Frauen mit Osteoporose und/oder Frakturen in der Vorgeschichte oder mit erhöhtem Osteoporoserisiko sollten ihre Knochenmineraldichte vor Beginn der adjuvanten und erweiterten adjuvanten Behandlung formell beurteilen und während und nach der Behandlung mit Arofek überwachen lassen. Die Behandlung oder Prophylaxe von Osteoporose sollte gegebenenfalls eingeleitet und sorgfältig überwacht werden. Bei der adjuvanten Einstellung könnte je nach Sicherheitsprofil des Patienten auch ein sequentieller Behandlungsplan (Arofek 2 Jahre, gefolgt von Tamoxifen 3 Jahre) in Betracht gezogen werden.

Andere Warnungen

Sterben gleichzeitige Anwendung von Arofek mit Tamoxifen, anderen Antiöstrogenen oder östrogenhaltigen Therapien sollte vermieden werden, da diese Substanzen sterben pharmakologische Wirkung von Arofek beeinträchtigen können.

Da die Tabletten Laktose enthalten, wird Arofek nicht für Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Galaktoseintoleranz, eines schweren Laktasemangels oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption empfohlen.

Menopausenstatus

Bei Patienten, deren Menopausenstatus unklar ist, sollten vor Beginn der Behandlung mit Arofek luteinisierendes Hormon (LH), follikelstimulierendes Hormon (FSH) und/oder Östradiolspiegel gemessen werden. Nur Frauen mit postmenopausalem endokrinem Status sollten Arofek erhalten.

Nierenfunktionsstörung

Arofek wurde nicht bei einer ausreichenden Anzahl von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/min untersucht. Das potenzielle Risiko/Nutzen für solche Patienten sollte vor der Verabreichung von Arofek sorgfältig abgewogen werden.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) waren sterben systemische Exposition und die terminale Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Freiwilligen auch also ungefähr verdoppelt. Solche Patienten sollten daher unter strenger Aufsicht @ @ gehalten werden.

Knochen-Effekte

Arofek ist ein potenter östrogen-senkende Mittel. Frauen mit Osteoporose und/oder Frakturen in der Vorgeschichte oder mit erhöhtem Osteoporoserisiko sollten ihre Knochenmineraldichte vor Beginn der adjuvanten und erweiterten adjuvanten Behandlung formell beurteilen und während und nach der Behandlung mit Letrozol überwachen lassen. Die Behandlung oder Prophylaxe von Osteoporose sollte gegebenenfalls eingeleitet und sorgfältig überwacht werden. Bei der adjuvanten Einstellung könnte je nach Sicherheitsprofil des Patienten auch ein sequentieller Behandlungsplan (Letrozol 2 Jahre, gefolgt von Tamoxifen 3 Jahre) in Betracht gezogen werden.

Andere Warnungen

Sterben gleichzeitige Anwendung von Arofek mit Tamoxifen, anderen Antiöstrogenen oder östrogenhaltigen Therapien sollte vermieden werden, da diese Substanzen sterben pharmakologische Wirkung von Letrozol verringern könnten.

Da die Tabletten Laktose enthalten, wird Arofek nicht für Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Galaktoseintoleranz, eines schweren Laktasemangels oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption empfohlen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Sterben Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Arofek basiert hauptsächlich auf Daten aus klinischen Studien.

Bis zu etwa einem Drittel der mit Arofek behandelten Patienten im metastasierten Umfeld und etwa 80% der Patienten im adjuvanten Umfeld sowie im erweiterten adjuvanten Umfeld traten Nebenwirkungen auf. Die meisten Nebenwirkungen traten in den ersten Behandlungswochen auf.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in klinischen Studien waren Hitzewallungen, Hypercholesterinämie, Arthralgie, Müdigkeit, vermehrtes Schwitzen und übelkeit.

Wichtige zusätzliche Nebenwirkungen, die bei Arofek auftreten können, sind: Skelettereignisse wie Osteoporose und / oder Knochenbrüche und kardiovaskuläre Ereignisse (einschließlich zerebrovaskulärer und thromboembolischer Ereignisse). Sterben Frequenzkategorie für diese Nebenwirkungen ist in Tabelle 1 beschrieben.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Sterben Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Arofek basiert hauptsächlich auf Daten aus klinischen Studien.

Die folgenden Nebenwirkungen, die in Tabelle 1 aufgeführt sind, wurden aus klinischen Studien und aus Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen mit Arofek berichtet:

Tabelle 1

Nebenwirkungen werden unter den Rubriken Häufigkeit, die am häufigsten zuerst, unter Verwendung der folgenden Konvention eingestuft: sehr häufig ( >1/10), häufig ( >1/100 bis< 1/10), gelegentlich ( >1/1.000 bis <1/100), selten ( >1/10. 000 bis <1/1. 000), sehr selten (<1/10. 000), nicht bekannt (kann nicht aus den verfügbaren Daten geschätzt werden).

¹ Nebenwirkungen, die nur im metastasierten Bereich berichtet wurden

Einige Nebenwirkungen wurden mit besonders unterschiedlichen Frequenzen in der adjuvanten Behandlungseinstellung berichtet. Die folgenden Tabellen enthalten Informationen zu signifikanten Unterschieden in der Arofek-gegenüber der Tamoxifen-Monotherapie und in der Arofek-Tamoxifen-sequentiellen Behandlungstherapie:

Tabelle 2 Adjuvante Arofek-Monotherapie im Vergleich zur Tamoxifen-Monotherapie-unerwünschte Ereignisse mit signifikanten Unterschieden

Tabelle 3 Sequentielle Behandlung im Vergleich zur Arofek-Monotherapie-unerwünschte Ereignisse mit signifikanten Unterschieden

Kardiale Nebenwirkungen

In der adjuvanten Einstellung wurden zusätzlich zu den in Tabelle 2 dargestellten Daten die folgenden unerwünschten Ereignisse für Arofek bzw. Tamoxifen berichtet (bei mittleren Behandlungsdauer von 60 Monaten und 30 Tagen): Angina pectoris, die operiert werden muss (1,0% vs. 1,0%), Herzinsuffizienz (1,1% vs. 0,6%), Hypertonie (5,6% vs. 5,7%), zerebrovaskulärer Unfall/vorübergehender ischämischer Anfall (2,1% vs. 1,9%).

In der erweiterten adjuvanten Einstellung für Arofek (mittlere Behandlungsdauer 5 Jahre) und Placebo (mittlere Behandlungsdauer 3 Jahre) wurden jeweils Angina pectoris, die operiert werden muss (0,8% vs. 0,6%), neue oder sich verschlechternde Angina pectoris (1,4% vs. 1,0%), Myokardinfarkt (1,0% vs. 0,7%), thromboembolisches Ereignis* (0,9% vs. 0,3%), Schlaganfall/vorübergehender ischämischer Anfall* (1,5% vs. 0,8%) berichtet.

Sterben markierten Ereignisse * unterschieden sich statistisch signifikant in den beiden Behandlungsarmen.

Skelett-Nebenwirkungen

Für die Skelett-Sicherheitsdaten aus der adjuvanten Einstellung, bitte beziehen Sie sich auf Tabelle 2.

In der erweiterten adjuvanten Einstellung traten bei signifikant mehr mit Arofek behandelten Patienten Knochenbrüche oder Osteoporose (Knochenbrüche, 10,4% und Osteoporose, 12,2%) auf als bei Patienten im Placebo-Arm (5,8% bzw. Sterben mediane Behandlungsdauer betrug 5 Jahre für Arofek, verglichen mit 3 Jahren für Placebo.

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Gelbe-Karte-System, die Website zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Sterben Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Arofek basiert hauptsächlich auf Daten aus klinischen Studien.

Bis zu etwa einem Drittel der mit Arofek behandelten Patienten im metastasierten Umfeld und etwa 80% der Patienten im adjuvanten Umfeld sowie im erweiterten adjuvanten Umfeld traten Nebenwirkungen auf. Die meisten Nebenwirkungen traten in den ersten Behandlungswochen auf.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in klinischen Studien waren Hitzewallungen, Hypercholesterinämie, Arthralgie, Müdigkeit, vermehrtes Schwitzen und übelkeit.

Wichtige zusätzliche Nebenwirkungen, die bei Arofek auftreten können, sind: Skelettereignisse wie Osteoporose und / oder Knochenbrüche und kardiovaskuläre Ereignisse (einschließlich zerebrovaskulärer und thromboembolischer Ereignisse). Sterben Frequenzkategorie für diese Nebenwirkungen ist in Tabelle 1 beschrieben.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Sterben Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Arofek basiert hauptsächlich auf Daten aus klinischen Studien.

Die folgenden Nebenwirkungen, die in Tabelle 1 aufgeführt sind, wurden aus klinischen Studien und aus Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen mit Arofek berichtet:

Tabelle 1

Nebenwirkungen werden unter den Rubriken Häufigkeit, die am häufigsten zuerst, unter Verwendung der folgenden Konvention eingestuft: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10. 000 bis <1/1. 000), sehr selten (<1/10. 000), nicht bekannt (kann nicht aus den verfügbaren Daten geschätzt werden).

¹ Nebenwirkungen, die nur im metastasierten Bereich berichtet wurden

Einige Nebenwirkungen wurden mit besonders unterschiedlichen Frequenzen in der adjuvanten Behandlungseinstellung berichtet. Die folgenden Tabellen enthalten Informationen zu signifikanten Unterschieden in der Arofek-gegenüber der Tamoxifen-Monotherapie und in der Arofek-Tamoxifen-sequentiellen Behandlungstherapie:

Tabelle 2 Adjuvante Arofek-Monotherapie im Vergleich zur Tamoxifen-Monotherapie-unerwünschte Ereignisse mit signifikanten Unterschieden

Tabelle 3 Sequentielle Behandlung im Vergleich zur Arofek-Monotherapie-unerwünschte Ereignisse mit signifikanten Unterschieden

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Kardiale Nebenwirkungen

In der adjuvanten Einstellung wurden zusätzlich zu den in Tabelle 2 dargestellten Daten die folgenden unerwünschten Ereignisse für Arofek bzw. Tamoxifen berichtet (bei mittleren Behandlungsdauer von 60 Monaten und 30 Tagen): Angina pectoris, die operiert werden muss (1,0% vs. 1,0%), Herzinsuffizienz (1,1% vs. 0,6%), Hypertonie (5,6% vs. 5,7%), zerebrovaskulärer Unfall/vorübergehender ischämischer Anfall (2,1% vs. 1,9%).

In der erweiterten adjuvanten Einstellung für Arofek (mittlere Behandlungsdauer 5 Jahre) und Placebo (mittlere Behandlungsdauer 3 Jahre) wurden jeweils Angina pectoris, die operiert werden muss (0,8% vs. 0,6%), neue oder sich verschlechternde Angina pectoris (1,4% vs. 1,0%), Myokardinfarkt (1,0% vs. 0,7%), thromboembolisches Ereignis* (0,9% vs. 0,3%), Schlaganfall/vorübergehender ischämischer Anfall* (1,5% vs. 0,8%) berichtet.

Sterben markierten Ereignisse * unterschieden sich statistisch signifikant in den beiden Behandlungsarmen.

Skelett-Nebenwirkungen

Für die Skelett-Sicherheitsdaten aus der adjuvanten Einstellung, bitte beziehen Sie sich auf Tabelle 2.

In der erweiterten adjuvanten Einstellung traten bei signifikant mehr mit Arofek behandelten Patienten Knochenbrüche oder Osteoporose (Knochenbrüche, 10,4% und Osteoporose, 12,2%) auf als bei Patienten im Placebo-Arm (5,8% bzw. Sterben mediane Behandlungsdauer betrug 5 Jahre für Arofek, verglichen mit 3 Jahren für Placebo.

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Gelbe-Karte-System zu melden unter: www.mhra.gov.uk/yellowcard oder suchen Sie im Google Play oder Apple App Store nach MHRA-Yellow Card.

Es wurden einzelne Fälle von Überdosierung mit Arofek berichtet.

Es ist keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung bekannt, die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein.

Es wurden einzelne Fälle von Überdosierung mit Arofek berichtet.

Es ist keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung bekannt, die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapie. Hormon-Antagonisten und Verwandte Wirkstoffe: Aromatasehemmer, ATC-code: L02BG04.

Pharmakodynamische Wirkungen

Sterben Eliminierung der östrogenvermittelten Wachstumsstimulation ist eine Voraussetzung für die Tumorreaktion, wenn das Wachstum von Tumorgewebe von der Anwesenheit von Östrogenen abhängt und eine endokrine Therapie angewendet wird. Bei postmenopausalen Frauen werden Östrogene hauptsächlich aus der Wirkung des Aromataseenzyms gewonnen, das Nebennieren - Androgene - hauptsächlich Androstendion und Testosteron-in Östron und Östradiol umwandelt. Sterben Unterdrückung der Östrogenbiosynthese in peripheren Geweben und im Krebsgewebe selbst kann daher durch gezielte Hemmung des Aromataseenzyms erreicht werden.

Arofek ist ein ndungshemmer Aromatasehemmer. Es hemmt das Aromataseenzym durch kompetitive Bindung an das Häm des Aromatasecytochrom P450, wurde zu einer Verringerung der Östrogenbiosynthese in allen Geweben führt, wo vorhanden.

Bei gesunden Frauen nach der Menopause unterdrücken Einzeldosen von 0,1 mg, 0,5 mg und 2,5 mg Arofek Serumöestron und Östradiol um 75% -78% bzw. Maximale Unterdrückung wird in 48-78 Stunden erreicht.

Bei postmenopausalen Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs unterdrückten tägliche Dosen von 0,1 mg bis 5 mg sterben Plasmakonzentration von Östradiol,Oestron und Oestronsulfat bei allen behandelten Patienten um 75-95% gegenüber dem Ausgangswert. Bei Dosen von 0,5 mg und höher lagen viele Werte von Oestron und Oestronsulfat unter der Nachweisgrenze in den Assays, Krieg darauf hindeutet, dass mit diesen Dosen eine höhere Östrogensuppression erreicht wird. Sterben Östrogensuppression wurde während der gesamten Behandlung bei allen diesen Patienten aufrechterhalten.

Arofek ist sehr speziell bei der Hemmung der Aromataseaktivität. Eine Beeinflussung der Nebennierensteroide wurde nicht beobachtet. Es wurden keine klinisch relevanten Veränderungen in den Plasmakonzentrationen von Cortisol, Aldosteron, 11-Desoxycortisol, 17-Hydroxyprogesteron und ACTH oder in der Plasma-Reninaktivität bei postmenopausalen Patienten gefunden, die mit einer täglichen Dosis von Arofek 0 behandelt wurden.1 mg bis 5 mg. Der ACTH-Stimulationstest wurde nach 6-und 12-wöchiger Behandlung mit täglichen Dosen von 0 durchgeführt.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2,5 mg und 5 mg zeigten keine Abschwächung der Aldosteron-oder Cortisolproduktion. Daher ist eine Ergänzung mit Glukokortikoiden und Mineralocorticoiden nicht erforderlich.

Es wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Androgenen (Androstendion und Testosteron) bei gesunden postmenopausalen Frauen nach 0,1 mg, 0,5 mg und 2,5 mg Einzeldosen von Arofek oder in der Plasmakonzentrationen von Androstendion bei postmenopausalen Patienten festgestellt, die mit täglichen Dosen von 0,1 mg bis 5 mg behandelt wurden, Krieg darauf hinweist, dass die Blockade der Östrogenbiosynthese nicht zur Akkumulation androgener Vorläufer führt. Sterben Plasmaspiegel von LH und FSH werden von Arofek bei Patienten nicht beeinflusst, ebenso wenig wie die Schilddrüsenfunktion, die durch den TSH -, T4-und T3-Aufnahmetest bewertet wird.

Adjuvante Behandlung

Studie BIG 1-98

BIG 1-98 war eine multizentrische Doppelblindstudie, in der über 8.000 postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium randomisiert auf eine der folgenden Behandlungen untersucht wurden:

A. Tamoxifen für 5 Jahre; B. Arofek für 5 Jahre; C. Tamoxifen für 2 Jahre, gefolgt von Arofek für 3 Jahre, D. Arofek für 2 Jahre, gefolgt von Tamoxifen für 3 Jahre.

Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS), sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Zeit, um Ferne Fernmetastasierung (TDM), Distant Disease-Free Survival (DDFS), Gesamtüberleben (OS), systemisches krankheitsfreies Überleben (SDFS), kontralateraler invasiver Brustkrebs und Zeit, um Brustkrebs Recurdence.

Wirksamkeitsergebnisse bei einem medianen Follow-up von 26 und 60 Monaten

Sterben, sterben Daten in Tabelle 4 spiegeln sterben Ergebnisse der primären Kernanalyse (PCA) breiter, die auf Daten der Monotherapiearme (A und B) und der beiden Schaltarme (C und D) bei einer medianen Behandlungsdauer von 24 Monaten und einer medianen Nachbeobachtung von 26 Monaten und einer medianen Behandlungsdauer von 32 Monaten und einer medianen Nachbeobachtung von 60 Wochen basieren.

Sterben 5-Jahres-DFS-Raten betrugen 84% für Arofek und 81.4% für Tamoxifen.

Tabelle 4 Primäre Kernanalyse: Krankheitsfreies und Gesamtüberleben bei einer medianen Nachbeobachtung von 26 Monaten und einer medianen Nachbeobachtung von 60 Monaten (ITT-Population)

HR = Gefahrenverhältnis, CI = Konfidenzintervall

¹ Log-Rank-Test, geschichtet nach Randomisierungsoption und Chemotherapie (Ja / Nein)

² DFS-Ereignisse: lokoregionales Wiederauftreten, Fernmetastasen, kontralateraler invasiver Brustkrebs, zweite(nicht Brust -) primäre Malignität, Tod aus irgendeinem Grund ohne vorheriges Krebsereignis.

Ergebnisse bei einem medianen follow-up von 96 Monaten (Monotherapie-Arme nur)

Sterben Monotherapie-Arme Analysis (MAA) Langzeitaktualisierung der Wirksamkeit der Arofek-Monotherapie im Vergleich zur Tamoxifen-Monotherapie (mittlere Dauer der adjuvanten Behandlung: 5 Jahre) ist in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5 Monotherapie-Arme-Analyse: Krankheitsfrei und Gesamtüberleben bei einem medianen Follow-up von 96 Monaten (ITT-Population)

¹ Log-Rank-Test, geschichtet nach Randomisierungsoption und Chemotherapie (Ja / Nein)

² DFS-Ereignisse: lokoregionales Wiederauftreten, Fernmetastasen, kontralateraler invasiver Brustkrebs, zweite (nicht Brust -) primäre Malignität, Tod aus irgendeinem Grund ohne vorheriges Krebsereignis.

³ Beobachtungen im Tamoxifen-Arm zum Zeitpunkt des selektiven Wechsels zu Arofek zensiert

Sequentielle Behandlungsanalyse (STA)

Sterben Sequentielle Behandlungen Analyse (STA) befasst sich mit der zweiten primären Frage von BIG 1-98, nämlich ob die Sequenzierung von Tamoxifen und Arofek der Monotherapie überlegen wäre. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der DFS, OS, SDFS oder DDFS von Switch in Bezug auf die Monotherapie (Tabelle 6).

Tabelle 6 Sequentielle Behandlungen Analyse des krankheitsfreien Überlebens mit Arofek als initialem endokrinen Wirkstoff (STA) Bevölkerung)

¹ Protokolldefinition, einschließlich zweiter Nicht-Brust-primärer Malignome, nach Wechsel / über zwei Jahre hinaus

² Angepasst durch Chemotherapie

Es gab keine signifikanten Unterschiede in der DFS, OS, SDFS oder DDFS in einem der STA von der Randomisierung paarweise Vergleiche (Tabelle 7).

Tabelle 7 Sequentielle Therapieanalysen aus Randomisierung (Sterne) des krankheitsfreien Überlebens (ITT-Sterne-Bevölkerung)

Studie D2407

Sterben Studie D2407 ist eine offene, randomisierte, multizentrische Sicherheitsstudie nach der Zulassung, die die Auswirkungen einer adjuvanten Behandlung mit Arofek und Tamoxifen auf die Knochenmineraldichte (BMD) und die Serumlipidprofile vergleichen soll. Insgesamt wurden 262 Patienten entweder Arofek für 5 Jahre oder Tamoxifen für 2 Jahre zugewiesen, gefolgt von Arofek für 3 Jahre.

Nach 24 Wochen gab es einen statistisch signifikanten Unterschied im primären Endpunkt, die BMD der Lendenwirbelsäule (L2-L4) zeigte eine mediane Abnahme von 4.1% für Arofek im Vergleich zu einem medianen Anstieg von 0.3% für Tamoxifen.

Kein Patient mit einem normalen BMD zu Studienbeginn wurde während der 2-jährigen Behandlung osteoporotisch und nur 1 Patient mit Beruft zu Studienbeginn (T-Score von -1.9) entwickelte während des Behandlungszeitraums Osteoporose (Bewertung durch zentrale Beurteilung).

Sterben Ergebnisse für die gesamte BMD der Hüfte waren ähnlich denen für die Lendenwirbelsäule, aber weniger ausgeprägt.

Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungen in der Frakturrate - 15% im Arofek-Arm, 17% im Tamoxifen-Arm.

Der mediane Gesamtcholesterinspiegel im Tamoxifen-Arm-Krieg nach 6 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert um 16% gesunken, und dieser Rückgang wurde bei nachfolgenden Besuchen bis zu 24 Wochen aufrechterhalten. Im Arofek-Arm waren sterben Gesamtcholesterinspiegel im Laufe der Zeit relativ stabil, Krieg zu jedem Zeitpunkt einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Tamoxifen ergab.

Erweiterte adjuvante Behandlung (MA-17)

In einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie (MA-17) wurden mehr als 5.100 postmenopausale Frauen mit rezeptorpositivem oder unbekanntem primärem Brustkrebs, die eine adjuvante Behandlung mit Tamoxifen (4,5 bis 6 Jahre) abgeschlossen hatten, randomisiert entweder Arofek oder Placebo für 5 Jahre.

Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben, definiert als das Intervall zwischen Randomisierung und dem frühesten Auftreten von lokoregionalem Rezidiv, Fernmetastasen oder kontralateralem Brustkrebs.

Die erste geplante Zwischenanalyse bei einem medianen Follow-up von etwa 28 Monaten (25% der Patienten wurden mindestens 38 Monate lang verfolgt) zeigte, dass Arofek das Risiko eines erneuten Auftretens von Brustkrebs im Vergleich zu Placebo signifikant reduzierte (HR 0, 58, 95% CI 0, 45, 0, 76, P=0.00003). Der Vorteil zugleich von Arofek wurde unabhängig vom Knotenstatus beobachtet. Es gab keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben: (Arofek 51 Todesfälle, Placebo 62, HR 0, 82, 95% CI 0, 56, 1, 19).

Folglich wurde die Studie nach der ersten Zwischenanalyse freigegeben und offen fortgesetzt, und Patienten im Placebo-Arm durften bis zu 5 Jahre lang auf Arofek umsteigen. Über 60% der berechtigten Patienten (krankheitsfrei bei unblind) entschieden sich für den Wechsel zu Arofek. Sterben abschließende Analyse umfasste 1.551 Frauen, die nach Abschluss der adjuvanten Tamoxifen-Therapie von Placebo zu Arofek im Median von 31 Monaten (Bereich 12 bis 106 Monate) wechselten. Median-Dauer für Arofek nach dem einschalten Krieg 40 Monate.

Sterben abschließende Analyse, die bei einem medianen Follow-up von 62 Monaten durchgeführt wurde, bestätigte sterben signifikante Verringerung des Risikos eines erneuten Auftretens von Brustkrebs mit Arofek.

Tabelle 8 krankheitsfreies und Gesamtüberleben (Modifizierte ITT-population)

HR = Gefahrenverhältnis, CI = Konfidenzintervall

^1. Als die Studie 2003 freigegeben wurde, wechselten 1551 Patienten im randomisierten Placebo-Arm (60% der Wechselberechtigten, d....... H. krankheitsfrei) 31 Monate nach der Randomisierung im Median zu Arofek. Die hier vorgestellten Analysen ignorieren sterben selektive Frequenzweiche.

^2. Geschichtet nach Rezeptorstatus, Knotenstatus und vorheriger adjuvanter Chemotherapie.

^3. Protokolldefinition von krankheitsfreien Überlebensereignissen: lokoregionales Wiederauftreten, Fernmetastasierung oder kontralateraler Brustkrebs.

^4. Explorative Analyse, Zensierung der Follow-up-Zeiten zum Zeitpunkt des Wechsels (falls aufgetreten) im Placebo-Arm.

^5. Das Mediane follow-up-62 Monate.

^6. Das Mediane Follow-up bis-Schalter (wenn es aufgetreten ist) 37 Monate

In der MA-17-Knochensubstanz, in der begleitendes Kalzium und Vitamin D verabreicht wurden, trat bei Arofek im Vergleich zu Placebo eine stärkere Abnahme der BMD im Vergleich zum Ausgangswert auf. Der einzige statistisch signifikante Unterschied trat nach 2 Jahren auf und lag bei der gesamten BMD der Hüfte (Arofek-Medianabnahme von 3.8% gegenüber Placebo-Medianabnahme von 2.0%).

In der MA-17-Lipid-Substudy gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Arofek und Placebo im Gesamtcholesterin oder in irgendeiner Lipidfraktion.

In der aktualisierten Lebensqualität substudy es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen in physical component summary score oder mental component summary score, oder in einer beliebigen domain-score im SF-36-Skala. In der MENQOL - Skala wurden signifikant mehr Frauen im Arofek-Arm als im Placebo-Arm (im Allgemeinen im ersten Behandlungsjahr) durch die Symptome, die sich aus Östrogenentzug ergeben, am meisten gestört-Hitzewallungen und Trockenheit vaginale sse sse. Das Symptom, das die meisten Patienten in beiden Behandlungsarmen störte, waren schmerzende Muskeln mit einem statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Placebo

Neoadjuvante Behandlung

Eine Doppelblindstudie (P024) wurde ein 337 postmenopausalen Brustkrebspatientinnen durchgeführt, denen 4 Monate lang entweder Arofek 2, 5 mg oder 4 Monate lang Tamoxifen zufällig zugewiesen wurde. Zu Studienbeginn hatten alle Patienten Tumorstadien T2-T4c, N0-2, M0, ER-und/oder PgR-positiv und keiner der Patienten hätte sich für eine brustschonende Betrieb qualifiziert. Basierend auf der klinischen Beurteilung gab es 55% objektive Antworten im Arofek-Arm gegenüber 36% für den Tamoxifen-Arm (P<0.001). Dieser Befund wurde konsequent durch Ultraschall bestätigt (Arofek 35% vs. Tamoxifen 25%, P=0,04) und Mammographie (Arofek 34% vs. tamoxifen 16%, P<0.001). Insgesamt 45% der Patienten in der Arofek-Gruppe gegenüber 35% der Patienten in der Tamoxifen-Gruppe (P=0,02) unterzog sich einer brustschonenden Therapie). Während des 4-monatigen präoperativen Behandlungszeitraums hatten 12% der mit Arofek behandelten Patienten und 17% der mit Tamoxifen behandelten Patienten ein Fortschreiten der Erkrankung bei klinischer Beurteilung.

Erstbehandlung

Eine kontrollierte Doppelblindstudie wurde durchgeführt, in der Arofek 2,5 mg mit Tamoxifen 20 mg als Erstlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs verglichen wurde. Bei 907 Frauen, Arofek überlegen Krieg tamoxifen in der Zeit bis zur progression (primärer Endpunkt) und im Allgemeinen Objektive Antwort, Zeit bis zum Therapieversagen und dem klinischen nutzen.

Sterben Ergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst:

Tabelle 9 Ergebnisse bei einer mittleren Nachbeobachtung von 32 Wochen

Die Zeit bis zum Fortschreiten Krieg signifikant länger und die Ansprechrate für Arofek signifikant höher, unabhängig davon, ob eine adjuvante Antiöstrogentherapie verabreicht worden-Krieg oder nicht. Die Zeit bis zum Fortschreiten der Krieg für Arofek unabhängig von der dominanten Stelle der Erkrankung signifikant länger. Sterben mediane Zeit bis zum Fortschreiten betrug 12,1 Monate für Arofek und 6,4 Monate für Tamoxifen bei Patienten mit Weichteilerkrankungen und Median 8,3 Monate für Arofek und 4,6 Monate für Tamoxifen bei Patienten mit viszeralen Metastasen.

Das Studiendesign ermöglichte es den Patienten, bei Fortschreiten der anderen Therapie zu wechseln oder die Studie abzubrechen. Auch also ungefähr 50% der Patienten überquerten den gegenüberliegenden Behandlungsarm und Crossover wurde praktisch um-36 Monate abgeschlossen. Sterben mediane Zeit bis zum Crossover betrug 17 Monate (Arofek zu Tamoxifen) und 13 Monate (Tamoxifen zu Arofek).

Arofek-Behandlung in der Erstlinientherapie von fortgeschrittenem Brustkrebs führte zu einem medianen Gesamtüberleben von 34 Monaten im Vergleich zu 30 Monaten für Tamoxifen (Logrank-Test P=0, 53, nicht signifikant). Das fehlen eines Vorteils für Arofek auf insgesamt überleben konnte, erklärt sich durch das crossover-design der Studie.

Zweitlinienbehandlung

Zwei gut kontrollierte klinische Studien wurden durchgeführt, in denen zwei Arofek-Dosen (0, 5 mg und 2, 5 mg) mit Megestrolacetat bzw. Aminoglutethimid bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs verglichen wurden, die zuvor mit Antiöstrogenen behandelt wurden.

Die Zeit bis zum Fortschreiten unterschied sich nicht signifikant zwischen Arofek 2,5 mg und Megestrolacetat (P=0.07). Statistisch signifikante Unterschiede wurden zugunsten von Arofek 2,5 mg im Vergleich zu Megestrolacetat in der objektiven Gesamtantwortrate des Tumors (24% gegenüber 16%, P=0,04) und rechtzeitig zum Behandlungsversagen (P=0.04). Das Gesamtüberleben unterschied sich nicht signifikant zwischen den beiden Armen (P=0.2).

In der zweiten Studie unterschied sich die Ansprechrate zwischen Arofek 2,5 mg und Aminoglutethimid nicht signifikant (P=0.06). Arofek 2,5 mg Krieg Aminoglutethimid für die Zeit bis zum Fortschreiten statistisch überlegen (P=0,008), der Zeit bis zum Versand der Behandlung (P=0,003) und Gesamtüberleben (P=0.002).

Männlicher Brustkrebs

Sterben Anwendung von Arofek bei Männern mit Brustkrebs wurde nicht untersucht.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapie. Hormon-Antagonisten und Verwandte Wirkstoffe: Aromatasehemmer, ATC-code: L02BG04.

Pharmakodynamische Wirkungen

Sterben Eliminierung der östrogenvermittelten Wachstumsstimulation ist eine Voraussetzung für die Tumorreaktion, wenn das Wachstum von Tumorgewebe von der Anwesenheit von Östrogenen abhängt und eine endokrine Therapie angewendet wird. Bei postmenopausalen Frauen werden Östrogene hauptsächlich aus der Wirkung des Aromataseenzyms gewonnen, das Nebennieren - Androgene - hauptsächlich Androstendion und Testosteron-in Östron und Östradiol umwandelt. Sterben Unterdrückung der Östrogenbiosynthese in peripheren Geweben und im Krebsgewebe selbst kann daher durch gezielte Hemmung des Aromataseenzyms erreicht werden.

Letrozol ist ein ndungshemmer Aromatasehemmer. Es hemmt das Aromataseenzym durch kompetitive Bindung an das Häm des Aromatasecytochrom P450, wurde zu einer Verringerung der Östrogenbiosynthese in allen Geweben führt, wo vorhanden.

Bei gesunden Frauen nach der Menopause unterdrücken Einzeldosen von 0,1 mg, 0,5 mg und 2,5 mg Letrozol Serumöestron und Östradiol um 75%, 78% bzw. Maximale Unterdrückung wird in 48-78 Stunden erreicht.

Bei postmenopausalen Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs unterdrückten tägliche Dosen von 0,1 mg bis 5 mg sterben Plasmakonzentration von Östradiol,Oestron und Oestronsulfat bei allen behandelten Patienten um 75-95% gegenüber dem Ausgangswert. Bei Dosen von 0,5 mg und höher lagen viele Werte von Oestron und Oestronsulfat unter der Nachweisgrenze in den Assays, Krieg darauf hindeutet, dass mit diesen Dosen eine höhere Östrogensuppression erreicht wird. Sterben Östrogensuppression wurde während der gesamten Behandlung bei allen diesen Patienten aufrechterhalten.

Letrozol ist sehr spezifisch bei der Hemmung der Aromataseaktivität. Eine Beeinflussung der Nebennierensteroide wurde nicht beobachtet. Es wurden keine klinisch relevanten Veränderungen in den Plasmakonzentrationen von Cortisol, Aldosteron, 11-Desoxycortisol, 17-Hydroxyprogesteron und ACTH oder in der Plasma-Reninaktivität bei postmenopausalen Patienten gefunden, die mit einer täglichen Dosis von Letrozol behandelt wurden 0.1 bis 5 mg. Der ACTH-Stimulationstest wurde nach 6-und 12-wöchiger Behandlung mit täglichen Dosen von 0 durchgeführt.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg und 5 mg zeigten keine Abschwächung der Aldosteron-oder Cortisolproduktion. Daher ist eine Ergänzung mit Glukokortikoiden und Mineralocorticoiden nicht erforderlich

Es wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Androgenen (Androstendion und Testosteron) bei gesunden postmenopausalen Frauen nach 0,1 mg, 0,5 mg und 2,5 mg Einzeldosen von Letrozol oder in der Plasmakonzentrationen von Androstendion bei postmenopausalen Patienten festgestellt, die mit täglichen Dosen von 0,1 mg bis 5 mg behandelt wurden, Krieg darauf hinweist, dass die Blockade der Östrogenbiosynthese nicht zur Akkumulation androgener Vorläufer führt. Sterben Plasmaspiegel von LH und FSH werden bei Patienten weder von Letrozol beeinflusst, noch wird die Schilddrüsenfunktion durch den TSH -, T4-und T3-Aufnahmetest bewertet.

Adjuvante Behandlung

Studie BIG 1-98

BIG 1-98 war eine multizentrische Doppelblindstudie, in der über 8.000 postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium randomisiert auf eine der folgenden Behandlungen untersucht wurden: A. Tamoxifen für 5 Jahre; B. Arofek für 5 Jahre; C. Tamoxifen für 2 Jahre, gefolgt von Arofek für 3 Jahre, D. Arofek für 2 Jahre, gefolgt von Tamoxifen für 3 Jahre.

Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS), sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Zeit, um Ferne Fernmetastasierung (TDM), Distant Disease-Free Survival (DDFS), Gesamtüberleben (OS), systemisches krankheitsfreies Überleben (SDFS), kontralateraler invasiver Brustkrebs und Zeit, um Brustkrebs Recurdence.

Wirksamkeitsergebnisse bei einem medianen Follow-up von 26 und 60 Monaten

Sterben, sterben Daten in Tabelle 4 spiegeln sterben Ergebnisse der primären Kernanalyse (PCA) breiter, die auf Daten der Monotherapiearme (A und B) und der beiden Schaltarme (C und D) bei einer medianen Behandlungsdauer von 24 Monaten und einer medianen Nachbeobachtung von 26 Monaten und einer medianen Behandlungsdauer von 32 Monaten und einer medianen Nachbeobachtung von 60 Wochen basieren.

Sterben 5-Jahres-DFS-Raten betrugen 84% für Arofek und 81.4% für Tamoxifen.

Tabelle 4 Primäre Kernanalyse: Krankheitsfreies und Gesamtüberleben bei einer medianen Nachbeobachtung von 26 Monaten und einer medianen Nachbeobachtung von 60 Monaten (ITT-Population)

Ergebnisse bei einem medianen follow-up von 96 Monaten (Monotherapie-Arme nur)

Sterben Monotherapie-Arme Analysis (MAA) Langzeitaktualisierung der Wirksamkeit der Arofek-Monotherapie im Vergleich zur Tamoxifen-Monotherapie (mittlere Dauer der adjuvanten Behandlung: 5 Jahre) ist in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5 Monotherapie-Arme-Analyse: Krankheitsfrei und Gesamtüberleben bei einem medianen Follow-up von 96 Monaten (ITT-Population)

Sequentielle Behandlungsanalyse (STA)

Sterben Sequentielle Behandlungen Analyse (STA) befasst sich mit der zweiten primären Frage von BIG 1-98, nämlich ob die Sequenzierung von Tamoxifen und Letrozol der Monotherapie überlegen wäre. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der DFS, OS, SDFS oder DDFS von Switch in Bezug auf die Monotherapie (Tabelle 6).

Tabelle 6 Sequentielle Behandlungen Analyse des krankheitsfreien Überlebens mit Letrozol als initialem endokrinen Wirkstoff (STA) Bevölkerung)

Es gab keine signifikanten Unterschiede in der DFS, OS, SDFS oder DDFS in einem der STA von der Randomisierung paarweise Vergleiche (Tabelle 7).

Tabelle 7 Sequentielle Therapieanalysen aus Randomisierung (Sterne) des krankheitsfreien Überlebens (ITT-Sterne-Bevölkerung)

Studie D2407

Studie D2407 ist eine offene, randomisierte, multizentrische Sicherheitsstudie nach der Zulassung, die die Auswirkungen einer adjuvanten Behandlung mit Letrozol und Tamoxifen auf die Knochenmineraldichte (BMD) und die Serumlipidprofile vergleichen soll. Insgesamt 262 Patienten erhielten entweder Letrozol für 5 Jahre oder Tamoxifen für 2 Jahre, gefolgt von Letrozol für 3 Jahre.

Nach 24 Wochen gab es einen statistisch signifikanten Unterschied im primären Endpunkt, die BMD der Lendenwirbelsäule (L2-L4) zeigte eine mediane Abnahme von 4, 1% für Letrozol im Vergleich zu einem medianen Anstieg von 0, 3% für Tamoxifen.

Kein Patient mit einem normalen BMD zu Studienbeginn wurde während der 2-jährigen Behandlung osteoporotisch und nur 1 Patient mit Beruft zu Studienbeginn (T-Score von -1.9) entwickelte während des Behandlungszeitraums Osteoporose (Bewertung durch zentrale Beurteilung).

Sterben Ergebnisse für die gesamte BMD der Hüfte waren ähnlich denen für die Lendenwirbelsäule, aber weniger ausgeprägt.

Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungen in der Frakturrate - 15% im Letrozol-Arm, 17% im Tamoxifen-Arm.

Der mediane Gesamtcholesterinspiegel im Tamoxifen-Arm-Krieg nach 6 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert um 16% gesunken, und dieser Rückgang wurde bei nachfolgenden Besuchen bis zu 24 Wochen aufrechterhalten. Im Letrozol-Arm waren sterben Gesamtcholesterinspiegel im Laufe der Zeit relativ stabil, Krieg zu jedem Zeitpunkt einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Tamoxifen ergab.

Erweiterte adjuvante Behandlung (MA-17)

In einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie (MA-17) wurden mehr als 5.100 postmenopausale Frauen mit rezeptorpositivem oder unbekanntem primärem Brustkrebs, die eine adjuvante Behandlung mit Tamoxifen (4,5 bis 6 Jahre) abgeschlossen hatten, randomisiert entweder Arofek oder Placebo für 5 Jahre.

Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben, definiert als das Intervall zwischen Randomisierung und dem frühesten Auftreten von lokoregionalem Rezidiv, Fernmetastasen oder kontralateralem Brustkrebs.

Die erste geplante Zwischenanalyse bei einem medianen Follow-up von etwa 28 Monaten (25% der Patienten wurden mindestens 38 Monate lang verfolgt) zeigte, dass Arofek das Risiko eines erneuten Auftretens von Brustkrebs im Vergleich zu Placebo signifikant reduzierte (HR 0, 58, 95% CI 0, 45, 0, 76, P=0.00003). Der Vorteil zugunsten von Letrozol wurde unabhängig vom Knotenstatus beobachtet. Es gab keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben: (Arofek 51 Todesfälle, Placebo 62, HR 0, 82, 95% CI 0, 56, 1, 19).

Folglich wurde die Studie nach der ersten Zwischenanalyse freigegeben und offen fortgesetzt, und Patienten im Placebo-Arm durften bis zu 5 Jahre lang auf Arofek umsteigen. Über 60% der berechtigten Patienten (krankheitsfrei bei unblind) entschieden sich für den Wechsel zu Arofek. Sterben abschließende Analyse umfasste 1.551 Frauen, die nach Abschluss der adjuvanten Tamoxifen-Therapie von Placebo zu Arofek im Median von 31 Monaten (Bereich 12 bis 106 Monate) wechselten. Median-Dauer für Arofek nach dem einschalten Krieg 40 Monate.

Sterben abschließende Analyse, die bei einem medianen Follow-up von 62 Monaten durchgeführt wurde, bestätigte sterben signifikante Verringerung des Risikos eines erneuten Auftretens von Brustkrebs mit Arofek.

Tabelle 8 krankheitsfreies und Gesamtüberleben (Modifizierte ITT-population)

In der MA-17-Knochensubstanz, in der begleitendes Kalzium und Vitamin D verabreicht wurden, trat bei Arofek im Vergleich zu Placebo eine stärkere Abnahme der BMD im Vergleich zum Ausgangswert auf. Der einzige statistisch signifikante Unterschied trat nach 2 Jahren auf und lag bei der gesamten BMD der Hüfte (Letrozol-mediane Abnahme von 3, 8% gegenüber Placebo-mediane Abnahme von 2, 0%).

In der MA-17-Lipid-Substudy gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Letrozol und Placebo im Gesamtcholesterin oder in einer Lipidfraktion.

In der aktualisierten Lebensqualität substudy es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen in physical component summary score oder mental component summary score, oder in einer beliebigen domain-score im SF-36-Skala. In der MENQOL - Skala wurden signifikant mehr Frauen im Arofek-Arm als im Placebo-Arm (im Allgemeinen im ersten Behandlungsjahr) durch die Symptome, die sich aus Östrogenentzug ergeben, am meisten gestört-Hitzewallungen und Trockenheit vaginale sse sse. Das Symptom, das die meisten Patienten in beiden Behandlungsarmen störte, waren schmerzende Muskeln mit einem statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Placebo

Neoadjuvante Behandlung

Eine Doppelblindstudie (P024) wurde ein 337 postmenopausalen Brustkrebspatientinnen durchgeführt, denen 4 Monate lang entweder Arofek 2, 5 mg oder 4 Monate lang Tamoxifen zufällig zugewiesen wurde. Zu Studienbeginn hatten alle Patienten Tumorstadien T2-T4c, N0-2, M0, ER-und/oder PgR-positiv und keiner der Patienten hätte sich für eine brustschonende Betrieb qualifiziert. Basierend auf der klinischen Beurteilung gab es 55% objektive Antworten im Arofek-Arm gegenüber 36% für den Tamoxifen-Arm (P<0.001). Dieser Befund wurde konsequent durch Ultraschall bestätigt (Arofek 35% vs. Tamoxifen 25%, P=0,04) und Mammographie (Arofek 34% vs. tamoxifen 16%, P<0.001). Insgesamt 45% der Patienten in der Arofek-Gruppe gegenüber 35% der Patienten in der Tamoxifen-Gruppe (P=0,02) unterzog sich einer brustschonenden Therapie). Während des 4-monatigen präoperativen Behandlungszeitraums hatten 12% der mit Arofek behandelten Patienten und 17% der mit Tamoxifen behandelten Patienten ein Fortschreiten der Erkrankung bei klinischer Beurteilung.

Erstbehandlung

Eine kontrollierte Doppelblindstudie wurde durchgeführt, in der Arofek (Letrozol) 2,5 mg mit Tamoxifen 20 mg als Erstlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs verglichen wurde. Bei 907 Frauen, die Letrozol überlegen Krieg tamoxifen in der Zeit bis zur progression (primärer Endpunkt) und im Allgemeinen Objektive Antwort, Zeit bis zum Therapieversagen und dem klinischen nutzen.

Sterben Ergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst:

Tabelle 9 Ergebnisse bei einer mittleren Nachbeobachtung von 32 Wochen

Die Zeit bis zum Fortschreiten Krieg signifikant länger und die Ansprechrate für Letrozol signifikant höher, unabhängig davon, ob eine adjuvante Antiöstrogentherapie verabreicht worden-Krieg oder nicht. Die Zeit bis zum Fortschreiten der Krieg für Letrozol unabhängig von der dominanten Stelle der Erkrankung signifikant länger. Sterben mediane Zeit bis zum Fortschreiten betrug 12,1 Monate für Arofek und 6,4 Monate für Tamoxifen bei Patienten mit Weichteilerkrankungen und Median 8,3 Monate für Arofek und 4,6 Monate für Tamoxifen bei Patienten mit viszeralen Metastasen.

Das Studiendesign ermöglichte es den Patienten, bei Fortschreiten der anderen Therapie zu wechseln oder die Studie abzubrechen. Auch also ungefähr 50% der Patienten überquerten den gegenüberliegenden Behandlungsarm und Crossover wurde praktisch um-36 Monate abgeschlossen. Sterben mediane Zeit bis zum Crossover betrug 17 Monate (Arofek zu Tamoxifen) und 13 Monate (Tamoxifen zu Arofek).

Arofek-Behandlung in der Erstlinientherapie von fortgeschrittenem Brustkrebs führte zu einem medianen Gesamtüberleben von 34 Monaten im Vergleich zu 30 Monaten für Tamoxifen (Logrank-Test P=0, 53, nicht signifikant). Das fehlen eines Vorteils für Arofek auf insgesamt überleben konnte, erklärt sich durch das crossover-design der Studie.

Zweitlinienbehandlung

Zwei gut kontrollierte klinische Studien wurden durchgeführt, in denen zwei Letrozol-Dosen (0, 5 mg und 2, 5 mg) mit Megestrolacetat bzw. Aminoglutethimid bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs verglichen wurden, die zuvor mit Antiöstrogenen behandelt wurden.

Die Zeit bis zum Fortschreiten unterschied sich nicht signifikant zwischen Letrozol 2,5 mg und Megestrolacetat (P=0.07). Statistisch signifikante Unterschiede wurden zugunsten von Letrozol 2,5 mg im Vergleich zu Megestrolacetat in der objektiven Gesamtantwortrate des Tumors (24% vs. 16) beobachtet%, P=0,04) und rechtzeitig zum Behandlungsversagen (P=0.04). Das Gesamtüberleben unterschied sich nicht signifikant zwischen den beiden Armen (P=0.2).

In der zweiten Studie unterschied sich die Ansprechrate zwischen Letrozol 2,5 mg und Aminoglutethimid nicht signifikant (P=0.06). Letrozol 2.5 mg Krieg Aminoglutethimid für die Zeit bis zum Fortschreiten statistisch überlegen (P=0,008), der Zeit bis zum Versand der Behandlung (P=0,003) und Gesamtüberleben (P=0.002).

Männlicher Brustkrebs

Sterben Anwendung von Arofek bei Männern mit Brustkrebs wurde nicht untersucht.

Absorption

Arofek wird schnell und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert (mittlere absolute Bioverfügbarkeit: 99,9%). Nahrung verringert leicht sterben Absorptionsrate (Median t_max: 1 stunde Schnellste versus 2 stunden gefüttert, und bedeuten C_max: 129± 20,3 nmol / Liter Schnellste gegenüber 98,7± 18,6 nmol / Liter zugeführt), aber das Ausmaß der Resorption (AUC) wird nicht verändert. Sterben geringe Wirkung auf die Absorptionsrate wird nicht als klinisch relevant angesehen und Arofek kann daher ohne Rücksicht auf die Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung

Sterben Plasmaproteinbindung von Arofek beträgt etwa 60%, hauptsächlich ein Albumin (55%). Sterben Konzentration von Arofek in Erythrozyten beträgt etwa 80% davon im Plasma. Nach Verabreichungvon 2,5 mg ¹⁴C-markierte Arofek, auch also ungefähr 82% der Radioaktivität im Plasma Krieg unveränderte Verbindung. Sterben systemische Exposition gegenüber Metaboliten ist daher gering. Arofek wird schnell und umfassend auf Gewebe verteilt. Sein scheinbares Verteilungsvolumen im stationären Zustand beträgt etwa 1,87± 0,47 L / kg.

Biotransformation

Sterben metabolische Clearance zu einem pharmakologisch inaktiven Carbinolmetaboliten ist der Hauptausscheidungsweg von Arofek (CL_m= 2,1 l/h), ist aber im Vergleich zum hepatischen Blutfluss relativ langsam (etwa 90 l / h). Es wurde festgestellt, dass die Cytochrom-P450-Isoenzyme 3A4 und 2A6 Arofek in diesen Metaboliten umwandeln können. Sterben Bildung geringfügiger nicht identifizierter Metaboliten und die direkte Nieren-und Fäkalausscheidung spielen nur eine untergeordnete Rolle bei der Gesamtausscheidung von Arofek. Innerhalb von 2 Wochen nach Abgabe von 2,5 mg ¹⁴C-markierte Arofek zu gesunden Freiwilligen nach der Menopause, 88,2± 7,6% der Radioaktivität wurde im Urin und 3,8± 0,9% im Kot zurückgewonnen. Mindestens 75% der Radioaktivität, die bis zu 216 Stunden im Urin zurückgewonnen wurde (84,7± 7,8% der Dosis), wurde dem Glucuronid des Carbinolmetaboliten zugeschrieben, etwa 9% zwei nicht identifizierten Metaboliten und 6% unverändert Arofek.

Beseitigung

Sterben scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit im Plasma beträgt etwa 2 bis 4 Tage. Nach täglicher Vereinbarung von 2.5 mg steady-state-Niveaus erreicht werden innerhalb von 2 bis 6 Wochen. Plasmakonzentrationen im Steady-State sind auch also ungefähr 7-mal höher als Konzentrationen, die nach einer Einzeldosis von 2 gemessen wurden.5 mg, während Sie 1.5-bis 2-mal höher als die aus den nach einer Einzeldosis gemessenen Konzentrationen vorhergesagten Steady-State-Werte, wurde auf eine leichte Nichtlinearität der Pharmakokinetik von Arofek bei täglicher Verabreichung von 2 hinweist.5 mg. Da die Steady-State-Pegel über die Zeit aufrechterhalten werden, kann geschlossen werden, dass keine kontinuierliche Anhäufung von Arofek auftritt.

Linearität/Nichtlinearität

Sterben Pharmakokinetik von Arofek Krieg dosisproportional nach oralen Einzeldosen bis zu 10 mg (Dosisbereich: 0,01 bis 30 mg) und nach täglichen Dosen bis zu 1,0 mg (Dosisbereich: 0,1 bis 5 mg). Nach einer oralen Einzeldosis von 30 mg ergab sich ein geringfügig dosisüberproportionaler Anstieg des AUC-Wertes. Sterben Überproportionalität der Dosis ist wahrscheinlich das Ergebnis einer Sättigung metabolischer Eliminationsprozesse. Bei allen getesteten Dosierungsschemata (0,1-5,0 mg täglich) wurden nach 1 bis 2 Wochen stetige Spiegel erreicht.

Besondere Populationen

Ältere

Das Alter hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arofek.

Nierenfunktionsstörung

In einer Studie mit 19 Freiwilligen mit unterschiedlichem Nierenfunktionsgrad (24-Stunden-Kreatinin-Clearance 9-116 ml/min) wurde nach einer Einzeldosis von 2, 5 mg keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Arofek festgestellt.

Zusätzlich zu der obigen Studie zur Beurteilung des Einflusses der Nierenfunktionsstörung auf Arofek wurde eine kovariate Analyse der Daten zweier zulassungsrelevanter Studien (Studie AR/BC2 und Studie AR/BC3) durchgeführt). Berechnete Kreatinin-Clearance (CRCL) [Studie AR / BC2 Bereich: 19 bis 187 ml/ min, Studie AR / BC3 Bereich: 10 bis 180 ml / min] zeigte keine statistisch signifikante Assoziation zwischen Arofek Plasmatrog Ebenen im Steady State (Cmin). Darüber hinaus zeigten Daten der Studie AR/BC2 und der Studie AR/BC3 bei metastasiertem Brustkrebs zweiter Linie keine Hinweise auf eine nachteilige Wirkung von Arofek auf CRCL oder eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Daher ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (CRCL >10 ml/min) keine Dosisanpassung erforderlich). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CRCL <10 ml/min) liegen nur wenige Informationen vor)

Leberfunktionsstörung

In einer ähnlichen Studie mit Probanden mit unterschiedlichem Leberfunktionsgrad waren sterben mittleren AUC-Werte der Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) um 37% höher als bei normalen Probanden, lagen jedoch immer noch im Bereich von Probanden ohne eingeschränkte Funktion vor. In einer Studie, in der die Pharmakokinetik von Arofek nach einer oralen Einzeldosis bei acht männlichen Probanden mit Leberzirrhose und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) mit denen bei gesunden Probanden (N=8) verglichen wurde, AUC und t_1/2 um-95 bzw. 187% erhöht.

Daher sollte Arofek Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und unter Berücksichtigung des Risikos/Nutzens bei dem einzelnen Patienten mit Vorsicht verabreicht werden.

Absorption

Letrozol wird schnell und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert (mittlere absolute Bioverfügbarkeit: 99,9%). Nahrung verringert leicht sterben Absorptionsrate (Median t_max 1 stunde Schnellste versus 2 stunden gefüttert, und bedeuten C_max 129± 20,3 nmol / Liter Schnellste gegenüber 98,7± 18,6 nmol / Liter zugeführt), aber das Ausmaß der Resorption (AUC) wird nicht verändert. Sterben geringe Wirkung auf die Absorptionsrate wird nicht als klinisch relevant angesehen, weshalb Letrozol ohne Rücksicht auf die Mahlzeiten eingenommen werden kann.

Verteilung

Sterben Plasmaproteinbindung von Letrozol beträgt etwa 60%, hauptsächlich ein albumin (55%). Sterben Konzentration von Letrozol in Erythrozyten beträgt etwa 80% davon im Plasma. Nach Verabreichungvon 2,5 mg ¹⁴C-markiertes Letrozol, auch also ungefähr 82% der Radioaktivität im Plasma Krieg unveränderte Verbindung. Sterben systemische Exposition gegenüber Metaboliten ist daher gering. Letrozol wird schnell und umfassend auf Gewebe verteilt. Sein scheinbares Verteilungsvolumen im stationären Zustand beträgt etwa 1,87± 0,47 l / kg.

Biotransformation

Sterben metabolische Clearance zu einem pharmakologisch inaktiven Carbinolmetaboliten ist der Hauptausscheidungsweg von Letrozol (CL_m = 2,1 l/h), ist aber im Vergleich zum hepatischen Blutfluss relativ langsam (etwa 90 l / h). Es wurde festgestellt, dass die Cytochrom-P450-Isoenzyme 3A4 und 2A6 Letrozol in diesen Metaboliten umwandeln können. Sterben Bildung geringfügiger nicht identifizierter Metaboliten und die direkte Ausscheidung von Nieren und Fäkalien spielen nur eine untergeordnete Rolle bei der Gesamtausscheidung von Letrozol. Innerhalb von 2 Wochen nach Abgabe von 2,5 mg ¹⁴C-markierte letrozol zu gesunden Freiwilligen nach der Menopause, 88,2± 7,6% der Radioaktivität wurde im Urin und 3,8± 0,9% im Kot zurückgewonnen. Mindestens 75% der Radioaktivität, die bis zu 216 Stunden im Urin zurückgewonnen wurde (84,7± 7,8% der Dosis), wurde dem Glucuronid des Carbinolmetaboliten zugeschrieben, etwa 9% zwei nicht identifizierten Metaboliten und 6% unverändert Letrozol.

Beseitigung

Sterben scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit im Plasma beträgt etwa 2 bis 4 Tage. Nach täglicher Vereinbarung von 2.5 mg steady-state-Niveaus erreicht werden innerhalb von 2 bis 6 Wochen. Plasmakonzentrationen im Steady-State sind auch also ungefähr 7-mal höher als Konzentrationen, die nach einer Einzeldosis von 2 gemessen wurden.5 mg, während Sie 1.5-bis 2-mal höher als die aus den nach einer Einzeldosis gemessenen Konzentrationen vorhergesagten Steady-State-Werte, wurde auf eine leichte Nichtlinearität der Pharmakokinetik von Letrozol bei täglicher Verabreichung von 2 hinweist.5 mg. Da die Steady-State-Spiegel im Laufe der Zeit aufrechterhalten werden, kann gefolgert werden, dass keine kontinuierliche Akkumulation von Letrozol-auftritt

Linearität/Nichtlinearität

Sterben Pharmakokinetik von Letrozol Krieg dosisproportional nach oralen Einzeldosen bis zu 10 mg (Dosisbereich: 0,01 bis 30 mg) und nach täglichen Dosen bis zu 1,0 mg (Dosisbereich: 0,1 bis 5 mg). Nach einer oralen Einzeldosis von 30 mg ergab sich ein geringfügig dosisüberproportionaler Anstieg des AUC-Wertes. Sterben Überproportionalität der Dosis ist wahrscheinlich das Ergebnis einer Sättigung metabolischer Eliminationsprozesse. Bei allen getesteten Dosierungsschemata (0,1-5,0 mg täglich) wurden nach 1 bis 2 Wochen stetige Spiegel erreicht.

Besondere Populationen

Ältere

Das Alter hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Letrozol.

Nierenfunktionsstörung

In einer Studie mit 19 Freiwilligen mit unterschiedlichem Nierenfunktionsgrad (24-Stunden-Kreatinin-Clearance 9-116 ml/min) wurde nach einer Einzeldosis von 2 keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol gefunden.5 mg. Zusätzlich zu der obigen Studie zur Beurteilung des Einflusses der Nierenfunktionsstörung auf Letrozol wurde eine kovariate Analyse der Daten zweier zulassungsrelevanter Studien (Studie AR/BC2 und Studie AR/BC3) durchgeführt). Berechnete Kreatinin-Clearance (CRCL) [Studie AR / BC2-Bereich: 19 bis 187 ml/ min, Studie AR / BC3-Bereich: 10 bis 180 ml / min] zeigte keine statistisch signifikante Assoziation zwischen Letrozol-Plasmatrogspiegeln im Steady State (Cmin). Darüber hinaus zeigten Daten der Studie AR/BC2 und der Studie AR/BC3 bei metastasiertem Brustkrebs zweiter Linie keine Hinweise auf eine nachteilige Wirkung von Letrozol auf CRCL oder eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Daher ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (CRCL >10 ml/min) keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CRCL <10 ml/min) liegen wenig Informationen vor.

Leberfunktionsstörung

In einer ähnlichen Studie mit Probanden mit unterschiedlichem Leberfunktionsgrad waren sterben mittleren AUC-Werte der Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) um 37% höher als bei normalen Probanden, lagen jedoch immer noch im Bereich von Probanden ohne eingeschränkte Funktion vor. In einer Studie, in der die Pharmakokinetik von Letrozol nach einer oralen Einzeldosis bei acht männlichen Probanden mit Leberzirrhose und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) mit denen bei gesunden Probanden (N=8) verglichen wurde, AUC und t_½ um-95 bzw. 187% erhöht. Daher sollte Arofek Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und unter Berücksichtigung des Risikos/Nutzens bei dem einzelnen Patienten mit Vorsicht verabreicht werden.

In einer Vielzahl von präklinischen Sicherheitsstudien, die an Standardtierarten durchgeführt wurden, gab es keine Hinweise auf systemische oder Zielorgantoxizität.

Arofek zeigte einen geringen Grad ein akuter Toxizität bei Nagetieren, die bis zu 2000 mg/kg ausgesetzt waren. Bei Hunden verursachte Arofek Anzeichen einer mäßigen Toxizität bei 100 mg / kg.

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosis bei Ratten und Hunden bis zu 12 Wochen können die wichtigsten beobachteten Ergebnisse auf die pharmakologische Wirkung der Verbindung zurückgeführt werden. Das No-Adverse-Effect-Niveau betrug 0,3 mg / kg bei beiden Arten.

Sterben orale Verabreichung von Arofek eine weibliche Ratten führte zu einer Abnahme der Paarungs-und Schwangerschaftsverhältnisse und zu einem Anstieg des Präimplantationsverlusts.

Beide in-vitro - - - - und in vivo untersuchungen des mutagenen Potenzials von Arofek ergaben keine Hinweise auf eine Genotoxizität.

In einer 104-wöchigen Rattenkarzinogenitätsstudie wurden bei männlichen Ratten keine behandlungsbedingten Tumore festgestellt. Bei weiblichen Ratten wurde bei allen Arofek-Dosen eine verringerte Inzidenz von gutartigen und bösartigen Brusttumoren festgestellt.

In einer 104-wöchigen Maus-Karzinogenitätsstudie wurden bei männlichen Mäusen keine behandlungsbedingten Tumoren festgestellt. Bei weiblichen Mäusen wurde bei allen getesteten Dosen von Arofek ein im Allgemeinen dosisbedingter Anstieg der Inzidenz von gutartigen Ovarialgranulosa-Theca-Zelltumoren beobachtet. Es wurde angenommen, dass diese Tumoren mit der pharmakologischen Hemmung der Östrogensynthese zusammenhängen und auf einen erhöhten LH zurückzuführen sein können, der sich aus der Abnahme des zirkulierenden Östrogens ergibt.

Arofek Krieg bei schwangeren Ratten und Kaninchen nach oraler Verabreichung in klinisch relevanten Dosen embryotoxisch und fetotoxisch. Bei Ratten, die lebende Föten hatten, gab es eine Zunahme der Inzidenz von fetalen Fehlbildungen einschließlich gewölbtem Kopf und zervikaler/zentraler Wirbelkörperfusion. Eine erhöhte Inzidenz fetaler Fehlbildungen wurde beim Kaninchen nicht beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob stirbt eine indirekte Folge der pharmakologischen Eigenschaft (Hemmung der Östrogenbiosynthese) oder eine direkte Arzneimittelwirkung Krieg.

Präklinische Beobachtungen beschränkten sich auf diejenigen, die mit der anerkannten pharmakologischen Wirkung verbunden waren, die das einzige Sicherheitsrisiko für den menschlichen Gebrauch darstellt, das aus Tierversuchen abgeleitet wurde.

In einer Vielzahl von präklinischen Sicherheitsstudien, die an Standardtierarten durchgeführt wurden, gab es keine Hinweise auf systemische oder Zielorgantoxizität.

Letrozol zeigte einen geringen Grad ein akuter Toxizität bei Nagetieren, die bis zu 2000 mg/kg ausgesetzt waren. Bei Hunden verursachte Letrozol Anzeichen einer mäßigen Toxizität bei 100 mg / kg.

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosis bei Ratten und Hunden bis zu 12 Wochen können die wichtigsten beobachteten Ergebnisse auf die pharmakologische Wirkung der Verbindung zurückgeführt werden. Das No-Adverse-Effect-Niveau betrug 0,3 mg / kg bei beiden Arten.

Sterben orale Verabreichung von Letrozol eine weibliche Ratten führte zu einer Abnahme der Paarungs-und Schwangerschaftsverhältnisse und zu einem Anstieg des Präimplantationsverlusts.

Beide in-vitro - - - - und in vivo untersuchungen des mutagenen Potenzials von Letrozol ergaben keine Hinweise auf eine Genotoxizität.

In einer 104-wöchigen Rattenkarzinogenitätsstudie wurden bei männlichen Ratten keine behandlungsbedingten Tumore festgestellt. Bei weiblichen Ratten wurde eine verringerte Inzidenz von gutartigen und bösartigen Brusttumoren in allen Letrozol-Dosen gefunden.

In einer 104-wöchigen Maus-Karzinogenitätsstudie wurden bei männlichen Mäusen keine behandlungsbedingten Tumoren festgestellt. Bei weiblichen Mäusen wurde bei allen getesteten Letrozol-Dosen ein im Allgemeinen dosisbedingter Anstieg der Inzidenz von gutartigen Ovarialgranulosa-Theca-Zelltumoren beobachtet. Es wurde angenommen, dass diese Tumoren mit der pharmakologischen Hemmung der Östrogensynthese zusammenhängen und auf einen erhöhten LH zurückzuführen sein können, der sich aus der Abnahme des zirkulierenden Östrogens ergibt.

Letrozol Krieg bei schwangeren Ratten und Kaninchen nach oraler Verabreichung in klinisch relevanten Dosen embryotoxisch und fetotoxisch. Bei Ratten, die lebende Föten hatten, gab es eine Zunahme der Inzidenz von fetalen Fehlbildungen einschließlich gewölbtem Kopf und zervikaler/zentraler Wirbelkörperfusion. Eine erhöhte Inzidenz fetaler Fehlbildungen wurde beim Kaninchen nicht beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob stirbt eine indirekte Folge der pharmakologischen Eigenschaft (Hemmung der Östrogenbiosynthese) oder eine direkte Arzneimittelwirkung Krieg.

Präklinische Beobachtungen beschränkten sich auf diejenigen, die mit der anerkannten pharmakologischen Wirkung verbunden waren, die das einzige Sicherheitsrisiko für den menschlichen Gebrauch darstellt, das aus Tierversuchen abgeleitet wurde.

Jedes nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

Keine besonderen Anforderungen an die Entsorgung.