Leflunomid - 1 A Pharma

Leflunomid - 1 A Pharma, yetişkin hastaların tedavisi için endikedir:

- "hastalığı değiştiren antiromatizmal ilaç" (DMARD) olarak aktif romatoid artrit,

Hepatotoksik veya hematotoksik DMARD'larla yakın zamanda veya eşzamanlı tedavi (ör. metotreksat) ciddi advers reaksiyon riskinde artışa neden olabilir; bu nedenle, Leflunomid - 1 A Pharma tedavisinin başlatılması, bu fayda / risk yönleri açısından dikkatle düşünülmelidir.

Ayrıca, yıkama prosedürünü takip etmeden Leflunomid - 1 A Pharma'dan başka bir DMARD'a geçmek, anahtarlamadan sonra bile uzun süre ciddi advers reaksiyon riskini artırabilir.

Tedavi romatoid artrit tedavisinde deneyimli uzmanlar tarafından başlatılmalı ve denetlenmelidir.

Alanin aminotransferaz (ALT) veya serum glutamopiruvat transferaz (SGPT) ve diferansiyel beyaz kan hücresi sayısı ve trombosit sayısı dahil olmak üzere tam bir kan hücresi sayısı aynı anda ve aynı sıklıkta kontrol edilmelidir:

- Leflunomid'in başlatılmasından önce - 1 A Pharma,

- tedavinin ilk altı ayında iki haftada bir ve

- her 8 haftada bir.

Pozoloji

Romatoid artritte: Leflunomid - 1 A İlaç tedavisi genellikle 3 gün boyunca günde bir kez 100 mg'lık bir yükleme dozu ile başlar.

- Yükleme dozunun ihmal edilmesi, advers olay riskini azaltabilir. Önerilen idame dozu, hastalığın şiddetine (aktivitesine) bağlı olarak günde bir kez Leflunomid - 1 A Pharma 10 mg ila 20 mg'dır.

Terapötik etki genellikle 4 ila 6 hafta sonra başlar ve 4 ila 6 aya kadar daha da iyileşebilir.

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilmez.

65 yaşın üzerindeki hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon

Leflunomid - 1 A Juvenil romatoid artritte (JRA) etkinlik ve güvenlik belirlenmediğinden, 18 yaşın altındaki hastalarda ilaç kullanılması önerilmez.

Uygulama şekli

Leflunomid - 1 A Pharma film kaplı tabletler yeterli miktarda sıvı ile tamamen yutulmalıdır. Leflunomid - 1 A Pharma emiliminin boyutu, yiyecekle birlikte alınırsa etkilenmez.

- Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar,

- Şiddetli immün yetmezlik durumları olan hastalar, ör. AIDS,

- Romatoid artrit dışındaki nedenlerden dolayı kemik iliği fonksiyonunda önemli ölçüde bozukluk olan veya önemli anemi, lökopeni, nötropeni veya trombositopeni olan hastalar,

- Ciddi enfeksiyonları olan hastalar,

- Orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar, çünkü bu hasta grubunda yetersiz klinik deneyim mevcuttur

- Şiddetli hipoproteinemisi olan hastalar, ör. nefrotik sendromda

- Leflunomid ile tedavi sırasında güvenilir kontrasepsiyon kullanmayan hamile kadınlar veya çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar - 1 A Pharma ve daha sonra aktif metabolitin plazma seviyeleri 0.02 mg / l'nin üzerinde olduğu sürece. Leflunomid - 1 A Pharma ile tedaviye başlamadan önce gebelik hariç tutulmalıdır

- Emziren kadınlar.

İyonize kalsiyum seviyelerinin belirlenmesi ile girişim

İyonize kalsiyum seviyelerinin ölçümü, kullanılan iyonize kalsiyum analizörünün tipine (örn., Leflunomid - 1 A Pharma ve / veya teriflunomid (Leflunomid - 1 A Pharma'nın aktif metaboliti) ile tedavi altında yanlış değerlerde azalma gösterebilir. kan gazı analizörü). Bu nedenle, Leflunomid - 1 A Pharma veya teriflunomid tedavisi gören hastalarda gözlenen azalmış iyonize kalsiyum seviyelerinin makullüğü sorgulanmalıdır. Şüpheli ölçümler durumunda, toplam albümin ayarlı serum kalsiyum konsantrasyonunun belirlenmesi önerilir.

Hepatotoksik veya hematotoksik DMARD'ların birlikte uygulanması (ör. metotreksat) tavsiye edilmez.

Leflunomid - 1 A Pharma, A771726'nın aktif metaboliti, genellikle 1 ila 4 hafta arasında uzun bir yarı ömre sahiptir. Ciddi istenmeyen etkiler ortaya çıkabilir (ör. hepatotoksisite, hematotoksisite veya alerjik reaksiyonlar, aşağıya bakınız), Leflunomid - 1 A Pharma ile tedavi durdurulmuş olsa bile. Bu nedenle, bu tür toksisiteler meydana geldiğinde veya başka bir nedenle A771726'nın vücuttan hızla temizlenmesi gerekiyorsa, yıkama prosedürü izlenmelidir. Prosedür klinik olarak gerektiği gibi tekrarlanabilir.

Leflunomid - 1 A Pharma ile tedavi edilen hastalarda mikroskobik kolit dahil kolit bildirilmiştir. Leflunomid - 1 A Hastalarında açıklanamayan kronik ishal gösteren uygun tanı prosedürleri uygulanmalıdır.

Karaciğer reaksiyonları

Leflunomid - 1 A Pharma tedavisi sırasında ölümcül sonuçları olan vakalar da dahil olmak üzere nadir ciddi karaciğer hasarı vakaları bildirilmiştir. Olguların çoğu tedavinin ilk 6 ayında meydana geldi. Diğer hepatotoksik tıbbi ürünlerle birlikte tedavi sıklıkla mevcuttu. İzleme önerilerine kesinlikle uyulması esastır.

ALT (SGPT), Leflunomid - 1 A Pharma'nın başlatılmasından önce ve tedavinin ilk altı ayında ve daha sonra her 8 haftada bir tam kan hücresi sayısıyla (iki haftada bir) aynı sıklıkta kontrol edilmelidir.

Normalin üst sınırının 2- ve 3 katı arasındaki ALT (SGPT) yükselmeleri için, 20 mg ila 10 mg arasında doz azalması düşünülebilir ve izleme haftalık olarak yapılmalıdır. ALT (SGPT) yükselmeleri normalin üst sınırının 2 katından fazla devam ederse veya normalin üst sınırının 3 katından fazla ALT yükselmeleri varsa, Leflunomid - 1 A Pharma kesilmeli ve yıkama prosedürleri başlatılmalıdır. . Leflunomid - 1 A Pharma tedavisinin kesilmesinden sonra karaciğer enzimlerinin izlenmesinin, karaciğer enzim seviyeleri normalleşene kadar sürdürülmesi önerilir.

Katkı maddesi hepatotoksik etkileri potansiyeli nedeniyle, Leflunomid - 1 A Pharma ile tedavi sırasında alkol tüketiminden kaçınılması önerilir.

Leflunomid - 1 A Pharma, A771726'nın aktif metaboliti, hepatik metabolizma ve biliyer sekresyon yoluyla yüksek oranda proteine bağlı ve temizlendiğinden, hipoproteinemi hastalarında A771726'nın plazma seviyelerinin artması beklenir. Leflunomid - 1 A Pharma, şiddetli hipoproteinemi veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir.

Hematolojik reaksiyonlar

ALT ile birlikte, diferansiyel beyaz kan hücresi sayısı ve trombositleri de dahil olmak üzere tam bir kan hücresi sayısı, Leflunomid - 1 A Pharma tedavisinin başlamasından önce ve tedavinin ilk 6 ayında 2 haftada bir ve daha sonra her 8 haftada bir yapılmalıdır.

Önceden var olan anemi, lökopeni ve / veya trombositopeni hastalarının yanı sıra kemik iliği fonksiyon bozukluğu olan veya kemik iliği supresyonu riski olan hastalarda hematolojik bozukluk riski artar. Bu tür etkiler ortaya çıkarsa, A771726'nın plazma seviyelerini düşürmek için bir yıkama (aşağıya bakınız) düşünülmelidir.

Pansitopeni dahil ciddi hematolojik reaksiyonlar durumunda, Leflunomid - 1 A İlaç ve eşlik eden miyelosüpresif tedavi kesilmeli ve Leflunomid - 1 A İlaç yıkama prosedürü başlatılmalıdır.

Diğer tedavilerle kombinasyonlar

Romatizmal hastalıklarda kullanılan antimalaryallere sahip Leflunomid - 1 A Pharma kullanımı (ör. klorokin ve hidroksiklorokin), kas içi veya oral altın, D-penisilamin, azatiyoprin ve Tümör Nekroz Faktörü alfa-İnhibitörleri dahil olmak üzere diğer immünosüpresif ajanlar randomize çalışmalarda şimdiye kadar yeterince çalışılmamıştır. Kombinasyon tedavisi ile, özellikle uzun süreli tedavide ilişkili risk bilinmemektedir. Bu tür bir tedavi, katkı maddesi ve hatta sinerjistik toksisiteye yol açabileceğinden (ör. hepato veya hematotoksisite), başka bir DMARD ile kombinasyon (ör. metotreksat) tavsiye edilmez.

Leflunomid - 1 A Pharma, teriflunomidin ana bileşiği olduğu için teriflunomidin Leflunomid ile birlikte uygulanması önerilmez.

Diğer tedavilere geçme

Leflunomid - 1 A Pharma'nın vücutta uzun bir kalıcılığı olduğundan, başka bir DMARD'a geçiş (ör. metotreksat), yıkama prosedürünü uygulamadan (aşağıya bakınız), anahtarlamadan sonra uzun bir süre bile ilave risk olasılığını artırabilir (yani. kinetik etkileşim, organ toksisitesi).

Benzer şekilde, son zamanlarda hepatotoksik veya hematotoksik tıbbi ürünlerle tedavi (ör. metotreksat) artan yan etkilere neden olabilir; bu nedenle, Leflunomid - 1 A Farma tedavisinin başlatılması, bu fayda / risk yönleri açısından dikkatle düşünülmelidir ve geçişten sonraki ilk aşamada daha yakından izleme önerilir.

Cilt reaksiyonları

Ülseratif stomatit durumunda, Leflunomid - 1 A İlaç uygulaması kesilmelidir.

Leflunomid - 1 A Pharma ile tedavi edilen hastalarda çok nadir Stevens Johnson sendromu veya toksik epidermal nekroliz ve Eozinofili ve Sistemik Semptomlarla İlaç Reaksiyonu (DRESS) bildirilmiştir. Bu tür ciddi reaksiyonlardan şüphe uyandıran cilt ve / veya mukozal reaksiyonlar gözlenir görülmez, Leflunomid - 1 A Pharma ve olası diğer herhangi bir tedavi kesilmeli ve hemen bir Leflunomid - 1 A Pharma yıkama prosedürü başlatılmalıdır. Bu gibi durumlarda tam bir yıkama şarttır. Bu gibi durumlarda Leflunomid - 1 A Pharma'ya yeniden maruz kalma kontrendikedir.

Leflunomid - 1 A Pharma kullanımından sonra püstüler sedef hastalığı ve sedef hastalığının kötüleştiği bildirilmiştir. Tedavinin kesilmesi hastanın hastalığı ve geçmiş öyküsü dikkate alınarak düşünülebilir.

Enfeksiyonlar

Leflunomid - 1 A Pharma gibi immünosüpresif özelliklere sahip tıbbi ürünlerin, hastaların fırsatçı enfeksiyonlar da dahil olmak üzere enfeksiyonlara daha duyarlı olmasına neden olabileceği bilinmektedir. Enfeksiyonlar doğada daha şiddetli olabilir ve bu nedenle erken ve kuvvetli tedavi gerektirebilir. Şiddetli, kontrolsüz enfeksiyonların meydana gelmesi durumunda, Leflunomid - 1 A Pharma tedavisini kesmek ve aşağıda açıklandığı gibi bir yıkama prosedürü uygulamak gerekebilir.

Diğer immünosüpresanlar arasında Leflunomid - 1 A Pharma alan hastalarda nadir Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir.

Tedaviye başlamadan önce, tüm hastalar lokal önerilere göre aktif ve aktif olmayan (“latent”) tüberküloz açısından değerlendirilmelidir. Bu, tıbbi öykü, tüberkülozla olası önceki teması ve / veya akciğer röntgeni, tüberkülin testi ve / veya interferon-gama salım deneyi gibi uygun taramayı içerebilir. Reçete yazanlara, özellikle ağır hasta veya bağışıklığı zayıflamış hastalarda yanlış negatif tüberkülin cilt testi sonuçları riski hatırlatılır. Tüberküloz öyküsü olan hastalar, enfeksiyonun yeniden aktivasyonu olasılığı nedeniyle dikkatle izlenmelidir.

Solunum reaksiyonları

Leflunomid - 1 A Pharma tedavisi sırasında interstisyel akciğer hastalığı ve nadir pulmoner hipertansiyon vakaları bildirilmiştir. İnterstisyel akciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda ortaya çıkma riski artabilir. İnterstisyel akciğer hastalığı, tedavi sırasında akut olarak ortaya çıkabilecek potansiyel olarak ölümcül bir hastalıktır. Öksürük ve dispne gibi pulmoner semptomlar, tedavinin kesilmesi ve uygun şekilde daha fazla araştırma için bir neden olabilir.

Periferik Nöropati

Leflunomid - 1 A Pharma alan hastalarda periferik nöropati vakaları bildirilmiştir. Çoğu hasta Leflunomid - 1 A Pharma kesildikten sonra düzeldi. Bununla birlikte, nihai sonuçta geniş bir değişkenlik vardı, yani. bazı hastalarda nöropati düzeldi ve bazı hastalarda kalıcı semptomlar vardı. 60 yaşından büyük, eşlik eden nörotoksik ilaçlar ve diyabet periferik nöropati riskini artırabilir. Leflunomid - 1 A Pharma alan bir hasta periferik bir nöropati geliştirirse, Leflunomid - 1 A Pharma tedavisini bırakmayı ve ilaç eliminasyon prosedürünü gerçekleştirmeyi düşünün.

Kan basıncı

Kan basıncı Leflunomid - 1 A İlaç tedavisine başlamadan önce ve daha sonra periyodik olarak kontrol edilmelidir.

Üreme (erkekler için öneriler)

Erkek hastalar olası erkek aracılı fetal toksisitenin farkında olmalıdır. Leflunomid - 1 A Pharma ile tedavi sırasında güvenilir kontrasepsiyon da garanti edilmelidir.

Erkek aracılı fetal toksisite riski hakkında spesifik veri yoktur. Bununla birlikte, bu spesifik riski değerlendirmek için hayvan çalışmaları yapılmamıştır. Olası bir riski en aza indirmek için, bir çocuğa baba olmak isteyen erkekler Leflunomid - 1 A Pharma kullanımını bırakmayı ve 11 gün boyunca günde 3 kez 8 g veya 11 gün boyunca günde 4 kez 50 g aktif toz kömür almayı düşünmelidir.

Her iki durumda da A771726 plazma konsantrasyonu ilk kez ölçülür. Daha sonra, A771726 plazma konsantrasyonu en az 14 günlük bir aradan sonra tekrar belirlenmelidir. Her iki plazma konsantrasyonu 0.02 mg / l'nin altındaysa ve en az 3 aylık bir bekleme süresinden sonra fetal toksisite riski çok düşüktür.

Yıkama prosedürü

Kolestiramin 8 g günde 3 kez uygulanır. Alternatif olarak, günde 4 kez 50 g aktif toz kömür uygulanır. Tam bir yıkama süresi genellikle 11 gündür. Süre klinik veya laboratuvar değişkenlerine bağlı olarak değiştirilebilir.

Laktoz

Leflunomid - 1 A Pharma laktoz içerir. Nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu problemleri olan hastalar bu tıbbi ürünü almamalıdır.

Baş dönmesi gibi yan etkiler durumunda, hastanın konsantre olma ve düzgün tepki verme yeteneği bozulabilir. Bu gibi durumlarda hastalar araba kullanmaktan ve makine kullanmaktan kaçınmalıdır.

Güvenlik profilinin özeti

Leflunomid - 1 A Pharma ile en sık bildirilen yan etkiler şunlardır: kan basıncında hafif artış, lökopeni, parestezi, baş ağrısı, baş dönmesi, ishal, bulantı, kusma, oral mukozal bozukluklar (ör. aftöz stomatit, ağız ülseri), karın ağrısı, artmış saç dökülmesi, egzama, döküntü (makulo-papüler döküntü dahil), kaşıntı, kuru cilt, tenosinovit, CPK artışı, anoreksiya, kilo kaybı (genellikle önemsiz), asteni, hafif alerjik reaksiyonlar ve karaciğer parametrelerinin yükselmesi (transaminazlar (özellikle ALT), daha az gama.

Beklenen frekansların sınıflandırılması:

Çok yaygın (> 1/10); ortak (> 1/100 ila <1/10); nadir (> 1 / 1,000 ila <1/100); nadir (> 1 / 10,000 ila <1 / 1,000); çok nadir (<1 / 10,00), bilinmiyor).

Her frekans grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir. Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları Sarı Kart Şeması ile bildirmeleri istenir: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Belirtiler

Leflunomid - 1 A Pharma alan hastalarda önerilen günlük dozun beş katına kadar günlük dozlarda kronik aşırı doz raporları ve yetişkinlerde ve çocuklarda akut aşırı doz raporları vardır. Doz aşımı vaka raporlarının çoğunda herhangi bir advers olay bildirilmemiştir. Leflunomid - 1 A Pharma için güvenlik profili ile tutarlı advers olaylar şunlardır: karın ağrısı, bulantı, ishal, yüksek karaciğer enzimleri, anemi, lökopeni, kaşıntı ve döküntü.

Yönetimi

Doz aşımı veya toksisite durumunda, eliminasyonu hızlandırmak için kolestiramin veya kömür önerilir. Üç sağlıklı gönüllüye 24 saat boyunca günde üç kez 8 g'lık bir dozda oral olarak verilen kolestiramin, A771726'nın plazma seviyelerini 24 saatte yaklaşık% 40 ve 48 saatte% 49 ila% 65 oranında azalttı.

Aktif kömürün (bir süspansiyona yapılan toz) oral veya nazogastrik tüp (24 saat boyunca her 6 saatte bir 50 g) yoluyla uygulanmasının, aktif metabolit A771726'nın plazma konsantrasyonlarını 24 saat içinde% 37 ve 48'de% 48 oranında azalttığı gösterilmiştir. saatler. Bu yıkama prosedürleri klinik olarak gerekirse tekrarlanabilir.

Hemodiyaliz ve CAPD (kronik ayaktan periton diyalizi) ile yapılan çalışmalar, Leflunomid - 1 A Pharma'nın birincil metaboliti olan A771726'nın diyaliz edilemez olduğunu göstermektedir

Farmakoterapötik grup: seçici immünosüpresanlar, ATC kodu: L04AA13.

İnsan farmakolojisi

Leflunomid - 1 A Pharma, antiproliferatif özelliklere sahip, hastalığı modifiye edici bir anti-romatizmal ajandır.

Hayvan farmakolojisi

Leflunomid - 1 A Pharma, esas olarak duyarlılaşma aşamasında uygulandığında, artrit ve diğer otoimmün hastalıkların ve transplantasyonun hayvan modellerinde etkilidir. İmmünomodülatör / immünosüpresif özelliklere sahiptir, antiproliferatif bir ajan olarak işlev görür ve antienflamatuar özellikler gösterir. Leflunomid - 1 A Pharma, hastalık ilerlemesinin erken evresinde uygulandığında otoimmün hastalıkların hayvan modelleri üzerinde en iyi koruyucu etkileri sergiler.

İn vivo, aktif olan A771726'ya hızla ve neredeyse tamamen metabolize olur in vitrove terapötik etkiden sorumlu olduğu varsayılmaktadır.

Etki mekanizması

Leflunomid - 1 A Pharma'nın aktif metaboliti olan A771726, insan enzimi dihidroorotat dehidrojenazı (DHODH) inhibe eder ve antiproliferatif aktivite gösterir.

Klinik etkinlik ve güvenlik

Romatoid artrit

Leflunomid - 1 A Pharma'nın romatoid artrit tedavisinde etkinliği 4 kontrollü çalışmada (faz II'de 1 ve faz III'te 3) gösterilmiştir. Faz II çalışması, çalışma YU203, aktif romatoid artritli 402 kişiyi plaseboya (n = 102), Leflunomid - 1 A Pharma 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) veya 25 mg / gün ( n = 104). Tedavi süresi 6 aydı.

Faz III çalışmalarındaki tüm Leflunomid - 1 A Pharma hastaları 3 gün boyunca 100 mg'lık bir başlangıç dozu kullandı.

Çalışma MN301, aktif romatoid artritli 358 kişiyi Leflunomid - 1 A Pharma 20 mg / gün (n = 133), sülfasalazin 2 g / gün (n = 133) veya plaseboya (n = 92) randomize etti. Tedavi süresi 6 aydı.

Çalışma MN303, plasebo kolu olmadan MN301'in isteğe bağlı 6 aylık kör bir devamıydı ve bu da Leflunomid - 1 A Pharma ve sulfasalazin'in 12 aylık karşılaştırmasına neden oldu.

Çalışma MN302, aktif romatoid artritli 999 kişiyi Leflunomid - 1 A Pharma 20 mg / gün (n = 501) veya haftada 7.5 mg / hafta (n = 498) 'e yükselterek randomize etti. Folat takviyesi isteğe bağlıydı ve sadece hastaların% 10'unda kullanıldı. Tedavi süresi 12 aydı.

Çalışma US301, aktif romatoid artritli 482 kişiyi Leflunomid - 1 A Pharma 20 mg / gün (n = 182), metotreksat 7.5 mg / hafta 15 mg / hafta (n = 182) veya plasebo (n = 118) 'e randomize etti. Tüm hastalara 1 mg folat verildi. Tedavi süresi 12 aydı.

Leflunomid - 1 A Günlük en az 10 mg'lık bir dozda (YU203 çalışmasında 10 ila 25 mg, MN301 ve US301 çalışmalarında 20 mg) ilaç, 3 plasebodaki romatoid artritin belirti ve semptomlarını azaltmada plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı derecede üstündü kontrollü çalışmalar. YU203 çalışmasındaki ACR (Amerikan Romatoloji Koleji) yanıt oranları plasebo için% 27.7, 5 mg için% 31.9, 10 mg için% 50.5 ve 25 mg / gün için% 54.5 idi. Faz III çalışmalarında, Leflunomid - 1 A Pharma için ACR yanıt oranları 20 mg / gün vs. plasebo% 54.6 vs. idi. % 28.6 (çalışma MN301) ve% 49.4'e karşı. % 26.3 (çalışma US301). Aktif tedavi ile 12 ay sonra, Leflunomid - 1 A Pharma hastalarında ACR yanıt oranları% 52.3 (çalışmalar MN301 / 303),% 50.5 (çalışma MN302) ve% 49.4 (çalışma US301),% 53.8 (çalışmalar MN301 /3. Çalışmada MN302 Leflunomid - 1 A Pharma metotreksattan önemli ölçüde daha az etkiliydi. Bununla birlikte, US301 çalışmasında, birincil etkinlik parametrelerinde Leflunomid - 1 A Pharma ve metotreksat arasında anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Leflunomid - 1 A Pharma ve sulfasalazin arasında fark gözlenmedi (çalışma MN301). Leflunomid - 1 A Farma tedavi etkisi 1 ay belirgindi, 3 ila 6 ay stabilize edildi ve tedavi boyunca devam etti.

Randomize, çift kör, paralel grup aşağılık olmayan bir çalışma, Leflunomid - 1 A Pharma, 10 mg ve 20 mg'lık iki farklı günlük idame dozunun göreceli etkinliğini karşılaştırmıştır. Sonuçlardan, 20 mg idame dozunun etkinlik sonuçlarının daha uygun olduğu sonucuna varılabilir, diğer yandan, güvenlik sonuçları günlük 10 mg idame dozunu tercih etmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Leflunomid - 1 A Pharma, poliartiküler seyrek juvenil romatoid artritli 94 hastada (kol başına 47) tek bir çok merkezli, randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışmada incelenmiştir. Hastalar başlangıç tipine bakılmaksızın aktif poliartiküler kurs JRA ile 3-17 yaşlarındaydı ve metotreksat veya Leflunomid - 1 A Pharma'ya naifti. Bu çalışmada, Leflunomid - 1 A Pharma'nın yükleme dozu ve idame dozu üç ağırlık kategorisine dayanmaktadır: <20kg, 20-40 kg ve> 40kg. 16 haftalık tedaviden sonra, yanıt oranlarındaki fark, JRA İyileştirme Tanımı (DOI)>% 30 (p = 0.02) için metotreksat lehine istatistiksel olarak anlamlıydı. Yanıt verenlerde bu yanıt 48 hafta boyunca korunmuştur..

Leflunomid - 1 A Pharma ve metotreksatın advers olaylarının paterni benzer görünmektedir, ancak daha hafif deneklerde kullanılan doz nispeten düşük bir maruziyetle sonuçlanmıştır. Bu veriler etkili ve güvenli bir doz önerisine izin vermez.

Pazarlama Sonrası Çalışmalar

Randomize bir çalışma, ilk üç günlük çift kör dönemde iki paralel grupta 20 mg veya 100 mg Leflunomid - 1 A Pharma alan erken RA'lı DMARD-na ̄ve hastalarında (n = 121) klinik etkinlik yanıt oranını değerlendirdi. dönem. İlk dönemi üç aylık açık etiketli bakım süresi izledi ve bu süre zarfında her iki grup da günde 20 mg Leflunomid - 1 A Pharma aldı. Bir yükleme dozu rejimi kullanılarak incelenen popülasyonda artımlı genel bir fayda gözlenmemiştir. Her iki tedavi grubundan elde edilen güvenlik verileri, Leflunomid - 1 A Pharma'nın bilinen güvenlik profili ile tutarlıydı, ancak, 100 mg Leflunomid - 1 A Pharma yükleme dozunu alan hastalarda gastrointestinal advers olayların ve yüksek karaciğer enzimlerinin insidansı daha yüksek olma eğilimindedir.

Leflunomid - 1 A Pharma, bağırsak duvarı ve karaciğerde ilk geçiş metabolizması (halka açıklığı) ile hızla aktif metabolite (A771726) dönüştürülür. Üç sağlıklı gönüllüde radyoaktif işaretli 14C-Leflunomid - 1 A Pharma ile yapılan bir çalışmada, plazma, idrar veya dışkıda değişmemiş Leflunomid - 1 A Pharma tespit edilmemiştir. Diğer çalışmalarda, plazmadaki değişmemiş Leflunomid - 1 A Pharma seviyeleri nadiren ng / ml plazma seviyelerinde tespit edilmiştir.

Tespit edilen tek plazma-radyo-etiketli metabolit A771726 idi. Bu metabolit esasen hepsinden sorumludur in-vivo Leflunomid'in aktivitesi - 1 A Pharma.

Emilim

Boşaltım verileri ¹⁴C çalışması, dozun en az yaklaşık% 82 ila 95'inin emildiğini gösterdi. A771726'nın pik plazma konsantrasyonlarına kadar geçen süre çok değişkendir; pik plazma seviyeleri tek uygulamadan 1 saat ile 24 saat arasında ortaya çıkabilir. Leflunomid - 1 A İlaç, gıda ile uygulanabilir, çünkü emilim derecesi beslenen ve oruç durumunda karşılaştırılabilir. A771726'nın çok uzun yarı ömrü nedeniyle (yaklaşık 2 hafta), klinik çalışmalarda A771726'nın kararlı durum seviyelerine hızlı bir şekilde ulaşılmasını kolaylaştırmak için 3 gün boyunca 100 mg'lık bir yükleme dozu kullanıldı. Yükleme dozu olmadan, kararlı durum plazma konsantrasyonlarına ulaşmanın yaklaşık iki aylık dozlama gerektireceği tahmin edilmektedir. Romatoid artritli hastalarda yapılan çoklu doz çalışmalarında, A771726'nın farmakokinetik parametreleri 5 ila 25 mg doz aralığında doğrusalydı. Bu çalışmalarda klinik etki, A771726'nın plazma konsantrasyonu ve günlük Leflunomid - 1 A Pharma dozu ile yakından ilişkiliydi. 20 mg / gün doz seviyesinde, kararlı durumda A771726'nın ortalama plazma konsantrasyonu yaklaşık 35 Î1⁄4g / ml'dir. Kararlı durumda plazma seviyeleri, tek doza kıyasla yaklaşık 33-35 kat birikir.

Dağıtım

İnsan plazmasında A771726, proteine (albümin) yoğun bir şekilde bağlanır. A771726'nın bağlanmamış fraksiyonu yaklaşık% 0.62'dir. A771726'nın bağlanması terapötik konsantrasyon aralığında doğrusaldır. A771726'nın bağlanması, romatoid artrit veya kronik böbrek yetmezliği olan hastalardan plazmada biraz azalmış ve daha değişken görünüyordu. A771726'nın geniş protein bağlanması, diğer yüksek oranda bağlı ilaçların yer değiştirmesine yol açabilir. İn vitro bununla birlikte klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda varfarin ile plazma proteinlerine bağlanma etkileşimi çalışmaları hiçbir etkileşim göstermemiştir. Benzer çalışmalar ibuprofen ve diklofenakın A771726'nın yerini almadığını gösterirken, A771726'nın bağlanmamış fraksiyonu tolbutamid varlığında 2-3 kat artmıştır. A771726 ibuprofen, diklofenak ve tolbutamidi yer değiştirdi, ancak bu ilaçların bağlanmamış fraksiyonu sadece% 10 ila% 50 arttı. Bu etkilerin klinik açıdan anlamlı olduğuna dair bir belirti yoktur. Kapsamlı protein bağlanması ile uyumlu A771726, düşük bir dağılım hacmine (yaklaşık 11 litre) sahiptir. Eritrositlerde tercihli alım yoktur.

Biyotransformasyon

Leflunomid - 1 A Pharma, bir primer (A771726) ve TFMA (4-triflorometillanilin) dahil olmak üzere birçok küçük metabolite metabolize edilir. Leflunomid - 1 A Pharma'nın A771726'ya metabolik biyotransformasyonu ve daha sonra A771726'nın metabolizması tek bir enzim tarafından kontrol edilmez ve mikrozomal ve sitosolik hücresel fraksiyonlarda meydana geldiği gösterilmiştir. Simetidin (spesifik olmayan sitokrom P450 inhibitörü) ve rifampisin (spesifik olmayan sitokrom P450 indükleyicisi) ile etkileşim çalışmaları bunu göstermektedir in vivo CYP enzimleri Leflunomid - 1 A Pharma metabolizmasında sadece küçük bir ölçüde rol oynar.

Eliminasyon

A771726'nın eliminasyonu yavaştır ve yaklaşık 31 ml / saat'lik bir görünür klerens ile karakterizedir. Hastalarda eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 haftadır. Radyoaktif işaretli bir Leflunomid - 1 A Pharma dozunun uygulanmasından sonra, radyoaktivite dışkıda, muhtemelen biliyer eliminasyonda ve idrarda eşit olarak atılmıştır. A771726, tek bir uygulamadan 36 gün sonra idrar ve dışkıda hala tespit edilebilirdi. Başlıca idrar metabolitleri, Leflunomid - 1 A Pharma'dan (esas olarak 0 ila 24 saatlik numunelerde) türetilen glukuronid ürünleri ve A771726'nın bir oksanilik asit türevidir. Başlıca dışkı bileşeni A771726 idi.

İnsanlarda aktif toz kömür veya kolestiramin oral süspansiyonunun uygulanmasının A771726 eliminasyon hızında hızlı ve önemli bir artışa ve plazma konsantrasyonlarında düşüşe yol açtığı gösterilmiştir. Bunun bir gastrointestinal diyaliz mekanizması ve / veya enterohepatik geri dönüşümü kesintiye uğratarak elde edildiği düşünülmektedir.

Böbrek yetmezliği

Leflunomid - 1 A Pharma, 3 hemodiyaliz hastasına ve sürekli periton diyalizi (CAPD) olan 3 hastaya tek bir oral 100 mg doz olarak uygulandı. CAPD deneklerinde A771726'nın farmakokinetiğinin sağlıklı gönüllülere benzer olduğu görülmüştür. Hemodiyaliz hastalarında diyalizatta ilacın ekstraksiyonuna bağlı olmayan A771726'nın daha hızlı bir şekilde ortadan kaldırıldığı gözlenmiştir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastaların tedavisi ile ilgili veri mevcut değildir. Aktif metabolit A771726, hepatik metabolizma ve biliyer sekresyon yoluyla proteine yoğun bir şekilde bağlanır ve temizlenir. Bu süreçler hepatik disfonksiyondan etkilenebilir.

Pediyatrik popülasyon

Leflunomid - 1 A Pharma'nın oral uygulamasını takiben A771726'nın farmakokinetiği, 3 ila 17 yaşları arasında değişen poliartiküler seyri Juvenil Romatoid Artrit (JRA) olan 73 pediatrik hastada araştırılmıştır. Bu çalışmaların popülasyon farmakokinetik analizinin sonuçları, vücut ağırlıkları 40 kg olan pediyatrik hastaların, yetişkin romatoid artrit hastalarına göre A771726'nın sistemik maruziyetinde (Css ile ölçülen) azaldığını göstermiştir.

Yaşlı

Yaşlılarda (> 65 yaş) farmakokinetik veriler sınırlıdır, ancak genç yetişkinlerde farmakokinetik ile tutarlıdır.

Leflunomid - 1 A Oral ve intraperitoneal olarak uygulanan ilaç, farelerde ve sıçanlarda akut toksisite çalışmalarında incelenmiştir. Leflunomid - 1 A Pharma'nın 3 aya kadar farelere tekrar tekrar oral uygulaması, 6 aya kadar sıçanlara ve köpeklere ve 1 aya kadar maymunlara toksisite için ana hedef organların kemik iliği olduğunu ortaya koydu, kan, gastrointestinal sistem, cilt, dalak, timus ve lenf düğümleri.

Ana etkiler anemi, lökopeni, trombosit sayısında azalma ve panmiyelopati idi ve bileşiğin temel etki modunu yansıtıyordu (DNA sentezinin inhibisyonu). Sıçanlarda ve köpeklerde Heinz gövdeleri ve / veya Howell-Jolly gövdeleri bulundu. Kalp, karaciğer, kornea ve solunum yolu üzerinde bulunan diğer etkiler immünosupresyona bağlı enfeksiyonlar olarak açıklanabilir. Hayvanlarda toksisite, insan terapötik dozlarına eşdeğer dozlarda bulundu.

Leflunomid - 1 A Pharma mutajenik değildi. Bununla birlikte, küçük metabolit TFMA (4-triflorometillanilin) in vitro klastojenisiteye ve nokta mutasyonlarına neden olurken, bu etkiyi uygulama potansiyeli hakkında yeterli bilgi mevcut değildi in vivo.

Sıçanlarda yapılan bir karsinojenisite çalışmasında Leflunomid - 1 A Pharma kanserojen potansiyel göstermedi. Farelerde yapılan bir karsinojenisite çalışmasında, Leflunomid - 1 A Pharma'nın immünosüpresif aktivitesine bağlı olduğu düşünülen en yüksek doz grubundaki erkeklerde malign lenfoma insidansında artış meydana geldi. Dişi farelerde, bronşiyolo-alveolar adenomların ve akciğerin karsinomlarının doza bağlı olarak arttığı görülmüştür. Farelerde bulguların Leflunomid - 1 A Pharma'nın klinik kullanımına göre önemi belirsizdir.

Leflunomid - 1 A Pharma hayvan modellerinde antijenik değildi.

Leflunomid - 1 A Pharma, insan terapötik aralığındaki dozlarda sıçanlarda ve tavşanlarda embriyotoksik ve teratojenikti ve tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında erkek üreme organları üzerinde olumsuz etkiler yaptı. Doğurganlık azalmadı.

Uygulanamaz.

Bertaraf için özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmayan herhangi bir tıbbi ürün veya atık malzeme yerel gerekliliklere uygun olarak imha edilmelidir.