Zitanid

Лечение спастичности в связи с рассеянным склерозом или повреждениями спинного мозга или заболеваниями.

Зитанид является центральным альфа-2-адренергическим агонистом, который показан для лечения спастичности. Из-за короткой продолжительности терапевтического эффекта лечение цитанидом должно быть зарезервировано для ежедневных действий и времени, когда спастическое облегчение является наиболее важным.

Дозировка

Влияние цитанида на спастичность является максимальным в течение 2-3 часов после дозирования и имеет относительно короткую продолжительность действия. Поэтому время и частота дозирования следует регулировать индивидуально, а цитанид следует вводить в разделенных дозах до 3-4 раз в день по мере необходимости пациентом. Существуют значительные различия в реакции пациента, поэтому необходимо тщательное титрование. Следует соблюдать осторожность, чтобы не превышать дозу, которая дает желаемый терапевтический эффект.

Обычно начинают с однократной дозы 2 мг, которая увеличивается с шагом 2 мг с интервалом не менее половины недели. Оптимальный терапевтический ответ обычно достигается при ежедневной дозе от 12 до 24 мг, которая вводится в 3 или 4 дозах того же размера. Разовые дозы не должны превышать 12 мг. Общая суточная доза не должна превышать 36 мг.

Неблагоприятные события могут происходить в терапевтических дозах, но могут быть сведены к минимуму медленным титрованием, поэтому вы не являетесь ограничивающим фактором для подавляющего большинства пациентов.

Отмена терапии

Если терапию необходимо прекратить, особенно у пациентов, которые давно получили высокие дозы, дозу следует постепенно снижать.

Старше

Опыт пожилых людей ограничен, и использование цитанида не рекомендуется, если только использование лечения явно не превышает риск. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что почечный клиренс у пожилых людей в некоторых случаях может быть значительно снижен. Поэтому следует соблюдать осторожность при использовании цитанида у пожилых людей.

Детская популяция

Опыт применения цитанида у пациентов в возрасте до 18 лет ограничен. Зитанид не рекомендуется для использования в этой группе населения.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <25 мл / мин) лечение следует начинать с 2 мг один раз в день с медленным титрованием для достижения эффективной дозы. В зависимости от переносимости и эффективности увеличение дозы следует проводить с шагом не более 2 мг. Если эффективность нуждается в улучшении, рекомендуется медленно увеличивать дозу один раз в день, прежде чем увеличивать частоту введения. Почечная функция должна контролироваться у этих пациентов при необходимости.

дисфункция печени

Зитанид противопоказан пациентам со значительным нарушением функции печени.

Способ применения

Для орального применения

Информация о дозировке

Таблетки Zitanid Capsules® или Zitanid® можно назначать с пищей или без нее. После того, как формулировка выбрана и принято решение принимать с едой или без, этот режим не должен изменяться.

Пища оказывает комплексное влияние на фармакокинетику тизанидина, который отличается в разных составах. Капсулы цитанида и таблетки цитанида биоэквивалентны друг другу в условиях голодания (более чем через 3 часа после еды), но не в условиях кормления (в течение 30 минут после еды). Эти фармакокинетические различия могут привести к клинически значимым различиям при замене таблеток и капсул и при изменении введения между сытым или трезвым состоянием. В зависимости от типа переключателя эти изменения могут привести к увеличению нежелательных явлений или к задержке или ускорению начала активности. По этой причине назначающий врач должен быть хорошо знаком с изменениями кинетики, связанными с этими различными состояниями.

Рекомендуемая начальная доза составляет 2 мг. Потому что эффекты цитанида достигают своего пика примерно через 1-2 часа после введения дозы и растворяются через 3-6 часов после введения дозы, лечение можно повторять с интервалами от 6 до 8 часов, максимум до трех доз в течение 24 часов по мере необходимости.

Доза может постепенно увеличиваться на 2-4 мг в каждой дозе, с увеличением дозы от 1 до 4 дней до достижения удовлетворительного снижения мышечного тонуса. Общая суточная доза не должна превышать 36 мг. Разовые дозы более 16 мг не изучались.

Дозировка У пациентов с почечной недостаточностью

Зитанид следует применять у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <25 мл / мин), поскольку клиренс уменьшается более чем на 50%. У этих пациентов однократные дозы следует уменьшить во время титрования. Если требуются более высокие дозы, следует увеличить однократные дозы, а не частоту дозирования.

Дозировка У пациентов с нарушениями печени

Зитанид следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушениями печени. У этих пациентов однократные дозы следует уменьшить во время титрования. Если требуются более высокие дозы, следует увеличить однократные дозы, а не частоту дозирования. Мониторинг уровней аминотрансферазы рекомендуется в начале исследования и через 1 месяц после достижения максимальной дозы или при подозрении на повреждение печени.

Препарат прерывается

Если терапию нужно прекратить, особенно у пациентов, в течение более длительного периода времени (9 недель или дольше) высокие дозы (От 20 до 36 мг в день) получили или могут лечиться наркотиками одновременно, доза должна быть медленно уменьшена (От 2 до 4 мг в день) минимизировать риск абстиненции и гипертонии отскока, Тахикардия и гипертония.

Зитанид противопоказан пациентам, принимающим мощные ингибиторы CYP1A2, такие как флувоксамин или ципрофлоксацин.

Ингибитор CYP

Одновременный прием цитанида с ингибиторами CYP1A2 не рекомендуется.

Гипотония

Гипотония может возникнуть во время лечения цитанидом, а также в результате взаимодействия лекарств с ингибиторами CYP1A2 и / или антигипертензивными препаратами. Также наблюдались тяжелые проявления гипотонии, такие как потеря сознания и кровообращение.

Синдром отмены

Отскок гипертонии и тахикардии наблюдался после внезапного отмены цитанида при хроническом и / или в высоких суточных дозах и / или одновременно с антигипертензивными препаратами. В крайних случаях гипертония отскока может привести к цереброваскулярной аварии. Зитанид не следует останавливать внезапно, но постепенно.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <25 мл / мин) рекомендуется начинать лечение 2 мг один раз в день. В зависимости от переносимости и эффективности увеличение дозы следует проводить небольшими шагами. Если эффективность нуждается в улучшении, рекомендуется увеличить дозу один раз в день, прежде чем увеличивать частоту введения.

Сердечно-сосудистые заболевания, заболевания печени или почек

Следует соблюдать осторожность у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, ишемической болезнью сердца или заболеваниями почек или печени. Регулярный клинический лабораторный и ЭКГ-мониторинг рекомендуется во время лечения цитанидом.

дисфункция печени

Потому что дисфункция печени была зарегистрирована с цитанидом, однако редко в суточных дозах до 12 мг, рекомендуется, контролировать функции печени у пациентов в течение первых четырех месяцев месяца, пациенты получают дозы 12 мг и выше, развить клинические симптомы, это указывает на дисфункцию печени, как необъяснимая тошнота, Анорексия или усталость. Лечение цитанидом следует прекратить, если уровни SGPT в сыворотке (serumglutamus pyruventransaminase) и / или SGOT (serumglutamus oxaloacetic acid transaminase) постоянно превышают тройной верхний предел нормального диапазона. Зитанид следует прекратить у пациентов с симптомами, совместимыми с гепатитом или желтухой.

Это лекарство содержит безводную лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами с непереносимостью галактозы, дефицитом лаппазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы и галактозы не должны принимать это лекарство.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Содержится как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ Раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Гипотония

Тизанидин является & альфа; Агонист 2-адренергера, который может вызвать гипотензию. Обморок был зарегистрирован в постмаркетинговых условиях. Значительная гипотензия может быть сведена к минимуму путем титрования дозы и сосредоточения внимания на признаках и симптомах гипотонии до увеличения дозы. Кроме того, пациенты, перемещающиеся из положения лежа на спине в фиксированное вертикальное положение, могут иметь повышенный риск гипотонии и ортостатических эффектов.

Мониторинг гипотонии, когда цитанид используется у пациентов, получающих антигипертензивную терапию одновременно. Не рекомендуется использовать цитанид с другими α2 адренергическими агонистами. Клинически значимая гипотензия (снижение систолического и диастолического давления) была отмечена при одновременном назначении флувоксамина или ципрофлоксацина и однократных доз 4 мг цитанида. Поэтому одновременное использование цитанида с флувоксамином или ципрофлоксацином, сильными ингибиторами CYP1A2, противопоказано.

Риск повреждения печени

Зитанид может вызвать гепатоцеллюлярное повреждение печени. Зитанид следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушениями печени.. Мониторинг уровней аминотрансферазы рекомендуется в начале исследования и через 1 месяц после достижения максимальной дозы или при подозрении на повреждение печени.

Седация

Зитанид может вызвать седативный эффект, который может повлиять на повседневную активность. В исследованиях с несколькими дозами распространенность пациентов с седацией достигла своего пика после первой недели титрования, а затем оставалась стабильной в течение всего периода поддержания исследования. CNS-депрессивные эффекты цитанида с алкоголем и другими депрессантами ЦНС (например,. бензодиазепины, опиоиды, трициклические антидепрессанты) могут быть аддитивными. Мониторинг пациентов, принимающих цитанид с другим депрессантом ЦНС, на наличие симптомов чрезмерного седации.

Галлюциноз / психотические симптомы

Использование цитанида было связано с галлюцинациями. Кроме того, визуальные галлюцинации или бред были зарегистрированы у 5 из 170 пациентов (3%) в двух контролируемых североамериканских клинических испытаниях. Большинство пациентов знали, что события были нереальными. У пациента развился психоз в связи с галлюцинациями. У пациента из этих 5 были проблемы в течение не менее 2 недель после остановки тизанидина. Подумайте о прекращении приема цитанида у пациентов с галлюцинациями.

Взаимодействие с ингибиторами CYP1A2

Из-за возможных взаимодействий лекарств цитанид противопоказан пациентам, принимающим сильные ингибиторы CYP1A2, такие как флувоксамин или ципрофлоксацин. Побочные эффекты, такие как гипотония, брадикардия или чрезмерная сонливость, могут возникнуть, если цитанид принимается вместе с другими ингибиторами CYP1A2, такими как зилеутон, фторхинолоны, отличные от ципрофлоксацина (противопоказано), антиарритмики (амиодарон, мексилетин, пропафенон), циметидин, фамотидин, перорально. Следует избегать одновременного применения, если клинически очевидна необходимость терапии цитанидом. Используйте с осторожностью в таком случае.

реакции гиперчувствительности

Цитанид может вызвать анафилаксию. Сообщалось о признаках и симптомах, таких как респираторные заболевания, крапивница и ангионевротический отек горла и языка. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах тяжелых аллергических реакций и проинструктированы прекратить прием зитанида и немедленно обратиться к врачу, если появятся эти признаки и симптомы.

Повышенный риск побочных эффектов у пациентов с почечной недостаточностью

Зитанид следует применять у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <25 мл / мин), поскольку клиренс уменьшается более чем на 50%. У этих пациентов однократные дозы следует уменьшить во время титрования. Если требуются более высокие дозы, следует увеличить однократные дозы, а не частоту дозирования. Эти пациенты должны тщательно контролироваться на предмет возникновения или увеличения серьезных побочных эффектов (сухость во рту, сонливость, астения и головокружение) в качестве индикаторов возможной передозировки.

Побочные эффекты вывода

Побочные эффекты абстиненции включают отскок гипертонии, тахикардии и гипертонии. Чтобы минимизировать риск этих реакций, особенно у пациентов, которые получили высокие дозы (От 20 до 28 мг в день) в течение более длительного периода (9 недель или дольше) или кто может лечиться наркотиками одновременно, доза должна быть медленно уменьшена (От 2 до 4 мг в день).

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенез

Тизанидин вводили мышам в пероральных дозах до 16 мг / кг / день в течение 78 недель, что в 2 раза превышает рекомендуемую максимальную дозу для человека (MRHD) в зависимости от мг / м². Тизанидин вводили крысам в пероральных дозах до 9 мг / кг / день в течение 104 недель, что в 2,5 раза превышает МРГД в зависимости от мг / м². Не было увеличения опухолей ни у одного вида.

Мутагенез

Тизанидин был отрицательным in vitro (бактериальная обратная мутация [Ames], мутация генов млекопитающих и тест хромосомной аберрации в клетках млекопитающих) и in vivo (микроядра костного мозга и цитогенетика).

Нарушение рождаемости

Пероральное введение тизанидина приводило к снижению фертильности у самцов и самок крыс после приема 30 и. В дозах 10 (мужчина) и 3 (женщина) мг / кг / день, которые составляют приблизительно 8 или. 3 раза больше MRHD на мг / м² - основа, никакого влияния на фертильность не наблюдалось).

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность категории С

Зитанид не изучался у беременных женщин. Зитанид следует назначать беременным женщинам только в том случае, если использование превышает риск для нерожденного плода. Исследования репродукции, которые проводились на крысах в дозе 3 мг / кг, что соответствует рекомендуемой максимальной дозе для человека в мг / м², и у кроликов с 30 мг / кг, 16 раз рекомендуемая максимальная доза для человека в мг / м и № 38; sup2; - основа, не показал никаких доказательств тератогенности. Тизанидин в дозах, равных и в 8 раз превышающих рекомендуемую максимальную дозу для человека в мг / м и выше 2; - Основой является увеличение времени беременности у крыс. Пренатальная и постнатальная потеря щенка была увеличена, и произошла задержка развития. Потеря после имплантации была увеличена у кроликов в дозах 1 мг / кг или более, равных или превышающих 0,5 раза рекомендуемую максимальную дозу для человека в зависимости от мг / м².

Кормящие матери

Не известно, из организма ли этот препарат в грудном молоке. Поскольку многие лекарства выделяются с грудным молоком, следует соблюдать осторожность при назначении цитанида кормящей женщине.

Педиатрическое использование

Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не были установлены.

Гериатрическое применение

Известно, что квотанид выводится в основном через почку, и риск побочных эффектов на это лекарство может быть выше у пациентов с почечной недостаточностью. Поскольку пожилые пациенты с большей вероятностью имеют пониженную функцию почек, следует соблюдать осторожность при выборе доз, и это может быть полезно для контроля функции почек. Клинические исследования с цитанидом не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, ответили ли вы иначе, чем более молодые. Перекрестное исследование Сравнение фармакокинетических данных после однократного введения 6 мг цитанида показало, что более молодые субъекты удаляли препарат в четыре раза быстрее, чем пожилые люди. У пожилых пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <25 мл / мин) клиренс тизанидина снижается более чем на 50% по сравнению со здоровыми пожилыми субъектами; это приведет к увеличению продолжительности клинического эффекта. Разовые дозы следует уменьшить во время титрования. Если требуются более высокие дозы, следует увеличить однократные дозы, а не частоту доз. Мониторинг пожилых пациентов, так как у вас может быть повышенный риск побочных эффектов, связанных с зитанидом.

Нарушение функции почек

Известно, что квотанид выводится в основном через почку, и риск побочных эффектов на это лекарство может быть выше у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <25 мл / мин) клиренс снижается более чем на 50%%. У этих пациентов однократные дозы следует уменьшить во время титрования. Если требуются более высокие дозы, следует увеличить однократные дозы, а не частоту доз. Эти пациенты должны тщательно контролироваться на предмет возникновения или увеличения серьезных побочных эффектов (сухость во рту, сонливость, астения и головокружение) в качестве индикаторов возможной передозировки.

Нарушение функции печени

Влияние дисфункции печени на фармакокинетику тизанидина не изучалось. Поскольку тизанидин в основном метаболизируется в печени, ожидается, что дисфункция печени окажет значительное влияние на фармакокинетику тизанидина..

Побочные эффекты классифицируются в соответствии с классами органов системы в соответствии со следующим соглашением:

Очень часто (> 1/10)

Обычный (> 1/100 до <1/10)

Нечасто (> 1/1000 до ‰ ¤1/100)

Редкий (> 1/10000 до ‰ ¤1 / 1000)

Очень редко, включая отдельные отчеты (<1/10000)

Неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным)

* Галлюцинации самоограничиваются, без признаков психоза, и все они имели место у пациентов, которые также потенциально принимают галлюциногенные вещества, например,. антидепрессанты.

При низких дозах, рекомендуемых для облегчения болезненных мышечных спазмов, сообщалось о сонливости, усталости, головокружении, сухости во рту, падении артериального давления, тошноте, желудочно-кишечных расстройствах и увеличении трансаминаз, обычно в виде легких и временных побочных эффектов..

При более высоких дозах, рекомендуемых для лечения спастичности, побочные эффекты, сообщаемые при низких дозах, являются более распространенными и выраженными, но редко достаточно серьезными, чтобы потребовать прекращения лечения.

Также могут возникнуть следующие побочные эффекты: спутанность сознания, гипотония, брадикардия, мышечная слабость, бессонница, нарушения сна, галлюцинации, гепатит.

Синдром отмены

Отскок гипертонии и тахикардии наблюдался после внезапного отмены цитанида при хроническом и / или в высоких суточных дозах и / или одновременно с антигипертензивными препаратами. В крайних случаях гипертония отскока может привести к цереброваскулярной аварии.

Уведомление о предполагаемых побочных эффектах

Важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после одобрения препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о предполагаемых побочных эффектах через систему Желтой карты; Веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Следующие побочные эффекты описаны в других разделах информации о назначении

• Гипотония
• Травма печени
• Седация
• Галлюциноз / психотические симптомы
• Реакции гиперчувствительности

клинические исследования показывают

Поскольку клинические испытания проводятся в очень разных условиях, частота побочных эффектов, наблюдаемая в клинических испытаниях одного препарата, не может сравниваться напрямую с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

Три двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытания были проведены для оценки влияния тизанидина на контроль спастичности. Два исследования были проведены на пациентах с рассеянным склерозом и одно на пациентах с повреждениями спинного мозга. Каждое исследование имело 13-недельный период активного лечения, 3-недельную фазу титрования до максимально переносимой дозы до 36 мг / день в трех разделенных дозах, 9-недельную фазу плато, в которой доза тизанидина поддерживалась постоянной и включал продление дозы на 1 неделю. В общей сложности 264 пациента получили тизанидин и 261 пациент плацебо. В трех исследованиях возраст пациентов варьировался от 15 до 69 лет, и 51,4 процента составляли женщины. Средняя доза в фазе плато варьировалась от 20 до 28 мг / день.

Наиболее распространенными побочными эффектами, о которых сообщалось в плацебо-контролируемых клинических испытаниях у 264 пациентов со спастичностью в нескольких дозах, были сухость во рту, сонливость / седация, астения (слабость, усталость и / или усталость) и головокружение. Три четверти пациентов оценили события как легкие или умеренные, а четверть пациентов оценили события как серьезные. Эти события должны зависеть от дозы на рельсах.

В таблице 1 перечислены признаки и симптомы, отмеченные более чем у 2% пациентов в трех плацебо-контролируемых исследованиях с несколькими дозами, получавших цитанид, причем частота в группе цитанидов выше, чем в группе плацебо. Для сравнения соответствующая частота события (на 100 пациентов) также указывается у пациентов, получавших плацебо. Макс

В плацебо-контролируемом исследовании с одной дозой с 142 пациентами с спастикой из-за рассеянного склероза (исследование 1) пациентов конкретно спрашивали, имели ли они один из четырех наиболее распространенных побочных эффектов: сухость во рту, сонливость (сонливость), астения (слабость, усталость и / или усталость) и головокружение. Гипотония и брадикардия также наблюдались. Возникновение этих реакций обобщено в таблице 2. Другие события обычно сообщались в размере 2% или менее. Максимум

Следующие побочные эффекты были выявлены при использовании цитанида после одобрения. Поскольку об этих реакциях добровольно сообщают представители населения неопределенного размера, не всегда можно надежно оценить вашу частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Некоторые события, такие как сонливость, сухость во рту, гипотония, снижение артериального давления, брадикардия, головокружение, слабость или астения, мышечные спазмы, галлюцинации, усталость, аномалия теста функции печени и гепатотоксичность, наблюдались в постмаркетинговых и клинических исследованиях и обсуждаются в более ранние разделы этого документа.

Следующие побочные эффекты были обнаружены в цитаниде после размещения на рынке. На основании информации об этих реакциях нельзя полностью исключить причинно-следственную связь с цитанидом. События перечислены в порядке уменьшения клинической значимости; Серьезность постмаркетингового подхода не сообщается.

• Синдром Стивенса-Джонсона
• Анафилактическая реакция
• Эксфолиативный дерматит
• Желудочковая тахикардия
• Гепатит
• Судороги
• Депрессия
• Arthralgia
• Парестезия
• Сыпь
• Tremor

Клинический опыт ограничен. В одном случае, когда взрослый терпеливо принимал 400 мг цитанида, выздоровление было без происшествий. Этот пациент получил маннит и фуросемид

Симптомы

Тошнота, рвота, гипотония, брадикардия, удлинение интервала QT, головокружение, вред, кома, беспокойство, сонливость.

Лечение

Указаны общие поддерживающие меры, и следует попытаться удалить поглощенное вещество из желудочно-кишечного тракта путем промывания желудка или повторного введения высоких доз активированного угля. Пациент должен быть хорошо увлажнен, потому что принудительный диурез должен ускорить выведение цитанида. Дальнейшее лечение должно быть симптоматическим.

Обзор базы данных мониторинга безопасности выявил случаи преднамеренной и случайной передозировки цитанида. Некоторые из случаев привели к смерти, и многие из преднамеренных передозировок были связаны с несколькими лекарствами, включая депрессанты ЦНС. Клинические проявления передозировки тизанидина соответствовали известной фармакологии. В большинстве случаев наблюдалось снижение сенсория, включая летаргию, сонливость, спутанность сознания и кому. Также наблюдается депрессивная функция сердца, в основном брадикардия и гипотония. Респираторная депрессия является еще одной распространенной особенностью передозировки тизанидина.

В случае передозировки следует предпринять фундаментальные шаги для обеспечения адекватности дыхательных путей и мониторинга сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Тизанидин является жирорастворимым лекарством, которое слабо растворим в воде и метаноле. Поэтому диализ, вероятно, не является эффективным методом удаления лекарств из организма. Как правило, симптомы проходят в течение одного-трех дней после прекращения приема тизанидина и введения соответствующей терапии. Из-за аналогичного механизма действия симптомы и лечение передозировки тизанидина аналогичны симптомам после передозировки клонидина. Для получения последней информации об управлении передозировкой, свяжитесь с центром контроля подарков.

Аbsorption

Зитанид быстро всасывается и достигает максимальной концентрации в плазме примерно через 1 час после дозирования.

Распределение

Только около 30% цитанида связано с белками плазмы, и эксперименты на животных показали, что он легко превышает барьер кровотока. Средний стационарный объем распределения (VSS) по I. v.-Производство 2,6 л / кг.

Биотрансформация

Хотя цитанид хорошо всасывается, метаболизм при первом прохождении ограничивает доступность плазмы до 34% от внутривенной дозы. Зитанид подвержен быстрому и обширному метаболизму в печени. Зитанид в основном метаболизируется цитохромом Р450 1А2 in vitro.

Ликвидация

Метаболиты в основном выводятся через почку (около 70% от введенной дозы) и, по-видимому, неактивны. Почечная экскреция материнского соединения составляет приблизительно 53% после однократного приема 5 мг и 66% после трехкратной суточной дозы с 4 мг. Период полувыведения цитанида из плазмы у пациентов составляет 2-4 часа.

Линейность

Зитанид имеет линейную фармакокинетику в диапазоне доз от 4 до 20 мг. Низкое внутрииндивидуальное изменение фармакокинетических параметров (Cmax и AUC) позволяет надежно прогнозировать уровни в плазме после перорального приема.

Характеристики в особых группах пациентов

Фармакокинетические параметры цитанида не зависят от пола.

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <25 мл / мин) максимальные средние уровни в плазме были в два раза выше, чем у нормальных субъектов, а конечный период полувыведения был продлен примерно до 14 часов, что привело к гораздо более высокому (в среднем около 6 раз) значения AUC привели.

Эффект еды

Одновременный прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетический профиль таблеток цитанида.

Запись и распространение

После перорального приема тизанидин по существу полностью всасывается. Абсолютная пероральная биодоступность тизанидина составляет около 40% (CV = 24%) из-за обширного метаболизма печени в первом раунде. После внутривенного введения здоровым взрослым тизанидин в основном распределяется по всему организму и имеет средний объем распределения 2,4 л / кг (CV = 21%). Около 30% тизанидина связано с белками плазмы.

Различия между таблетками Zitanid Capsules® и Zitanid®

Таблетки Zitanid Capsules® и Zitanid® биоэквивалентны друг другу в условиях голодания, но не в условиях питания. Разовая доза двух таблеток по 4 мг или двух капсул по 4 мг вводилась в условиях питания и голодания в рандомизированном перекрестном исследовании с открытой этикеткой для 96 добровольцев, 81 из которых имел право на статистический анализ. После перорального введения таблетки или капсулы (в трезвом состоянии) наблюдались пиковые концентрации тизанидина в плазме..0 часов после дозирования с периодом полураспада ок.. Когда две таблетки по 4 мг вводили с пищей, средняя максимальная концентрация в плазме увеличивалась примерно на 30%, а среднее время до пиковой концентрации в плазме увеличивалось на 25 минут до 1 часа и 25 минут. Напротив, когда две капсулы по 4 мг вводили с пищей, средняя максимальная концентрация в плазме снижалась на 20%, среднее время до пиковой концентрации в плазме увеличивалось на 2-3 часа. В результате среднее значение Cmax для капсулы при приеме с пищей составляет приблизительно 66% от Cmax для таблетки при приеме с пищей.

Пища также увеличила уровень всасывания как для таблеток, так и для капсул. Увеличение с таблеткой (~ 30%) было значительно больше, чем с капсулой (~ 10%). В результате, когда всем давали пищу, количество, поглощаемое капсулой, составляло приблизительно 80% от количества, поглощенного таблеткой. Введение содержания капсул, посыпанных яблочным соусом, не было биоэквивалентным при введении неповрежденной капсулы в условиях голодания. Введение содержания капсул в яблочное пюре привело к увеличению Cmax и AUC тизанидина на 15–20% и снижению среднего времени задержки и времени до пиковой концентрации на 15–20% по сравнению с введением неповрежденной капсулы во время голодания.

Рисунок 1: Средняя концентрация тизанидина по сравнению с. Профили времени для таблеток и капсул цитанида (2-4 мг) в условиях голодания и кормления

Метаболизм и экскреция

Тизанидин имеет линейную фармакокинетику в сравнении с дозами (1–20 мг), изученными в клинической разработке. Тизанидин имеет период полураспада около 2,5 часов (CV = 33%). Приблизительно 95% введенной дозы метаболизируется. Основным изоферментом цитохрома P450, участвующим в метаболизме тизанидина, является CYP1A2. Неизвестно, что метаболиты тизанидина активны; Их период полураспада составляет от 20 до 40 часов.

После однократной и многократной пероральной дозы ₁₄С-тизанидин в среднем 60% или.