Zevamab

Рецидивированный или рефрактерный, низкосортный или фолликулярный НХЛ

Зевамаб показан для лечения рецидивирующей или рефрактерной, низкосортной или фолликулярной В-клеточной неходжкинской лимфомы (НХЛ).

Ранее необработанный фолликулярный НХЛ

Зевамаб показан для лечения ранее не леченного фолликулярного НХЛ у пациентов, которые достигают частичного или полного ответа на химиотерапию первой линии.

Рекомендуемое расписание дозирования

• Администрирование режима лечения зевамабом, как указано на диаграмме.
• Инициируйте режим лечения зевамабом после восстановления количества тромбоцитов до ≥ 150 000 / мм³ не менее 6 недель, но не более 12 недель, после последней дозы химиотерапии первой линии.
• Администрирование Ритуксана / Зевамаба только в учреждениях, где имеется немедленный доступ к реанимационным мерам.

Обзор графика дозирования

Зевамаб Терапевтический режим Дозировка и Администрация

День 1

• Премедикат с ацетаминофеном 650 мг перорально и дифенгидрамином 50 мг перорально до инфузии ритуксимаба.
• Администрирование ритуксимаба 250 мг / м² внутривенно с начальной скоростью 50 мг / час. При отсутствии инфузионных реакций повышайте скорость инфузии с шагом 50 мг / час каждые 30 минут до максимум 400 мг / час. Не смешивайте и не разбавляйте ритуксимаб другими препаратами.
• Немедленно прекратите инфузию ритуксимаба для серьезных инфузионных реакций и прекратите режим лечения зевамабом.
• Временно замедлить или прервать инфузию ритуксимаба для менее серьезных инфузионных реакций. Если симптомы улучшаются, продолжайте инфузию с половиной предыдущего уровня.

День 7, 8 или 9

• Премедикат с ацетаминофеном 650 мг перорально и дифенгидрамином 50 мг перорально до инфузии ритуксимаба.
• Администрирование ритуксимаба 250 мг / м² внутривенно с начальной скоростью 100 мг / час. Увеличение скорости с шагом 100 мг / час с интервалом в 30 минут, максимум до 400 мг / час, как это допускается. Если инфузионные реакции возникали во время инфузии ритуксимаба в первый день лечения, вводите ритуксимаб с начальной скоростью 50 мг / час и повышайте скорость инфузии с шагом 50 мг / час каждые 30 минут до максимум 400 мг / час.
• Администрирование инъекции зевамаба Y-90 через свободно текущую внутривенную линию в течение 4 часов после завершения инфузии ритуксимаба. Используйте встроенный фильтр с низким содержанием белка 0,22 микрона между шприцем и инфузионным портом. После инъекции промойте линию не менее чем 10 мл нормального физиологического раствора.
  • Если количество тромбоцитов ≥ 150 000 / мм³, вводить Y-90 Зевамаб в течение 10 минут в виде внутривенной инъекции в дозе Y-90 0,4 мКи на кг (14,8 МБк на кг) фактической массы тела.
  • Если количество тромбоцитов ≥ 100 000, но ≤ 149 000 / мм³, у пациентов с рецидивом или рефрактерностью вводить зевамаб Y-90 в течение 10 минут в виде внутривенной инъекции в дозе Y-90 0,3 мКи на кг (11,1 МБк на кг) фактической массы тела.
  • Не вводите более 32 мКи (1184 МБк) дозы зевамаба Y-90 независимо от массы тела пациента.
• Внимательно следите за пациентами на наличие признаков экстравазации во время инъекции зевамаба Y-90. Немедленно прекратите инфузию и перезапустите в другой конечности, если появятся какие-либо признаки или симптомы экстравазации.

Указания по приготовлению радиоактивно меченных доз зевамаба Y-90

Для приготовления иттрия-90 (Y-90) Зевамаба необходим четко маркированный комплект. Следуйте подробным инструкциям по приготовлению радиоактивно меченного зевамаба.

Необходимые материалы не входят в комплект:

1. Раствор хлоридных стерильных иттрия-90
2. Три стерильных пластиковых шприца объемом 1 мл
3. Один стерильный пластиковый шприц на 3 мл
4. Два стерильных пластиковых шприца на 10 мл с иглами 18-20 G
5. ITLC кремнеземные гелевые полоски
6. 0,9% Натрий Хлорид водный раствор для хроматографического растворителя
7. Развивающая камера для хроматографии
8. Подходящий аппарат для подсчета радиоактивности
9. Фильтр, 0,22 микрометра, с низким содержанием белка
10. Соответствующее акриловое экранирование для реакционного флакона и шприца для Y-90

Метод

1. Дайте содержимому охлажденного набора зевамаба Y-90 (флакон зевамаба, флакон с ацетатом натрия 50 мМ и буферный флакон с составом) достичь комнатной температуры.
2. Поместите пустой реакционный флакон в соответствующий акриловый щит.
3. Определите количество каждого необходимого компонента:
   • Рассчитайте объем хлорида Y-90, эквивалентный 40 мКи, исходя из концентрации активности запаса хлорида Y-90.
   • Объем необходимого раствора ацетата натрия 50 мМ в 1,2 раза превышает объем раствора хлорида Y-90, определенный на этапе 3.a выше.
   • Рассчитайте объем буфера состава, необходимый для доведения содержимого флакона реакции до конечного объема 10 мл
4. Перенесите рассчитанный объем 50 мМ ацетата натрия в пустой реакционный флакон. Покройте всю внутреннюю поверхность реакционного флакона мягкой инверсией или прокаткой.
5. Перенесите 40 мКи хлорида Y-90 во флакон с реакцией с помощью акрилового шприца. Смешайте два решения с помощью нежной инверсии или прокатки.
6. Перенесите 1,3 мл зевамаба (ибритумомаб тиуксетан) в реакционный флакон. Не встряхивайте и не перемешивайте содержимое флакона.
7. Дайте реакции маркировки продолжаться при комнатной температуре в течение 5 минут. Более короткое или более длительное время реакции может отрицательно изменить конечный маркированный продукт.
8. Немедленно после 5-минутного инкубационного периода перенесите рассчитанный объем буфера состава из шага 3.c. к реакционной ампуле. Аккуратно добавьте буфер состава вниз по боковой стороне реакционного флакона. При необходимости выведите равный объем воздуха для нормализации давления.
9. Измерьте конечный продукт на общую активность, используя систему калибровки радиоактивности, подходящую для измерения Y-90.
10. Используя предоставленные этикетки, запишите дату и время приготовления, общую активность и объем, а также дату и время истечения срока действия и прикрепите эти этикетки к экранированному контейнеру для реакционных флаконов.
11. Доза пациента: Рассчитайте объем, необходимый для дозы зевамаба Y-90. Извлеките необходимый объем из реакционного флакона. Анализ шприца в калибраторе дозы, подходящем для измерения Y-90. Измеренная доза должна быть в пределах 10% от предписанной дозы Y-90 Зевамаба и не должен превышать 32 мКи (1184 МБк) Используя предоставленные этикетки, запишите идентификатор пациента, общую активность и объем, а также дату и время истечения срока действия и прикрепите эти этикетки к шприцу и экранированному контейнеру для единичной дозы.
12. Определить радиохимическую чистоту.
13. Хранить иттрий-90 зевамаб при 2-8 ° C (36-46 ° F) до использования и вводить в течение 8 часов после радиоактивной метки. Непосредственно перед введением проанализируйте шприц и содержимое, используя систему калибровки радиоактивности, подходящую для измерения Y-90.

Процедура определения радиохимической чистоты

Используйте следующие процедуры для радиоактивной метки Y-90 Zevamab:

1. Поместите небольшую каплю зевамаба Y-90 в начало полосы силикагеля ITLC.
2. Поместите полосу силикагеля ITLC в хроматографическую камеру с происхождением внизу и передней частью растворителя сверху. Дайте растворителю (0,9% NaCl) мигрировать не менее чем на 5 см от нижней части полосы. Снимите полосу с камеры и разрежьте полоску пополам. Подсчитайте каждую половину полосы для силикагеля ITLC в течение одной минуты (CPM) с помощью подходящего счетного аппарата.
3. Рассчитайте процент RCP следующим образом:
   

   % RCP =	CMP нижняя половина	х 100
   	CPM нижняя половина + CPM верхняя половина

4. Повторите процедуру ITLC, если радиохимическая чистота составляет <95%. Если повторное тестирование подтверждает, что радиохимическая чистота составляет <95%, не вводите дозу зевамаба Y-90.

Радиационная дозиметрия

Во время клинических испытаний с Зевамабом оценки поглощенных радиацией доз для Зевамаба Y-90 были выполнены с использованием последовательных изображений всего тела и программы MIRDOSE 3. Расчетные дозы облучения органов и костного мозга в ходе курса лечения зевамабом приведены в таблице 1. Оценки поглощенной дозы для нижней толстой кишки, верхней толстой кишки и тонкой кишки были изменены из стандартного выхода MIRDOSE 3, чтобы учесть предположение, что активность находится в стенке кишечника, а не в содержимом кишечника.

Таблица 1: Расчетные дозы, поглощенные радиацией, от Y-90 Зевамаб

Никто.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Серьезные инфузионные реакции

Смотрите также предписывающую информацию для ритуксимаба.

Ритуксимаб, отдельно или в качестве компонента терапевтического режима зевамаба, может вызывать тяжелые, в том числе смертельные, инфузионные реакции. Эти реакции обычно происходят во время первой инфузии ритуксимаба со временем до начала от 30 до 120 минут. Признаки и симптомы тяжелых инфузионных реакций могут включать крапивницу, гипотензию, ангионевротический отек, гипоксию, бронхоспазм, легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, инфаркт миокарда, фибрилляцию желудочков и кардиогенный шок. Временно замедлить или прервать инфузию ритуксимаба для менее серьезных инфузионных реакций. Немедленно прекратить прием ритуксимаба и зевамаба Y-90 для тяжелых инфузионных реакций. Администрирование Ритуксана / Зевамаба только в учреждениях, где имеется немедленный доступ к реанимационным мерам.

Длительные и тяжелые цитопении

Цитопении с отсроченным началом и длительной продолжительностью, некоторые осложняются кровоизлиянием и тяжелой инфекцией, являются наиболее распространенными тяжелыми побочными реакциями терапевтического режима зевамаба. При использовании в соответствии с рекомендуемыми дозами частота тяжелой тромбоцитопении и нейтропении выше у пациентов с легкой базовой тромбоцитопенией (≥ 100 000, но ≤ 149 000 / мм³) по сравнению с пациентами с нормальным количеством тромбоцитов до лечения. Могут возникнуть тяжелые цитопении, сохраняющиеся более 12 недель после введения. Мониторинг полных показателей крови (CBC) и количества тромбоцитов после режима лечения зевамабом еженедельно до тех пор, пока уровни не восстановятся или как клинически показано..

Не применяйте режим лечения зевамабом пациентам с поражением ≥ 25% лимфомы и / или нарушением резерва костного мозга. Мониторинг пациентов на наличие цитопений и их осложнений (например,.фебрильная нейтропения, кровоизлияние) на срок до 3 месяцев после применения режима лечения зевамабом. Избегайте использования лекарств, которые влияют на функцию тромбоцитов или коагуляцию после режима лечения зевамабом.

Тяжелые кожные и слизистые реакции

Мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный дерматит и эксфолиативный дерматит, некоторые из которых закончились смертельным исходом, были зарегистрированы в постмаркетинговом опыте. Время начала этих реакций было переменным, от нескольких дней до 4 месяцев после введения режима лечения зевамабом. Прекратите режим лечения зевамабом у пациентов, испытывающих тяжелую кожную или слизистую реакцию.

Измененное биораспределение

В постмаркетинговом реестре, предназначенном для сбора изображений биораспределения и другой информации в зарегистрированных случаях измененного биораспределения, было зарегистрировано 12 (1,3%) пациентов с измененным биораспределением среди 953 зарегистрированных пациентов.

Риск развития миелодиспластического синдрома, лейкемии и других злокачественных новообразований

Доза облучения, возникающая в результате терапевтического воздействия зевамаба с радиоактивной меткой Y-90, может привести к вторичным злокачественным новообразованиям.

Миелодиспластический синдром (MDS) и / или острый миелогенный лейкоз (AML) были зарегистрированы у 5,2% (11/211) пациентов с рецидивирующим или рефрактерным НХЛ, включенных в клинические исследования, и 1,5% (8/535) пациентов, включенных в расширенный доступ. исследование со средним наблюдением 6,5 и 4,4 года соответственно. Среди 19 зарегистрированных случаев среднее время постановки диагноза MDS или AML составило 1,9 года после лечения препаратом терапии зевамабом; однако совокупная заболеваемость продолжает увеличиваться.

Среди 204 пациентов, получавших зевамаб Y-90 после химиотерапии первой линии, у 26 (12,7%) пациентов в группе зевамаба развилось второе первичное злокачественное новообразования по сравнению с 14 (6,8%) пациентами в контрольной группе. Семь пациентов (3,4%, 7/204) были диагностированы с MDS / AML после приема зевамаба, по сравнению с одним пациентом (0,5%, 1/205) в контрольной группе, со средним последующим наблюдением 7,3 года. Смертность от второго первичного злокачественного новообразования включала 8 (3,9%) пациентов в группе зевамаба по сравнению с 3 (1,5%) пациентами в контрольной группе. Смертность от MDS / AML включала пять (2,5%) пациентов в группе зевамаба по сравнению с пациентами в контрольной группе.

Экстравация

Внимательно следите за пациентами на наличие признаков экстравазации во время инфузии зевамаба. Немедленно прекратите инфузию, если появляются признаки или симптомы экстравазации, и перезапустите в другой конечности.

Риски иммунизации

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами в соответствии с режимом лечения зевамабом не изучалась. Не вводите живые вирусные вакцины пациентам, недавно получившим Зевамаб. Способность генерировать иммунный ответ на любую вакцину после режима лечения Зевамабом не изучалась.

Меры предосторожности при радионуклиде

Во время и после радиоактивной метки зевамаба с Y-90 минимизируйте облучение пациентов и медицинского персонала в соответствии с надлежащей практикой радиационной безопасности в учреждениях и процедурами управления пациентами.

Эмбрио-фетальная токсичность

Исходя из радиоактивности, зевамаб Y-90 может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Если во время беременности вводится режим лечения зевамабом, пациент должен быть проинформирован о потенциальной опасности для плода. Посоветуйте женщинам с детородным потенциалом использовать адекватную контрацепцию в течение как минимум двенадцати месяцев.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Исследования канцерогенности и мутогенности не проводились. Однако радиация является потенциальным канцерогеном и мутагеном.

Не было проведено исследований на животных, чтобы определить влияние зевамаба на фертильность у мужчин или женщин. В клинических исследованиях терапевтический режим Зевамаба приводит к значительной дозе облучения яичек: доза облучения яичников не установлена. Существует потенциальный риск того, что режим лечения зевамабом может вызвать токсическое воздействие на мужские и женские гонады. Эффективные методы контрацепции следует использовать во время лечения и в течение до 12 месяцев после режима лечения зевамабом.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность Категория D

Сводка рисков

Исходя из радиоактивности, зевамаб Y-90 может причинить вред плоду при введении беременной женщине.

Известно, что иммуноглобулины проникают через плаценту. Не существует адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин. Исследования репродуктивной токсикологии животных Зевамаба не проводились.

Посоветуйте женщинам с детородным потенциалом использовать адекватную контрацепцию в течение как минимум двенадцати месяцев. Сообщите женщинам, которые забеременеют при приеме Зевамаба, о потенциальных рисках для плода.

Сестринские матери

Поскольку человеческий IgG выделяется с грудным молоком, ожидается, что Зевамаб будет присутствовать в материнском молоке. Из-за возможности побочных реакций у грудных детей от зевамаба Y-90 следует принять решение о прекращении кормления или не применять режим лечения зевамабом, принимая во внимание важность препарата для матери.

Детская использования

Безопасность и эффективность Зевамаба не были установлены у педиатрических пациентов.

Гериатрическое использование

Из 349 пациентов с рецидивирующим / рефрактерным НХЛ, получавших терапевтический режим Зевамаба в клинических исследованиях, 38% (132 пациента) были в возрасте 65 лет и старше, в то время как 12% (41 пациент) были в возрасте 75 лет и старше.

Из 414 пациентов, включенных в исследование 4 (Зевамаб после химиотерапии первой линии), 206 пациентов получили Зевамаб. Из этих пациентов 14% (29 пациентов) были в возрасте 65 лет и старше, в то время как 2% (4 пациента) были в возрасте 75 лет и старше. В контрольной группе 10% (21 пациент) были 65 лет и старше, а 0% (0 пациентов) были 75 лет или старше.

Никаких общих различий в безопасности или эффективности не наблюдалось между этими субъектами и более молодыми субъектами, но нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей.

Следующие серьезные побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах этикетки:

• Серьезные инфузионные реакции.
• Длительные и тяжелые цитопении.
• Тяжелые кожные и слизистые реакции.
• Лейкемия и миелодиспластический синдром.

Наиболее распространенными побочными реакциями зевамаба являются цитопении, усталость, назофарингит, тошнота, боль в животе, астения, кашель, диарея и гипертермия.

Наиболее серьезными побочными реакциями зевамаба являются длительные и тяжелые цитопении (тромбоцитопения, анемия, лимфопения, нейтропения) и вторичные злокачественные новообразования.

Поскольку режим лечения зевамабом включает использование ритуксимаба, см. Информацию о назначении ритуксимаба.

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Представленные данные о безопасности отражают воздействие зевамаба у 349 пациентов с рецидивом или рефрактерностью, низкокачественный, фолликулярный или трансформированный НХЛ через 5 испытаний (4 одинарных руки и 1 рандомизированный) и у 206 пациентов с ранее не леченным фолликулярным НХЛ в рандомизированном исследовании (Исследование 4) кто получил какую-либо часть терапевтического режима Зевамаба. Данные по безопасности отражают воздействие зевамаба на 270 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным НХЛ с количеством тромбоцитов ≥ 150 000 / мм³, которые получили 0,4 мКи / кг (14,8 МБк / кг) Y-90 Зевамаб (Группа 1 в таблице 4) 65 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным НХЛ с количеством тромбоцитов ≥ 100 000, но ≤ 149 000 / мм³, которые получили 0,3 мКи / кг (11,1 МБк / кг) Y-90 Зевамаб (Группа 2 в таблице 4) и 204 пациента с ранее не леченным НХЛ с количеством тромбоцитов ≥ 150 000 / мм³, которые получили 0,4 мКи / кг (14,8 МБк / кг) Y-90 Зевамаб; все пациенты получали один курс зевамаба.

В таблице 2 показаны отдельные показатели частоты побочных реакций у пациентов, которые получали какую-либо часть терапевтического режима зевамаба (n = 206) или не получали дальнейшей терапии (n = 203) после химиотерапии первой линии (исследование 4).

Таблица 2: Частота пациентов на пациента (%) от побочных реакций, возникающих у ≥ 5% пациентов с ранее не получавшими фолликулярную НХЛ, обработанную терапевтическим режимом зевамаба

В таблице 3 показана гематологическая токсичность у 349 пациентов, получавших зевамаб, с рецидивирующей или рефрактерной, низкосортной, фолликулярной или трансформированной В-клеточной НХЛ. Гематологическая токсичность 2-4 степени наблюдалась у 86% пациентов, получавших зевамаб.

Таблица 3: Частота по перите (%) гематологических побочных реакций у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной низкосортной, фолликулярной или трансформированной В-клеточной НХЛ^a (N = 349)

Длительные и тяжелые цитопении

Пациентам в клинических исследованиях не разрешалось получать гемопоэтические факторы роста, начиная с 2 недель до введения режима лечения зевамабом.

Частота и продолжительность тяжелой гематологической токсичности у ранее пролеченных пациентов НХЛ (N = 335) и у ранее не получавших лечения пациентов (исследование 4), получавших зевамаб Y-90, показаны в таблице 4.

Таблица 4: Тяжелая гематологическая токсичность у пациентов, получающих зевамаб

Цитопении были более тяжелыми и более продолжительными среди одиннадцати (5%) пациентов, получавших зевамаб после приема флударабина первой линии или схемы химиотерапии, содержащей флударабин, по сравнению с пациентами, получавшими схемы, не содержащие флударабин. Среди этих одиннадцати пациентов средний уровень надира тромбоцитов составлял 13 000 / мм³ со средней продолжительностью тромбоцитов ниже 50 000 / мм³ 56 дней, а среднее время восстановления тромбоцитов от надира до токсичности 1-го класса или исходного уровня составляло 35 дней. Медиана АНК составляла 355 / мм³, средняя продолжительность АНК была ниже 1000 / мм³ 37 дней, а среднее время восстановления АНК от надира до токсичности 1 степени или исходного уровня составляло 20 дней.

Среднее время до цитопении было одинаковым у пациентов с рецидивирующим / рефрактерным НХЛ и тех, кто проходил химиотерапию первой линии, со средним надиром АНК через 61-62 дня, надиром тромбоцитов через 49-53 дня и надиром гемоглобина через 68-69 дней после Y -90-Зевамаб администрация.

Информация об использовании гемопоэтического фактора роста и переливании тромбоцитов основана на 211 пациентах с рецидивирующим / рефрактерным НХЛ и 206 пациентах после химиотерапии первой линии. Филграстим назначался 13% пациентов, а эритропоэтин - 8% с рецидивирующим или рефрактерным заболеванием; 14% пациентов, получавших зевамаб после химиотерапии первой линии, получали гранулоцитарно-колониестимулирующие факторы, а 5% получали эритопоэзимулирующие агенты. Переливание тромбоцитов было дано примерно 22% всех пациентов, получавших зевамаб. Переливание эритроцитов было дано 20% пациентов с рецидивирующей или рефрактерной НХЛ и 2% пациентов, получавших Зевамаб после химиотерапии первой линии.

Инфекции

У рецидивирующих или рефрактерных пациентов НХЛ инфекции возникали у 29% из 349 пациентов в течение первых 3 месяцев после начала терапевтического режима Зевамаба, а у 3% развились серьезные инфекции (инфекция мочевыводящих путей, фебрильная нейтропения, сепсис, пневмония, целлюлит, колит, диарея, остеомиелит и инфекции верхних дыхательных путей). Опасные для жизни инфекции были зарегистрированы у 2% (сепсис, эмпиема, пневмония, фебрильная нейтропения, лихорадка и холангит, связанный с желчным стентом). Через 3 месяца до 4 лет после лечения зевамабом у 6% пациентов развились инфекции; 2% были серьезными (инфекция мочевыводящих путей, бактериальная или вирусная пневмония, фебрильная нейтропения, перихилар инфильтрат, перикардит и внутривенный вирусный гепатит, связанный с приемом лекарств) и 1% были опасными для жизни инфекциями (бактериальная пневмония, респираторные заболевания и сепсис).

При введении после химиотерапии первой линии (таблица 2) инфекции 3-4 степени возникали у 8% пациентов, получавших зевамаб, и у 2% контрольных пациентов и включали нейтропенический сепсис (1%), бронхит, катетерный сепсис, дивертикулит, опоясывающий лишай, грипп, инфекция нижних дыхательных путей, синусит и инфекции верхних дыхательных путей.

Лейкемия и миелодиспластический синдром

Среди 746 пациентов с рецидивирующим / рефрактерным НХЛ у 19 (2,6%) пациентов развился MDS / AML со средним наблюдением 4,4 года. Общая частота MDS / AML среди 211 пациентов, включенных в клинические исследования, составила 5,2% (11/211), при этом среднее наблюдение составило 6,5 лет, а среднее время развития MDS / AML - 2,9 года. Совокупная оценочная частота MDS / вторичного лейкоза у Каплана-Мейера в этой популяции пациентов составила 2,2% через 2 года и 5,9% через 5 лет. Частота MDS / AML среди 535 пациентов в программах расширенного доступа составила 1,5% (8/535) со средним последующим наблюдением 4,4 года и средним временем развития MDS / AML 1,5 года. Были описаны множественные цитогенетические нарушения, чаще всего включающие хромосомы 5 и / или 7. Риск MDS / AML не был связан с количеством предыдущих обработок (0-1 против 2-10).

Среди 204 пациентов, получавших Y-90-Зевамаб после лечения первой линии, у 7 (3%) пациентов развился MDS / AML примерно через 2-7 лет после введения Зевамаба.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования терапевтического режима Зевамаба после одобрения при гематологических злокачественных новообразованиях. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием наркотиков. Решения о включении этих реакций в маркировку обычно основаны на одном или нескольких из следующих факторов: (1) серьезность реакции, (2) частота сообщений или (3) сила причинно-следственной связи с режимом терапии Зевамабом.

• Кожные и слизисто-кожные реакции: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный дерматит и эксфолиативный дерматит.
• Эритема и изъязвление в месте инфузии после экстравазации.
• Радиационное повреждение тканей вблизи участков лимфоматозного поражения в течение месяца после введения зевамаба.

Иммуногенность

Как и у всех терапевтических белков, существует потенциал иммуногенности. Частота образования антител сильно зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, на наблюдаемую частоту позитивности антител (включая нейтрализующее антитело) в анализе могут влиять несколько факторов, включая методологию анализа, обработку образца, сроки сбора образца, сопутствующие лекарства и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты HAMA / HACA с режимом лечения зевамабом с частотой антител к другим продуктам может вводить в заблуждение.

Имеются данные ответов HAMA и HACA по 446 пациентам из 8 клинических исследований, проведенных за 10-летний период. В целом, 11/446 (2,5%) имели признаки формирования HAMA (N = 8) или формирования HACA (N = 4). Шесть из этих пациентов развили HAMA / HACA после лечения Зевамабом и 5 были HAMA / HACA положительными на исходном уровне. Из 6, которые были позитивными по HAMA / HACA, только один был положительным для обоих. Кроме того, у 6 из 11 пациентов HAMA / HACA вернулся к отрицательному значению в течение 2 недель до 3 месяцев. Ни у одного пациента не было повышенного уровня HAMA / HACA в конце исследований.

Только у 6/446 пациентов (1,3%) были обнаружены признаки образования антител после лечения зевамабом, и многие из них либо вернулись к отрицательному, либо со временем уменьшились. Эти данные демонстрируют, что HAMA / HACA развиваются нечасто, обычно являются временными и не увеличиваются со временем.

Тяжелые цитопении, которые могут потребовать поддержки стволовых клеток, возникали в дозах, превышающих рекомендуемую максимальную общую дозу 32 мКи (1184 МБк).

В клинических исследованиях введение режима лечения зевамабом приводило к устойчивому истощению циркулирующих В-клеток. Через четыре недели среднее количество циркулирующих В-клеток было нулевым (диапазон 0-1084 / мм³). Восстановление В-клеток началось примерно через 12 недель после лечения, а средний уровень В-клеток находился в пределах нормы (от 32 до 341 / мм³) через 9 месяцев после лечения. Средние уровни IgG и IgA в сыворотке оставались в пределах нормы в течение всего периода истощения В-клеток. Средние уровни IgM в сыворотке после лечения упали ниже нормы (средние 49 мг / дл, диапазон 13-3990 мг / дл) и восстановились до нормальных значений через 6 месяцев после терапии.

Фармакокинетические и биораспределительные исследования проводились с использованием In-111 Zevamab (5 мКи [185 МБк] In-111, 1,6 мг ибритумомаба тиуксетана). В раннем исследовании, предназначенном для оценки необходимости предварительного введения немеченых антител, только 18% известных мест заболевания были имитированы, когда In-111 Зевамаб вводили без немеченыго ибритумомаба. Когда ему предшествовал немеченый ибритумомаб (1,0 мг / кг или 2,5 мг / кг), в-111 Зевамаб обнаружил 56% и 92% известных участков заболевания, соответственно. Эти исследования проводились с терапевтическим режимом зевамаба, который включал немеченый ибритумомаб.

В фармакокинетических исследованиях пациентов, получавших режим лечения зевамабом, средний эффективный период полувыведения активности Y-90 в крови составлял 30 часов, а средняя площадь под фракцией введенной активности (FIA) против. Кривая времени в крови составила 39 часов. В течение 7 дней медиана 7,2% введенной активности выводится с мочой.