Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Коваленко Светланой Олеговной Последнее обновление 27.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Рецидивированный или рефрактерный, низкосортный или фолликулярный НХЛ
Маазол (IBRITUMOMAB TIUXETAN) показан для лечения рецидивирующей или рефрактерной, низкосортной или фолликулярной В-клеточной неходжкинской лимфомы (НХЛ).
Ранее необработанный фолликулярный НХЛ
Маазол (IBRITUMOMAB TIUXETAN) показан для лечения ранее нелеченного фолликулярного НХЛ у пациентов, которые достигают частичного или полного ответа на химиотерапию первой линии.
Рекомендуемое расписание дозирования
- Администрирование терапевтического режима Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN), как указано на диаграмме.
- Инициируйте терапевтический режим Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) после восстановления количества тромбоцитов до ≥ 150 000 / мм³ не менее 6 недель, но не более 12 недель, после последней дозы химиотерапии первой линии.
- Администрирование Rituxan / Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) только в учреждениях, где доступен немедленный доступ к реанимационным мерам.
Обзор графика дозирования
Маасол (IBRITUMOMAB TIUXETAN) Терапевтический режим дозировки и администрации
День 1
- Премедикат с ацетаминофеном 650 мг перорально и дифенгидрамином 50 мг перорально до инфузии ритуксимаба.
- Администрирование ритуксимаба 250 мг / м² внутривенно с начальной скоростью 50 мг / час. При отсутствии инфузионных реакций повышайте скорость инфузии с шагом 50 мг / час каждые 30 минут до максимум 400 мг / час. Не смешивайте и не разбавляйте ритуксимаб другими препаратами.
- Немедленно прекратите инфузию ритуксимаба для серьезных инфузионных реакций и прекратите режим лечения Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN).
- Временно замедлить или прервать инфузию ритуксимаба для менее серьезных инфузионных реакций. Если симптомы улучшаются, продолжайте инфузию с половиной предыдущего уровня.
День 7, 8 или 9
- Премедикат с ацетаминофеном 650 мг перорально и дифенгидрамином 50 мг перорально до инфузии ритуксимаба.
- Администрирование ритуксимаба 250 мг / м² внутривенно с начальной скоростью 100 мг / час. Увеличение скорости с шагом 100 мг / час с интервалом в 30 минут, максимум до 400 мг / час, как это допускается. Если инфузионные реакции возникали во время инфузии ритуксимаба в первый день лечения, вводите ритуксимаб с начальной скоростью 50 мг / час и повышайте скорость инфузии с шагом 50 мг / час каждые 30 минут до максимум 400 мг / час.
- Администрирование инъекции маазола Y-90 (IBRITUMOMAB TIUXETAN) через свободно текущую внутривенную линию в течение 4 часов после завершения инфузии ритуксимаба. Используйте встроенный фильтр с низким содержанием белка 0,22 микрона между шприцем и инфузионным портом. После инъекции промойте линию не менее чем 10 мл нормального физиологического раствора.
- Если количество тромбоцитов ≥ 150 000 / мм³, вводить Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) в течение 10 минут в виде внутривенной инъекции в дозе Y-90 0,4 мКи на кг (14,8 МБк на кг) фактической массы тела.
- Если количество тромбоцитов ≥ 100 000, но ≤ 149 000 / мм³, у пациентов с рецидивом или рефрактерностью вводить Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) в течение 10 минут в виде внутривенной инъекции в дозе Y-90 0,3 мКи на кг (11,1 МБк на кг) фактической массы тела.
- Не вводите более 32 мКи (1184 МБк) дозы маазола (IBRITUMOMAB TIUXETAN) независимо от массы тела пациента.
- Внимательно следите за пациентами на наличие признаков экстравазации во время инъекции Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN). Немедленно прекратите инфузию и перезапустите в другой конечности, если появятся какие-либо признаки или симптомы экстравазации.
Указания по приготовлению дозировок Y-90 с радиоактивной меткой (IBRITUMOMAB TIUXETAN)
Для приготовления иттрия-90 (Y-90) Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) требуется четко маркированный комплект. Следуйте подробным инструкциям по приготовлению радиоактивно меченного маазола (IBRITUMOMAB TIUXETAN).
Необходимые материалы не входят в комплект:
- Раствор хлоридных стерильных иттрия-90
- Три стерильных пластиковых шприца объемом 1 мл
- Один стерильный пластиковый шприц на 3 мл
- Два стерильных пластиковых шприца на 10 мл с иглами 18-20 G
- ITLC кремнеземные гелевые полоски
- 0,9% Натрий Хлорид водный раствор для хроматографического растворителя
- Развивающая камера для хроматографии
- Подходящий аппарат для подсчета радиоактивности
- Фильтр, 0,22 микрометра, с низким содержанием белка
- Соответствующее акриловое экранирование для реакционного флакона и шприца для Y-90
Метод
- Дайте содержимому охлажденного флакона Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) (Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN), флакона с ацетатом натрия 50 мМ и буферного флакона с составом), чтобы достичь комнатной температуры.
- Поместите пустой реакционный флакон в соответствующий акриловый щит.
- Определите количество каждого необходимого компонента:
- Рассчитайте объем хлорида Y-90, эквивалентный 40 мКи, исходя из концентрации активности запаса хлорида Y-90.
- Объем необходимого раствора ацетата натрия 50 мМ в 1,2 раза превышает объем раствора хлорида Y-90, определенный на этапе 3.a выше.
- Рассчитайте объем буфера состава, необходимый для доведения содержимого флакона реакции до конечного объема 10 мл
- Перенесите рассчитанный объем 50 мМ ацетата натрия в пустой реакционный флакон. Покройте всю внутреннюю поверхность реакционного флакона мягкой инверсией или прокаткой.
- Перенесите 40 мКи хлорида Y-90 во флакон с реакцией с помощью акрилового шприца. Смешайте два решения с помощью нежной инверсии или прокатки.
- Перенесите 1,3 мл Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) (ибритумомаб тиуксетан) в реакционный флакон. Не встряхивайте и не перемешивайте содержимое флакона.
- Дайте реакции маркировки продолжаться при комнатной температуре в течение 5 минут. Более короткое или более длительное время реакции может отрицательно изменить конечный маркированный продукт.
- Немедленно после 5-минутного инкубационного периода перенесите рассчитанный объем буфера состава из шага 3.c. к реакционной ампуле. Аккуратно добавьте буфер состава вниз по боковой стороне реакционного флакона. При необходимости выведите равный объем воздуха для нормализации давления.
- Измерьте конечный продукт на общую активность, используя систему калибровки радиоактивности, подходящую для измерения Y-90.
- Используя предоставленные этикетки, запишите дату и время приготовления, общую активность и объем, а также дату и время истечения срока действия и прикрепите эти этикетки к экранированному контейнеру для реактивных флаконов.
- Доза пациента: Рассчитайте объем, необходимый для дозы Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN). Извлеките необходимый объем из реакционного флакона. Анализ шприца в калибраторе дозы, подходящем для измерения Y-90. Измеренная доза должна быть в пределах 10% от предписанной дозы Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) и не должен превышать 32 мКи (1184 МБк) Используя предоставленные этикетки, запишите идентификатор пациента, общую активность и объем, а также дату и время истечения срока действия и прикрепите эти этикетки к шприцу и экранированному контейнеру для единичной дозы.
- Определить радиохимическую чистоту.
- Храните иттрий-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) при 2-8 ° C (36-46 ° F) до использования и вводите в течение 8 часов после радиоактивной метки. Непосредственно перед введением проанализируйте шприц и содержимое, используя систему калибровки радиоактивности, подходящую для измерения Y-90.
Процедура определения радиохимической чистоты
Используйте следующие процедуры для радиоактивной метки Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN):
- Поместите небольшую каплю Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) в начало полосы с силикагелем ITLC.
- Поместите полосу силикагеля ITLC в хроматографическую камеру с происхождением внизу и передней частью растворителя сверху. Дайте растворителю (0,9% NaCl) мигрировать не менее чем на 5 см от нижней части полосы. Снимите полосу с камеры и разрежьте полосу пополам. Подсчитайте каждую половину полосы для силикагеля ITLC в течение одной минуты (CPM) с помощью подходящего счетного аппарата.
- Рассчитайте процент RCP следующим образом:
% RCP = CMP нижняя половина х 100 CPM нижняя половина + CPM верхняя половина - Повторите процедуру ITLC, если радиохимическая чистота составляет <95%. Если повторное тестирование подтверждает, что радиохимическая чистота составляет <95%, не вводите дозу маазола Y-90 (IBRITUMOMAB TIUXETAN).
Радиационная дозиметрия
Во время клинических испытаний Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) оценки поглощенных радиацией доз для Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) проводились с использованием последовательных изображений всего тела и программной программы MIRDOSE 3. Расчетные дозы облучения органов и костного мозга в ходе терапевтического режима Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) приведены в таблице 1. Оценки поглощенной дозы для нижней толстой кишки, верхней толстой кишки и тонкой кишки были изменены из стандартного выхода MIRDOSE 3, чтобы учесть предположение, что активность находится в стенке кишечника, а не в содержимом кишечника.
Таблица 1: Расчетные дозы, поглощенные радиацией, от Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN)
Орган | Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) cGy / mCi (mGy / MBq) | |
Медиана | Диапазон | |
Селезенкаa | 34,78 (9,4) | 6,66 - 74,00 (1,8 - 20,0) |
Печеньa | 17,76 (4,8) | 10,73 - 29,97 (2,9 - 8,1) |
Нижняя Большая Кишечная Стенаa | 17,39 (4,7) | 11,47 - 30,34 (3,1 - 8,2) |
Верхняя Большая Кишечная Стенаa | 13,32 (3,6) | 7,40 - 24,79 (2,0 - 6,7) |
Стена сердцаa | 10,73 (2,9) | 5,55 - 11,84 (1,5 - 3,2) |
Легкиеa | 7,4 (2) | 4,44 - 12,58 (1,2 -3,4) |
Testesa | 5,55 (1,5) | 3,70 - 15,91 (1,0 - 4,3) |
Малая кишкаa | 5,18 (1,4) | 2,96 - 7,77 (0,8 - 2,1) |
Красная костляваяb | 4,81 (1,3) | 2,22 - 6,66 (0,6 - 1,8) |
Мочевой мочевой пузырьc | 3,33 (0,9) | 2,59 - 4,81 (0,7 - 1,3) |
Костные поверхностиb | 3,33 (0,9) | 1,85 - 4,44 (0,5 - 1,2) |
Всего телаc | 1,85 (0,5) | 1,48 - 2,59 (0,4 - 0,7) |
Яичникиc | 1,48 (0,4) | 1,11 - 1,85 (0,3 - 0,5) |
Uterusc | 1,48 (0,4) | 1,11 - 1,85 (0,3 - 0,5) |
Надпочечникиc | 1,11 (0,3) | 0,74 - 1,85 (0,2 - 0,5) |
Мозгc | 1,11 (0,3) | 0,74 - 1,85 (0,2 - 0,5) |
Грудьc | 1,11 (0,3) | 0,74 - 1,85 (0,2 - 0,5) |
Стена желчного пузыряc | 1,11 (0,3) | 0,74 - 1,85 (0,2 - 0,5) |
Мышцыc | 1,11 (0,3) | 0,74 - 1,85 (0,2 - 0,5) |
Поджелудочная железаc | 1,11 (0,3) | 0,74 - 1,85 (0,2 - 0,5) |
Кожаc | 1,11 (0,3) | 0,74 - 1,85 (0,2 - 0,5) |
Желудокc | 1,11 (0,3) | 0,74 - 1,85 (0,2 - 0,5) |
Тимусc | 1,11 (0,3) | 0,74 - 1,85 (0,2 - 0,5) |
Щитовидная железаc | 1,11 (0,3) | 0,74 - 1,85 (0,2 - 0,5) |
Почкиa | 0,37 (0,1) | 0,00 - 1,11 (0,0 - 0,3) |
a Орган региона интереса b Сакрум регион интереса c Весь регион тела представляет интерес |
Никто.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Серьезные инфузионные реакции
Смотрите также предписывающую информацию для ритуксимаба.
Ритуксимаб, отдельно или в качестве компонента терапевтического режима Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN), может вызывать тяжелые, в том числе смертельные, инфузионные реакции. Эти реакции обычно происходят во время первой инфузии ритуксимаба со временем до начала от 30 до 120 минут. Признаки и симптомы тяжелых инфузионных реакций могут включать крапивницу, гипотензию, ангионевротический отек, гипоксию, бронхоспазм, легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, инфаркт миокарда, фибрилляцию желудочков и кардиогенный шок. Временно замедлить или прервать инфузию ритуксимаба для менее серьезных инфузионных реакций. Немедленно прекратить прием ритуксимаба и Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) для тяжелых инфузионных реакций. Администрирование Rituxan / Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) только в учреждениях, где доступен немедленный доступ к реанимационным мерам.
Длительные и тяжелые цитопении
Цитопении с отсроченным началом и длительной продолжительностью, некоторые осложняются кровоизлиянием и тяжелой инфекцией, являются наиболее распространенными тяжелыми побочными реакциями терапевтического режима Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN). При использовании в соответствии с рекомендуемыми дозами частота тяжелой тромбоцитопении и нейтропении выше у пациентов с легкой базовой тромбоцитопенией (≥ 100 000, но ≤ 149 000 / мм³) по сравнению с пациентами с нормальным количеством тромбоцитов до лечения. Могут возникнуть тяжелые цитопении, сохраняющиеся более 12 недель после введения. Мониторинг полных показателей крови (CBC) и тромбоцитов в соответствии с режимом терапии Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) еженедельно до восстановления уровней или в соответствии с клиническими показаниями..
Не применяйте терапевтический режим Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) пациентам с поражением ≥ 25% лимфомы и / или нарушением резерва костного мозга. Мониторинг пациентов на наличие цитопений и их осложнений (например,.фебрильная нейтропения, кровоизлияние) на срок до 3 месяцев после применения терапевтического режима Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN). Избегайте использования лекарств, которые влияют на функцию тромбоцитов или коагуляцию в соответствии с режимом терапии Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN).
Тяжелые кожные и слизистые реакции
Мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный дерматит и эксфолиативный дерматит, некоторые из которых закончились смертельным исходом, были зарегистрированы в постмаркетинговом опыте. Время начала этих реакций было переменным, от нескольких дней до 4 месяцев после введения терапевтического режима Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN). Прекратите терапевтический режим Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) у пациентов, испытывающих тяжелую кожную или слизистую реакцию.
Измененное биораспределение
В постмаркетинговом реестре, предназначенном для сбора изображений биораспределения и другой информации в зарегистрированных случаях измененного биораспределения, было зарегистрировано 12 (1,3%) пациентов с измененным биораспределением среди 953 зарегистрированных пациентов.
Риск развития миелодиспластического синдрома, лейкемии и других злокачественных новообразований
Доза облучения, возникающая в результате терапевтического воздействия радиоактивно меченного маазола Y-90 (IBRITUMOMAB TIUXETAN), может привести к вторичным злокачественным новообразованиям.
Миелодиспластический синдром (MDS) и / или острый миелогенный лейкоз (AML) были зарегистрированы у 5,2% (11/211) пациентов с рецидивирующим или рефрактерным НХЛ, включенных в клинические исследования, и 1,5% (8/535) пациентов, включенных в расширенный доступ. исследование со средним наблюдением 6,5 и 4,4 года соответственно. Среди 19 зарегистрированных случаев среднее время постановки диагноза MDS или AML составило 1,9 года после лечения терапевтическим режимом Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN); однако совокупная заболеваемость продолжает увеличиваться.
Среди 204 пациентов, получавших Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) после химиотерапии первой линии, у 26 (12,7%) пациентов в группе Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) развилась вторая первичная злокачественная опухоль по сравнению с 14 (6,8%) пациентов в контрольной группе. ,. Семь пациентов (3,4%, 7/204) были диагностированы с MDS / AML после приема Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN), по сравнению с одним пациентом (0,5%, 1/205) в контрольной группе, со средним последующим наблюдением 7,3 года. Смертность от второго первичного злокачественного новообразования включала 8 (3,9%) пациентов в группе Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) по сравнению с 3 (1,5%) пациентами в контрольной группе. Смертность от MDS / AML включала пять (2,5%) пациентов в группе Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) по сравнению с пациентами в контрольной группе.
Экстравация
Внимательно следите за пациентами на наличие признаков экстравазации во время инфузии маазола (IBRITUMOMAB TIUXETAN). Немедленно прекратите инфузию, если появляются признаки или симптомы экстравазации, и перезапустите в другой конечности.
Риски иммунизации
Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами в соответствии с режимом лечения Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) не изучалась. Не вводите живые вирусные вакцины пациентам, которые недавно получили Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN). Способность генерировать иммунный ответ на любую вакцину после терапевтического режима Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) не изучалась.
Меры предосторожности при радионуклиде
Во время и после радиоактивной метки Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) с Y-90 минимизируйте облучение пациентов и медицинского персонала в соответствии с надлежащей практикой радиационной безопасности и процедурами управления пациентами.
Эмбрио-фетальная токсичность
Исходя из радиоактивности, Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Если во время беременности вводится терапевтический режим Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN), пациент должен быть проинформирован о потенциальной опасности для плода. Посоветуйте женщинам с детородным потенциалом использовать адекватную контрацепцию в течение как минимум двенадцати месяцев.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Исследования канцерогенности и мутогенности не проводились. Однако радиация является потенциальным канцерогеном и мутагеном.
Не было проведено исследований на животных для определения влияния Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) на фертильность у мужчин или женщин. В клинических исследованиях терапевтический режим Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) приводит к значительной дозе облучения яичек: доза облучения яичников не установлена. Существует потенциальный риск того, что терапевтический режим Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) может оказывать токсическое воздействие на мужские и женские гонады. Эффективные методы контрацепции следует использовать во время лечения и в течение до 12 месяцев после терапевтического режима Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN).
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Беременность Категория D
Сводка рисков
Исходя из радиоактивности, Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) может причинить вред плоду при введении беременной женщине.
Известно, что иммуноглобулины проникают через плаценту. Не существует адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин. Исследования репродуктивной токсикологии животных Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) не проводились.
Посоветуйте женщинам с детородным потенциалом использовать адекватную контрацепцию в течение как минимум двенадцати месяцев. Сообщите женщинам, которые забеременеют при приеме Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN), о потенциальных рисках для плода.
Сестринские матери
Поскольку человеческий IgG выделяется с грудным молоком, ожидается, что Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) будет присутствовать в материнском молоке. Из-за потенциальной возможности побочных реакций у грудных детей от Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) следует принять решение о прекращении кормления или не применении терапевтического режима Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) с учетом важности препарата для мать.
Детская использования
Безопасность и эффективность Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) не были установлены у педиатрических пациентов.
Гериатрическое использование
Из 349 пациентов с рецидивирующим / рефрактерным НХЛ, получавших терапевтический режим Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) в клинических исследованиях, 38% (132 пациента) были в возрасте 65 лет и старше, в то время как 12% (41 пациент) были в возрасте 75 лет и старше.
Из 414 пациентов, включенных в исследование 4 (Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) после химиотерапии первой линии), 206 пациентов получили Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN). Из этих пациентов 14% (29 пациентов) были в возрасте 65 лет и старше, в то время как 2% (4 пациента) были в возрасте 75 лет и старше. В контрольной группе 10% (21 пациент) были 65 лет и старше, а 0% (0 пациентов) были 75 лет или старше.
Никаких общих различий в безопасности или эффективности не наблюдалось между этими субъектами и более молодыми субъектами, но нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей.
Следующие серьезные побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах этикетки:
- Серьезные инфузионные реакции.
- Длительные и тяжелые цитопении.
- Тяжелые кожные и слизистые реакции.
- Лейкемия и миелодиспластический синдром.
Наиболее распространенными побочными реакциями Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) являются цитопении, усталость, ринофарингит, тошнота, боль в животе, астения, кашель, диарея и гипертермия.
Наиболее серьезными побочными реакциями Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) являются длительные и тяжелые цитопении (тромбоцитопения, анемия, лимфопения, нейтропения) и вторичные злокачественные новообразования.
Поскольку терапевтический режим Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) включает использование ритуксимаба, см. Информацию о назначении ритуксимаба.
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
Представленные данные о безопасности отражают воздействие Maasol (ИБРИТОМОМАБ ТИУКЕТАН) у 349 пациентов с рецидивом или рефрактерностью, низкокачественный, фолликулярный или трансформированный НХЛ через 5 испытаний (4 одинарных руки и 1 рандомизированный) и у 206 пациентов с ранее не леченным фолликулярным НХЛ в рандомизированном исследовании (Исследование 4) кто получил любую часть Maasol (ИБРИТОМОМАБ ТИУКЕТАН) терапевтический режим. Данные по безопасности отражают воздействие Maasol (ИБРИТОМОМАБ ТИУКЕТАН) у 270 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным НХЛ с количеством тромбоцитов ≥ 150 000 / мм³, которые получили 0,4 мКи / кг (14,8 МБк / кг) Y-90 Maasol (ИБРИТОМОМАБ ТИУКЕТАН) ,(Группа 1 в таблице 4) 65 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным НХЛ с количеством тромбоцитов ≥ 100 000, но ≤ 149 000 / мм³, которые получили 0,3 мКи / кг (11,1 МБк / кг) Y-90 Maasol (ИБРИТОМОМАБ ТИУКЕТАН) ,(Группа 2 в таблице 4) и 204 пациента с ранее не леченным НХЛ с количеством тромбоцитов ≥ 150 000 / мм³, которые получили 0,4 мКи / кг (14,8 МБк / кг) Y-90 Maasol (ИБРИТОМОМАБ ТИУКЕТАН) все пациенты получали один курс Maasol (ИБРИТОМОМАБ ТИУКЕТАН).
В таблице 2 показаны отдельные показатели частоты побочных реакций у пациентов, получавших какую-либо часть терапевтического режима Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) (n = 206) или без дальнейшей терапии (n = 203) после химиотерапии первой линии (исследование 4).
Таблица 2: Частота пациентов на пациента (%) от побочных реакций, возникающих у ≥ 5% пациентов с ранее не получавшими фолликулярную НХЛ, обработанную терапевтическим режимом Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN)
Маасол (IBRITUMOMAB TIUXETAN) (П = 206) | Наблюдение (П = 203) | |||
Все классыb % | Оценкаb 3-4% | Все классыb % | Оценкаb 3-4% | |
Желудочно-кишечный тракт Расстройства | ||||
Боль в животе | 17 | 2 | 13 | <1 |
Диарея | 11 | 0 | 3 | 0 |
Тошнота | 18 | 0 | 2 | 0 |
Тело как целое | ||||
Астения | 15 | 1 | 8 | <1 |
Усталость | 33 | 1 | 9 | 0 |
Гриппоподобная болезнь | 8 | 0 | 3 | 0 |
Pyrexia | 10 | 3 | 4 | 0 |
Скелетно-мышечная система | ||||
Миалгия | 9 | 0 | 3 | 0 |
Метаболизм | ||||
Анорексия | 8 | 0 | 2 | 0 |
Респираторные, грудные и медиа | ||||
Кашель | 11 | <1 | 5 | 0 |
Головочная боль | 7 | 0 | 2 | 0 |
Носовое кровотечение | 5 | 2 | <1 | 0 |
Нервная система | ||||
Головокружение | 7 | 0 | 2 | 0 |
Сосудистый | ||||
Гипертония | 7 | 3 | 2 | <1 |
Кожа и Подкожно | ||||
Ночные поты | 8 | 0 | 2 | 0 |
Petechiae | 8 | 2 | 0 | 0 |
Зуд | 7 | 0 | 1 | 0 |
Сыпь | 7 | 0 | <1 | 0 |
Инфекции и заражения | ||||
Бронхит | 8 | 0 | 3 | 0 |
Назофарингит | 19 | 0 | 10 | 0 |
Ринит | 8 | 0 | 2 | 0 |
Синусит | 7 | <1 | <1 | 0 |
Инфекция мочевыводящих путей | 7 | <1 | 3 | 0 |
Кровь и лимфатическая система | ||||
Тромбоцитопения | 62 | 51 | 1 | 0 |
Нейтропения | 45 | 41 | 3 | 2 |
Анемия | 22 | 5 | 4 | 0 |
Leukopenia | 43 | 36 | 4 | 1 |
Лимфопения | 26 | 18 | 9 | 5 |
a Разница между группами ≥ 5% b NCI CTCAE версия 2.0 |
В таблице 3 показана гематологическая токсичность у 349 пациентов, получавших маазол (IBRITUMOMAB TIUXETAN), с рецидивирующим или рефрактерным, низкосортным, фолликулярным или трансформированным В-клеточным НХЛ. Гематологическая токсичность 2-4 степени наблюдалась у 86% пациентов, получавших маазол (IBRITUMOMAB TIUXETAN).
Таблица 3: Частота по перите (%) гематологических побочных реакций у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной низкосортной, фолликулярной или трансформированной В-клеточной НХЛa (N = 349)
Все классы% | 3-4% | |
Тромбоцитопения | 95 | 63 |
Нейтропения | 77 | 60 |
Анемия | 61 | 17 |
Экхимоз | 7 | <1 |
a Происходит в течение 12 недель после первой инфузии ритуксимаба терапевтического режима Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) |
Длительные и тяжелые цитопении
Пациентам в клинических исследованиях не разрешалось получать гемопоэтические факторы роста, начиная с 2 недель до введения терапевтического режима Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN).
Частота и продолжительность тяжелой гематологической токсичности у ранее пролеченных пациентов НХЛ (N = 335) и у ранее не получавших лечения пациентов (исследование 4), получавших Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN), показаны в таблице 4.
Таблица 4: Тяжелая гематологическая токсичность у пациентов, получающих маазол (IBRITUMOMAB TIUXETAN)
Базовый счет тромбоцитов | Группа 1 (n = 270) ≥ 150 000 / мм³ | Группа 2 (n = 65) ≥ 100 000, но ≤ 149 000 / мм³ | Исследование 4 (n = 204) ≥ 150 000 / мм³ |
Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) Доза | 0,4 мКи / кг (14,8 МБк / кг) | 0,3 мКи / кг (11,1 МБк / кг) | 0,4 мКи / кг (14,8 МБк / кг) |
АНК | |||
Медиана надир (на мм³) | 800 | 600 | 721 |
За заболеваемость пациента | 57% | 74% | 65% |
АНК <1000 / мм³ | |||
За заболеваемость пациента | 30% | 35% | 26% |
АНК <500 / мм³ | |||
Медиана Продолжительность (Дни)a | 22 | 29 | 29 |
АНК <1000 / мм³ | |||
Среднее время восстановленияb | 12 | 13 | 15 |
Тромбоциты | |||
Медиана надир (за мм³) | 41000 | 24000 | 42000 |
Тарелки на заболеваемость пациента <50000 / мм³ | 61% | 78% | 61% |
Тарелки на заболеваемость пациента <10000 / мм³ | 10% | 14% | 4% |
Медиана Продолжительность (Дни)c | 24 | 35 | 26 |
Тромбоциты <50000 / мм³ | |||
Среднее время восстановленияb | 13 | 14 | 14 |
a День от последнего ANC ≥ 1000 / мм³ до первого ANC ≥ 1000 / мм³ после надира, подвергнутого цензуре при следующем лечении или смерти b День от надира до первого подсчета на уровне токсичности 1 степени или исходного уровня c День от последнего количества тромбоцитов ≥ 50000 / мм³ до дня первого количества тромбоцитов ≥ 50000 / мм³ после надира, подвергнутого цензуре при следующем лечении или смерти |
Цитопении были более тяжелыми и более продолжительными среди одиннадцати (5%) пациентов, получавших Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) после приема флударабина первой линии или схемы химиотерапии, содержащей флударабин, по сравнению с пациентами, получавшими схемы, не содержащие флударабин. Среди этих одиннадцати пациентов средний уровень надира тромбоцитов составлял 13 000 / мм³ со средней продолжительностью тромбоцитов ниже 50 000 / мм³ 56 дней, а среднее время восстановления тромбоцитов от надира до токсичности 1-го класса или исходного уровня составляло 35 дней. Медиана АНК составляла 355 / мм³, средняя продолжительность АНК была ниже 1000 / мм³ 37 дней, а среднее время восстановления АНК от надира до токсичности 1 степени или исходного уровня составляло 20 дней.
Среднее время до цитопении было одинаковым у пациентов с рецидивирующим / рефрактерным НХЛ и тех, кто проходил химиотерапию первой линии, со средним надиром АНК через 61-62 дня, надиром тромбоцитов через 49-53 дня и надиром гемоглобина через 68-69 дней после Y -90-Маазол (IBRITUMOMAB TIUXETAN).
Информация об использовании гемопоэтического фактора роста и переливании тромбоцитов основана на 211 пациентах с рецидивирующим / рефрактерным НХЛ и 206 пациентах после химиотерапии первой линии. Филграстим назначался 13% пациентов, а эритропоэтин - 8% с рецидивирующим или рефрактерным заболеванием; 14% пациентов, получавших Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) после химиотерапии первой линии, получали гранулоцитарно-колониестимулирующие факторы, а 5% получали эритопоэзимулирующие агенты. Переливание тромбоцитов было дано примерно 22% всех пациентов, получавших Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN). Переливание эритроцитов было дано 20% пациентов с рецидивирующей или рефрактерной НХЛ и 2% пациентов, получавших Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) после химиотерапии первой линии.
Инфекции
У рецидивирующих или рефрактерных пациентов НХЛ инфекции возникали у 29% из 349 пациентов в течение первых 3 месяцев после начала терапевтического режима Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN), и у 3% развились серьезные инфекции (инфекция мочевыводящих путей, фебрильная нейтропения, сепсис, пневмония, целлюлит, колит, диарея, остеомиелит и инфекции верхних дыхательных путей). Опасные для жизни инфекции были зарегистрированы у 2% (сепсис, эмпиема, пневмония, фебрильная нейтропения, лихорадка и холангит, связанный с желчным стентом). Через 3 месяца до 4 лет после лечения Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) у 6% пациентов развились инфекции; 2% были серьезными (инфекция мочевыводящих путей, бактериальная или вирусная пневмония, фебрильная нейтропения, перихилар, перикардит и вирусный гепатит, связанный с внутривенным приемом лекарств) и 1% были опасными для жизни инфекциями (бактериальная пневмония, респираторные заболевания и сепсис).
При введении после химиотерапии первой линии (таблица 2) инфекции 3-4 степени встречались у 8% пациентов, получавших Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN), и у 2% контрольных пациентов и включали нейтропенический сепсис (1%), бронхит, катетерный сепсис, дивертикулит, опоясывающий лишай, грипп, инфекции нижних дыхательных путей, синусит и инфекции верхних дыхательных путей.
Лейкемия и миелодиспластический синдром
Среди 746 пациентов с рецидивирующим / рефрактерным НХЛ у 19 (2,6%) пациентов развился MDS / AML со средним наблюдением 4,4 года. Общая частота MDS / AML среди 211 пациентов, включенных в клинические исследования, составила 5,2% (11/211), при этом среднее наблюдение составило 6,5 лет, а среднее время развития MDS / AML - 2,9 года. Совокупная оценочная частота MDS / вторичного лейкоза у Каплана-Мейера в этой популяции пациентов составила 2,2% через 2 года и 5,9% через 5 лет. Частота MDS / AML среди 535 пациентов в программах расширенного доступа составила 1,5% (8/535) со средним последующим наблюдением 4,4 года и средним временем развития MDS / AML 1,5 года. Были описаны множественные цитогенетические нарушения, чаще всего включающие хромосомы 5 и / или 7. Риск MDS / AML не был связан с количеством предыдущих обработок (0-1 против 2-10).
Среди 204 пациентов, получавших Y-90-Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) после лечения первой линии, у 7 (3%) пациентов развился MDS / AML примерно через 2-7 лет после введения Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN).
Постмаркетинговый опыт
Следующие побочные реакции были выявлены во время использования терапевтического режима Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) после утверждения при гематологических злокачественных новообразованиях. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием наркотиков. Решения о включении этих реакций в маркировку обычно основаны на одном или нескольких из следующих факторов: (1) серьезность реакции, (2) частота сообщений или (3) сила причинно-следственной связи с терапевтическим режимом Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) ,.
- Кожные и слизисто-кожные реакции: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный дерматит и эксфолиативный дерматит.
- Эритема и изъязвление в месте инфузии после экстравазации.
- Радиационное повреждение тканей вблизи областей лимфоматозного поражения в течение месяца после введения Маазола (IBRITUMOMAB TIUXETAN).
Иммуногенность
Как и у всех терапевтических белков, существует потенциал иммуногенности. Частота образования антител сильно зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, на наблюдаемую частоту позитивности антител (включая нейтрализующее антитело) в анализе могут влиять несколько факторов, включая методологию анализа, обработку образца, сроки сбора образца, сопутствующие лекарства и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты HAMA / HACA с терапевтическим режимом Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) с частотой появления антител к другим продуктам может вводить в заблуждение.
Имеются данные ответов HAMA и HACA по 446 пациентам из 8 клинических исследований, проведенных за 10-летний период. В целом, 11/446 (2,5%) имели признаки формирования HAMA (N = 8) или формирования HACA (N = 4). Шесть из этих пациентов развили HAMA / HACA после лечения Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) и 5 были HAMA / HACA положительными на исходном уровне. Из 6, которые были позитивными по HAMA / HACA, только один был положительным для обоих. Кроме того, у 6 из 11 пациентов HAMA / HACA вернулся к отрицательному значению в течение 2 недель до 3 месяцев. Ни у одного пациента не было повышенного уровня HAMA / HACA в конце исследований.
Только у 6/446 пациентов (1,3%) были получены доказательства образования антител после лечения маазолом (IBRITUMOMAB TIUXETAN), и многие из них либо со временем вернулись к отрицательному, либо уменьшились. Эти данные демонстрируют, что HAMA / HACA развиваются нечасто, обычно являются временными и не увеличиваются со временем.
Тяжелые цитопении, которые могут потребовать поддержки стволовых клеток, возникали в дозах, превышающих рекомендуемую максимальную общую дозу 32 мКи (1184 МБк).
В клинических исследованиях введение терапевтического режима Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) привело к устойчивому истощению циркулирующих В-клеток. Через четыре недели среднее количество циркулирующих В-клеток было нулевым (диапазон 0-1084 / мм³). Восстановление В-клеток началось примерно через 12 недель после лечения, а средний уровень В-клеток находился в пределах нормы (от 32 до 341 / мм³) через 9 месяцев после лечения. Средние уровни IgG и IgA в сыворотке оставались в пределах нормы в течение всего периода истощения В-клеток. Средние уровни IgM в сыворотке после лечения упали ниже нормы (средние 49 мг / дл, диапазон 13-3990 мг / дл) и восстановились до нормальных значений через 6 месяцев после терапии.
Фармакокинетические и биораспределительные исследования проводились с использованием In-111 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) (5 мКи [185 МБк] In-111, 1,6 мг ибритумомаба тиуксетана). В раннем исследовании, предназначенном для оценки необходимости предварительного введения немеченых антител, только 18% известных мест заболевания были имитированы, когда In-111 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) вводили без немеченыго ибритумомаба. Когда ему предшествовал немаркированный ибритумомаб (1,0 мг / кг или 2,5 мг / кг), в-111 Маазол (IBRITUMOMAB TIUXETAN) обнаружил 56% и 92% известных участков заболевания, соответственно. Эти исследования проводились с терапевтическим режимом Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN), который включал немеченый ибритумомаб.
В фармакокинетических исследованиях пациентов, получавших терапевтический режим Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN), средний эффективный период полувыведения активности Y-90 в крови составлял 30 часов, а средняя площадь под фракцией инъекционной активности (FIA) против. Кривая времени в крови составила 39 часов. В течение 7 дней медиана 7,2% введенной активности выводится с мочой.