Opdivo

Дозировка форм и сильных сторон

Инъекция: 40 мг / 4 мл (10 мг / мл), 100 мг / 10 мл (10 мг / мл) и 240 мг / 24 мл (10 мг / мл) прозрачный до опалесцирующего, бесцветный до бледно-желтого раствора в флаконе с одной дозой.

Хранение и обработка

OPDIVO^® (ниволумаб) Инъекция доступна следующим образом:

Хранить OPDIVO в холодильнике при температуре от 2 ° C до 8 ° C (от 36 ° F до 46 ° F). Защитите OPDIVO от света хранение в оригинальной упаковке до времени использования. Не замораживать и не встряхивать.

Производитель: Bristol-Myers Squibb Company, Принстон, Нью-Джерси 08543 США. Пересмотрено: январь 2018 года

Нересектимая или метастатическая меланома

• OPDIVO^® в качестве единственного средства указывается для лечения пациентов с диким типом BRAF V600 непересекаемая или метастатическая меланома.
• OPDIVO в качестве отдельного агента показан для лечения пациентов с мутацией BRAF V600 непересекаемая или метастатическая меланома.

Это указание утверждается в ускоренном утверждении на основе выживаемости без прогрессирования. Продолжение утверждения этого указания может зависеть от проверки и описания клиническая польза в подтверждающих испытаниях.

• OPDIVO, в сочетании с ипилимумабом, показан для лечения пациентов с непересекаемая или метастатическая меланома.

Это указание утверждается в ускоренном утверждении на основе выживаемости без прогрессирования. Продолжение утверждения этого указания может зависеть от проверки и описания клиническая польза в подтверждающих испытаниях.

Адъювантное лечение меланомы

OPDIVO показан для адъювантного лечения пациентов с меланомой с участием лимфатические узлы или метастатические заболевания, которые прошли полную резекцию.

Метастатический немалый клеточный рак легких

OPDIVO показан для лечения пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (NSCLC) с прогрессированием химиотерапии на основе платины или после нее. Пациенты с EGFR или ALK геномные аберрации опухоли должны иметь прогрессирование заболевания на одобренной FDA терапии для них аберрации до получения OPDIVO .

Почечная клетка карцинома

OPDIVO показан для лечения пациентов с запущенной почечно-клеточной карциномой (RCC), которые получили предварительную антиангиогенную терапию.

Классическая лимфома Ходжкина

OPDIVO показан для лечения взрослых пациентов с классической лимфомой Ходжкина (cHL) это рецидивировало или прогрессировало после:

• аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) и брентуксимаб ведотин, или
• 3 или более линий системной терапии, которая включает аутологичный HSCT .

Это указание утверждается в ускоренном утверждении на основе общего коэффициента отклика. Продолжение утверждение этого показания может зависеть от проверки и описания клинической пользы в подтверждающих испытаниях.

Плоскоклеточная карцинома головы и шеи

OPDIVO показан для лечения пациентов с рецидивирующими или метастатическими плоскоклеточными клетками карцинома головы и шеи (SCCHN) с прогрессированием заболевания на основе платины или после нее терапия.

Уротелиальная карцинома

OPDIVO (ниволумаб) показан для лечения пациентов с местно-распространенным или метастатическим уротелиальная карцинома, которая:

• иметь прогрессирование заболевания во время или после платиносодержащей химиотерапии
• иметь прогрессирование заболевания в течение 12 месяцев после неоадъювантного или адъювантного лечения платиносодержащая химиотерапия.

Это указание утверждается в ускоренном утверждении на основе частоты и продолжительности опухолевого ответа ответа. Продолжение утверждения этого указания может зависеть от проверки и описание клинической пользы в подтверждающих испытаниях.

Микроспутниковая нестабильность-High (MSI-H) или дефицит восстановления несоответствия (dMMR) Метастатический колоректальный рак

OPDIVO показан для лечения взрослых и педиатрических пациентов в возрасте 12 лет и старше метастатический колоректальный дефицит с высокой нестабильностью (MSI-H) или с дефицитом несоответствия (dMMR) рак (CRC), который прогрессировал после лечения фторпиримидином, оксалиплатином и иринотекан.

Это указание утверждается в ускоренном утверждении на основе общего коэффициента отклика и продолжительности ответа. Продолжение утверждения этого указания может зависеть от проверки и описание клинической пользы в подтверждающих испытаниях.

Гепатоцеллюлярная карцинома

OPDIVO показан для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (HCC), которые имеют ранее лечили сорафенибом. Это указание утверждено на ускоренном утверждении на основе частоты опухолевых реакций и долговечности ответа. Продолжение утверждения этого указания может зависеть от проверки и описания клинической пользы в подтверждающих испытаниях .

Рекомендуемая дозировка для нерезектабельной или метастатической меланомы

Рекомендуемая доза OPDIVO в качестве одного агента составляет 240 мг в виде внутривенного введения инфузия в течение 30 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая доза OPDIVO составляет 1 мг / кг при внутривенной инфузии 30 минут, затем ипилимумаб в тот же день, каждые 3 недели для 4 доз. Рекомендуемая последующая доза OPDIVO в виде одного агента составляет 240 мг вводить в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемая токсичность. Просмотрите полную информацию о назначении ипилимумаба до инициация.

Рекомендуемая дозировка для адъювантного лечения меланомы

Рекомендуемая доза OPDIVO составляет 240 мг в виде внутривенной инфузии 60 минут каждые 2 недели до рецидива заболевания или неприемлемой токсичности до 1 года.

Рекомендуемая дозировка для NSCLC

Рекомендуемая доза OPDIVO составляет 240 мг в виде внутривенной инфузии 30 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая дозировка для RCC

Рекомендуемая доза OPDIVO составляет 240 мг в виде внутривенной инфузии 30 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая дозировка для кХЛ

Рекомендуемая доза OPDIVO составляет 3 мг / кг при внутривенной инфузии 30 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая дозировка для SCCHN

Рекомендуемая доза OPDIVO составляет 3 мг / кг при внутривенной инфузии 30 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая дозировка для ультрателевой карциномы

Рекомендуемая доза OPDIVO составляет 240 мг в виде внутривенной инфузии 30 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая дозировка для CRC

Рекомендуемая доза OPDIVO составляет 240 мг в виде внутривенной инфузии 60 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая дозировка для HCC

Рекомендуемая доза OPDIVO составляет 240 мг в виде внутривенной инфузии 60 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Модификации дозы

Рекомендации по модификации OPDIVO приведены в таблице 1. Когда OPDIVO есть вводится в комбинации с ипилимумабом, если OPDIVO удерживается, ипилимумаб также должен быть удержал.

Не существует рекомендуемых модификаций дозы для гипотиреоза или гипертиреоза.

Прервите или замедлите скорость инфузии у пациентов с легкими или умеренными инфузионными реакциями. Прекратите OPDIVO у пациентов с тяжелыми или опасными для жизни инфузионными реакциями.

Таблица 1: Рекомендуемые модификации дозы для OPDIVO

Подготовка и администрация

Визуально проверьте раствор лекарственного средства на предмет твердых частиц и обесцвечивания до администрация. OPDIVO представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета. Откажитесь от флакон, если раствор мутный, обесцвеченный или содержит посторонние твердые частицы, отличные от нескольких полупрозрачные или белые белковые частицы. Не встряхивайте флакон.

Подготовка

• Извлечь необходимый объем OPDIVO и перенести в внутривенный контейнер.
• Развести OPDIVO с помощью 0,9% инъекций хлорида натрия, USP или 5% декстрозы Инъекция, USP для приготовления инфузии с конечной концентрацией в диапазоне от 1 мг / мл до 10 мг / мл .
• Смешайте разбавленный раствор с помощью нежной инверсии. Не трясите.
• Откажитесь от частично использованных флаконов или пустых флаконов OPDIVO

Хранение инфузии

Продукт не содержит консерванта.

После приготовления храните инфузию OPDIVO либо:

• при комнатной температуре не более 8 часов с момента приготовления. Это включает в себя комнатная температура хранения инфузии в IV контейнере и время введения инфузии или
• при охлаждении при температуре от 2 ° C до 8 ° C (от 36 ° F до 46 ° F) в течение не более 24 часов с момента времени инфузионного препарата.

Не замерзай.

Администрация

Администрирование инфузии через внутривенную линию, содержащую стерильный, непирогенный, низкий встроенный фильтр связывания белка (размер пор от 0,2 до 1,2 микрометра).

Не вводите другие лекарства через одну и ту же внутривенную линию.

Промойте внутривенную линию в конце инфузии.

При введении в комбинации с ипилимумабом сначала вводите OPDIVO ipilimumab в тот же день. Используйте отдельные инфузионные пакеты и фильтры для каждой инфузии.

Никто.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Иммуно-опосредованный пневмонит

OPDIVO может вызывать иммуноопосредованный пневмонит, определяемый как требующий использования кортикостероидов и нет четкой альтернативной этиологии. Смертельные случаи были зарегистрированы.

Мониторинг пациентов на наличие признаков рентгенографической визуализации и симптомов пневмонита. Администрирование кортикостероидов в дозе от 1 до 2 мг / кг / день преднизоновых эквивалентов для умеренных (2 класс) или более тяжелый (3-4 класс) пневмонит, сопровождаемый конусостероидным конусом. Постоянно прекратить OPDIVO при тяжелом (3 класс) или опасном для жизни (4 класс) пневмоните и удерживать OPDIVO до разрешения для умеренного (степень 2) пневмонита.

ОПДИВО как единый агент

У пациентов, получавших OPDIVO в качестве единственного агента, иммуноопосредованный пневмонит наблюдался в 3,1% (61/1994) пациентов. Среднее время начала иммуноопосредованного пневмонита составило 3,5 месяца (диапазон: от 1 дня до 22,3 месяцев). Иммуни-опосредованный пневмонит привел к постоянному прекращению ОПДИВО у 1,1% и удержание ОПДИВО у 1,3% пациентов. Примерно 89% пациенты с пневмонитом получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере 40 мг преднизона эквиваленты в день) в среднем продолжительности 26 дней (от 1 дня до 6 месяцев). Complete разрешение симптомов после конусообразного конуса произошло у 67% пациентов. Примерно 8% пациентов имели рецидив пневмонита после повторного инициации OPDIVO .

ОПДИВО С Ипилимумабом

У пациентов, получавших OPDIVO с ипилимумабом, иммуноопосредованный пневмонит наблюдался в 6% (25/407) пациентов. Среднее время начала иммуноопосредованного пневмонита составило 1,6 месяца (диапазон: от 24 дней до 10,1 месяцев). Иммуни-опосредованный пневмонит привел к постоянному прекращению или отказ от OPDIVO с ипилимумабом у 2,2% и 3,7% пациентов соответственно. Приблизительно 84% пациентов с пневмонитом получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере 40 мг преднизона в день) в среднем течение 30 дней (от 5 дней до 11,8 месяцы). Полное разрешение произошло у 68% пациентов. Примерно 13% пациентов имели рецидив пневмонита после повторного введения OPDIVO с ипилимумабом.

Иммунифицированный колит

OPDIVO может вызывать иммуноопосредованный колит, определяемый как требующий использования кортикостероидов без четкая альтернативная этиология.

Мониторинг пациентов на наличие признаков и симптомов колита. Администрирование кортикостероидов в дозе от 1 до 2 мг / кг / день преднизона эквивалентов с последующим кортикостероидным конусом для тяжелой (3 класс) или для дыхания (4 класс) колит. Администрирование кортикостероидов в дозе от 0,5 до 1 мг / кг / день преднизона эквиваленты, сопровождаемые конустоидным конусом для умеренного (2 степени) колита более 5 дней продолжительность; если ухудшение или улучшение не происходит, несмотря на начало кортикостероидов, увеличьте дозу до 1-2 мг / кг / день преднизона эквивалентов.

Удерживать OPDIVO при умеренном или тяжелом (2 или 3 степени) колите. Постоянно прекратить OPDIVO для угрожающих жизни (4 класс) или для рецидивирующего колита при повторном инициировании OPDIVO .

При введении в комбинации с ипилимумабом удерживайте OPDIVO и ипилимумаб для умеренный колит (2 класс). Постоянно прекращать OPDIVO и ипилимумаб для тяжелой или живой терапии (3 или 4 степени) колит или рецидивирующий колит.

ОПДИВО как единый агент

У пациентов, получавших OPDIVO в качестве единственного агента, иммуноопосредованный колит наблюдался в 2,9% (58/1994) пациентов; среднее время начала было 5,3 месяца (от 2 дней до 20,9 месяцев). Иммунифицированный колит привел к постоянному прекращению приема ОПДИВО на 0,7% и удержанию ОПДИВО у 1% пациентов. Приблизительно 91% пациентов с колитом получали высокие дозы кортикостероиды (по крайней мере 40 мг преднизона в день) в среднем в течение 23 дней (диапазон: от 1 дня до 9,3 месяцев). Четыре пациента нуждались в добавлении инфликсимаба к высокой дозе кортикостероиды. Полное разрешение произошло у 74% пациентов. Примерно 16% пациентов был рецидив колита после повторного инициирования OPDIVO .

ОПДИВО С Ипилимумабом

У пациентов, получавших OPDIVO с ипилимумабом, иммуноопосредованный колит наблюдался у 26% (107/407) пациентов, включая три смертельных случая. Среднее время начала иммуноопосредованного колит составил 1,6 месяца (от 3 дней до 15,2 месяцев). Иммунифицированный колит привел к постоянному прекращение или прекращение приема OPDIVO с ипилимумабом у 16% и 7% пациентов соответственно. Приблизительно 96% пациентов с колитом получали высокие дозы кортикостероидов (в минимум 40 мг преднизона в день) в среднем течение 1,1 месяца (диапазон: от 1 дня до 12 месяцев). Приблизительно 23% пациентов нуждались в добавлении инфликсимаба к высокой дозе кортикостероиды. Полное разрешение произошло у 75% пациентов. Примерно 28% пациентов рецидив колита после повторного введения OPDIVO с ипилимумабом.

Иммунифицированный гепатит

OPDIVO может вызывать иммуноопосредованный гепатит, определяемый как требующий применения кортикостероидов и нет четкая альтернативная этиология. Мониторинг пациентов на предмет аномальных тестов печени до и периодически во время лечение. Администрирование кортикостероидов в дозе от 1 до 2 мг / кг / день эквивалентов преднизона с последующим конусостероидным конусом для тяжелой (класс 3) или опасной для жизни (класс 4) трансаминазы возвышения, с или без сопутствующего повышения общего билирубина. Администрирование кортикостероидов в доза от 0,5 до 1 мг / кг / день преднизона для умеренной (2 класс) трансаминазы возвышения.

Для пациентов без гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК): удерживать OPDIVO для умеренного (степень 2) иммуноопосредованный гепатит и навсегда прекратить OPDIVO для тяжелой (3 класс) или опасный для жизни (4 класс) иммуноопосредованный гепатит. Для пациентов с HCC навсегда прекратить, удержать или продолжить OPDIVO в зависимости от степени тяжести иммуноопосредованного гепатита и базовых уровней AST и ALT, как описано в таблице 1. Кроме того, вводить кортикостероиды в дозе от 1 до 2 мг / кг / день преднизона эквивалентов с последующим конусом кортикостероида при удержании OPDIVO или прекращено из-за иммуноопосредованного гепатита.

ОПДИВО как единый агент

У пациентов, получавших OPDIVO в качестве единственного средства, иммуноопосредованный гепатит встречался у 1,8% (35/1994) пациентов; среднее время начала было 3,3 месяца (от 6 дней до 9 месяцев). Иммунифицированный гепатит привел к постоянному прекращению приема ОПДИВО на 0,7% и удержанию ОПДИВО у 1% пациентов. Все пациенты с гепатитом получали высокие дозы кортикостероидов (в минимум 40 мг преднизона эквивалентов) в среднем течение 23 дней (от 1 дня до 2 месяцев). Двое пациентов нуждались в добавлении микофеноловой кислоты к высоким дозам кортикостероидов. Complete разрешение произошло у 74% пациентов. Приблизительно у 29% пациентов был рецидив гепатита после повторного инициирования OPDIVO .

ОПДИВО С Ипилимумабом

У пациентов, получавших OPDIVO с ипилимумабом, иммуноопосредованный гепатит встречался у 13% (51/407) пациентов; среднее время начала было 2,1 месяца (от 15 дней до 11 месяцев). Иммунифицированный гепатит привел к постоянному прекращению или прекращению приема ОПДИВО ипилимумаб у 6% и 5% пациентов соответственно. Примерно 92% пациентов с гепатитом получал высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере 40 мг преднизона эквивалентов в день) для медианы продолжительность 1,1 месяца (от 1 дня до 13,2 месяца). Полное разрешение произошло в 75% пациентов. Приблизительно у 11% пациентов был рецидив гепатита после повторного начала OPDIVO с ипилимумабом.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Гипофизит

ОПДИВО может вызывать иммуноопосредованный гипофизит. Мониторинг пациентов на наличие признаков и симптомов гипофизит. Администрирование замены гормонов в клинически показанном и кортикостероидов в дозе 1 мг / кг / день преднизоновых эквивалентов с последующим кортикостероидным конусом для умеренного (2 класс) или больший гипофизит. Удерживать OPDIVO для умеренного (2 класс) или тяжелого (3 класс). Постоянно прекратить OPDIVO при опасном для жизни (4 класс) гипофизе.

У пациентов, получавших OPDIVO в качестве отдельного средства, гипофизит наблюдался в 0,6% (12/1994) пациенты; среднее время начала было 4,9 месяца (диапазон: от 1,4 до 11 месяцев). Гипофизит привел к постоянное прекращение приема OPDIVO у 0,1% и удержание OPDIVO у 0,2% пациентов. Приблизительно 67% пациентов с гипофизом получали заместительную гормональную терапию и 33% получал высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере 40 мг преднизона эквивалентов в день) для медианы продолжительность 14 дней (от 5 до 26 дней).

У пациентов, получавших OPDIVO с ипилимумабом, гипофизит наблюдался у 9% (36/407) пациентов; среднее время начала было 2,7 месяца (от 27 дней до 5,5 месяцев). Гипофизит привел к постоянное прекращение или удержание OPDIVO с ипилимумабом в 1,0% и 3,9% пациенты соответственно. Приблизительно 75% пациентов с гипофизом получали гормон заместительная терапия и 56% получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере 40 мг преднизона эквиваленты в день) в среднем течение 19 дней (от 1 дня до 2,0 месяцев).

Надпочечник

ОПДИВО может вызывать иммунную недостаточность надпочечников. Мониторинг пациентов на наличие признаков и симптомы надпочечниковой недостаточности. Администрирование кортикостероидов в дозе от 1 до 2 мг / кг / день эквиваленты преднизона с последующим конусостероидным конусом для тяжелой (3 класс) или опасной для жизни (4 класс) недостаточность надпочечников. Удерживать OPDIVO для умеренного (2 класс) и навсегда прекратить OPDIVO при тяжелой (3 класс) или опасной для жизни (4 класс) недостаточности надпочечников.

У пациентов, получавших OPDIVO в качестве одного агента, недостаточность надпочечников наблюдалась в 1% (20/1994) пациентов и среднее время начала было 4,3 месяца (от 15 дней до 21 месяца). Надпочечник недостаточность привела к постоянному прекращению OPDIVO на 0,1% и удержанию OPDIVO у 0,5% пациентов. Приблизительно 85% пациентов с недостаточностью надпочечников получали гормон заместительная терапия и 25% получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере 40 мг преднизона эквиваленты в день) в среднем продолжительности 11 дней (от 1 дня до 1 месяца).

У пациентов, получавших OPDIVO с ипилимумабом, недостаточность надпочечников наблюдалась в 5% (21/407) пациенты и среднее время начала было 3,0 месяца (от 21 дня до 9,4 месяцев). Надпочечник недостаточность привела к постоянному прекращению или удержанию OPDIVO с ипилимумабом в 0,5% и 1,7% пациентов соответственно. Примерно 57% пациентов с недостаточностью надпочечников получил заместительную гормональную терапию и 33% получил высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере, 40 мг эквиваленты преднизона в день) в среднем течение 9 дней (от 1 дня до 2,7 месяцев).

Гипотиреоз и гипертиреоз

ОПДИВО может вызывать аутоиммунные нарушения щитовидной железы. Мониторинг функции щитовидной железы до и периодически во время лечения OPDIVO. Администрирование гормональной заместительной терапии для гипотиреоз. Инициировать медицинское управление для контроля гипертиреоза. Там нет рекомендуемая коррекция дозы OPDIVO для гипотиреоза или гипертиреоза.

У пациентов, получающих OPDIVO в качестве единственного средства, возникает гипотиреоз или тиреоидит гипотиреоз произошел у 9% (171/1994) пациентов; среднее время начала было 2,9 месяца (диапазон: от 1 дня до 16,6 месяцев). Приблизительно 79% пациентов с гипотиреозом получили левотироксин и 4% также требуют кортикостероидов. Разрешение произошло у 35% пациентов.

Гипертиреоз наблюдался у 2,7% (54/1994) пациентов, получавших OPDIVO в качестве одного агента; среднее время начала было 1,5 месяца (от 1 дня до 14,2 месяца). Примерно 26% пациенты с гипертиреозом получали метимазол, 9% получали карбимазол, 4% получали пропилтиоурацил и 9% получали кортикостероиды. Разрешение произошло у 76% пациентов.

У пациентов, получающих OPDIVO с ипилимумабом, возникает гипотиреоз или тиреоидит гипотиреоз наблюдался у 22% (89/407) пациентов; среднее время начала было 2,1 месяца (диапазон: от 1 дня до 10,1 месяца). Примерно 73% пациентов с гипотиреозом или тиреоидитом получил левотироксин. Разрешение произошло у 45% пациентов.

Гипертиреоз наблюдался у 8% (34/407) пациентов, получавших OPDIVO с ипилимумабом: среднее время начала было 23 дня (от 3 дней до 3,7 месяцев). Примерно 29% пациентов с гипертиреозом получил метимазол и 24% получил карбимазол. Разрешение произошло у 94% пациентов.

Диабет 1 типа Меллит

OPDIVO может вызвать сахарный диабет 1 типа. Монитор гипергликемии. Удерживать ОПДИВО в случаи тяжелой (3 степени) гипергликемии до достижения метаболического контроля. Постоянно прекратить OPDIVO при опасной для жизни (4 класс) гипергликемии.

У пациентов, получавших OPDIVO в качестве отдельного средства, диабет наблюдался у 0,9% (17/1994) пациентов в том числе два случая диабетического кетоацидоза. Среднее время начала было 4,4 месяца (диапазон: 15 от 22 месяцев).

У пациентов, получавших OPDIVO с ипилимумабом, диабет наблюдался у 1,5% (6/407) пациентов; среднее время начала было 2,5 месяца (от 1,3 до 4,4 месяца). ОПДИВО с ипилимумабом было удержан у пациента и окончательно прекращен у второго пациента, у которого развился диабет.

Иммунифицированный нефрит и почечная дисфункция

OPDIVO может вызывать иммуноопосредованный нефрит, определяемый как почечная дисфункция или ≥Grade 2 повышение креатинина, потребность в кортикостероидах и отсутствие четкой альтернативной этиологии. Монитор пациенты с повышенным креатинином в сыворотке до и периодически во время лечения. Администрирование кортикостероиды в дозе от 1 до 2 мг / кг / день эквивалентов преднизона с последующим применением кортикостероида конус для угрожающего жизни (4 класс) повышенного уровня креатинина в сыворотке. Администрирование кортикостероидов в доза от 0,5 до 1 мг / кг / день преднизона эквивалента для умеренной (степень 2) или тяжелой (степень 3) повышение уровня креатинина в сыворотке, если ухудшение или улучшение не происходит, увеличение дозы кортикостероиды до 1-2 мг / кг / день преднизона эквивалентов.

Удерживать OPDIVO для умеренного (степень 2) или тяжелого (степень 3) повышенного уровня креатинина в сыворотке. Немедленно прекратить OPDIVO для угрожающего жизни (4 класс) повышения уровня креатинина в сыворотке.

ОПДИВО как единый агент

У пациентов, получающих OPDIVO в качестве единственного средства, иммуноопосредованный нефрит и почечная дисфункция произошло у 1,2% (23/1994) пациентов; среднее время начала было 4,6 месяца (диапазон: 23 дня до 12,3 месяцев). Иммунифицированный нефрит и почечная дисфункция привели к постоянной прекращение OPDIVO у 0,3% и удержание OPDIVO у 0,8% пациентов. Все пациенты получал высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере 40 мг преднизона эквивалентов в день) для медианы продолжительность 21 день (от 1 дня до 15,4 месяцев). Полное разрешение произошло в 48% пациентов. Ни у одного пациента не было рецидива нефрита или почечной дисфункции после повторного инициации OPDIVO .

ОПДИВО С Ипилимумабом

У пациентов, получающих OPDIVO с ипилимумабом, иммуноопосредованным нефритом и почечной дисфункцией произошло у 2,2% (9/407) пациентов; среднее время начала было 2,7 месяца (от 9 дней до 7,9 месяцев). Иммунифицированный нефрит и почечная дисфункция привели к постоянному прекращению или удержание OPDIVO с ипилимумабом у 0,7% и 0,5% пациентов соответственно. Приблизительно 67% пациентов получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере 40 мг преднизона эквиваленты в день) в среднем течение 13,5 дней (от 1 дня до 1,1 месяца). Complete разрешение произошло у всех пациентов. Два пациента возобновили OPDIVO с ипилимумабом без рецидив нефрита или почечной дисфункции.

Неблагоприятные реакции кожи с иммунной опорой

OPDIVO может вызывать иммуноопосредованную сыпь, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсичный эпидермальный некролиз (TEN), некоторые случаи со смертельным исходом. Для симптомов или признаков SJS или TEN, откажитесь от OPDIVO и направьте пациента на специализированную помощь для оценки и лечения. Если SJS или TEN подтверждается, навсегда прекратить OPDIVO .

При иммуноопосредованной сыпи вводить кортикостероиды в дозе от 1 до 2 мг / кг / день преднизона эквиваленты, сопровождаемые конусостероидным конусом для тяжелой (3 класс) или опасной для жизни (4 класс) сыпь. Удерживайте OPDIVO для тяжелой (3 класс) сыпи и навсегда прекратите OPDIVO для дыхания (4 класс) сыпь.

ОПДИВО как единый агент

У пациентов, получавших OPDIVO в качестве единственного средства, иммуноопосредованная сыпь наблюдалась у 9% (171/1994) пациентов; среднее время начала составило 2,8 месяца (от <1 дня до 25,8 месяцев). Иммунированный сыпь привела к постоянному прекращению OPDIVO в 0,3% и удержанию OPDIVO у 0,8% пациентов. Приблизительно 16% пациентов с сыпью получали высокие дозы кортикостероидов (не менее 40 мг преднизона в день) в среднем в течение 12 дней (от 1 дня до 8,9 месяца) и 85% получили актуальные кортикостероиды. Полное разрешение произошло в 48% пациентов. Повторение сыпи произошло у 1,4% пациентов, которые возобновили OPDIVO после разрешения сыпи.

ОПДИВО С Ипилимумабом

У пациентов, получавших OPDIVO с ипилимумабом, иммуноопосредованная сыпь наблюдалась у 22,6% (92/407) пациентов; среднее время начала было 18 дней (от 1 дня до 9,7 месяцев). Иммунированный сыпь привела к постоянному прекращению или удержанию OPDIVO с ипилимумабом в 0,5% и 3,9% пациентов соответственно. Приблизительно 17% пациентов с сыпью получали высокие дозы кортикостероиды (по крайней мере 40 мг преднизона в день) в среднем течение 14 лет дни (от 2 дней до 4,7 месяцев). Полное разрешение произошло у 47% пациентов. Приблизительно 6% пациентов, которые возобновили OPDIVO и ипилимумаб после разрешения, имели рецидив сыпи.

Иммуноопосредованный энцефалит

OPDIVO может вызывать иммуноопосредованный энцефалит без четкой альтернативной этиологии. Оценка пациенты с неврологическими симптомами могут включать, но не ограничиваться, консультацией с невролог, МРТ головного мозга и люмбальная пункция.

Удерживать OPDIVO у пациентов с новыми неврологическими признаками или симптомами средней и тяжелой степени и оценить, чтобы исключить инфекционные или другие причины неврологического ухудшения от умеренной до тяжелой степени. Если исключены другие этиологии, применяйте кортикостероиды в дозе от 1 до 2 мг / кг / день преднизона эквиваленты для пациентов с иммуноопосредованным энцефалитом, сопровождаемым конусом кортикостероида. Немедленно прекратить OPDIVO для иммуноопосредованного энцефалита.

ОПДИВО как единый агент

У пациентов, получавших OPDIVO в качестве отдельного агента, энцефалит наблюдался в 0,2% (3/1994). Фатальный Лимбический энцефалит возник у одного пациента после 7,2 месяцев воздействия, несмотря на прекращение ОПДИВО и введение кортикостероидов. У двух других пациентов возник энцефалит посталлогенный HSCT .

ОПДИВО С Ипилимумабом

Энцефалит возник у одного пациента, получавшего OPDIVO с ипилимумабом (0,2%) через 1,7 месяца воздействия.

Другие иммунно-опосредованные побочные реакции

OPDIVO может вызывать другие клинически значимые и потенциально смертельные иммуноопосредованные побочные эффекты реакции. Иммунифицированные побочные реакции могут возникнуть после прекращения приема OPDIVO терапия. Для любых подозреваемых иммуноопосредованных побочных реакций исключают другие причины. На основании тяжесть побочной реакции, навсегда прекратить или удержать OPDIVO, администрировать высокие дозы кортикостероидов и, при необходимости, начать гормональную терапию. После улучшение до 1 степени или менее, инициировать конус кортикостероида и продолжать сужаться по крайней мере 1 месяц. Рассмотрим перезапуск OPDIVO после завершения конуса кортикостероидов в зависимости от степени тяжести события.

В клинических испытаниях OPDIVO, вводимых в виде одного агента или в комбинации с ипилимумаб, следующие клинически значимые иммуноопосредованные побочные реакции, некоторые с летальный исход, произошедший менее чем у 1,0% пациентов, получавших OPDIVO: миокардит рабдомиолиз, миозит, увеит, ирит, панкреатит, лицевой и абдуценсный нервный парезис демиелинизация, ревматическая полимиалгия, аутоиммунная невропатия, синдром Гийена-Барре гипопитуитаризм, синдром системного воспалительного ответа, гастрит, дуоденит, саркоидоз гистиоцитарный некротический лимфаденит (лимфаденит кикучи), двигательная дисфункция, васкулит и миастенический синдром.

Инфузионные реакции

OPDIVO может вызывать тяжелые инфузионные реакции, которые были зарегистрированы менее чем в 1,0% пациенты в клинических испытаниях. Прекратите OPDIVO у пациентов с тяжелой или опасной для жизни инфузией реакции. Прервите или замедлите скорость инфузии у пациентов с легкими или умеренными инфузионными реакциями .

ОПДИВО как единый агент

У пациентов, получающих OPDIVO в виде 60-минутной внутривенной инфузии, инфузионные реакции произошло у 6,4% (127/1994) пациентов.

В исследовании, оценивающем фармакокинетику и безопасность более быстрой инфузии, в которой пациенты получил OPDIVO в виде 60-минутной внутривенной инфузии или 30-минутной внутривенной инфузии реакции, связанные с инфузией, имели место у 2,2% (8/368) и 2,7% (10/369) пациентов соответственно. Кроме того, 0,5% (2/368) и 1,4% (5/369) пациентов, соответственно, испытали неблагоприятное воздействие реакции в течение 48 часов после инфузии, которые привели к задержке дозы, постоянному прекращению или удержание OPDIVO .

ОПДИВО С Ипилимумабом

У пациентов, получающих OPDIVO в виде 60-минутной внутривенной инфузии до инфузии ипилимумаб, связанные с инфузией реакции произошли у 2,5% (10/407) пациентов.

Осложнения аллогенного HSCT после OPDIVO

Осложнения, в том числе фатальные события, имели место у пациентов, которые после этого получали аллогенный HSCT OPDIVO. Результаты были оценены у 17 пациентов из CHECKMATE-205 и Испытания CHECKMATE-039, которые прошли аллогенный HSCT после прекращения OPDIVO (15 с кондиционирование с пониженной интенсивностью, два с моей нагрузкой кондиционирования). Средний возраст в HSCT было 33 (диапазон: от 18 до 56), и было введено медиана из 9 доз OPDIVO (диапазон: от 4 до 16). Шесть из 17 пациентов (35%) умерли от осложнений аллогенного ГСКТ после ОПДИВО. Пять смертность произошла при тяжелых или рефрактерных GVHD. Степень 3 или выше острого GVHD был сообщается у 5/17 пациентов (29%). Гиперацит GVHD, определяемый как GVHD, происходит в течение 14 дней после инфузии стволовых клеток было зарегистрировано у 2 пациентов (20%). Стероид, требующий фебрильного синдрома без выявленной инфекционной причины, было зарегистрировано у шести пациентов (35%) в течение первых 6 недель после трансплантации, с пятью пациентами, отвечающими на стероиды. Два случая энцефалита были сообщается: один случай лимфоцитарного энцефалита 3 степени без выявленной инфекционной причины который произошел и разрешен на стероидах, и один случай 3 степени подозревал вирусный энцефалит который был решен с помощью противовирусного лечения. Печеночная веноокклюзивная болезнь (VOD) возникла в один пациент, который получил обусловленный пониженной интенсивностью аллогенный HSCT и умер от GVHD и полиорганный сбой.

Другие случаи печеночной ВПК после обусловленной индукцией аллогенной ВСКТ с пониженной интенсивностью также были сообщается у пациентов с лимфомой, которые ранее получали антитело, блокирующее рецептор PD-1 трансплантация. Сообщалось также о случаях смертельной гиперакуты GVHD.

Эти осложнения могут возникнуть, несмотря на промежуточную терапию между блокадой PD-1 и аллогенной HSCT .

Внимательно следите за пациентами на предмет ранних признаков осложнений, связанных с трансплантацией, таких как гиперацит GVHD, тяжелый (от 3 до 4 степени) острый GVHD, требующий стероидов фебрильный синдром, печеночный VOD и др другие иммуноопосредованные побочные реакции, и вмешиваться быстро.

Эмбрио-фетальная токсичность

Основываясь на своем механизме действия и данных исследований на животных, OPDIVO может нанести вред плоду при введении беременной женщине. В исследованиях репродукции животных, администрация ниволумаб обезьянам cynomolgus от начала органогенеза до родов увеличение абортов и преждевременной детской смерти. Консультирование беременных женщин о потенциальном риске для а плод. Посоветуйте женщинам репродуктивный потенциал использовать эффективную контрацепцию во время лечения с режимом OPDIVO и в течение не менее 5 месяцев после последней дозы OPDIVO

Информация для консультирования пациентов

Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA маркировку пациента (Руководство по лекарствам).

Информируйте пациентов о риске иммуноопосредованных побочных реакций, которые могут потребовать кортикостероида лечение и удержание или прекращение OPDIVO, в том числе:

• Пневмонит: советуйте пациентам немедленно обратиться к своему врачу за любым новый или усиливающийся кашель, боль в груди или одышка.
• Колит: советуйте пациентам немедленно обратиться к своему врачу по поводу диареи или сильная боль в животе.
• Гепатит: советуйте пациентам немедленно обратиться к своему врачу на желтуху сильная тошнота или рвота, боль на правой стороне живота, вялость или легкие кровоподтеки или кровотечение.
• Эндокринопатии: советуйте пациентам немедленно обратиться к своему врачу признаки или симптомы гипофиза, надпочечниковой недостаточности, гипотиреоза гипертиреоз и сахарный диабет.
• Нефрит и почечная дисфункция: советуйте пациентам обращаться к своему врачу сразу же для признаков или симптомов нефрита, включая снижение мочеиспускания, крови в моче, отек лодыжек, потеря аппетита и любые другие симптомы почечной дисфункции .
• Неблагоприятные реакции кожи: советуйте пациентам немедленно обратиться к своему врачу для сыпи.
• Энцефалит: советуйте пациентам немедленно обратиться к своему врачу неврологические признаки или симптомы энцефалита.
• Инфузионные реакции: консультирование пациентов о потенциальном риске инфузионной реакции.
• Осложнения аллогенного HSCT после OPDIVO: Консультирование пациентов с потенциальным риском после трансплантации осложнения.
• Женщины репродуктивного потенциала: консультирование женщин репродуктивного потенциала потенциальный риск для плода и информирование своего поставщика медицинских услуг об известном или подозреваемом беременность. Посоветуйте женщинам репродуктивный потенциал использовать эффективную контрацепцию во время лечения с OPDIVO и в течение не менее 5 месяцев после последней дозы OPDIVO .
• Лактация: Посоветуйте женщинам не кормить грудью во время приема OPDIVO

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Не было проведено исследований для оценки потенциала ниволумаба для канцерогенности или генотоксичность. Исследования фертильности не проводились с ниволумабом. Через 1 месяц и 3 месяца токсикологические исследования с повторными дозами на обезьянах не имели заметных эффектов у мужчин и женщин репродуктивные органы; однако большинство животных в этих исследованиях не были половозрелыми.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Сводка рисков

Основываясь на своем механизме действия и данных исследований на животных, OPDIVO может нанести вред плоду при введении беременной женщине. У животных исследования репродукции, введение ниволумаба обезьянам Cynomolgus с самого начала органогенез в результате родов привел к увеличению абортов и преждевременной смерти ребенка. Известно, что человеческий IgG4 проникает через плацентарный барьер, а ниволумаб является иммуноглобулином G4 (IgG4); следовательно, ниволумаб может передаваться от матери к развивающийся плод. Эффекты OPDIVO, вероятно, будут больше во втором и третьем триместры беременности. Нет доступных человеческих данных, информирующих о риске, связанном с наркотиками. Консультирование беременных женщин о потенциальном риске для плода.

Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы населения составляет неизвестно; однако фоновый риск у населения США в целом по поводу серьезных врожденных дефектов составляет От 2% до 4% и выкидыша составляет от 15% до 20% клинически распознанных беременностей.

Данные

Данные о животных

Центральная функция пути PD-1 / PD-L1 заключается в сохранении беременности путем поддержания матери иммунная толерантность к плоду. Блокада сигнализации PD-L1 была показана на мышиных моделях беременность, чтобы нарушить терпимость к плоду и увеличить потерю плода. Эффекты ниволумаба на пренатальное и постнатальное развитие оценивали у обезьян, которые получали ниволумаб дважды еженедельно от начала органогенеза до родов, при уровнях воздействия от 9 до В 42 раза выше, чем при клинической дозе 3 мг / кг ниволумаба (на основе AUC). Введение ниволумаба привело к не связанному с дозой увеличению самопроизвольного аборта и увеличение неонатальной смерти. Исходя из механизма действия, воздействие ниволумаба на плод может увеличить риск развития иммуноопосредованных нарушений или изменения нормального иммунитета у нокаутированных мышей PD-1 были зарегистрированы реакции и нарушения иммунитета. В выживании младенцы (18 из 32 по сравнению с 11 из 16 детей, подвергшихся воздействию транспортных средств), которых лечили обезьяны Cynomolgus с ниволумабом не было явных пороков развития и никаких эффектов на нейроповеденческий параметры иммунологической или клинической патологии в течение 6-месячного постнатального периода.

Лактация

Сводка рисков

Неизвестно, присутствует ли OPDIVO в материнском молоке. Потому что много наркотиков, в том числе антитела выделяются с грудным молоком и из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей из OPDIVO советуйте женщинам прекратить грудное вскармливание во время лечения с OPDIVO .

Женщины и мужчины репродуктивного потенциала

Контрацепция

Основываясь на своем механизме действия, OPDIVO может причинить вред плоду при введении беременной женщина. Консультирование женщин репродуктивного потенциала для использования эффективная контрацепция во время лечения с помощью OPDIVO и в течение не менее 5 месяцев после последнего доза ОПДИВО .

Детская использования

Безопасность и эффективность OPDIVO были установлены у педиатрических пациентов в возрасте 12 лет и старше с микроспутниковой нестабильностью (MSI-H) или несоответствием восстановления (dMMR) метастатический колоректальный рак (mCRC), который прогрессировал после лечения с помощью фторпиримидин, оксалиплатин и иринотекан. Использование OPDIVO для этого указания поддерживается данные адекватных и хорошо контролируемых исследований OPDIVO у взрослых с MSI-H или dMMR mCRC с дополнительными популяционными фармакокинетическими данными, демонстрирующими этот возраст и массу тела не оказывал клинически значимого влияния на воздействие ниволумаба в стационарном состоянии, это воздействие препарата обычно аналогичен у взрослых и педиатрических пациентов в возрасте 12 лет и старше для моноклонала антитела, и что течение MSI-H или dMMR mCRC достаточно схоже у взрослых и педиатрические пациенты позволяют экстраполировать данные у взрослых педиатрическим пациентам. Рекомендуемый доза для педиатрических пациентов в возрасте 12 лет или выше по этому показанию такая же, как у взрослых . Безопасность и эффективность OPDIVO не были установлены (1) у педиатрических пациентов меньше более 12 лет с MSI-H или dMMR mCRC или (2) у педиатрических пациентов в возрасте до 18 лет для других утвержденных показаний.

Гериатрическое использование

Из 1359 пациентов, рандомизированных в ОПДИВО с одним агентом в CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025 и CHECKMATE-067, 39% были 65 лет и старше и 9% были 75 лет и старше. Нет общих различий в безопасности или эффективность была отмечена между пожилыми пациентами и более молодыми пациентами.

В CHECKMATE-275 (Уротелиальный рак) 55% пациентов были 65 лет и старше и 14% были 75 лет или старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности между пожилыми людьми не поступало пациенты и молодые пациенты.

В CHECKMATE-238 (адъювантное лечение меланомы) 26% пациентов были 65 лет и старше и 3% были 75 лет и старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности не поступало между пожилыми пациентами и более молодыми пациентами.

CHECKMATE-037, CHECKMATE-205, CHECKMATE-039, CHECKMATE-141 и др ПРОВЕРИТЬ-142, а

БОКОВЫЕ ЭФФЕКТЫ

Следующие побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах маркировки.

• Иммуно-опосредованный пневмонит
• Иммунифицированный колит
• Иммунифицированный гепатит
• Иммуноопосредованные эндокринопатии
• Иммунифицированный нефрит и почечная дисфункция
• Неблагоприятные реакции кожи с иммунной опорой
• Иммуноопосредованный энцефалит
• Другие иммунно-опосредованные побочные реакции
• Инфузионные реакции
• Осложнения аллогенного HSCT после OPDIVO

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях, частота побочных реакций наблюдаемые в клинических испытаниях препарата нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических испытаниях другой препарат и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Данные в разделе «Предупреждения и меры предосторожности» отражают воздействие OPDIVO как отдельного агента для клинически значимых побочных реакций у пациентов 1994 года, включенных в CHECKMATE-037, CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025, Испытания CHECKMATE-067, CHECKMATE-205, CHECKMATE-039 или испытание одной рукой NSCLC (n = 117), управляющий OPDIVO в качестве единого агента. В Кроме того, клинически значимые побочные реакции OPDIVO, вводимые с ипилимумабом, были оценивается у 407 пациентов с меланомой, включенных в CHECKMATE-067 (n = 313) или фазу 2 рандомизированное исследование (n = 94), введение OPDIVO с ипилимумабом, дополненное иммунизированным отчеты о побочных реакциях в текущих клинических испытаниях.

Описанные ниже данные отражают воздействие OPDIVO в качестве отдельного агента в CHECKMATE-037 CHECKMATE-066 и CHECKMATE-067, а также в OPDIVO с ипилимумабом CHECKMATE-067, которые представляют собой рандомизированные исследования с активным контролем, проводимые у пациентов с непересекаемая или метастатическая меланома. Также описаны ниже данные OPDIVO одного агента CHECKMATE-238, рандомизированное исследование для адъювантного лечения пациентов с полностью ресектированные меланомы стадии IIIB / C и IV, CHECKMATE-017 и CHECKMATE-057, которые являются рандомизированные исследования у пациентов с метастатическим НМРЛ, CHECKMATE-025, который является рандомизированным исследование у пациентов с продвинутыми RCC, CHECKMATE-205 и CHECKMATE-039, которые являются открытые, множественные когортные испытания у пациентов с цХЛ, CHECKMATE-141, рандомизированное исследование в пациенты с рецидивирующим или метастатическим SCCHN, CHECKMATE-275, который представляет собой исследование одной руки в пациенты с уротелиальной карциномой и CHECKMATE-040, который является открытым, множественным когортом исследование у пациентов с HCC .

Нересектимая или метастатическая меланома

Ранее обработанная метастатическая меланома

Безопасность OPDIVO как отдельного агента была оценена в CHECKMATE-037, рандомизированном открытое исследование, в котором 370 пациентов с непересекаемой или метастатической меланомой получали 3 мг / кг OPDIVO путем внутривенной инфузии каждые 2 недели (n = 268) или по выбору исследователя химиотерапия (n = 102), либо дакарбазин 1000 мг / м² каждые 3 недели или комбинация карбоплатин AUC 6 каждые 3 недели плюс паклитаксел 175 мг / м² каждые 3 недели. Средняя продолжительность воздействия составила 5,3 месяца (от 1 дня до 13,8+ месяцев) Пациенты, получавшие OPDIVO, и 2 месяца (от 1 дня до 9,6+ месяцев) в химиотерапии пациентов. В этом продолжающемся исследовании 24% пациентов получали OPDIVO более 6 месяцев и 3% пациентов получали OPDIVO более 1 года.

В CHECKMATE-037 у пациентов было зарегистрированное прогрессирование заболевания после лечения ипилимумаб и, если мутация BRAF V600 положительная, ингибитор BRAF. Испытание исключило пациентов с аутоиммунным заболеванием, предшествующими побочными реакциями 4-го класса, связанными с ипилимумабом (за исключением эндокринопатии) или побочные реакции, связанные с ипилимумабом 3 степени, которые не были разрешены или были неадекватно контролируется в течение 12 недель после инициирующего события, пациенты с требующим состоянием хроническое системное лечение кортикостероидами (> 10 мг в день преднизона) или другими иммунодепрессанты, положительный тест на гепатит В или С и историю ВИЧ .

Характеристики пробной популяции в группе OPDIVO и группе химиотерапии были аналогично: 66% мужчин, средний возраст 59,5 года, 98% белых, базовая онкология Восточного кооператива Статус производительности группы (ECOG) 0 (59%) или 1 (41%), 74% со стадией M1c, 73% с меланома кожи, 11% с меланомой слизистой оболочки, 73% получили две или более предшествующих терапии прогрессирующее или метастатическое заболевание, и у 18% было метастазирование в мозг. В них было больше пациентов Группа OPDIVO с повышенным уровнем ЛДГ на исходном уровне (51% против. 38%).

OPDIVO был прекращен для побочных реакций у 9% пациентов. Двадцать шесть процентов пациентов прием OPDIVO имел задержку препарата для неблагоприятной реакции. Произошли серьезные побочные реакции у 41% пациентов, получавших OPDIVO. Побочные реакции 3 и 4 степени произошли у 42% пациентов получение ОПДИВО. Наиболее частые побочные реакции 3 и 4 степени отмечены в 2% и ниже 5% пациентов, получавших OPDIVO, были боли в животе, гипонатриемия, увеличение аспартата аминотрансфераза и повышенная липаза.

Таблица 2 суммирует побочные реакции, которые произошли по крайней мере у 10% пациентов, получавших OPDIVO в CHECKMATE-037. Наиболее распространенная побочная реакция (по крайней мере, у 20% пациентов) была сыпь.

Таблица 2: Неблагоприятные реакции, возникающие в ≥10% OPDIVO-Treated Пациенты и с более высоким уровнем заболеваемости, чем в группе химиотерапии (Между разницей в руке ≥5% [Все классы] или ≥2% [3- классы 4]) (CHECKMATE-037)

Другие клинически важные побочные реакции у менее чем 10% пациентов, получавших OPDIVO in ПРОВЕРИТЬ-037 были:

Сердечные расстройства: желудочковая аритмия

Нарушения зрения: иридоциклит

Общие расстройства и условия сайта администрирования: инфузионные реакции

Расследования: увеличение амилазы, увеличение липазы

Расстройства нервной системы: головокружение, периферическая и сенсорная невропатия

Заболевания кожи и подкожной клетчатки : эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, витилиго псориаз

Таблица 3: Лабораторные нарушения, ухудшающиеся от базовой линии, возникающие в ≥10% пациентов, получавших OPDIVO, и с более высоким уровнем заболеваемости, чем в группе химиотерапии (между плечами разница ≥5% [Все Оценки] или ≥2% [3-4 классы]) (CHECKMATE-037)

Ранее необработанная метастатическая меланома

CHECKMATE-066

Безопасность OPDIVO также оценивалась в CHECKMATE-066, рандомизированном, двойном слепом, активно контролируемое исследование, в котором 411 ранее не леченных пациентов с диким типом BRAF V600 непересекаемая или метастатическая меланома получала 3 мг / кг OPDIVO путем внутривенной инфузии каждый раз 2 недели (n = 206) или дакарбазин 1000 мг / м² каждые 3 недели (n = 205). Средняя продолжительность воздействия составила 6,5 месяцев (от 1 дня до 16,6 месяцев) при лечении OPDIVO пациентов. В этом исследовании 47% пациентов получали OPDIVO более 6 месяцев и 12% пациентов, получавших OPDIVO более 1 года.

В исследовании исключены пациенты с аутоиммунным заболеванием и пациенты, нуждающиеся в хронической системной системе лечение кортикостероидами (> 10 мг в день преднизонового эквивалента) или другими иммуносупрессивными лекарства.

Характеристики пробной популяции в группе OPDIVO и группе дакарбазина: 59% мужчин средний возраст 65 лет, 99,5% белых, 61% со стадией M1c, 74% с меланомой кожи 11% с меланомой слизистой оболочки, 4% с метастазированием в мозг и 37% с повышенным уровнем ЛДГ в начале исследования. В группе OPDIVO было больше пациентов со статусом ECOG 0 (71% против. 59%).

Побочные реакции привели к постоянному прекращению приема OPDIVO у 7% пациентов и дозы прерывание у 26% пациентов; ни один тип побочных реакций не составлял большинство ОПДИВО прекращает. Серьезные побочные реакции произошли у 36% пациентов, получавших OPDIVO. Побочные реакции 3 и 4 степени произошли у 41% пациентов, получавших OPDIVO. , наиболее частые побочные реакции 3 и 4 степени отмечаются как минимум у 2% пациентов, получающих OPDIVO были увеличением гамма-глутамилтрансферазы (3,9%) и диареей (3,4%).

В таблице 4 приведены отдельные побочные реакции, которые произошли как минимум у 10% обработанных OPDIVO пациентов. Наиболее распространенные побочные реакции (сообщается как минимум у 20% пациентов и выше частота, чем в группе дакарбазина), была усталость, скелетно-мышечная боль, сыпь и зуд.

Таблица 4: Неблагоприятные реакции, возникающие в ≥10% OPDIVO-Treated Пациенты и с более высоким уровнем заболеваемости, чем в группе дакарбазина (Между разницей в руке ≥5% [Все классы] или ≥2% [3- классы 4]) (CHECKMATE-066)

Другие клинически важные побочные реакции у менее чем 10% пациентов, получавших OPDIVO in CHECKMATE-066 были:

Расстройства нервной системы: периферическая невропатия

Таблица 5: Лабораторные нарушения, ухудшающиеся от базовой линии, возникающие в ≥10% пациентов, получавших OPDIVO, и с более высоким уровнем заболеваемости, чем в руке дакарбазина (между плечами разница ≥5% [Все Оценки] или ≥2% [3-4 классы]) (CHECKMATE-066)

CHECKMATE-067

Безопасность OPDIVO, вводимого с ипилимумабом или в виде одного агента, была оценена в CHECKMATE-067, рандомизированное (1: 1: 1), двойное слепое исследование в которые получили 937 пациентов с ранее не леченной, нерезкой или метастатической меланомой:

• ОПДИВО 1 мг / кг с ипилимумабом 3 мг / кг каждые 3 недели для 4 доз с последующим введением ОПДИВО 3 мг / кг в виде одного агента каждые 2 недели (OPDIVO плюс ipilimumab arm; n = 313)
• ОПДИВО 3 мг / кг каждые 2 недели (группа ОПДИВО; n = 313) или
• Ипилимумаб 3 мг / кг каждые 3 недели до 4 доз (плечо ипилимумаба; n = 311).

Средняя продолжительность воздействия ОПДИВО составляла 2,8 месяца (от 1 дня до 18,8 месяцев) рука OPDIVO плюс ipilimumab и 6,6 месяца (диапазон: от 1 дня до 17,3 месяцев) для OPDIVO рука. В группе OPDIVO плюс ипилимумаб 39% подвергались воздействию OPDIVO в течение ≥6 месяцев и 24% выставлены в течение> 1 года. В группе OPDIVO 53% подвергались воздействию в течение ≥6 месяцев и 32% для> 1 год.

CHECKMATE-067 исключил пациентов с аутоиммунным заболеванием, требующим медицинского состояния системное лечение кортикостероидами (более 10 мг в день преднизонового эквивалента) или другое иммунодепрессанты в течение 14 дней после начала терапии, положительный результат теста при гепатите В или С или в анамнезе ВИЧ .

Характеристики пробной популяции были: 65% мужчин, средний возраст 61 год, 97% белых, базовый уровень Состояние производительности ECOG 0 (73%) или 1 (27%), 93% с болезнью AJCC на стадии IV, 58% с M1c стадия заболевания; 36% с повышенным уровнем ЛДГ в начале исследования, 4% с историей метастазирования мозга и 22% получил адъювантную терапию.

В CHECKMATE-067 серьезные побочные реакции (73% и 37%), побочные реакции, приводящие к постоянное прекращение (43% и 14%) или до задержки дозирования (55% и 28%) и 3 или 4 степени побочные реакции (72% и 44%) все чаще встречались в OPDIVO плюс ипилимумаб рука относительно руки OPDIVO.

Наиболее частые (≥10%) серьезные побочные реакции в группе OPDIVO плюс ipilimumab и Рука OPDIVO, соответственно, была диареей (13% и 2,6%), колитом (10% и 1,6%) и гипертермией (10% и 0,6%). Наиболее частые побочные реакции, приводящие к прекращению приема обоих препаратов рука OPDIVO плюс ipilimumab и OPDIVO в группе OPDIVO, соответственно, были диарея (8% и 1,9%), колит (8% и 0,6%), увеличение ALT (4,8% и 1,3%), увеличение AST (4,5% и 0,6%) и пневмонит (1,9% и 0,3%). Наиболее распространенные (≥20%) побочные реакции в группе OPDIVO плюс ипилимумаб были усталость, сыпь, диарея, тошнота, гипертермия, рвота и т. д одышка. Наиболее распространенными (≥20%) побочными реакциями в группе OPDIVO были усталость, сыпь диарея и тошнота. Таблица 6 суммирует частоту побочных реакций, возникающих, по крайней мере, в 10% пациентов в группе, содержащей OPDIVO, в CHECKMATE-067.

Таблица 6: Неблагоприятные реакции, возникающие у ≥10% пациентов на OPDIVO плюс Ipilimumab Arm или OPDIVO Arm и на Высшем Заболеваемость, чем в руке Ипилимумаба (между рукавами разница ≥5% [Все классы] или ≥2% [3-4 классы]) (CHECKMATE-067)

Другие клинически важные побочные реакции у менее чем 10% пациентов, получавших либо OPDIVO с ипилимумабом или одноагентным OPDIVO в CHECKMATE-067 были:

Желудочно-кишечные расстройства: стоматит, кишечная перфорация

Заболевания кожи и подкожной клетчатки : витилиго

Опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миопатия, синдром Шегрена spondyloarthropathy

Расстройства нервной системы: неврит, паралич перонеального нерва

Таблица 7: Лабораторные нарушения, ухудшающиеся от базовой линии, возникающие в ≥20% пациентов, получавших OPDIVO с ипилимумабом или ОПДИВО с одним агентом и с более высоким уровнем заболеваемости, чем в Ipilimumab Arm (между плечами разница ≥5% [все классы] или ≥2% [3-4 классы]) (CHECKMATE-067)

Адъювантное лечение меланомы

Безопасность OPDIVO как отдельного агента была оценена в CHECKMATE-238, рандомизированном (1: 1) двойное слепое исследование, в котором 905 пациентов с полностью резецированной стадией IIIB / C или стадией IV меланома получала 3 мг / кг OPDIVO путем внутривенной инфузии каждые 2 недели (n = 452) или 10 мг / кг ипилимумаба (n = 453) путем внутривенной инфузии каждые 3 недели для 4 доз, затем каждые 12 недель начиная с 24 недели до 1 года. Средняя продолжительность воздействие составило 11,5 месяцев у пациентов, получавших OPDIVO, и 2,7 месяца у пациентов, получавших ипилимумаб пациентов. В этом продолжающемся исследовании 74% пациентов получали OPDIVO более 6 месяцев.

Учебная терапия была прекращена для побочных реакций у 9% пациентов, получавших OPDIVO, и у 42% пациентов, получавших ипилимумаб. Двадцать восемь процентов пациентов, получавших OPDIVO, имели по крайней мере один опущена доза для неблагоприятной реакции. Побочные реакции 3 или 4 степени возникали у 25% обработанных OPDIVO пациентов. Наиболее частые побочные реакции 3 и 4 степени отмечены как минимум в 2% Пациенты, получавшие OPDIVO, были диареей и повышенной липазой и амилазой. Серьезный неблагоприятный реакции произошли у 18% пациентов, получавших OPDIVO.

Наиболее частыми побочными реакциями (по крайней мере, у 20% пациентов, получавших OPDIVO) были усталость, диарея, сыпь, скелетно-мышечная боль, зуд, головная боль, тошнота, верхние дыхательные пути инфекция и боль в животе. Наиболее распространенными иммуноопосредованными побочными реакциями были сыпь (16%), диарея / колит (6%) и гепатит (3%).

В таблице 8 приведены побочные реакции, которые произошли как минимум у 10% пациентов, получавших OPDIVO в ПРОВЕРКЕ-238.

Неблагоприятные реакции, происходящие у ≥10% пациентов, получавших OPDIVO (CHECKMATE-238)

Таблица 9: Лабораторные нарушения, ухудшающиеся от базовой линии, возникающие в ≥10% пациентов, получавших OPDIVO (CHECKMATE-238)

Сводка рисков

Основываясь на своем механизме действия и данных исследований на животных, OPDIVO может нанести вред плоду при введении беременной женщине. У животных исследования репродукции, введение ниволумаба обезьянам Cynomolgus с самого начала органогенез в результате родов привел к увеличению абортов и преждевременной смерти ребенка. Известно, что человеческий IgG4 проникает через плацентарный барьер, а ниволумаб является иммуноглобулином G4 (IgG4); следовательно, ниволумаб может передаваться от матери к развивающийся плод. Эффекты OPDIVO, вероятно, будут больше во втором и третьем триместры беременности. Нет доступных человеческих данных, информирующих о риске, связанном с наркотиками. Консультирование беременных женщин о потенциальном риске для плода.

Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы населения составляет неизвестно; однако фоновый риск у населения США в целом по поводу серьезных врожденных дефектов составляет От 2% до 4% и выкидыша составляет от 15% до 20% клинически распознанных беременностей.

Данные

Данные о животных

Центральная функция пути PD-1 / PD-L1 заключается в сохранении беременности путем поддержания матери иммунная толерантность к плоду. Блокада сигнализации PD-L1 была показана на мышиных моделях беременность, чтобы нарушить терпимость к плоду и увеличить потерю плода. Эффекты ниволумаба на пренатальное и постнатальное развитие оценивали у обезьян, которые получали ниволумаб дважды еженедельно от начала органогенеза до родов, при уровнях воздействия от 9 до В 42 раза выше, чем при клинической дозе 3 мг / кг ниволумаба (на основе AUC). Введение ниволумаба привело к не связанному с дозой увеличению самопроизвольного аборта и увеличение неонатальной смерти. Исходя из механизма действия, воздействие ниволумаба на плод может увеличить риск развития иммуноопосредованных нарушений или изменения нормального иммунитета у нокаутированных мышей PD-1 были зарегистрированы реакции и нарушения иммунитета. В выживании младенцы (18 из 32 по сравнению с 11 из 16 детей, подвергшихся воздействию транспортных средств), которых лечили обезьяны Cynomolgus с ниволумабом не было явных пороков развития и никаких эффектов на нейроповеденческий параметры иммунологической или клинической патологии в течение 6-месячного постнатального периода.

Следующие побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах маркировки.

• Иммуно-опосредованный пневмонит
• Иммунифицированный колит
• Иммунифицированный гепатит
• Иммуноопосредованные эндокринопатии
• Иммунифицированный нефрит и почечная дисфункция
• Неблагоприятные реакции кожи с иммунной опорой
• Иммуноопосредованный энцефалит
• Другие иммунно-опосредованные побочные реакции
• Инфузионные реакции
• Осложнения аллогенного HSCT после OPDIVO

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях, частота побочных реакций наблюдаемые в клинических испытаниях препарата нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических испытаниях другой препарат и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Данные в разделе «Предупреждения и меры предосторожности» отражают воздействие OPDIVO как отдельного агента для клинически значимых побочных реакций у пациентов 1994 года, включенных в CHECKMATE-037, CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025, Испытания CHECKMATE-067, CHECKMATE-205, CHECKMATE-039 или испытание одной рукой NSCLC (n = 117), управляющий OPDIVO в качестве единого агента. В Кроме того, клинически значимые побочные реакции OPDIVO, вводимые с ипилимумабом, были оценивается у 407 пациентов с меланомой, включенных в CHECKMATE-067 (n = 313) или фазу 2 рандомизированное исследование (n = 94), введение OPDIVO с ипилимумабом, дополненное иммунизированным отчеты о побочных реакциях в текущих клинических испытаниях.

Описанные ниже данные отражают воздействие OPDIVO в качестве отдельного агента в CHECKMATE-037 CHECKMATE-066 и CHECKMATE-067, а также в OPDIVO с ипилимумабом CHECKMATE-067, которые представляют собой рандомизированные исследования с активным контролем, проводимые у пациентов с непересекаемая или метастатическая меланома. Также описаны ниже данные OPDIVO одного агента CHECKMATE-238, рандомизированное исследование для адъювантного лечения пациентов с полностью ресектированные меланомы стадии IIIB / C и IV, CHECKMATE-017 и CHECKMATE-057, которые являются рандомизированные исследования у пациентов с метастатическим НМРЛ, CHECKMATE-025, который является рандомизированным исследование у пациентов с продвинутыми RCC, CHECKMATE-205 и CHECKMATE-039, которые являются открытые, множественные когортные испытания у пациентов с цХЛ, CHECKMATE-141, рандомизированное исследование в пациенты с рецидивирующим или метастатическим SCCHN, CHECKMATE-275, который представляет собой исследование одной руки в пациенты с уротелиальной карциномой и CHECKMATE-040, который является открытым, множественным когортом исследование у пациентов с HCC .

Нересектимая или метастатическая меланома

Ранее обработанная метастатическая меланома

Безопасность OPDIVO как отдельного агента была оценена в CHECKMATE-037, рандомизированном открытое исследование, в котором 370 пациентов с непересекаемой или метастатической меланомой получали 3 мг / кг OPDIVO путем внутривенной инфузии каждые 2 недели (n = 268) или по выбору исследователя химиотерапия (n = 102), либо дакарбазин 1000 мг / м² каждые 3 недели или комбинация карбоплатин AUC 6 каждые 3 недели плюс паклитаксел 175 мг / м² каждые 3 недели. Средняя продолжительность воздействия составила 5,3 месяца (от 1 дня до 13,8+ месяцев) Пациенты, получавшие OPDIVO, и 2 месяца (от 1 дня до 9,6+ месяцев) в химиотерапии пациентов. В этом продолжающемся исследовании 24% пациентов получали OPDIVO более 6 месяцев и 3% пациентов получали OPDIVO более 1 года.

В CHECKMATE-037 у пациентов было зарегистрированное прогрессирование заболевания после лечения ипилимумаб и, если мутация BRAF V600 положительная, ингибитор BRAF. Испытание исключило пациентов с аутоиммунным заболеванием, предшествующими побочными реакциями 4-го класса, связанными с ипилимумабом (за исключением эндокринопатии) или побочные реакции, связанные с ипилимумабом 3 степени, которые не были разрешены или были неадекватно контролируется в течение 12 недель после инициирующего события, пациенты с требующим состоянием хроническое системное лечение кортикостероидами (> 10 мг в день преднизона) или другими иммунодепрессанты, положительный тест на гепатит В или С и историю ВИЧ .

Характеристики пробной популяции в группе OPDIVO и группе химиотерапии были аналогично: 66% мужчин, средний возраст 59,5 года, 98% белых, базовая онкология Восточного кооператива Статус производительности группы (ECOG) 0 (59%) или 1 (41%), 74% со стадией M1c, 73% с меланома кожи, 11% с меланомой слизистой оболочки, 73% получили две или более предшествующих терапии прогрессирующее или метастатическое заболевание, и у 18% было метастазирование в мозг. В них было больше пациентов Группа OPDIVO с повышенным уровнем ЛДГ на исходном уровне (51% против. 38%).

OPDIVO был прекращен для побочных реакций у 9% пациентов. Двадцать шесть процентов пациентов прием OPDIVO имел задержку препарата для неблагоприятной реакции. Произошли серьезные побочные реакции у 41% пациентов, получавших OPDIVO. Побочные реакции 3 и 4 степени произошли у 42% пациентов получение ОПДИВО. Наиболее частые побочные реакции 3 и 4 степени отмечены в 2% и ниже 5% пациентов, получавших OPDIVO, были боли в животе, гипонатриемия, увеличение аспартата аминотрансфераза и повышенная липаза.

Таблица 2 суммирует побочные реакции, которые произошли по крайней мере у 10% пациентов, получавших OPDIVO в CHECKMATE-037. Наиболее распространенная побочная реакция (по крайней мере, у 20% пациентов) была сыпь.

Таблица 2: Неблагоприятные реакции, возникающие в ≥10% OPDIVO-Treated Пациенты и с более высоким уровнем заболеваемости, чем в группе химиотерапии (Между разницей в руке ≥5% [Все классы] или ≥2% [3- классы 4]) (CHECKMATE-037)

Другие клинически важные побочные реакции у менее чем 10% пациентов, получавших OPDIVO in ПРОВЕРИТЬ-037 были:

Сердечные расстройства: желудочковая аритмия

Нарушения зрения: иридоциклит

Общие расстройства и условия сайта администрирования: инфузионные реакции

Расследования: увеличение амилазы, увеличение липазы

Расстройства нервной системы: головокружение, периферическая и сенсорная невропатия

Заболевания кожи и подкожной клетчатки : эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, витилиго псориаз

Таблица 3: Лабораторные нарушения, ухудшающиеся от базовой линии, возникающие в ≥10% пациентов, получавших OPDIVO, и с более высоким уровнем заболеваемости, чем в группе химиотерапии (между плечами разница ≥5% [Все Оценки] или ≥2% [3-4 классы]) (CHECKMATE-037)

Ранее необработанная метастатическая меланома

CHECKMATE-066

Безопасность OPDIVO также оценивалась в CHECKMATE-066, рандомизированном, двойном слепом, активно контролируемое исследование, в котором 411 ранее не леченных пациентов с диким типом BRAF V600 непересекаемая или метастатическая меланома получала 3 мг / кг OPDIVO путем внутривенной инфузии каждый раз 2 недели (n = 206) или дакарбазин 1000 мг / м² каждые 3 недели (n = 205). Средняя продолжительность воздействия составила 6,5 месяцев (от 1 дня до 16,6 месяцев) при лечении OPDIVO пациентов. В этом исследовании 47% пациентов получали OPDIVO более 6 месяцев и 12% пациентов, получавших OPDIVO более 1 года.

В исследовании исключены пациенты с аутоиммунным заболеванием и пациенты, нуждающиеся в хронической системной системе лечение кортикостероидами (> 10 мг в день преднизонового эквивалента) или другими иммуносупрессивными лекарства.

Характеристики пробной популяции в группе OPDIVO и группе дакарбазина: 59% мужчин средний возраст 65 лет, 99,5% белых, 61% со стадией M1c, 74% с меланомой кожи 11% с меланомой слизистой оболочки, 4% с метастазированием в мозг и 37% с повышенным уровнем ЛДГ в начале исследования. В группе OPDIVO было больше пациентов со статусом ECOG 0 (71% против. 59%).

Побочные реакции привели к постоянному прекращению приема OPDIVO у 7% пациентов и дозы прерывание у 26% пациентов; ни один тип побочных реакций не составлял большинство ОПДИВО прекращает. Серьезные побочные реакции произошли у 36% пациентов, получавших OPDIVO. Побочные реакции 3 и 4 степени произошли у 41% пациентов, получавших OPDIVO. , наиболее частые побочные реакции 3 и 4 степени отмечаются как минимум у 2% пациентов, получающих OPDIVO были увеличением гамма-глутамилтрансферазы (3,9%) и диареей (3,4%).

В таблице 4 приведены отдельные побочные реакции, которые произошли как минимум у 10% обработанных OPDIVO пациентов. Наиболее распространенные побочные реакции (сообщается как минимум у 20% пациентов и выше частота, чем в группе дакарбазина), была усталость, скелетно-мышечная боль, сыпь и зуд.

Таблица 4: Неблагоприятные реакции, возникающие в ≥10% OPDIVO-Treated Пациенты и с более высоким уровнем заболеваемости, чем в группе дакарбазина (Между разницей в руке ≥5% [Все классы] или ≥2% [3- классы 4]) (CHECKMATE-066)

Другие клинически важные побочные реакции у менее чем 10% пациентов, получавших OPDIVO in CHECKMATE-066 были:

Расстройства нервной системы: периферическая невропатия

Таблица 5: Лабораторные нарушения, ухудшающиеся от базовой линии, возникающие в ≥10% пациентов, получавших OPDIVO, и с более высоким уровнем заболеваемости, чем в руке дакарбазина (между плечами разница ≥5% [Все Оценки] или ≥2% [3-4 классы]) (CHECKMATE-066)

CHECKMATE-067

Безопасность OPDIVO, вводимого с ипилимумабом или в виде одного агента, была оценена в CHECKMATE-067, рандомизированное (1: 1: 1), двойное слепое исследование в которые получили 937 пациентов с ранее не леченной, нерезкой или метастатической меланомой:

• ОПДИВО 1 мг / кг с ипилимумабом 3 мг / кг каждые 3 недели для 4 доз с последующим введением ОПДИВО 3 мг / кг в виде одного агента каждые 2 недели (OPDIVO плюс ipilimumab arm; n = 313)
• ОПДИВО 3 мг / кг каждые 2 недели (группа ОПДИВО; n = 313) или
• Ипилимумаб 3 мг / кг каждые 3 недели до 4 доз (плечо ипилимумаба; n = 311).

Средняя продолжительность воздействия ОПДИВО составляла 2,8 месяца (от 1 дня до 18,8 месяцев) рука OPDIVO плюс ipilimumab и 6,6 месяца (диапазон: от 1 дня до 17,3 месяцев) для OPDIVO рука. В группе OPDIVO плюс ипилимумаб 39% подвергались воздействию OPDIVO в течение ≥6 месяцев и 24% выставлены в течение> 1 года. В группе OPDIVO 53% подвергались воздействию в течение ≥6 месяцев и 32% для> 1 год.

CHECKMATE-067 исключил пациентов с аутоиммунным заболеванием, требующим медицинского состояния системное лечение кортикостероидами (более 10 мг в день преднизонового эквивалента) или другое иммунодепрессанты в течение 14 дней после начала терапии, положительный результат теста при гепатите В или С или в анамнезе ВИЧ .

Характеристики пробной популяции были: 65% мужчин, средний возраст 61 год, 97% белых, базовый уровень Состояние производительности ECOG 0 (73%) или 1 (27%), 93% с болезнью AJCC на стадии IV, 58% с M1c стадия заболевания; 36% с повышенным уровнем ЛДГ в начале исследования, 4% с историей метастазирования мозга и 22% получил адъювантную терапию.

В CHECKMATE-067 серьезные побочные реакции (73% и 37%), побочные реакции, приводящие к постоянное прекращение (43% и 14%) или до задержки дозирования (55% и 28%) и 3 или 4 степени побочные реакции (72% и 44%) все чаще встречались в OPDIVO плюс ипилимумаб рука относительно руки OPDIVO.

Наиболее частые (≥10%) серьезные побочные реакции в группе OPDIVO плюс ipilimumab и Рука OPDIVO, соответственно, была диареей (13% и 2,6%), колитом (10% и 1,6%) и гипертермией (10% и 0,6%). Наиболее частые побочные реакции, приводящие к прекращению приема обоих препаратов рука OPDIVO плюс ipilimumab и OPDIVO в группе OPDIVO, соответственно, были диарея (8% и 1,9%), колит (8% и 0,6%), увеличение ALT (4,8% и 1,3%), увеличение AST (4,5% и 0,6%) и пневмонит (1,9% и 0,3%). Наиболее распространенные (≥20%) побочные реакции в группе OPDIVO плюс ипилимумаб были усталость, сыпь, диарея, тошнота, гипертермия, рвота и т. д одышка. Наиболее распространенными (≥20%) побочными реакциями в группе OPDIVO были усталость, сыпь диарея и тошнота. Таблица 6 суммирует частоту побочных реакций, возникающих, по крайней мере, в 10% пациентов в группе, содержащей OPDIVO, в CHECKMATE-067.

Таблица 6: Неблагоприятные реакции, возникающие у ≥10% пациентов на OPDIVO плюс Ipilimumab Arm или OPDIVO Arm и на Высшем Заболеваемость, чем в руке Ипилимумаба (между рукавами разница ≥5% [Все классы] или ≥2% [3-4 классы]) (CHECKMATE-067)

Другие клинически важные побочные реакции у менее чем 10% пациентов, получавших либо OPDIVO с ипилимумабом или одноагентным OPDIVO в CHECKMATE-067 были:

Желудочно-кишечные расстройства: стоматит, кишечная перфорация

Заболевания кожи и подкожной клетчатки : витилиго

Опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миопатия, синдром Шегрена spondyloarthropathy

Расстройства нервной системы: неврит, паралич перонеального нерва

Таблица 7: Лабораторные нарушения, ухудшающиеся от базовой линии, возникающие в ≥20% пациентов, получавших OPDIVO с ипилимумабом или ОПДИВО с одним агентом и с более высоким уровнем заболеваемости, чем в Ipilimumab Arm (между плечами разница ≥5% [все классы] или ≥2% [3-4 классы]) (CHECKMATE-067)

Адъювантное лечение меланомы

Безопасность OPDIVO как отдельного агента была оценена в CHECKMATE-238, рандомизированном (1: 1) двойное слепое исследование, в котором 905 пациентов с полностью резецированной стадией IIIB / C или стадией IV меланома получала 3 мг / кг OPDIVO путем внутривенной инфузии каждые 2 недели (n = 452) или 10 мг / кг ипилимумаба (n = 453) путем внутривенной инфузии каждые 3 недели для 4 доз, затем каждые 12 недель начиная с 24 недели до 1 года. Средняя продолжительность воздействие составило 11,5 месяцев у пациентов, получавших OPDIVO, и 2,7 месяца у пациентов, получавших ипилимумаб пациентов. В этом продолжающемся исследовании 74% пациентов получали OPDIVO более 6 месяцев.

Учебная терапия была прекращена для побочных реакций у 9% пациентов, получавших OPDIVO, и у 42% пациентов, получавших ипилимумаб. Двадцать восемь процентов пациентов, получавших OPDIVO, имели по крайней мере один опущена доза для неблагоприятной реакции. Побочные реакции 3 или 4 степени возникали у 25% обработанных OPDIVO пациентов. Наиболее частые побочные реакции 3 и 4 степени отмечены как минимум в 2% Пациенты, получавшие OPDIVO, были диареей и повышенной липазой и амилазой. Серьезный неблагоприятный реакции произошли у 18% пациентов, получавших OPDIVO.

Наиболее частыми побочными реакциями (по крайней мере, у 20% пациентов, получавших OPDIVO) были усталость, диарея, сыпь, скелетно-мышечная боль, зуд, головная боль, тошнота, верхние дыхательные пути инфекция и боль в животе. Наиболее распространенными иммуноопосредованными побочными реакциями были сыпь (16%), диарея / колит (6%) и гепатит (3%).

В таблице 8 приведены побочные реакции, которые произошли как минимум у 10% пациентов, получавших OPDIVO в ПРОВЕРКЕ-238.

Неблагоприятные реакции, происходящие у ≥10% пациентов, получавших OPDIVO (CHECKMATE-238)

Таблица 9: Лабораторные нарушения, ухудшающиеся от базовой линии, возникающие в ≥10% пациентов, получавших OPDIVO (CHECKMATE-238)

Нет информации о передозировке с OPDIVO .

Исходя из эффективности дозы / воздействия и отношений безопасности, клинически значимых нет различия в безопасности и эффективности между дозой ниволумаба 240 мг или 3 мг / кг каждые 2 недели у пациентов с меланомой, NSCLC, RCC, уротелиальной карциномой, MSI-H CRC и HCC .

Фармакокинетика ниволумаба (PK) была оценена с использованием популяционного подхода PK для обоих одноагентный OPDIVO и OPDIVO с ипилимумабом.

ОПДИВО как единый агент

ПК одноагентного ниволумаба изучался у пациентов в дозе диапазон от 0,1 до 20 мг / кг, вводимый в виде однократной дозы или в виде нескольких доз OPDIVO в виде 60- минутная внутривенная инфузия каждые 2 или 3 недели. Клиренс ниволумаба со временем уменьшается, а среднее максимальное снижение (% коэффициент вариации [CV%]) от базовых значений 24,5% (47,6%), что приводит к среднему геометрическому клиренсу в устойчивом состоянии (CLss) (CV%) 8,2 мл / ч (53,9%) у пациентов с метастатическими опухолями; снижение CLss не считается клинически значимым. Клиренс ниволумаба не уменьшается со временем у пациентов с полностью резецированной меланомой поскольку средний геометрический клиренс популяции на 24% ниже в этой популяции пациентов по сравнению с пациенты с метастатической меланомой в стационарном состоянии. Средний геометрический объем распределения в устойчивое состояние (Vss) (CV%) составляет 6,8 л (27,3%), а средний геометрический период полувыведения (t1 / 2) составляет 25 дни (77,5%). Стационарные концентрации ниволумаба были достигнуты через 12 недель, когда вводили в дозе 3 мг / кг каждые 2 недели, а системное накопление было в 3,7 раза. Подверженность ниволумаб увеличивает дозу пропорционально в диапазоне доз от 0,1 до 10 мг / кг при каждом приеме 2 недели. Прогнозируемое воздействие ниволумаба после 30-минутной инфузии сопоставимо с этим наблюдается с 60-минутной инфузией.

ОПДИВО С Ипилимумабом

Среднее геометрическое (CV%) CL, Vss и конечный период полураспада ниволумаб составлял 10,0 мл / ч (50,3%), 7,92 л (30,1%) и 24,8 дня (94,3%) соответственно. Когда вводимый в комбинации, CL ниволумаба был увеличен на 24%, тогда как не было влияние на клиренс ипилимумаба.

При введении в комбинации клиренс ниволумаба увеличивался на 42% в присутствии антител против ниволумаба. Не было никакого влияния антител против ипилимумаба на клиренс ипилимумаба.