Zevalin

Дозировка форм и сильных сторон

3,2 мг ибритумомаба тиуксетана на 2 мл в одноразовом режиме флакон.

Хранение и обработка

Набор используется для приготовления зевалина с радиоактивной меткой Y-90 (NDC 68152-103-03). Содержимое всех флаконов стерильно, без пирогенов, содержит нет консервантов и не радиоактивны. Комплект содержит четыре удостоверения личности этикетки и следующие четыре флакона:

1. Один (1) флакон с зевалином, содержащий 3,2 мг ибритумомаба тиуксетан в 2 мл 0,9% хлорида натрия в виде прозрачного бесцветного раствора.
2. Один (1) 50 мМ флакон ацетата натрия, содержащий 13,6 мг Тригидрат ацетата натрия в 2 мл воды для инъекций, USP в виде прозрачного бесцветное решение.
3. Один (1) флакон с буфером, содержащий 750 мг альбумина (Человек), 76 мг хлорида натрия, 28 мг фосфата натрия двухосновный додекагидрат, 4 мг пентетической кислоты, 2 мг фосфата калия одноосновной и 2 мг хлорида калия в 10 мл воды для инъекций, рН 7,1 в прозрачном желтом или янтарном цвете решение.
4. Один (1) пустой флакон реакции.

Раствор хлоридного стерильного иттрия-90 поставляется напрямую от поставщика при размещении заказа на комплект зевалина Y-90.

Хранение

Храните комплект при 2-8 ° C (36-46 ° F). Не замерзай.

Изготовлено для: Spectrum Pharmaceuticals, Inc.157 Technology Drive, Ирвин, Калифорния 92618. Пересмотрено: август 2013 г.

Рецидивированный или рефрактерный, низкосортный или фолликулярный НХЛ

Зевалин показан для лечения рецидивов или рефрактерная, низкосортная или фолликулярная В-клеточная неходжкинская лимфома (НХЛ).

Ранее необработанный фолликулярный НХЛ

Зевалин показан для лечения ранее необработанный фолликулярный НХЛ у пациентов, которые достигают частичного или полного ответа химиотерапии первой линии.

Рекомендуемое расписание дозирования

• Администрирование режима лечения зевалином, как указано в на диаграмме.
• Инициировать следующий режим лечения зевалином восстановление количества тромбоцитов до ≥ 150 000 / мм³ не менее 6 недель, но не более чем через 12 недель после последней дозы химиотерапии первой линии.
• Управлять Ритуксаном / Зевалином только в тех учреждениях, где доступен немедленный доступ к реанимационным мерам.

Обзор графика дозирования

Зевалин Терапевтический режим Дозировка и Администрация

День 1

• Премедикат с ацетаминофеном 650 мг перорально и дифенгидрамин 50 мг перорально до инфузии ритуксимаба.
• Администрирование ритуксимаба 250 мг / м² внутривенно в ан начальная скорость 50 мг / час. При отсутствии инфузионных реакций обостряйте скорость инфузии с шагом 50 мг / час каждые 30 минут максимум до 400 мг / час. Не смешивайте и не разбавляйте ритуксимаб другими препаратами.
• Немедленно прекратите инфузию ритуксимаба для серьезных инфузионные реакции и прекращение лечения зевалином.
• Временно замедлить или прервать инфузию ритуксимаба менее тяжелые инфузионные реакции. Если симптомы улучшаются, продолжайте инфузию в половина предыдущего курса.

День 7, 8 или 9

• Премедикат с ацетаминофеном 650 мг перорально и дифенгидрамин 50 мг перорально до инфузии ритуксимаба.
• Администрирование ритуксимаба 250 мг / м² внутривенно в ан начальная скорость 100 мг / час. Увеличение скорости на 100 мг / час с шагом 30 минут интервалы, максимум до 400 мг / час, как переносится. Если инфузионные реакции произошло во время инфузии ритуксимаба в первый день лечения, вводят ритуксимаб с начальной скоростью 50 мг / час и увеличить скорость инфузии в 50 мг / час приращения каждые 30 минут до максимум 400 мг / час.
• Администрирование инъекции зевалина Y-90 через свободный поток внутривенная линия в течение 4 часов после завершения инфузии ритуксимаба. Использовать линейный фильтр с низким связыванием белка 0,22 микрона между шприцем и инфузионный порт. После инъекции промойте линию не менее чем 10 мл нормального физиологического раствора.
  • Если количество тромбоцитов ≥ 150 000 / мм³, администрировать Y-90 Зевалин в течение 10 минут в виде внутривенной инъекции в дозе Y-90 0,4 mCi на кг (14,8 МБк на кг) фактическая масса тела.
  • Если количество тромбоцитов ≥ 100 000, но ≤ 149 000 / мм³, у рецидивирующих или рефрактерных пациентов вводят Y-90 зевалин более 10 минут в виде внутривенной инъекции в дозе Y-90 0,3 мКи на кг (11,1 МБк на кг) фактическая масса тела.
  • Не администрируйте более 32 мКи (1184 МБк) Y-90 Доза зевалина независимо от массы тела пациента.
• Внимательно следите за пациентами на предмет наличия экстравазации во время инъекции Y-90 зевалин. Немедленно прекратите инфузию и перезапустите другая конечность, если возникают какие-либо признаки или симптомы экстравазации.

Указания по приготовлению радиоактивно меченного зевалина Y-90 Дозы

Для приготовления. Требуется четко маркированный комплект Иттрий-90 (Y-90) Зевалин. Следуйте подробным инструкциям для подготовки из радиоактивно меченного зевалина.

Необходимые материалы не входят в комплект:

1. Раствор хлоридных стерильных иттрия-90
2. Три стерильных пластиковых шприца объемом 1 мл
3. Один стерильный пластиковый шприц на 3 мл
4. Два стерильных пластиковых шприца на 10 мл с иглами 18-20 G
5. ITLC кремнеземные гелевые полоски
6. 0,9% Натрий Хлорид водный раствор для хроматографический растворитель
7. Развивающая камера для хроматографии
8. Подходящий аппарат для подсчета радиоактивности
9. Фильтр, 0,22 микрометра, с низким содержанием белка
10. Соответствующее акриловое экранирование для реакционного флакона и шприц для Y-90

Метод

1. Разрешить содержимое охлажденного набора зевалина Y-90 (Факлон зевалина, флакон с ацетатом натрия 50 мМ и буферный флакон с составом) комнатная температура.
2. Поместите пустой флакон реакции в соответствующий акриловый щит.
3. Определите количество каждого необходимого компонента:
   • Рассчитайте объем хлорида Y-90, эквивалентный 40 мКи на основе концентрации активности запаса хлоридов Y-90.
   • Объем необходимого раствора ацетата натрия 50 мМ составляет 1,2 умножается объем раствора хлорида Y-90, определенный на шаге 3.a выше.
   • Рассчитайте объем буфера состава, необходимый для довести содержимое флакона реакции до конечного объема 10 мл .
4. Перенесите рассчитанный объем 50 мМ ацетата натрия к пустому флакону реакции. Покройте всю внутреннюю поверхность реакционного флакона нежной инверсией или прокаткой.
5. Перенесите 40 мКи хлорида Y-90 в реакционный флакон с использованием акрилового шприца. Смешайте два решения с помощью нежной инверсии или катится.
6. Переложите 1,3 мл зевалина (ибритумомаб тиуксетан) в реакционный флакон. Не встряхивайте и не перемешивайте содержимое флакона.
7. Позвольте реакции маркировки продолжаться в комнате температура в течение 5 минут. Более короткое или более длительное время реакции может отрицательно изменить конечный маркированный продукт.
8. Немедленно после 5-минутного инкубационного периода перенести рассчитанный объем буфера состава из шага 3.c. к реакционный флакон. Аккуратно добавьте буфер состава вниз по стороне реакции флакон. При необходимости выведите равный объем воздуха для нормализации давления.
9. Измерьте конечный продукт для общей активности, используя a система калибровки радиоактивности подходит для измерения Y-90.
10. Используя предоставленные этикетки, запишите дату и время подготовки, общая активность и объем, а также дата и время истечение срока годности и прикрепление этих этикеток к экранированному контейнеру для реактивных флаконов.
11. Доза пациента: рассчитать объем, необходимый для Y-90 доза зевалина. Снять необходимое объем из реакционного флакона. Анализ шприца в калибраторе дозы подходит для измерения Y-90. Измеренная доза должна быть в пределах 10% предписанная доза Y-90 зевалина и не должен превышать 32 мКи (1184 МБк). Используя предоставленные этикетки, запишите идентификатор пациента, общую активность и объем и дата и время истечения срока действия, и прикрепить эти этикетки к шприц и экранированный контейнер для дозы.
12. Определить радиохимическую чистоту.
13. Хранить иттрий-90 зевалин при 2-8 ° C (36-46 ° F) до использования и вводить в течение 8 часов после радиоактивной метки. Непосредственно перед введение, анализ шприца и содержимого с использованием радиоактивности калибровочная система подходит для измерения Y-90.

Процедура определения радиохимической чистоты

Используйте следующие процедуры для радиоактивной метки Y-90 Зевалин:

1. Поместите небольшую каплю зевалина Y-90 в начале ITLC кремнеземная гелевая полоска.
2. Поместите полосу силикагеля ITLC в хроматографию камера с происхождением внизу и растворителем спереди сверху. Разрешить растворитель (0,9% NaCl) для миграции не менее 5 см от нижней части полосы. Снимите полосу с камеры и разрежьте полоску пополам. Посчитайте каждую половину полоса из силикагеля ITLC на одну минуту (CPM) с подходящим счетом аппарат.
3. Рассчитайте процент RCP следующим образом:
   

   % RCP =	CMP нижняя половина	х 100
   	CPM нижняя половина + CPM верхняя половина

4. Повторите процедуру ITLC, если радиохимическая чистота <95%. Если повторное тестирование подтверждает, что радиохимическая чистота составляет <95%, сделайте не вводить дозу зевалина Y-90.

Радиационная дозиметрия

Во время клинических испытаний с зевалином оценки поглощенные излучением дозы для зевалина Y-90 выполнялись с использованием последовательного целого изображения тела и программа MIRDOSE 3. Расчетное излучение поглощенные дозы для органов и костного мозга в ходе терапии зевалином Режим обобщен в таблице 1. Оценки поглощенной дозы для нижней большой кишечник, верхняя часть толстой кишки и тонкая кишка были модифицированы стандартный вывод MIRDOSE 3 для учета предположения о том, что активность есть внутри стенки кишечника, а не содержимого кишечника.

Таблица 1: Расчетные дозы, поглощенные радиацией, от Y-90 Зевалин

Никто.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Серьезные инфузионные реакции

Смотрите также предписывающую информацию для ритуксимаба.

Ритуксимаб, один или как компонент зевалина режим лечения может вызвать серьезные, в том числе смертельные, инфузионные реакции. Эти реакции обычно происходят во время первой инфузии ритуксимаба со временем до начала от 30 до 120 минут. Признаки и симптомы тяжелых инфузионных реакций может включать крапивницу, гипотензию, ангионевротический отек, гипоксию, бронхоспазм легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, миокард инфаркт, фибрилляция желудочков и кардиогенный шок. Временно медленно или прервать инфузию ритуксимаба для менее серьезных инфузионных реакций. Немедленно прекратить прием ритуксимаба и зевалина Y-90 для тяжелой инфузии реакции. Управляйте Ритуксаном / Зевалином только на объектах, где есть немедленный доступ к реанимационным мерам доступно.

Длительные и тяжелые цитопении

Цитопении с отсроченным началом и длительной продолжительностью некоторые осложняются кровоизлиянием и тяжелой инфекцией, являются наиболее распространенными тяжелыми побочные реакции зевалинового терапевтического режима. При использовании в соответствии с рекомендуемые дозы, случаи тяжелой тромбоцитопении и нейтропении больше у пациентов с легкой базовой тромбоцитопенией (≥ 100 000 но ≤ 149 000 / мм³) по сравнению с таковыми с нормальным тромбоцитом предварительной обработки считает. Тяжелые цитопении сохраняются более 12 недель после администрация может произойти. Мониторинг полных показателей крови (CBC) и тромбоцитов подсчитывает после режима лечения зевалином еженедельно до восстановления уровня или как клинически показано..

Не применять режим лечения зевалином пациенты с поражением ≥ 25% лимфомы и / или нарушением костного мозга резерв. Мониторинг пациентов на наличие цитопений и их осложнений (например,., лихорадить нейтропения, кровоизлияние) на срок до 3 месяцев после применения зевалина терапевтический режим. Избегайте использования лекарств, которые мешают функции тромбоцитов или коагуляция по терапевтическому режиму зевалина.

Тяжелые кожные и слизистые реакции

Мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, буллезный дерматит и эксфолиативный дерматит, некоторые смертельно, были зарегистрированы в постмаркетинговом опыте. Время их появления реакции были переменными, от нескольких дней до 4 месяцев после введение Зевалина терапевтического режима. Прекратите лечение зевалином режим у пациентов, испытывающих тяжелую кожную или слизистую реакцию.

Измененное биораспределение

В постмаркетинговом реестре, предназначенном для сбора изображения биораспределения и другая информация в зарегистрированных случаях изменения биораспределения было зарегистрировано 12 (1,3%) пациентов с измененным биораспределением Зарегистрировано 953 пациента.

Риск развития миелодиспластического синдрома, лейкемии и др Другие злокачественные новообразования

Доза облучения в результате терапевтического воздействия Зевалин с радиоактивной меткой Y-90 может привести к вторичным злокачественным новообразованиям.

Миелодиспластический синдром (МДС) и / или острый миелогенный лейкемия (ОМЛ) была отмечена у 5,2% (11/211) пациентов с рецидивом или рефрактерный НХЛ, включенный в клинические исследования и 1,5% (8/535) пациентов включены в исследование расширенного доступа со средним последующим наблюдением 6,5 и 4,4 лет соответственно. Среди 19 зарегистрированных случаев среднее время до постановки диагноза MDS или AML было 1,9 года после лечения препаратом Зевалин режим; однако совокупная заболеваемость продолжает увеличиваться.

Среди 204 пациентов, получавших Y-90 зевалин, следуют химиотерапия первой линии, 26 (12,7%) пациентов в группе Зевалина развили второе первичное злокачественное новообразования по сравнению с 14 (6,8%) пациентов в контрольной группе. Семь пациентов (3,4%, 7/204) были диагностированы с MDS / AML после получения Зевалин по сравнению с одним пациентом (0,5%, 1/205) в контрольной группе, с среднее наблюдение 7,3 года. Смертность от второго первичного злокачественного новообразования включена 8 (3,9%) пациентов в группе зевалина по сравнению с 3 (1,5%) пациентами в рычаг управления. Смертность от MDS / AML включала пять (2,5%) пациентов с зевалином рука по сравнению с пациентами в контрольной группе.

Экстравация

Внимательно следите за пациентами на предмет наличия экстравазации во время инфузии зевалина. Немедленно прекратить инфузию, если признаки или симптомы экстравазации возникают и возобновляются в другой конечности.

Риски иммунизации

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами следование режиму лечения зевалином не изучалось. Не делайте вводить живые вирусные вакцины пациентам, которые недавно получили зевалин. Способность генерировать иммунный ответ на любую вакцину после зевалина режим лечения не был изучен.

Меры предосторожности при радионуклиде

Во время и после радиоактивной метки зевалин с Y-90 минимизировать облучение пациентов и медицинского персонала, последовательно с институциональной хорошей практикой радиационной безопасности и управления пациентами процедуры.

Эмбрио-фетальная токсичность

Исходя из своей радиоактивности, зевалин Y-90 может вызывать плод вред при введении беременной женщине. Если Зевалин терапевтический режим вводится во время беременности, пациент должен быть проинформирован о потенциальная опасность для плода. Консультирование женщин с детородным потенциалом для использования адекватная контрацепция минимум на двенадцать месяцев.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Исследования канцерогенности и мутогенности не проводились проводится. Однако радиация является потенциальным канцерогеном и мутагеном.

Не было проведено исследований на животных, чтобы определить влияние зевалина на фертильность у мужчин или женщин. В клинических исследованиях Терапевтический режим зевалина приводит к значительной дозе облучения яички: доза облучения яичников не установлена. Существует потенциальный риск, что зевалин терапевтический режим может вызывать токсические эффекты на мужской и женский гонады. Эффективно методы контрацепции следует использовать во время лечения и до 12 месяцев следуя терапевтическому режиму зевалина.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность Категория D

Сводка рисков

Исходя из своей радиоактивности, зевалин Y-90 может вызывать плод вред при введении беременной женщине.

Известно, что иммуноглобулины проникают через плаценту. Там не являются адекватными и хорошо контролируемыми исследованиями у беременных женщин. Животное репродуктивно-токсикологические исследования зевалина не проводились.

Посоветуйте женщинам детородного потенциала использовать их адекватно контрацепция минимум двенадцать месяцев. Информируйте женщин, которые забеременеют при получении зевалина о потенциальных рисках плода.

Сестринские матери

Поскольку человеческий IgG выделяется с грудным молоком, это так ожидал, что Зевалин будет присутствовать в материнском молоке. Из-за потенциала для побочных реакций у грудных детей от Y-90 Зевалин, решение должно быть быть сделано, чтобы прекратить уход или не применять терапевтический зевалин режим, принимая во внимание важность препарата для матери.

Детская использования

Безопасность и эффективность Зевалина не были установлено у педиатрических пациентов.

Гериатрическое использование

Из 349 пациентов с рецидивирующим / рефрактерным лечением НХЛ терапевтический режим зевалина в клинических исследованиях составил 38% (132 пациента) возраст 65 лет и старше, в то время как 12% (41 пациент) были в возрасте 75 лет и старше.

Из 414 пациентов, включенных в исследование 4 (Зевалин следует химиотерапия первой линии) 206 пациентов получили зевалин. Из этих пациентов 14% (29 пациентов) было 65 лет и старше, в то время как 2% (4 пациента) были 75 лет и старше. В контрольной группе 10% (21 пациент) были 65 лет или старше и 0% (0 пациенты) были 75 лет или старше.

Никаких общих различий в безопасности или эффективности не было наблюдается между этими субъектами и более молодыми субъектами, но с большей чувствительностью некоторых пожилых людей нельзя исключать.

БОКОВЫЕ ЭФФЕКТЫ

Следующие серьезные побочные реакции обсуждаются в более подробная информация в других разделах этикетки:

• Серьезные инфузионные реакции.
• Длительные и тяжелые цитопении.
• Тяжелые кожные и слизистые реакции.
• Лейкемия и миелодиспластический синдром.

Наиболее распространенные побочные реакции зевалина цитопении, усталость, назофарингит, тошнота, боль в животе, астения, кашель диарея и гипертермия.

Наиболее серьезные побочные реакции зевалина длительные и тяжелые цитопении (тромбоцитопения, анемия, лимфопения) нейтропения) и вторичные злокачественные новообразования.

Потому что режим лечения зевалином включает в себя использование ритуксимаба, см. предписывающую информацию для ритуксимаба.

Опыт клинических испытаний

Потому что клинические испытания проводятся под разными состояния, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях препарата нельзя напрямую сравнивать со показателями клинических испытаний другого препарата и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Представленные данные о безопасности отражают воздействие зевалина в 349 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным, низкосортным, фолликулярным или трансформированным НХЛ в 5 исследованиях (4 одиночных руки и 1 рандомизированный) и в 206 пациентах с ранее не леченный фолликулярный НХЛ в рандомизированном исследовании (исследование 4) кто получил любую часть терапевтического режима зевалина. Данные о безопасности отражать воздействие зевалина у 270 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным НХЛ с количеством тромбоцитов ≥ 150 000 / мм³, которые получили 0,4 мКи / кг (14,8 МБк / кг) Y-90 Зевалин (группа 1 в таблице 4), 65 пациентов с рецидивом или рефрактерностью НХЛ с количеством тромбоцитов ≥ 100 000, но ≤ 149 000 / мм³, которые получили 0,3 мКи / кг (11,1 МБк / кг) зевалина Y-90 (группа 2 в таблице 4) и 204 пациента с ранее необработанным НХЛ с количеством тромбоцитов ≥ 150 000 / мм³ кто получил 0,4 мКи / кг (14,8 МБк / кг) зевалина Y-90; все пациенты получили единый курс зевалина.

В таблице 2 показана выбранная частота побочных реакций показатели у пациентов, получавших какую-либо часть терапевтического режима зевалина (n = 206) или без дальнейшей терапии (n = 203) после химиотерапии первой линии (исследование 4).

Таблица 2: Заболеваемость на пациента (%) от Selecteda Seblantic Реакции, происходящие у ≥ 5% пациентов с ранее не получавшими лечения Фолликулярный НХЛ, обработанный терапевтическим режимом зевалина

Таблица 3 показывает гематологическую токсичность в 349 Пациенты, получавшие зевалин, с рецидивирующим или рефрактерным, низкосортным, фолликулярным или трансформированным B-клетка НХЛ. Гематологическая токсичность 2-4 степени наблюдалась у 86% обработанных зевалином пациентов.

Таблица 3: Заболеваемость на пациента (%) гематологической Неблагоприятные реакции у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным низкосортным фолликулярным или Трансформированный B-Cell НХЛ^a (N = 349)

Длительные и тяжелые цитопении

Пациенты в клинических исследованиях не были допущены получать гемопоэтические факторы роста за 2 недели до введения терапевтического режима зевалина.

Частота и продолжительность тяжелой гематологической токсичности у ранее пролеченных пациентов НХЛ (N = 335) и у ранее не получавших лечения пациентов (Исследование 4) получение зевалина Y-90 показано в таблице 4.

Таблица 4: Тяжелая гематологическая токсичность у пациентов Получение Зевалина

Цитопении были более серьезными и более продолжительными среди одиннадцать (5%) пациентов, получавших зевалин после флударабина первой линии или а режим химиотерапии, содержащий флударабин, по сравнению с пациентами, получающими нефлударабинсодержащие схемы. Среди этих одиннадцати пациентов медиана тромбоцитар надир составлял 13 000 / мм³ со средней продолжительностью тромбоцитов ниже 50000 / мм³ 56 дней и среднее время извлечения тромбоцитов из надира в Токсичность 1 степени или исходная линия составляла 35 дней. Медиана АНК составила 355 / мм³, с средняя продолжительность АНК ниже 1000 / мм³ 37 дней и среднее время для АНК восстановление от надира до токсичности 1 степени или исходного уровня составило 20 дней.

Среднее время до цитопении было одинаковым у пациентов с рецидивирующим / рефрактерным НХЛ и теми, кто завершает химиотерапию первой линии, с средний надир АНК через 61-62 дня, надир тромбоцитов через 49-53 дня и гемоглобин надир через 68-69 дней после введения Y-90-Зевалина.

Информация об использовании гемопоэтического фактора роста и переливания тромбоцитов основаны на 211 пациентах с рецидивирующим / рефрактерным НХЛ и 206 пациентов после химиотерапии первой линии. Филграстим был отдан 13% пациенты и эритропоэтин до 8% с рецидивирующим или рефрактерным заболеванием; 14% из пациенты, получавшие зевалин после химиотерапии первой линии, получали гранулоцитарную колонию стимулирующие факторы и 5% получили эритопоэзимулирующие агенты. Тромбоциты переливания были даны примерно 22% всех пациентов, получавших зевалин. Переливание эритроцитов было дано 20% пациентов с рецидивом или рефрактерный НХЛ и 2% пациентов, получавших зевалин после первой линии химиотерапия.

Инфекции

У рецидивирующих или рефрактерных пациентов НХЛ инфекции произошло у 29% из 349 пациентов в течение первых 3 месяцев после начала Терапевтический режим зевалина и у 3% развились серьезные инфекции (мочевые пути инфекция, фебрильная нейтропения, сепсис, пневмония, целлюлит, колит диарея, остеомиелит и инфекции верхних дыхательных путей). Опасные для жизни инфекции были зарегистрированы в 2% (сепсис, эмпиема, пневмония, фебрильная нейтропения, лихорадка и холангит, связанный с желчным стентом). С 3 через месяцы до 4 лет после лечения зевалином у 6% пациентов развились инфекции; 2% были серьезными (инфекция мочевыводящих путей, бактериальная или вирусная пневмония, фебрил нейтропения, перихилар инфильтрат, перикардит и внутривенное введение лекарств вирусный гепатит) и 1% были опасными для жизни инфекциями (бактериальная пневмония, респираторные заболевания и сепсис).

При введении после химиотерапии первой линии (Таблица 2), инфекции 3-4 степени произошли у 8% пациентов, получавших зевалин, и в 2% контролей и включены нейтропенический сепсис (1%), бронхит, катетер сепсис, дивертикулит, опоясывающий лишай, грипп, нижние дыхательные пути инфекция, синусит и инфекции верхних дыхательных путей.

Лейкемия и миелодиспластический синдром

Среди 746 пациентов с рецидивирующим / рефрактерным НХЛ, 19 (2,6%) у пациентов развился MDS / AML со средним наблюдением 4,4 года. общая частота MDS / AML среди 211 пациентов, включенных в клиническую исследования составили 5,2% (11/211), со средним последующим наблюдением 6,5 лет и средним временем до развития MDS / AML 2,9 года. Кумулятивный Каплан-Мейер оценивается частота MDS / вторичного лейкоза в этой популяции пациентов составила 2,2% при 2 лет и 5,9% в 5 лет. Частота MDS / AML среди 535 пациентов в программы расширенного доступа составляли 1,5% (8/535) со средним последующим наблюдением 4,4 годы и среднее время до развития MDS / AML 1,5 года. Несколько были описаны цитогенетические нарушения, чаще всего с участием хромосом 5 и / или 7. Риск MDS / AML не был связан с количеством предыдущих лечение (0-1 против 2-10).

Среди 204 пациентов, получавших Y-90-Зевалин, следуют лечение первой линии, у 7 (3%) пациентов развился MDS / AML примерно между 2 до 7 лет после введения зевалина.

Постмаркетинговый опыт

Были выявлены следующие побочные реакции при использовании после одобрения режима лечения зевалином в гематологическом режиме злокачественные новообразования. Потому что об этих реакциях сообщается добровольно от население неопределенного размера, не всегда можно надежно оценить их частота или установление причинно-следственной связи с воздействием наркотиков. Решения включить эти реакции в маркировку обычно основаны на одном или нескольких из них следующие факторы: (1) серьезность реакции, (2) частота сообщение или (3) сила причинно-следственной связи с терапевтическим препаратом зевалина режим.

• Кожные и слизисто-кожные реакции: эритема мультиформ, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллез дерматит и эксфолиативный дерматит.
• Эритема и изъязвление в месте инфузии экстравазация.
• Радиационная травма тканей вблизи участков лимфоматозного участие в течение месяца после администрации Зевалина.

Иммуногенность

Как и у всех терапевтических белков, есть потенциал для иммуногенности. Частота образования антител сильно зависит от чувствительность и специфичность анализа. Кроме того, наблюдается частота позитивности антител (включая нейтрализующие антитела) в анализе может зависеть от нескольких факторов, включая методологию анализа, обработку образца сроки сбора образцов, сопутствующие лекарства и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты HAMA / HACA с зевалином режим лечения с частотой антител к другим продуктам может быть вводит в заблуждение.

Данные ответа HAMA и HACA на 446 пациентов из 8 клинические исследования, проведенные в течение 10-летнего периода времени, доступны. В целом, 11/446 (2,5%) имели признаки формирования HAMA (N = 8) или формирования HACA (N = 4). У шести из этих пациентов развился HAMA / HACA после лечения зевалином и 5 были HAMA / HACA положительными на исходном уровне. Из 6, которые были HAMA / HACA положительно, только один был положительным для обоих. Кроме того, у 6 из 11 пациентов HAMA / HACA вернулся к отрицательному в течение 2 недель до 3 месяцев. Ни один пациент не имел повышение уровня HAMA / HACA в конце исследований.

Только 6/446 пациентов (1,3%) имели доказательства образование антител после лечения зевалином, и многие из них вернулся к отрицательному или уменьшился со временем. Эти данные демонстрируют это HAMA / HACA развиваются нечасто, обычно являются переходными и не увеличиваются со временем.

НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Не было проведено никаких официальных исследований взаимодействия лекарств с зевалином. Пациенты, получающие лекарства, которые мешают тромбоциту функция или коагуляция должны иметь более частый лабораторный мониторинг тромбоцитопения.

Беременность Категория D

Сводка рисков

Исходя из своей радиоактивности, зевалин Y-90 может вызывать плод вред при введении беременной женщине.

Известно, что иммуноглобулины проникают через плаценту. Там не являются адекватными и хорошо контролируемыми исследованиями у беременных женщин. Животное репродуктивно-токсикологические исследования зевалина не проводились.

Посоветуйте женщинам детородного потенциала использовать их адекватно контрацепция минимум двенадцать месяцев. Информируйте женщин, которые забеременеют при получении зевалина о потенциальных рисках плода.

Следующие серьезные побочные реакции обсуждаются в более подробная информация в других разделах этикетки:

• Серьезные инфузионные реакции.
• Длительные и тяжелые цитопении.
• Тяжелые кожные и слизистые реакции.
• Лейкемия и миелодиспластический синдром.

Наиболее распространенные побочные реакции зевалина цитопении, усталость, назофарингит, тошнота, боль в животе, астения, кашель диарея и гипертермия.

Наиболее серьезные побочные реакции зевалина длительные и тяжелые цитопении (тромбоцитопения, анемия, лимфопения) нейтропения) и вторичные злокачественные новообразования.

Потому что режим лечения зевалином включает в себя использование ритуксимаба, см. предписывающую информацию для ритуксимаба.

Опыт клинических испытаний

Потому что клинические испытания проводятся под разными состояния, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях препарата нельзя напрямую сравнивать со показателями клинических испытаний другого препарата и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Представленные данные о безопасности отражают воздействие зевалина в 349 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным, низкосортным, фолликулярным или трансформированным НХЛ в 5 исследованиях (4 одиночных руки и 1 рандомизированный) и в 206 пациентах с ранее не леченный фолликулярный НХЛ в рандомизированном исследовании (исследование 4) кто получил любую часть терапевтического режима зевалина. Данные о безопасности отражать воздействие зевалина у 270 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным НХЛ с количеством тромбоцитов ≥ 150 000 / мм³, которые получили 0,4 мКи / кг (14,8 МБк / кг) Y-90 Зевалин (группа 1 в таблице 4), 65 пациентов с рецидивом или рефрактерностью НХЛ с количеством тромбоцитов ≥ 100 000, но ≤ 149 000 / мм³, которые получили 0,3 мКи / кг (11,1 МБк / кг) зевалина Y-90 (группа 2 в таблице 4) и 204 пациента с ранее необработанным НХЛ с количеством тромбоцитов ≥ 150 000 / мм³ кто получил 0,4 мКи / кг (14,8 МБк / кг) зевалина Y-90; все пациенты получили единый курс зевалина.

В таблице 2 показана выбранная частота побочных реакций показатели у пациентов, получавших какую-либо часть терапевтического режима зевалина (n = 206) или без дальнейшей терапии (n = 203) после химиотерапии первой линии (исследование 4).

Таблица 2: Заболеваемость на пациента (%) от Selecteda Seblantic Реакции, происходящие у ≥ 5% пациентов с ранее не получавшими лечения Фолликулярный НХЛ, обработанный терапевтическим режимом зевалина

Таблица 3 показывает гематологическую токсичность в 349 Пациенты, получавшие зевалин, с рецидивирующим или рефрактерным, низкосортным, фолликулярным или трансформированным B-клетка НХЛ. Гематологическая токсичность 2-4 степени наблюдалась у 86% обработанных зевалином пациентов.

Таблица 3: Заболеваемость на пациента (%) гематологической Неблагоприятные реакции у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным низкосортным фолликулярным или Трансформированный B-Cell НХЛ^a (N = 349)

Длительные и тяжелые цитопении

Пациенты в клинических исследованиях не были допущены получать гемопоэтические факторы роста за 2 недели до введения терапевтического режима зевалина.

Частота и продолжительность тяжелой гематологической токсичности у ранее пролеченных пациентов НХЛ (N = 335) и у ранее не получавших лечения пациентов (Исследование 4) получение зевалина Y-90 показано в таблице 4.

Таблица 4: Тяжелая гематологическая токсичность у пациентов Получение Зевалина

Цитопении были более серьезными и более продолжительными среди одиннадцать (5%) пациентов, получавших зевалин после флударабина первой линии или а режим химиотерапии, содержащий флударабин, по сравнению с пациентами, получающими нефлударабинсодержащие схемы. Среди этих одиннадцати пациентов медиана тромбоцитар надир составлял 13 000 / мм³ со средней продолжительностью тромбоцитов ниже 50000 / мм³ 56 дней и среднее время извлечения тромбоцитов из надира в Токсичность 1 степени или исходная линия составляла 35 дней. Медиана АНК составила 355 / мм³, с средняя продолжительность АНК ниже 1000 / мм³ 37 дней и среднее время для АНК восстановление от надира до токсичности 1 степени или исходного уровня составило 20 дней.

Среднее время до цитопении было одинаковым у пациентов с рецидивирующим / рефрактерным НХЛ и теми, кто завершает химиотерапию первой линии, с средний надир АНК через 61-62 дня, надир тромбоцитов через 49-53 дня и гемоглобин надир через 68-69 дней после введения Y-90-Зевалина.

Информация об использовании гемопоэтического фактора роста и переливания тромбоцитов основаны на 211 пациентах с рецидивирующим / рефрактерным НХЛ и 206 пациентов после химиотерапии первой линии. Филграстим был отдан 13% пациенты и эритропоэтин до 8% с рецидивирующим или рефрактерным заболеванием; 14% из пациенты, получавшие зевалин после химиотерапии первой линии, получали гранулоцитарную колонию стимулирующие факторы и 5% получили эритопоэзимулирующие агенты. Тромбоциты переливания были даны примерно 22% всех пациентов, получавших зевалин. Переливание эритроцитов было дано 20% пациентов с рецидивом или рефрактерный НХЛ и 2% пациентов, получавших зевалин после первой линии химиотерапия.

Инфекции

У рецидивирующих или рефрактерных пациентов НХЛ инфекции произошло у 29% из 349 пациентов в течение первых 3 месяцев после начала Терапевтический режим зевалина и у 3% развились серьезные инфекции (мочевые пути инфекция, фебрильная нейтропения, сепсис, пневмония, целлюлит, колит диарея, остеомиелит и инфекции верхних дыхательных путей). Опасные для жизни инфекции были зарегистрированы в 2% (сепсис, эмпиема, пневмония, фебрильная нейтропения, лихорадка и холангит, связанный с желчным стентом). С 3 через месяцы до 4 лет после лечения зевалином у 6% пациентов развились инфекции; 2% были серьезными (инфекция мочевыводящих путей, бактериальная или вирусная пневмония, фебрил нейтропения, перихилар инфильтрат, перикардит и внутривенное введение лекарств вирусный гепатит) и 1% были опасными для жизни инфекциями (бактериальная пневмония, респираторные заболевания и сепсис).

При введении после химиотерапии первой линии (Таблица 2), инфекции 3-4 степени произошли у 8% пациентов, получавших зевалин, и в 2% контролей и включены нейтропенический сепсис (1%), бронхит, катетер сепсис, дивертикулит, опоясывающий лишай, грипп, нижние дыхательные пути инфекция, синусит и инфекции верхних дыхательных путей.

Лейкемия и миелодиспластический синдром

Среди 746 пациентов с рецидивирующим / рефрактерным НХЛ, 19 (2,6%) у пациентов развился MDS / AML со средним наблюдением 4,4 года. общая частота MDS / AML среди 211 пациентов, включенных в клиническую исследования составили 5,2% (11/211), со средним последующим наблюдением 6,5 лет и средним временем до развития MDS / AML 2,9 года. Кумулятивный Каплан-Мейер оценивается частота MDS / вторичного лейкоза в этой популяции пациентов составила 2,2% при 2 лет и 5,9% в 5 лет. Частота MDS / AML среди 535 пациентов в программы расширенного доступа составляли 1,5% (8/535) со средним последующим наблюдением 4,4 годы и среднее время до развития MDS / AML 1,5 года. Несколько были описаны цитогенетические нарушения, чаще всего с участием хромосом 5 и / или 7. Риск MDS / AML не был связан с количеством предыдущих лечение (0-1 против 2-10).

Среди 204 пациентов, получавших Y-90-Зевалин, следуют лечение первой линии, у 7 (3%) пациентов развился MDS / AML примерно между 2 до 7 лет после введения зевалина.

Постмаркетинговый опыт

Были выявлены следующие побочные реакции при использовании после одобрения режима лечения зевалином в гематологическом режиме злокачественные новообразования. Потому что об этих реакциях сообщается добровольно от население неопределенного размера, не всегда можно надежно оценить их частота или установление причинно-следственной связи с воздействием наркотиков. Решения включить эти реакции в маркировку обычно основаны на одном или нескольких из них следующие факторы: (1) серьезность реакции, (2) частота сообщение или (3) сила причинно-следственной связи с терапевтическим препаратом зевалина режим.

• Кожные и слизисто-кожные реакции: эритема мультиформ, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллез дерматит и эксфолиативный дерматит.
• Эритема и изъязвление в месте инфузии экстравазация.
• Радиационная травма тканей вблизи участков лимфоматозного участие в течение месяца после администрации Зевалина.

Иммуногенность

Как и у всех терапевтических белков, есть потенциал для иммуногенности. Частота образования антител сильно зависит от чувствительность и специфичность анализа. Кроме того, наблюдается частота позитивности антител (включая нейтрализующие антитела) в анализе может зависеть от нескольких факторов, включая методологию анализа, обработку образца сроки сбора образцов, сопутствующие лекарства и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты HAMA / HACA с зевалином режим лечения с частотой антител к другим продуктам может быть вводит в заблуждение.

Данные ответа HAMA и HACA на 446 пациентов из 8 клинические исследования, проведенные в течение 10-летнего периода времени, доступны. В целом, 11/446 (2,5%) имели признаки формирования HAMA (N = 8) или формирования HACA (N = 4). У шести из этих пациентов развился HAMA / HACA после лечения зевалином и 5 были HAMA / HACA положительными на исходном уровне. Из 6, которые были HAMA / HACA положительно, только один был положительным для обоих. Кроме того, у 6 из 11 пациентов HAMA / HACA вернулся к отрицательному в течение 2 недель до 3 месяцев. Ни один пациент не имел повышение уровня HAMA / HACA в конце исследований.

Только 6/446 пациентов (1,3%) имели доказательства образование антител после лечения зевалином, и многие из них вернулся к отрицательному или уменьшился со временем. Эти данные демонстрируют это HAMA / HACA развиваются нечасто, обычно являются переходными и не увеличиваются со временем.

Тяжелые цитопении, которые могут потребовать поддержки стволовых клеток произошли в дозах, превышающих рекомендуемую максимальную общую дозу 32 мКи (1184 МБк).

В клинических исследованиях введение зевалина режим лечения привел к устойчивому истощению циркулирующих В-клеток. В через четыре недели среднее число циркулирующих В-клеток было нулевым (диапазон 0-1084 / мм³). Восстановление В-клеток началось примерно через 12 недель после лечения, и средний уровень В-клеток находился в пределах нормы (от 32 до 341 / мм³) на 9 месяцев после лечения. Средние уровни IgG и IgA в сыворотке оставались в пределах нормы диапазон в течение периода истощения В-клеток. Медианные уровни IgM в сыворотке упал ниже нормы (средний 49 мг / дл, диапазон 13-3990 мг / дл) после лечения и восстановился до нормальных значений через 6 месяцев после терапии.

Фармакокинетические и биораспределительные исследования были выполняется с использованием ин-111 зевалина (5 мКи [185 МБк] ин-111, 1,6 мг ибритумомаба tiuxetan). В раннем исследовании, предназначенном для оценки необходимости предварительного введения из немаркированных антител только 18% известных мест заболевания были имитированы, когда В-111 Зевалин вводили без немеченых ибритумомабов. Когда предшествует немаркированный ибритумомаб (1,0 мг / кг или 2,5 мг / кг), In-111 Зевалин обнаружил 56% и 92% известных участков заболевания соответственно. Эти исследования были проведены с Терапевтический режим зевалина, который включал немеченый ибритумомаб.

В фармакокинетических исследованиях пациентов, получающих Терапевтический режим зевалина, средний эффективный период полураспада для активности Y-90 в кровь составляла 30 часов, а средняя площадь под долей введенной активности (FIA) против. Кривая времени в крови составила 39 часов. За 7 дней медиана составляет 7,2% введенная активность выводится с мочой.