Teglutik

Теглутик показан для продления жизни или времени до искусственной вентиляции легких у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом (БАС).

Клинические испытания показали, что Teglutik расширяет выживаемость пациентов с БАС. Выживание определялось как пациенты, которые были живы, не интубированы для искусственной вентиляции легких и без трахеотомии.

Нет никаких доказательств того, что Теглутик оказывает терапевтическое влияние на двигательную функцию, функцию легких, фасцикуляцию, мышечную силу и моторные симптомы. Теглутик не был доказан как эффективный на поздних стадиях БАС

Безопасность и эффективность Teglutik был изучен только в ALS. Поэтому Teglutik не следует использовать у пациентов с любой другой формой заболевания двигательных нейронов.

Лечение теглутиком должно начинаться только врачами-специалистами, имеющими опыт лечения заболеваний двигательных нейронов.

Дозировка

Рекомендуемая суточная доза для взрослых или пожилых людей составляет 100 мг (50 мг каждые 12 часов).

От более высоких суточных доз нельзя ожидать значительного увеличения пользы.

Особые группы населения

Нарушение функции почек

Теглутик не рекомендуется для применения у пациентов с нарушениями функции почек, так как исследования в повторных дозах не проводились в этой группе населения.

Пожилые люди

На основании фармакокинетических данных нет специальных инструкций по применению теглутика в этой группе населения.

Нарушение функции печени

4 и 5.2

Детская популяция

Теглутик не рекомендуется для использования в педиатрической популяции из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности рилузола при любых нейродегенеративных заболеваниях, возникающих у детей или подростков.

Способ применения

Устное использование

Печеночная недостаточность

Рилузол следует назначать с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени в анамнезе или пациентам со слегка повышенными трансаминазами в сыворотке (ALT / SGPT; AST / SGOT до 3-х раз выше верхнего предела нормального диапазона (ULN)), билирубин и / или уровни гамма-глутамилтрансферазы (GGT). Базовое повышение нескольких функциональных тестов печени (особенно повышенного билирубина) должно исключать использование рилузола.

Из-за риска развития гепатита следует измерять сывороточные трансаминазы, включая ALT, до и во время терапии рилузолом. ALT следует измерять каждый месяц в течение первых 3 месяцев лечения, каждые 3 месяца в течение оставшейся части первого года и периодически после этого. Уровни ALT следует измерять чаще у пациентов, у которых развиваются повышенные уровни ALT.

Рилузол следует прекратить, если уровни ALT увеличиваются в 5 раз по сравнению с ULN. Нет опыта снижения дозы или повторного вызова у пациентов, у которых развилось увеличение ALT до 5 раз ULN. Повторное введение рилузола пациентам в этой ситуации не может быть рекомендовано.

Нейтропения

Пациенты должны быть предупреждены, чтобы сообщать о любых лихорадочных заболеваниях своим врачам. Сообщение о лихорадочной болезни должно побудить врачей проверить количество лейкоцитов и прекратить прием рилузола в случае нейтропении.

Интерстициальная болезнь легких

Случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы у пациентов, получавших рилузол, некоторые из них были тяжелыми. Если развиваются респираторные симптомы, такие как сухой кашель и / или одышка, следует провести рентгенографию грудной клетки, а в случае результатов, свидетельствующих о интерстициальном заболевании легких (например,. двусторонние диффузные помутнения легких), рилузол следует немедленно прекратить. В большинстве зарегистрированных случаев симптомы исчезли после прекращения приема лекарственного средства и симптоматического лечения.

Почечная недостаточность

Исследования в повторных дозах не проводились у пациентов с нарушениями функции почек.

Пациентов следует предупредить о возможности головокружения или головокружения, а также рекомендовать не водить машину и не работать с ней, если эти симптомы возникают.

Не было проведено исследований влияния на способность управлять автомобилем и пользоваться машинами.

Краткое описание профиля безопасности

В III фазе клинических исследований, проведенных на пациентах с БАС, получавших рилузол, наиболее частыми побочными реакциями были астения, тошнота и нарушения функции печени.

Табличная сводка побочных реакций

Нежелательные эффекты, ранжированные по частоте, перечислены ниже с использованием следующего соглашения: очень распространенный (> 1/10), общий (> 1/100 до <1/10), необычный (> 1/1000 до <1/100), редкий (> 1/10000 до <1/1000), очень редкий (<1/1).

Описание выбранных побочных реакций

Гепато-желчные расстройства

Увеличение аланинаминотрансферазы обычно появлялось в течение 3 месяцев после начала терапии рилузолом; они обычно были переходными, и уровни возвращались ниже вдвое по сравнению с ULN через 2-6 месяцев, пока лечение продолжалось. Эти увеличения могут быть связаны с желтухой. У пациентов (n = 20) из клинических исследований с увеличением ALT более чем в 5 раз по сравнению с ULN лечение было прекращено, и в большинстве случаев уровни вернулись к ULN менее чем в 2-4 раза.

Данные исследования показывают, что азиатские пациенты могут быть более восприимчивыми к нарушениям функции печени - 3,2% (194/5995) азиатских пациентов и 1,8% (100/5641) кавказских пациентов.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после разрешения лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через схему Желтой карты по адресу: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Фармакотерапевтическая группа: другие препараты для нервной системы, код ATC: N07XX02.

Механизм действия

Хотя патогенез БАС не полностью выяснен, предполагается, что глутамат (первичный возбуждающий нейротрансмиттер в центральной нервной системе) играет роль в гибели клеток при заболевании.

Рилузол предлагается действовать путем ингибирования глутаматных процессов. Способ действия неясен.

Клиническая эффективность и безопасность

В исследовании 155 пациентов были рандомизированы на рилузол 100 мг / день (50 мг два раза в день) или плацебо и наблюдались в течение 12-21 месяца. Среднее время выживания составило 17,7 месяца против 14,9 месяца для рилузола и плацебо соответственно.

В исследовании с диапазоном доз 959 пациентов с БАС были рандомизированы в одну из четырех групп лечения: рилузол 50, 100, 200 мг / день или плацебо и наблюдались в течение 18 месяцев. У пациентов, получавших рилузол 100 мг / день, выживаемость была значительно выше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Эффект рилузола 50 мг / день не был статистически значимым по сравнению с плацебо, и эффект 200 мг / день был по существу сопоставим с эффектом 100 мг / день. Среднее время выживания приблизилось к 16,5 месяцам против 13,5 месяца для рилузола 100 мг / день и плацебо соответственно.

В исследовании параллельной группы, предназначенном для оценки эффективности и безопасности рилузола у пациентов на поздней стадии заболевания, время выживания и двигательная функция при рилузоле существенно не отличались от плацебо. В этом исследовании большинство пациентов имели жизненную емкость менее 60%.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, предназначенном для оценки эффективности и безопасности рилузола у японских пациентов, 204 пациента были рандомизированы на рилузол 100 мг / день (50 мг два раза в день) или плацебо и наблюдались в течение 18 месяцев. В этом исследовании эффективность оценивалась по неспособности ходить в одиночку, потере функции верхних конечностей, трахеостомии, необходимости искусственной вентиляции легких, кормлению желудочной трубкой или смерти. Выживаемость без трахеостомы у пациентов, получавших рилузол, существенно не отличалась от плацебо. Тем не менее, способность этого исследования обнаруживать различия между группами лечения была низкой. Метаанализ, включающий это исследование и описанные выше, показал менее поразительное влияние на выживаемость рилузола по сравнению с плацебо, хотя различия оставались статистически значимыми.

Фармакокинетика рилузола была оценена у здоровых мужчин-добровольцев после однократного перорального введения от 25 до 300 мг и после многократного перорального введения от 25 до 100 мг два раза в день. Уровни плазмы линейно увеличиваются с дозой, а фармакокинетический профиль не зависит от дозы.

При многократном введении дозы (10-дневная обработка при 50 мг рилузола) неизмененный рилузол накапливается в плазме примерно в 2 раза, а устойчивое состояние достигается менее чем за 5 дней.

Поглощение

Рилузол быстро всасывается после перорального приема с максимальными концентрациями в плазме, возникающими в течение 60-90 минут (C_{Максимум}= 173 ± 72 (сd) нг / мл). Около 90% дозы поглощается, а абсолютная биодоступность составляет 60 ± 18%.

Скорость и степень абсорбции снижаются при приеме рилузола с пищей с высоким содержанием жира (снижение C_{Максимум} 44%, снижение AUC на 17%).

Распределение

Рилузол широко распространен по всему телу и, как было показано, проникает через гематоэнцефалический барьер. Объем распределения рилузола составляет около 245 ± 69 л (3,4 л / кг). Рилузол связан с белком примерно на 97% и связывается главным образом с сывороточным альбумином и липопротеинами.

Биотрансформация

Неизмененный рилузол является основным компонентом в плазме и интенсивно метаболизируется цитохромом Р450 и последующей глюкуронидированием. In vitro исследования с использованием препаратов печени человека показали, что цитохром P450 1A2 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме рилузола. Метаболиты, идентифицированные в моче, представляют собой три фенольных производных, один уреидопроизводный и неизмененный рилузол.

Основным метаболическим путем для рилузола является первоначальное окисление цитохромом P450 1A2, продуцирующим N-гидроксирилузол (RPR112512), основным активным метаболитом рилузола. Этот метаболит быстро глюкуроноконъюгируется с O- и N-глюкуронидами.

Ликвидация

Период полувыведения составляет от 9 до 15 часов. Рилузол выводится в основном с мочой.

Общая экскреция с мочой составляет около 90% дозы. Глюкурониды составляли более 85% метаболитов в моче. Только 2% дозы рилузола было восстановлено без изменений в моче.

Особые группы населения

Нарушение функции почек

Нет существенных различий в фармакокинетических параметрах между пациентами с умеренной или тяжелой хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 10 до 50 мл. Мин^-1) и здоровые добровольцы после однократного перорального приема 50 мг рилузола.

Пожилые люди

Фармакокинетические параметры рилузола после многократного введения дозы (4,5 дня лечения при 50 мг рилузола) не затрагиваются у пожилых людей (> 70 лет).

Нарушение функции печени

AUC рилузола после однократного перорального приема 50 мг увеличивается примерно в 1,7 раза у пациентов с легкой хронической печеночной недостаточностью и примерно в 3 раза у пациентов с умеренной хронической печеночной недостаточностью.

Гонка

Клиническое исследование, проведенное для оценки фармакокинетики рилузола и его метаболита N-гидроксирилузола после повторного перорального введения два раза в день в течение 8 дней у 16 здоровых японских и 16 кавказских взрослых мужчин, показало в японской группе более низкое воздействие рилузола (C_{Максимум} 0,85 [90% ДИ 0,68-1,08] и AUC _инф. 0,88 [90% ДИ 0,69-1,13]) и аналогичное воздействие метаболита. Клиническое значение этих результатов не известно.

Рилузол не проявлял потенциала канцерогенности ни у крыс, ни у мышей.

Стандартные тесты на генотоксичность, выполненные с рилузолом, были отрицательными. Испытания основного активного метаболита рилузола дали положительные результаты в двух тестах in vitro. Интенсивное тестирование в семи других стандартах in vitro или in vivo анализы не показали какого-либо генотоксического потенциала метаболита. На основании этих данных и с учетом негативных исследований канцерогенеза рилузола у мышей и крыс генотоксический эффект этого метаболита не считается актуальным для людей.

Снижение параметров эритроцитов и / или изменение параметров печени были отмечены непоследовательно в исследованиях подострой и хронической токсичности на крысах и обезьянах. У собак наблюдалась гемолитическая анемия.

В одном исследовании токсичности отсутствие желтых тел было отмечено при более высокой частоте в яичнике, обработанном по сравнению с контрольными самками крыс. Это изолированное открытие не было отмечено ни в одном другом исследовании или виде.

Все эти результаты были отмечены в дозах, которые были в 2-10 раз выше, чем доза человека 100 мг / день.

У беременной крысы передача ¹⁴C-рилузол через плаценту к плоду был обнаружен. У крыс рилузол снижал частоту беременности и количество имплантаций при уровнях воздействия, по крайней мере, вдвое превышающих системное воздействие на людей, получающих клиническую терапию. В репродуктивных исследованиях на животных пороков развития не наблюдалось.

У кормящих крыс ¹⁴C-рилузол был обнаружен в молоке.