Состав:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Коваленко Светланой Олеговной Последнее обновление 07.04.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Топ 20 лекарств с таким-же применением:
Лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ)
Tam-D® Капсулы (дутастерид и гидрохлорид тамсулозина) показаны для лечения симптоматического ДГПЖ у мужчин с увеличенной простатой.
Ограничения использования
Продукты, содержащие дутастерид, включая Tam-D, не одобрены для профилактики рака простаты.
The recommended dosage of Tam-D is 1 capsule (0.5 mg dutasteride and 0.4 mg tamsulosin hydrochloride) taken once daily approximately 30 minutes after the same meal each day.
The capsules should be swallowed whole and not chewed or opened. Contact with the contents of the Tam-D capsule may result in irritation of the oropharyngeal mucosa.
Tam-D is contraindicated for use in:
- Pregnancy. In animal reproduction and developmental toxicity studies, dutasteride inhibited development of male fetus external genitalia. Therefore, Tam-D may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. If Tam-D is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while taking Tam-D, the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus.
- Women of childbearing potential.
- Pediatric patients.
- Patients with previously demonstrated, clinically significant hypersensitivity (e.g., serious skin reactions, angioedema, urticaria, pruritus, respiratory symptoms) to dutasteride, other 5alpha-reductase inhibitors, tamsulosin, or any other component of Tam-D.
WARNINGS
Included as part of the "PRECAUTIONS" Section
PRECAUTIONS
Orthostatic Hypotension
As with other alpha-adrenergic antagonists, orthostatic hypotension (postural hypotension, dizziness, and vertigo) may occur in patients treated with tamsulosin-containing products, including Tam-D, and can result in syncope. Patients starting treatment with Tam-D should be cautioned to avoid situations where syncope could result in an injury.
Drug-Drug Interactions
Strong Inhibitors Of CYP3A4
Tamsulosin-containing products, including Tam-D, should not be coadministered with strong CYP3A4 inhibitors (e.g., ketoconazole) as this can significantly increase tamsulosin exposure.
Moderate Inhibitors Of CYP3A4, Inhibitors Of CYP2D6, Or A Combination Of Both CYP3A4 And CYP2D6 Inhibitors
Tamsulosin-containing products, including Tam-D, should be used with caution when coadministered with moderate inhibitors of CYP3A4 (e.g., erythromycin), strong (e.g., paroxetine) or moderate (e.g., terbinafine) inhibitors of CYP2D6, a combination of both CYP3A4 and CYP2D6 inhibitors, or in patients known to be poor metabolizers of CYP2D6, as there is a potential for significant increase in tamsulosin exposure.
Cimetidine
Caution is advised when tamsulosin-containing products, including Tam-D, are coadministered with cimetidine.
Other Alpha-Adrenergic Antagonists
Tamsulosin-containing products, including Tam-D, should not be coadministered with other alpha-adrenergic antagonists because of the increased risk of symptomatic hypotension.
Phosphodiesterase-5 (PDE-5) Inhibitors
Caution is advised when alpha-adrenergic-antagonist-containing products, including Tam-D, are coadministered with PDE-5 inhibitors. Alpha-adrenergic antagonists and PDE-5 inhibitors are both vasodilators that can lower blood pressure. Concomitant use of these 2 drug classes can potentially cause symptomatic hypotension.
Warfarin
Caution should be exercised with concomitant administration of warfarin and tamsulosincontaining products, including Tam-D.
Effects On Prostate-Specific Antigen (PSA) And The Use Of PSA In Prostate Cancer Detection
Coadministration of dutasteride with tamsulosin resulted in similar changes to serum PSA as with dutasteride monotherapy.
In clinical trials, dutasteride reduced serum PSA concentration by approximately 50% within 3 to 6 months of treatment. This decrease was predictable over the entire range of PSA values in patients with symptomatic BPH, although it may vary in individuals. Dutasteride-containing treatment, including Tam-D, may also cause decreases in serum PSA in the presence of prostate cancer. To interpret serial PSAs in men treated with a dutasteride-containing product, including Tam-D, a new baseline PSA should be established at least 3 months after starting treatment and PSA monitored periodically thereafter. Any confirmed increase from the lowest PSA value while on a dutasteride-containing treatment, including Tam-D, may signal the presence of prostate cancer and should be evaluated, even if PSA levels are still within the normal range for men not taking a 5-alpha-reductase inhibitor. Noncompliance with Tam-D may also affect PSA test results.
To interpret an isolated PSA value in a man treated with Tam-D, for 3 months or more, the PSA value should be doubled for comparison with normal values in untreated men.
The free-to-total PSA ratio (percent free PSA) remains constant, even under the influence of dutasteride. If clinicians elect to use percent free PSA as an aid in the detection of prostate cancer in men receiving Tam-D, no adjustment to its value appears necessary.
Increased Risk Of High-Grade Prostate Cancer
In men aged 50 to 75 years with a prior negative biopsy for prostate cancer and a baseline PSA between 2.5 ng/mL and 10.0 ng/mL taking dutasteride in the 4-year Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events (REDUCE) trial, there was an increased incidence of Gleason score 8 to 10 prostate cancer compared with men taking placebo (dutasteride 1.0% versus placebo 0.5%). In a 7-year placebo-controlled clinical trial with another 5-alpha-reductase inhibitor (finasteride 5 mg, PROSCAR®), similar results for Gleason score 8 to 10 prostate cancer were observed (finasteride 1.8% versus placebo 1.1%).
5-alpha-reductase inhibitors may increase the risk of development of high-grade prostate cancer. Whether the effect of 5-alpha-reductase inhibitors to reduce prostate volume or trial-related factors impacted the results of these trials has not been established.
Evaluation For Other Urological Diseases
Prior to initiating treatment with Tam-D, consideration should be given to other urological conditions that may cause similar symptoms. In addition, BPH and prostate cancer may coexist.
Exposure Of Women–Risk To Male Fetus
Tam-D capsules should not be handled by a woman who is pregnant or who could become pregnant. Dutasteride is absorbed through the skin and could result in unintended fetal exposure. If a woman who is pregnant or could become pregnant comes in contact with a leaking capsule, the contact area should be washed immediately with soap and water.
Priapism
Priapism (persistent painful penile erection unrelated to sexual activity) has been associated (probably less than 1 in 50,000) with the use of alpha-adrenergic antagonists, including tamsulosin, which is a component of Tam-D. Because this condition can lead to permanent impotence if not properly treated, patients should be advised about the seriousness of the condition.
Blood Donation
Men being treated with a dutasteride-containing product, including Tam-D, should not donate blood until at least 6 months have passed following their last dose. The purpose of this deferred period is to prevent administration of dutasteride to a pregnant female transfusion recipient.
Intraoperative Floppy Iris Syndrome
Intraoperative Floppy Iris Syndrome (IFIS) has been observed during cataract and glaucoma surgery in some patients on or previously treated with alpha-adrenergic antagonists, including tamsulosin, which is a component of Tam-D.
Most reports were in patients taking the alpha-adrenergic antagonist when IFIS occurred, but in some cases, the alpha-adrenergic antagonist had been stopped prior to surgery. In most of these cases, the alpha-adrenergic antagonist had been stopped recently prior to surgery (2 to 14 days), but in a few cases, IFIS was reported after the patients had been off the alpha-adrenergic antagonist for a longer period (5 weeks to 9 months). IFIS is a variant of small pupil syndrome and is characterized by the combination of a flaccid iris that billows in response to intraoperative irrigation currents, progressive intraoperative miosis despite preoperative dilation with standard mydriatic drugs, and potential prolapse of the iris toward the phacoemulsification incisions. The patient’s ophthalmologist should be prepared for possible modifications to their surgical technique, such as the utilization of iris hooks, iris dilator rings, or viscoelastic substances.
IFIS may increase the risk of eye complications during and after the operation. The benefit of stopping alpha-adrenergic antagonist therapy prior to cataract or glaucoma surgery has not been established. The initiation of therapy with tamsulosin in patients for whom cataract or glaucoma surgery is scheduled is not recommended.
Sulfa Allergy
In patients with sulfa allergy, allergic reaction to tamsulosin has been rarely reported. If a patient reports a serious or life-threatening sulfa allergy, caution is warranted when administering tamsulosin-containing products, including Tam-D.
Effect On Semen Characteristics
Dutasteride
The effects of dutasteride 0.5 mg/day on semen characteristics were evaluated in normal volunteers aged 18 to 52 (n = 27 dutasteride, n = 23 placebo) throughout 52 weeks of treatment and 24 weeks of post-treatment follow-up. At 52 weeks, the mean percent reductions from baseline in total sperm count, semen volume, and sperm motility were 23%, 26%, and 18%, respectively, in the dutasteride group when adjusted for changes from baseline in the placebo group. Sperm concentration and sperm morphology were unaffected. After 24 weeks of follow-up, the mean percent change in total sperm count in the dutasteride group remained 23% lower than baseline. While mean values for all semen parameters at all time-points remained within the normal ranges and did not meet predefined criteria for a clinically significant change (30%), 2 subjects in the dutasteride group had decreases in sperm count of greater than 90% from baseline at 52 weeks, with partial recovery at the 24-week follow-up. The clinical significance of dutasteride’s effect on semen characteristics for an individual patient’s fertility is not known.
Tamsulosin
The effects of tamsulosin hydrochloride on sperm counts or sperm function have not been evaluated.
Patient Counseling Information
Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (PATIENT INFORMATION).
Orthostatic Hypotension
Inform patients about the possible occurrence of symptoms related to orthostatic hypotension, such as dizziness and vertigo, and the potential risk of syncope when taking Tam-D. Caution patients starting treatment with Tam-D to avoid situations where injury could result should syncope occur (e.g., driving, operating machinery, performing hazardous tasks). Advise patients to sit or lie down at the first signs of orthostatic hypotension.
Drug Interactions
Advise patients that Tam-D should not be used in combination with strong inhibitors of CYP3A4.
PSA Monitoring
Inform patients that Tam-D reduces serum PSA levels by approximately 50% within 3 to 6 months of therapy, although it may vary for each individual. For patients undergoing PSA screening, increases in PSA levels while on treatment with Tam-D may signal the presence of prostate cancer and should be evaluated by a healthcare provider.
Risk Of High-Grade Prostate Cancer
Inform patients that there was an increase in high-grade prostate cancer in men treated with 5alpha-reductase inhibitors (which are indicated for BPH treatment), including dutasteride, which is a component of Tam-D, compared with those treated with placebo in trials looking at the use of these drugs to reduce the risk of prostate cancer.
Exposure Of Women–Risk To Male Fetus
Inform patients that Tam-D capsules should not be handled by a woman who is pregnant or who could become pregnant because of the potential for absorption of dutasteride and the subsequent potential risk to a developing male fetus. Dutasteride is absorbed through the skin and could result in unintended fetal exposure. If a pregnant woman or woman of childbearing potential comes in contact with leaking Tam-D capsules, the contact area should be washed immediately with soap and water.
Instructions For Use
Tam-D capsules should be swallowed whole and not chewed, crushed, or opened. Tam-D capsules may become deformed and/or discolored if kept at high temperatures. If this occurs, capsules should not be used.
Priapism
Inform patients about the possibility of priapism as a result of treatment with Tam-D or other alpha-adrenergic–antagonist-containing medications. Inform patients that this reaction is extremely rare, but can lead to permanent erectile dysfunction if not brought to immediate medical attention.
Blood Donation
Inform men treated with Tam-D that they should not donate blood until at least 6 months following their last dose to prevent pregnant women from receiving dutasteride through blood transfusion. Serum levels of dutasteride are detectable for 4 to 6 months after treatment ends.
Intraoperative Floppy Iris Syndrome (IFIS)
Advise patients considering cataract or glaucoma surgery to tell their ophthalmologist that they take or have taken Tam-D, an alpha adrenergic antagonist-containing product.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
No non-clinical studies have been conducted with Tam-D. The following information is based on studies performed with dutasteride or tamsulosin.
Carcinogenesis
Dutasteride
A 2-year carcinogenicity study was conducted in B6C3F1 mice at doses of 3, 35, 250, and 500 mg/kg/day for males and 3, 35, and 250 mg/kg/day for females; an increased incidence of benign hepatocellular adenomas was noted at 250 mg/kg/day (290-fold the MRHD of a 0.5-mg daily dose) in female mice only. Two of the 3 major human metabolites have been detected in mice. The exposure to these metabolites in mice is either lower than in humans or is not known.
In a 2-year carcinogenicity study in Han Wistar rats, at doses of 1.5, 7.5, and 53 mg/kg/day in males and 0.8, 6.3, and 15 mg/kg/day in females, there was an increase in Leydig cell adenomas in the testes at 135-fold the MRHD (53 mg/kg/day and greater). An increased incidence of Leydig cell hyperplasia was present at 52-fold the MRHD (male rat doses of 7.5 mg/kg/day and greater). A positive correlation between proliferative changes in the Leydig cells and an increase in circulating luteinizing hormone levels has been demonstrated with 5-alpha-reductase inhibitors and is consistent with an effect on the hypothalamic-pituitary-testicular axis following 5-alpha-reductase inhibition. At tumorigenic doses, luteinizing hormone levels in rats were increased by 167%. In this study, the major human metabolites were tested for carcinogenicity at approximately 1 to 3 times the expected clinical exposure.
Tamsulosin
In a rat carcinogenicity assay, no increases in tumor incidence was observed in rats administered up to 3 times the MRHD of 0.8 mg/day (based on AUC of animal doses up to 43 mg/kg/day in males and up to 52 mg/kg/day in females), with the exception of a modest increase in the frequency of mammary gland fibroadenomas in female rats receiving doses of 5.4 mg/kg or greater.
In a carcinogenicity assay, mice were administered up to 8 times the MRHD of tamsulosin (oral doses up to 127 mg/kg/day in males and 158 mg/kg/day in females). There were no significant tumor findings in male mice. Female mice treated for 2 years with the 2 highest doses of 45 and 158 mg/kg/day had statistically significant increases in the incidence of mammary gland fibroadenomas (P<0.0001) and adenocarcinomas.
The increased incidences of mammary gland neoplasms in female rats and mice were considered secondary to tamsulosin-induced hyperprolactinemia. It is not known if tamsulosin elevates prolactin in humans. The relevance for human risk of the findings of prolactin-mediated endocrine tumors in rodents is not known.
Mutagenesis
Dutasteride
Dutasteride was tested for genotoxicity in a bacterial mutagenesis assay (Ames test), a chromosomal aberration assay in Chinese hamster ovary (CHO) cells, and a micronucleus assay in rats. The results did not indicate any genotoxic potential of the parent drug. Two major human metabolites were also negative in either the Ames test or an abbreviated Ames test.
Tamsulosin
Tamsulosin produced no evidence of mutagenic potential in vitro in the Ames reverse mutation test, mouse lymphoma thymidine kinase assay, unscheduled DNA repair synthesis assay, and chromosomal aberration assays in CHO cells or human lymphocytes. There were no mutagenic effects in the in vivo sister chromatid exchange and mouse micronucleus assay.
Impairment Of Fertility
Dutasteride
Treatment of sexually mature male rats with dutasteride at 0.1-to 110-fold the MRHD (animal doses of 0.05, 10, 50, and 500 mg/kg/day for up to 31 weeks) resulted in dose-and time-dependent decreases in fertility; reduced cauda epididymal (absolute) sperm counts but not sperm concentration (at 50 and 500 mg/kg/day); reduced weights of the epididymis, prostate, and seminal vesicles; and microscopic changes in the male reproductive organs. The fertility effects were reversed by recovery week 6 at all doses, and sperm counts were normal at the end of a 14-week recovery period. The 5-alpha-reductase.related changes consisted of cytoplasmic vacuolation of tubular epithelium in the epididymides and decreased cytoplasmic content of epithelium, consistent with decreased secretory activity in the prostate and seminal vesicles. The microscopic changes were no longer present at recovery week 14 in the low-dose group and were partly recovered in the remaining treatment groups. Low levels of dutasteride (0.6 to 17 ng/mL) were detected in the serum of untreated female rats mated to males dosed at 10, 50, or 500 mg/kg/day for 29 to 30 weeks.
In a fertility study in female rats, oral administration of dutasteride at doses of 0.05, 2.5, 12.5, and 30 mg/kg/day resulted in reduced litter size, increased embryo resorption and feminization of male fetuses (decreased anogenital distance) at 2-to 10-fold the MRHD (animal doses of 2.5 mg/kg/day or greater). Fetal body weights were also reduced at less than 0.02-fold the MRHD in rats (0.5 mg/kg/day).
Tamsulosin
Studies in rats revealed significantly reduced fertility in males at approximately 50 times the MRHD based on AUC (single or multiple daily doses of 300 mg/kg/day of tamsulosin hydrochloride). The mechanism of decreased fertility in male rats is considered to be an effect of the compound on the vaginal plug formation possibly due to changes of semen content or impairment of ejaculation. The effects on fertility were reversible showing improvement by 3 days after a single dose and 4 weeks after multiple dosing. Effects on fertility in males were completely reversed within nine weeks of discontinuation of multiple dosing. Multiple doses of 0.2 and 16 times the MRHD (animal doses of 10 and 100 mg/kg/day tamsulosin hydrochloride) did not significantly alter fertility in male rats. Effects of tamsulosin on sperm counts or sperm function have not been evaluated.
Studies in female rats revealed significant reductions in fertility after single or multiple dosing with 300 mg/kg/day of the R-isomer or racemic mixture of tamsulosin hydrochloride, respectively. In female rats, the reductions in fertility after single doses were considered to be associated with impairments in fertilization. Multiple dosing with 10 or 100 mg/kg/day of the racemic mixture did not significantly alter fertility in female rats.
Estimates of exposure multiples comparing animal studies with the MRHD for dutasteride are based on clinical serum concentration at steady state.
Estimates of exposure multiples comparing animal studies with the MRHD for tamsulosin are based on AUC.
Use In Specific Populations
Pregnancy
Pregnancy Category X. There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women with Tam-D or its individual components.
Dutasteride
Dutasteride is contraindicated for use in women of childbearing potential and during pregnancy. Dutasteride is a 5-alpha-reductase inhibitor that prevents conversion of testosterone to dihydrotestosterone (DHT), a hormone necessary for normal development of male genitalia. In animal reproduction and developmental toxicity studies, dutasteride inhibited normal development of external genitalia in male fetuses. Therefore, dutasteride may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. If dutasteride is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking dutasteride, the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus.
In an embryo-fetal development study in female rats, oral administration of dutasteride at doses 10 times less than the maximum recommended human dose (MRHD) of 0.5 mg daily resulted in abnormalities of male genitalia in the fetus (decreased anogenital distance at 0.05 mg/kg/day), nipple development, hypospadias, and distended preputial glands in male offspring (at all doses of 0.05, 2.5, 12.5, and 30 mg/kg/day). An increase in stillborn pups was observed at 111 times the MRHD, and reduced fetal body weight was observed at doses of about 15 times the MRHD (animal dose of 2.5 mg/kg/day). Increased incidences of skeletal variations considered to be delays in ossification associated with reduced body weight were observed at doses at about 56 times the MRHD (animal dose of 12.5 mg/kg/day).
In a rabbit embryo-fetal study, doses 28-to 93-fold the MRHD (animal doses of 30, 100, and 200 mg/kg/day) were administered orally during the period of major organogenesis (gestation days 7 to 29) to encompass the late period of external genitalia development. Histological evaluation of the genital papilla of fetuses revealed evidence of feminization of the male fetus at all doses. A second embryo-fetal study in rabbits at 0.3-to 53-fold the expected clinical exposure (animal doses of 0.05, 0.4, 3.0, and 30 mg/kg/day) also produced evidence of feminization of the genitalia in male fetuses at all doses.
In an oral pre-and post-natal development study in rats, dutasteride doses of 0.05, 2.5, 12.5, or 30 mg/kg/day were administered. Unequivocal evidence of feminization of the genitalia (i.e., decreased anogenital distance, increased incidence of hypospadias, nipple development) of male offspring occurred at 14-to 90-fold the MRHD (animal doses of 2.5 mg/kg/day or greater). At 0.05-fold the expected clinical exposure (animal dose of 0.05 mg/kg/day), evidence of feminization was limited to a small, but statistically significant, decrease in anogenital distance. Animal doses of 2.5 to 30 mg/kg/day resulted in prolonged gestation in the parental females and a decrease in time to vaginal patency for female offspring and a decrease in prostate and seminal vesicle weights in male offspring. Effects on newborn startle response were noted at doses greater than or equal to 12.5 mg/kg/day. Increased stillbirths were noted at 30 mg/kg/day.
In an embryo-fetal development study, pregnant rhesus monkeys were exposed intravenously to a dutasteride blood level comparable to the dutasteride concentration found in human semen. Dutasteride was administered on gestation days 20 to 100 at doses of 400, 780, 1,325, or 2,010 ng/day (12 monkeys/group). The development of male external genitalia of monkey offspring was not adversely affected. Reduction of fetal adrenal weights, reduction in fetal prostate weights, and increases in fetal ovarian and testis weights were observed at the highest dose tested in monkeys. Based on the highest measured semen concentration of dutasteride in treated men (14 ng/mL), these doses represent 0.8 to 16 times the potential maximum exposure of a 50-kg human female to 5 mL semen daily from a dutasteride-treated man, assuming 100% absorption. (These calculations are based on blood levels of parent drug which are achieved at 32 to 186 times the daily doses administered to pregnant monkeys on a ng/kg basis). Dutasteride is highly bound to proteins in human semen (greater than 96%), potentially reducing the amount of dutasteride available for vaginal absorption. It is not known whether rabbits or rhesus monkeys produce any of the major human metabolites.
Estimates of exposure multiples comparing animal studies to the MRHD for dutasteride are based on clinical serum concentration at steady state.
Tamsulosin
Administration of tamsulosin to pregnant female rats at dose levels up to approximately 50 times the human therapeutic AUC exposure (animal dose of 300 mg/kg/day) revealed no evidence of harm to the fetus. Administration of tamsulosin hydrochloride to pregnant rabbits at dose levels up to 50 mg/kg/day produced no evidence of fetal harm. However, because of the effect of dutasteride on the fetus, Tam-D is contraindicated for use in pregnant women. Estimates of exposure multiples comparing animal studies to the MRHD for tamsulosin are based on AUC.
Nursing Mothers
Tam-D is contraindicated for use in women of childbearing potential, including nursing women. It is not known whether dutasteride or tamsulosin is excreted in human milk.
Pediatric Use
Tam-D is contraindicated for use in pediatric patients. Safety and effectiveness of Tam-D in pediatric patients have not been established.
Geriatric Use
Of 1,610 male subjects treated with coadministered dutasteride and tamsulosin in the CombAT trial, 58% of enrolled subjects were aged 65 years and older and 13% of enrolled subjects were aged 75 years and older. No overall differences in safety or efficacy were observed between these subjects and younger subjects but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.
Renal Impairment
The effect of renal impairment on dutasteride and tamsulosin pharmacokinetics has not been studied using Tam-D. Because no dosage adjustment is necessary for dutasteride or tamsulosin in patients with moderate-to-severe renal impairment (10≤ CLcr <30 mL/min/1.73 m2), no dosage adjustment is necessary for Tam-D in patients with moderate-to-severe renal impairment. However, patients with end-stage renal disease (CLcr<10 mL/min/1.73 m2) have not been studied.
Hepatic Impairment
The effect of hepatic impairment on dutasteride and tamsulosin pharmacokinetics has not been studied using Tam-D. The following text reflects information available for the individual components.
Dutasteride
The effect of hepatic impairment on dutasteride pharmacokinetics has not been studied. Because dutasteride is extensively metabolized, exposure could be higher in hepatically impaired patients. However, in a clinical trial where 60 subjects received 5 mg (10 times the therapeutic dose) daily for 24 weeks, no additional adverse events were observed compared with those observed at the therapeutic dose of 0.5 mg.
Tamsulosin
Patients with moderate hepatic impairment do not require an adjustment in tamsulosin dosage. Tamsulosin has not been studied in patients with severe hepatic impairment.
Опыт клинических испытаний
Клиническая эффективность и безопасность совместно вводимого дутастерида и тамсулозина, которые являются отдельными компонентами Tam-D, были оценены в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельной группе (Объединение с альфа-блокаторной терапией или комбинированным исследованием). ). Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
- Наиболее распространенными побочными реакциями у субъектов, получавших совместно вводимый дутастерид и тамсулозин, были импотенция, снижение либидо, нарушения молочной железы (включая увеличение груди и нежность), нарушения эякуляции и головокружение. Нарушения эякуляции встречались значительно чаще у субъектов, получавших коадминистративную терапию (11%), по сравнению с теми, кто получал дутастерид (2%) или тамсулозин (4%) в качестве монотерапии.
- Отказ от проб из-за побочных реакций произошел у 6% субъектов, получавших совместно вводимый дутастерид и тамсулозин, и у 4% субъектов, получавших дутастерид или тамсулозин в качестве монотерапии. Наиболее распространенной побочной реакцией во всех группах лечения, приводящей к отмене проб, была эректильная дисфункция (от 1% до 1,5%).
В исследовании CombAT более 4800 мужчин с АДГ были случайным образом распределены для приема 0,5 мг дутастерида, 0,4 мг гидрохлорида тамсулозина или коадминистративной терапии (0,5 мг дутастерида и 0,4 мг гидрохлорида тамсулозина), вводимой один раз в день в течение 4 лет. двойное слепое испытание. В целом, 1623 субъекта получили монотерапию дутастеридом; 1611 субъектов получали монотерапию тамсулозином; и 1610 субъектов получали совместную терапию. Население было в возрасте от 49 до 88 лет (средний возраст: 66 лет) и 88% были белыми. В таблице 1 приведены побочные реакции, о которых сообщалось, по крайней мере, у 1% субъектов, получавших терапию совместного введения, и с более высокой частотой, чем у субъектов, получавших в качестве монотерапии дутастерид или тамсулозин.
Таблица 1. Неблагоприятные реакции, о которых сообщалось в течение 48-месячного периода у ≥1% субъектов и чаще в группе коадминистративной терапии, чем группа монотерапии дутастеридом или тамсулозином (комбат) по времени возникновения
Неблагоприятная реакция | Время неблагоприятной реакции Начало | ||||
Год 1 | Год 2 | Год 3 | Год 4 | ||
Месяцы 0-6 | Месяцы 7-12 | ||||
Coadministrationa | (n = 1610) | (n = 1527) | (n = 1428) | (n = 1283) | (n = 1200) |
Dutasteride | (n = 1623) | (n = 1548) | (n = 1464) | (n = 1325) | (n = 1200) |
Тамсулозин | (n = 1611) | (n = 1545) | (n = 1468) | (n = 1281) | (n = 1112) |
Нарушения эякуляцииб, с | |||||
Coadministration | 7,8% | 1,6% | 1,0% | 0,5% | <0,1% |
Dutasteride | 1,0% | 0,5% | 0,5% | 0,2% | 0,3% |
Тамсулозин | 2,2% | 0,5% | 0,5% | 0,2% | 0,3% |
Импотенцияс, д | |||||
Coadministration | 5,4% | 1,1% | 1,8% | 0,9% | 0,4% |
Dutasteride | 4,0% | 1,1% | 1,6% | 0,6% | 0,3% |
Тамсулозин | 2,6% | 0,8% | 1,0% | 0,6% | 1,1% |
Снижение либидос, е | |||||
Coadministration | 4,5% | 0,9% | 0,8% | 0,2% | 0,0% |
Dutasteride | 3,1% | 0,7% | 1,0% | 0,2% | 0,0% |
Тамсулозин | 2,0% | 0,6% | 0,7% | 0,2% | <0,1% |
Нарушения молочной железыf | |||||
Coadministration | 1,1% | 1,1% | 0,8% | 0,9% | 0,6% |
Dutasteride | 0,9% | 0,9% | 1,2% | 0,5% | 0,7% |
Тамсулозин | 0,4% | 0,4% | 0,4% | 0,2% | 0,0% |
Головокружение | |||||
Coadministration | 1,1% | 0,4% | 0,1% | <0,1% | 0,2% |
Dutasteride | 0,5% | 0,3% | 0,1% | <0,1% | <0,1% |
Тамсулозин | 0,9% | 0,5% | 0,4% | <0,1% | 0,0% |
a Coadministration = AVODART® 0,5 мг один раз в день плюс тамсулозин 0,4 мг один раз в день. b Включает аноргазмию, ретроградную эякуляцию, уменьшение объема спермы, снижение оргазмических ощущений, аномальный оргазм, задержку эякуляции, нарушение эякуляции, нарушение эякуляции и преждевременную эякуляцию. c Эти половые побочные реакции связаны с лечением дутастеридом (включая монотерапию и сочетание с тамсулозином). Эти побочные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Роль дутастерида в этом постоянстве неизвестна. d Включает эректильную дисфункцию и нарушение сексуального возбуждения. e Включает снижение либидо, расстройство либидо, потерю либидо, сексуальную дисфункцию и мужской половой акт дисфункция. f Включает увеличение груди, гинекомастию, отек груди, боль в груди, болезненность груди, боль в соске и отек сосков. |
Сердечная недостаточность
В CombAT после 4 лет лечения частота составного термина сердечной недостаточности в группе совместного введения (12/1610; 0,7%) была выше, чем в любой группе монотерапии: дутастерид, 2/1623 (0,1%) и тамсулозин, 9/1611 (0,6%). Композитная сердечная недостаточность была также исследована в отдельном 4-летнем плацебо-контролируемом исследовании, оценивающем дутастерид у мужчин, подверженных риску развития рака простаты. Частота сердечной недостаточности у субъектов, принимающих дутастерид, составила 0,6% (26/4105) по сравнению с 0,4% (15/4126) у субъектов, принимавших плацебо. У большинства субъектов с сердечной недостаточностью в обоих исследованиях были сопутствующие заболевания, связанные с повышенным риском сердечной недостаточности. Следовательно, клиническая значимость численных дисбалансов при сердечной недостаточности неизвестна. Не было установлено причинно-следственной связи между одним дутастеридом или одновременным приемом тамсулозина и сердечной недостаточностью. Не наблюдалось дисбаланса в частоте общих сердечно-сосудистых нежелательных явлений в обоих исследованиях.
Далее следует дополнительная информация о побочных реакциях в плацебо-контролируемых исследованиях с монотерапией дутастеридом или тамсулозином.
Dutasteride
Долгосрочное лечение (до 4 лет)
Высококачественный рак простаты : Испытание REDUCE представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором приняли участие 8231 мужчина в возрасте от 50 до 75 лет с сывороточным PSA от 2,5 нг / мл до 10 нг / мл и отрицательной биопсией простаты в течение предыдущих 6 месяцев. Субъекты были рандомизированы для получения плацебо (n = 4126) или 0,5 мг суточных доз дутастерида (n = 4105) в течение до 4 лет. Средний возраст составлял 63 года, а 91% были белыми. Субъекты проходили запланированные биопсии предстательной железы с обязательным протоколом через 2 и 4 года лечения или имели «биопсию по причине» в незапланированное время, если это клинически показано. У мужчин, получавших дутастерид, заболеваемость раком простаты (1,0%) была выше, чем у Глисона (0,5%), по сравнению с мужчинами, принимавшими плацебо (0,5%). В 7-летнем плацебо-контролируемом клиническом исследовании с другим ингибитором 5-альфа-редуктазы (финастерид 5 мг, PROSCAR) наблюдались аналогичные результаты для оценки Gleason от 8 до 10 рака простаты (финастерид 1,8% против плацебо 1,1%).
Клиническая польза не была продемонстрирована у пациентов с раком простаты, получавших дутастерид.
Репродуктивные и грудные расстройства
В 3 основных плацебо-контролируемых исследованиях ДГПЖ с дутастеридом, каждые 4 года, не было выявлено повышенных половых побочных реакций (импотенция, снижение либидо и расстройство эякуляции) или нарушений молочной железы с увеличенной продолжительностью лечения. Среди этих 3 исследований был 1 случай рака молочной железы в группе дутастерида и 1 случай в группе плацебо. Случаев рака молочной железы не было зарегистрировано ни в одной группе лечения в 4-летнем исследовании CombAT или 4-летнем исследовании REDUCE.
Взаимосвязь между длительным применением дутастерида и неоплазией мужской молочной железы в настоящее время неизвестна.
Тамсулозин
Согласно информации о назначении тамсулозина, в двух 13-недельных испытаниях лечения монотерапией тамсулозином, побочные реакции, возникающие по меньшей мере у 2% субъектов, получавших гидрохлорид тамсулозина 0,4 мг, и с частотой, превышающей у субъектов, получавших плацебо, были: инфекцией, астения, боль в спине, боль в груди, сонливость, бессонница, ринит, фарингит, кашель увеличился, синусит, и диарея.
Признаки и симптомы ортостаза
Согласно информации о назначении тамсулозина, в клинических испытаниях с монотерапией тамсулозином положительный результат ортостатического теста наблюдался у 16% (81/502) субъектов, получавших 0,4 мг гидрохлорида тамсулозина, по сравнению с 11% (54/493) субъектов, получавших плацебо. Поскольку ортостаз был обнаружен чаще у субъектов, получавших тамсулозин, чем у реципиентов плацебо, существует потенциальный риск обморока.
Опыт постмаркетинга
Следующие побочные реакции были выявлены во время использования отдельных компонентов Tam-D после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда можно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков. Эти реакции были выбраны для включения из-за сочетания их серьезности, частоты сообщений или потенциальной причинно-следственной связи с воздействием наркотиков.
Dutasteride
Расстройства иммунной системы: Реакции гиперчувствительности, включая сыпь, зуд, крапивницу, локальный отек, серьезные кожные реакции и ангионевротический отек.
Новообразования: Мужской рак молочной железы.
Психические расстройства : Депрессивное настроение.
Репродуктивная система и нарушения молочной железы: Боль в яичках и отек яичек.
Тамсулозин
Расстройства иммунной системы: Реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, зуд, ангионевротический отек и проблемы с дыханием, в некоторых случаях отмечались с положительным повторным вызовом.
Сердечные расстройства: Сердцебиение, одышка, мерцательная аритмия, аритмия и тахикардия.
Кожные заболевания: Осквернение кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона, мультиформную эритему, эксфолиатив дерматита.
Желудочно-кишечные расстройства : Запор, рвота, сухость во рту.
Репродуктивная система и нарушения молочной железы: Приапизм. Респираторный: Носовое кровотечение.
Сосудистые нарушения: Гипотония.
Офтальмологические расстройства: Размытое зрение, нарушение зрения. Во время операции по удалению катаракты и глаукомы, вариант синдрома маленького зрачка, известный как интраоперационный синдром гибкого ириса (IFIS), связанный с альфа-адренергической терапией антагонистами.
Нет данных относительно передозировки с Tam-D. Следующий текст отражает информацию, доступную для отдельных компонентов.
Dutasteride
В испытаниях на добровольцах однократные дозы дутастерида до 40 мг (в 80 раз больше терапевтической дозы) в течение 7 дней вводились без серьезных проблем безопасности. В клиническом исследовании суточные дозы 5 мг (в 10 раз больше терапевтической дозы) вводили 60 субъектам в течение 6 месяцев без каких-либо дополнительных побочных эффектов для тех, которые наблюдались при терапевтических дозах 0,5 мг.
Не существует специфического противоядия для дутастерида. Следовательно, в случаях подозрения на передозировку следует назначать симптоматическое и поддерживающее лечение, принимая во внимание длительный период полувыведения дутастерида.
Тамсулозин
Если передозировка тамсулозина приводит к гипотонии, поддержка сердечно-сосудистой системы имеет первостепенное значение. Восстановление артериального давления и нормализация сердечного ритма могут быть достигнуты путем удержания пациента в положении лежа на спине. Если эта мера неадекватна, следует рассмотреть возможность введения внутривенных жидкостей. При необходимости следует использовать вазопрессоры, а почечную функцию следует контролировать и поддерживать при необходимости. Лабораторные данные показывают, что тамсулозин связан с белком на 94-99%; следовательно, диализ вряд ли будет полезен.
Dutasteride
Влияние на 5 альфа-дигидротестостерон и тестостерон
Максимальное влияние суточных доз дутастерида на снижение DHT зависит от дозы и наблюдается в течение 1-2 недель. После 1 и 2 недель ежедневного дозирования дутастерида 0,5 мг средние концентрации DHT в сыворотке были снижены на 85% и 90% соответственно. У пациентов с ДГПЖ, получавших дутастерид 0,5 мг / день в течение 4 лет, среднее снижение уровня ДГТ в сыворотке составило 94% через 1 год, 93% через 2 года и 95% через 3 и 4 года. Среднее увеличение уровня тестостерона в сыворотке составляло 19% через 1 и 2 года, 26% через 3 года и 22% через 4 года, но средние и средние уровни оставались в пределах физиологического диапазона.
У пациентов с ДГПЖ, получавших 5 мг / день дутастерида или плацебо в течение до 12 недель до трансуретральной резекции предстательной железы, средние концентрации ДГТ в предстательной железе были значительно ниже в группе дутастерида по сравнению с плацебо (784 и 5793 пг / г соответственно,P<0,001). Средние концентрации тестостерона в ткани предстательной железы были значительно выше в группе дутастерида по сравнению с плацебо (2073 и 93 пг / г соответственно)P<0,001).
Взрослые мужчины с генетически наследственным дефицитом 5-альфа-редуктазы типа 2 также имеют сниженные уровни DHT. Эти мужчины с дефицитом 5-альфа-редуктазы имеют небольшую предстательную железу на протяжении всей жизни и не развивают ДГПЖ. За исключением связанных с этим урогенитальных дефектов, присутствующих при рождении, у этих людей не наблюдалось никаких других клинических отклонений, связанных с дефицитом 5-альфа-редуктазы.Влияние на другие гормоны
У здоровых добровольцев 52 недели лечения дутастеридом 0,5 мг / день (n = 26) не привели к клинически значимым изменениям по сравнению с плацебо (n = 23) в глобулине, связывающем половые гормоны, эстрадиоле, лютеинизирующем гормоне, фолликулостимулирующем гормоне, тироксин (свободный Т4) и дегидроэпиандростерон. Статистически значимое среднее увеличение с поправкой на исходную линию по сравнению с плацебо наблюдалось для общего количества тестостерона через 8 недель (97,1 нг / дл, P<0,003) и тиреостимулирующий гормон через 52 недели (0,4 мМЕ / мл, P<0,05). Медианные процентные изменения по сравнению с исходным уровнем в группе дутастерида составляли 17,9% для тестостерона через 8 недель и 12,4% для гормонов, стимулирующих щитовидную железу, через 52 недели. После прекращения приема дутастерида в течение 24 недель средние уровни тестостерона и гормонов, стимулирующих щитовидную железу, вернулись к исходному уровню в группе субъектов с доступными данными во время посещения. У субъектов с ДГПЖ, получавших дутастерид в большом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, наблюдалось среднее процентное увеличение лютеинизирующего гормона на 12% через 6 месяцев и 19% через 12 и 24 месяца.
Другие эффекты
Липидная панель плазмы и минеральная плотность кости оценивались после 52 недель приема дутастерида 0,5 мг один раз в день у здоровых добровольцев. Не было никаких изменений минеральной плотности кости, измеренных с помощью рентгеновской абсорбциометрии с двойной энергией по сравнению с плацебо или исходным уровнем. Кроме того, липидный профиль плазмы (т.е.общий холестерин, липопротеины низкой плотности, липопротеины высокой плотности и триглицериды) не были затронуты дутастеридом. Клинически значимых изменений в реакциях гормонов надпочечников на стимуляцию адренокортикотропным гормоном (АКТГ) не наблюдалось в подгруппе населения (n = 13) 1-летнего испытания здоровых добровольцев.
Фармакокинетика дутастерида и тамсулозина из Tam-D сопоставима с фармакокинетикой дутастерида и тамсулозина при отдельном введении.
Поглощение
Фармакокинетические параметры дутастерида и тамсулозина, наблюдаемые после введения Tam-D в однократном рандомизированном 3-периодном частичном перекрестном исследовании, приведены в таблице 2 ниже.
Таблица 2. Арифметические средства (SD) сывороточного дутастерида и тамсулозина в однократных фармакокинетических параметрах в условиях ФРС
Компонент | N | AUC (0-т) (нг ч / мл) | Cmax (нг / мл) | Tmax (ч)a | t½ (ч) |
Dutasteride | 92 | 39,6 (23,1) | 2,14 (0,77) | 3,00 (1.00-10.00) | |
Тамсулозин | 92 | 187,2 (95,7) | 11,3 (4.44) | 6,00 (2.00-24.00) | 13,5 (3,92)b |
a Медиана (диапазон). b N = 91. |
Dutasteride
После введения однократной дозы 0,5 мг мягкой желатиновой капсулы время достижения максимальной абсолютной биодоступности у 5 здоровых субъектов составляет приблизительно 60% (диапазон: от 40% до 94%).
Тамсулозин
Поглощение тамсулозина по существу завершено (> 90%) после перорального введения 0,4 мг капсул гидрохлорида тамсулозина в условиях голодания. Тамсулозин проявляет линейную кинетику после однократного и многократного дозирования с достижением стационарных концентраций к пятому дню дозирования один раз в день.
Эффект еды
Пища не влияет на фармакокинетику дутастерида после введения Tam-D. Тем не менее, среднее снижение Cmax тамсулозина на 30% наблюдалось при приеме Tam-D с пищей, аналогично тому, которое наблюдалось при монотерапии тамсулозином при кормлении в зависимости от состояния натощак.
Распределение
Dutasteride
Фармакокинетические данные после однократного и повторного перорального приема показывают, что дутастерид имеет большой объем распределения (от 300 до 500 л). Дутастерид тесно связан с плазменным альбумином (99,0%) и гликопротеином альфа-1-кислоты (AAG, 96,6%).
В исследовании здоровых субъектов (n = 26), получавших дутастерид 0,5 мг / день в течение 12 месяцев, концентрации дутастерида спермы в среднем составляли 3,4 нг / мл (диапазон: от 0,4 до 14 нг / мл) через 12 месяцев и, аналогично сыворотке, достигли устойчивые концентрации в 6 месяцев. В среднем через 12 месяцев 11,5% концентраций дутастерида в сыворотке делится на сперму.
Тамсулозин
Средний устойчивый видимый объем распределения тамсулозина после внутривенного введения 10 здоровым взрослым мужчинам составил 16 л, что предполагает распределение во внеклеточные жидкости в организме.
Тамсулозин широко связан с белками плазмы человека (от 94% до 99%), главным образом AAG, с линейным связыванием в широком диапазоне концентраций (от 20 до 600 нг / мл). Результаты двухсторонних in vitro исследования показывают, что на связывание тамсулозина с белками плазмы человека не влияют амитриптилин, диклофенак, глибурид, симвастатин плюс метаболит симвастатин-гидроксикислоты, варфарин, диазепам или пропранолол. Аналогичным образом, тамсулозин не влиял на степень связывания этих препаратов.
Метаболизм
Dutasteride
Дутастерид широко метаболизируется у людей. In vitro исследования показали, что дутастерид метаболизируется изоферментами CYP3A4 и CYP3A5. Оба эти изофермента продуцировали метаболиты 4'-гидроксидутастерида, 6-гидроксидутастерида и 6,4'-дигидроксидутастерида. Кроме того, 15-гидроксидутастерид метаболит был образован CYP3A4. Дутастерид не метаболизируется in vitro изоферментами цитохрома P450 человека CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1. В сыворотке человека после введения дозы в стабильном состоянии неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 второстепенных метаболита (6,4'-дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид), как оценивается масс-спектрометрическим ответом, были обнаружены. Абсолютная стереохимия гидроксильных добавок в 6 и 15 положениях неизвестна. In vitroметаболиты 4'-гидроксидутастерида и 1,2-дигидродутастерида намного менее эффективны, чем дутастерид, против обеих изоформ 5α-редуктазы человека. Активность 6β-гидроксидутастерида сопоставима с активностью дутастерида.
Тамсулозин
У людей нет энантиомерной биоконверсии от тамсулозина [R (-) изомера] к S (+) изомеру. Тамсулозин интенсивно метаболизируется ферментами цитохрома Р450 в печени, и менее 10% дозы выводится с мочой без изменений. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у людей не был установлен. In vitro исследования показывают, что CYP3A4 и CYP2D6 участвуют в метаболизме тамсулозина, а также в незначительном участии других изоферментов CYP. Ингибирование печеночных метаболизирующих ферментов может привести к увеличению воздействия тамсулозина. Метаболиты тамсулозина подвергаются обширному конъюгации с глюкуронидом или сульфатом до почечной экскреции.
Инкубации с микросомами печени человека не выявили признаков клинически значимых метаболических взаимодействий между тамсулозином и амитриптилином, альбутеролом, глибуридом и финастеридом. Тем не менее, результаты in vitro тестирование взаимодействия тамсулозина с диклофенаком и варфарином было двусмысленным.
Экскреция
Dutasteride
Дутастерид и его метаболиты выделялись в основном с калом. В процентах от дозы было приблизительно 5% неизмененного дутастерида (приблизительно от 1% до приблизительно 15%) и 40% в качестве метаболитов, связанных с дутастеридом (приблизительно от 2% до приблизительно 90%). В моче были обнаружены только следовые количества неизмененного дутастерида (<1%). Следовательно, в среднем доза не учитывалась примерно на 55% (диапазон: от 5% до 97%). Конечный период полувыведения дутастерида составляет приблизительно 5 недель в устойчивом состоянии. Средняя стационарная концентрация дутастерида в сыворотке составляла 40 нг / мл после 0,5 мг / день в течение 1 года. После ежедневного дозирования концентрации дутастерида в сыворотке достигают 65% стационарной концентрации через 1 месяц и приблизительно 90% через 3 месяца. Из-за длительного периода полураспада дутастерида концентрации в сыворотке остаются обнаруживаемыми (более 0,1 нг / мл) в течение 4-6 месяцев после прекращения лечения.
Тамсулозин
При введении радиоактивно меченной дозы тамсулозина 4 здоровым добровольцам 97% введенной радиоактивности было восстановлено, причем моча (76%) представляет собой основной путь выведения по сравнению с калом (21%) в течение 168 часов.
После внутривенного или перорального введения препарата немедленного высвобождения период полувыведения тамсулозина в плазме колеблется от 5 до 7 часов. Из-за контролируемой скорости всасывания капсул гидрохлорида тамсулозина кажущийся период полураспада тамсулозина составляет приблизительно от 9 до 13 часов у здоровых добровольцев и от 14 до 15 часов в целевой группе населения.
Тамсулозин подвергается ограничительному клиренсу у людей с относительно низким системным клиренсом (2,88 л / ч).