Состав:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Коваленко Светланой Олеговной Последнее обновление 09.04.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Топ 20 лекарств с таким-же применением:
Дутастерид/тамсолузингидрохлорид Фишер
Дутастерид, Тамсулозин гидрохлорид
Лечение Доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ)
Дутастерид/тамсолузингидрохлорид Фишер® Капсулы (дутастерид и тамсулозин гидрохлорид) показаны для лечения симптоматической ДГПЖ у мужчин с увеличенной предстательной железой.
Ограничения Использования
Препараты, содержащие дутастерид, включая Дутастерид/тамсолузингидрохлорид Фишера, не одобрены для профилактики рака предстательной железы.
Рекомендуемая дозировка Дутастерида/тамсолузина гидрохлорида Фишера составляет 1 капсулу (0,5 мг дутастерида и 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида), принимаемую один раз в день примерно через 30 минут после одного и того же приема пищи каждый день.
Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая и не вскрывая. Контакт с содержимым капсулы Dutasteride/tamsolusinehydrochloride Fisher может привести к раздражению слизистой оболочки ротоглотки.
Дутастерид/тамсолузингидрохлорид Фишер противопоказан для применения в:
- Беременность. В исследованиях репродукции животных и токсичности развития дутастерид ингибировал развитие наружных половых органов мужского плода. Таким образом, Дутастерид/тамсолузингидрохлорид Фишер может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Если Дутастерид/тамсолюзингидрохлорид Фишер используется во время беременности или если пациентка забеременела во время приема Дутастерида/тамсолюзингидрохлорида Фишера, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.
- Женщины с детородным потенциалом.
- Педиатрические пациенты.
- Пациенты с ранее продемонстрированной клинически значимой гиперчувствительностью (например, серьезные кожные реакции, ангионевротический отек, крапивница, зуд, респираторные симптомы) к дутастериду, другим ингибиторам 5альфа-редуктазы, тамсулозину или любому другому компоненту Дутастерида/тамсолузинагидрохлорида Фишера.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Входит в состав "МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ" Раздел
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Ортостатическая гипотензия
Как и в случае с другими альфа-адренергическими антагонистами, ортостатическая гипотензия (постуральная гипотензия, головокружение и головокружение) может возникать у пациентов, получающих тамсулозинсодержащие препараты, включая Дутастерид/тамсолузингидрохлорид Фишера, и может привести к обмороку. Пациенты, начинающие лечение Дутастеридом/тамсолузингидрохлоридом Фишера, должны быть предупреждены, чтобы избежать ситуаций, когда обморок может привести к травме.
Лекарственные взаимодействия
Сильные Ингибиторы CYP3A4
Тамсулозинсодержащие препараты, включая Дутастерид/тамсолузингидрохлорид Фишера, не следует назначать одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом), поскольку это может значительно увеличить воздействие тамсулозина.
Умеренные Ингибиторы CYP3A4, Ингибиторы CYP2D6 Или Комбинация Ингибиторов CYP3A4 И CYP2D6
Тамсулозинсодержащие препараты, включая Дутастерид/тамсолузингидрохлорид Фишера, следует применять с осторожностью при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицином), сильными (например, пароксетином) или умеренными (например, тербинафином) ингибиторами CYP2D6, комбинацией ингибиторов CYP3A4 и CYP2D6, а также у пациентов, которые, как известно, являются плохими метаболизаторами CYP2D6, поскольку существует вероятность значительного повышения уровня тамсулозина.разоблачение.
Циметидин
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении тамсулозинсодержащих препаратов, включая Дутастерид/тамсолузингидрохлорид Фишера, с циметидином.
Других Альфа-Адреноблокаторов
Тамсулозинсодержащие препараты, включая Дутастерид/тамсолузингидрохлорид Фишера, не следует назначать совместно с другими альфа-адренергическими антагонистами из-за повышенного риска развития симптоматической гипотензии.
Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5)
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, содержащих альфа-адренергические антагонисты, включая Дутастерид/тамсолузингидрохлорид Фишера, с ингибиторами ФДЭ-5. Альфа-адренергические антагонисты и ингибиторы ФДЭ-5 являются сосудорасширяющими средствами, которые могут снижать кровяное давление. Одновременное применение этих 2 классов препаратов потенциально может вызвать симптоматическую гипотензию.
Варфарин
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и тамсулозинсодержащих препаратов, включая Дутастерид/тамсолузингидрохлорид Фишера.
Влияние На Простатспецифический Антиген (ПСА) И Использование ПСА При Выявлении Рака Предстательной Железы
Одновременное применение дутастерида с тамсулозином приводило к таким же изменениям сывороточного ПСА, как и при монотерапии дутастеридом.
В клинических испытаниях дутастерид снижал концентрацию ПСА в сыворотке крови примерно на 50% в течение 3-6 месяцев лечения. Это снижение было предсказуемо во всем диапазоне значений ПСА у пациентов с симптоматической ДГПЖ, хотя оно может варьироваться у отдельных людей. Лечение, содержащее Дутастерид, включая Дутастерид/тамсолузингидрохлорид Фишера, также может вызвать снижение уровня ПСА в сыворотке крови при наличии рака предстательной железы. Для интерпретации серийных ПСА у мужчин, получавших препарат, содержащий дутастерид, включая Дутастерид/тамсолузингидрохлорид Фишера, новый базовый ПСА должен быть установлен по крайней мере через 3 месяца после начала лечения и периодически контролироваться ПСА после этого. Любое подтвержденное повышение от самого низкого значения ПСА во время лечения, содержащего дутастерид, включая Дутастерид/тамсолузингидрохлорид Фишера, может сигнализировать о наличии рака предстательной железы и должно быть оценено, даже если уровень ПСА все еще находится в пределах нормы для мужчин, не принимающих ингибитор 5-альфа-редуктазы.. Несоблюдение требований Дутастерида/тамсолузингидрохлорида Фишера также может повлиять на результаты теста на ПСА
Для интерпретации изолированного значения ПСА у мужчины, получавшего Дутастерид/тамсолузингидрохлорид Фишера, в течение 3 месяцев или более значение ПСА должно быть удвоено для сравнения с нормальными значениями у необработанных мужчин.
Соотношение свободного и общего ПСА (процент свободного ПСА) остается постоянным даже под влиянием дутастерида. Если клиницисты решают использовать процент свободного ПСА в качестве помощи в выявлении рака предстательной железы у мужчин, получающих Дутастерид/тамсолузингидрохлорид Фишера, то коррекция его значения не представляется необходимой.
Повышенный Риск Развития Высокодифференцированного Рака Предстательной Железы
У мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предшествующей отрицательной биопсией на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА от 2,5 нг/мЛ до 10,0 нг/мЛ, принимавших дутастерид в 4-летнем исследовании снижения Дутастеридом случаев рака предстательной железы (REDUCE), наблюдалось увеличение частоты развития рака предстательной железы по шкале Глисона от 8 до 10 баллов по сравнению с мужчинами, принимавшими плацебо (дутастерид 1,0% против плацебо 0,5%). В 7-летнем плацебо-контролируемом клиническом исследовании с другим ингибитором 5-альфа-редуктазы (финастерид 5 мг, ПРОСКАР®), аналогичные результаты наблюдались при раке предстательной железы по шкале Глисона от 8 до 10 баллов (финастерид 1,8% против плацебо 1,1%).
Ингибиторы 5-альфа-редуктазы могут повышать риск развития высокодифференцированного рака предстательной железы. Влияние ингибиторов 5-альфа-редуктазы на уменьшение объема предстательной железы или факторов, связанных с испытаниями, на результаты этих исследований не установлено.
Оценка Других Урологических Заболеваний
Перед началом лечения Дутастеридом/тамсолузингидрохлоридом Фишера следует рассмотреть другие урологические заболевания, которые могут вызывать аналогичные симптомы. Кроме того, АДЕНОМА простаты и рак предстательной железы могут сосуществовать.
Воздействие Женщин–Риск Для Мужского Плода
Капсулы Dutasteride/tamsolusinehydrochloride Fisher не должны обрабатываться беременной женщиной или женщиной, которая может забеременеть. Дутастерид всасывается через кожу и может привести к непреднамеренному воздействию на плод. Если женщина, которая беременна или может забеременеть, соприкасается с протекающей капсулой, место контакта следует немедленно промыть водой с мылом.
Приапизм
Приапизм (стойкая болезненная эрекция полового члена, не связанная с сексуальной активностью) был связан (вероятно, менее чем 1 из 50 000) с применением альфа-адренергических антагонистов, включая тамсулозин, который является компонентом дутастерида/тамсолузингидрохлорида Фишера. Поскольку это состояние может привести к постоянной импотенции, если его не лечить должным образом, пациенты должны быть проинформированы о серьезности этого состояния.
Донорство крови
Мужчины, получающие лечение препаратом, содержащим дутастерид, включая Дутастерид/тамсолузингидрохлорид Фишер, не должны сдавать кровь до тех пор, пока не пройдет по крайней мере 6 месяцев после их последней дозы. Цель этого отсроченного периода состоит в том, чтобы предотвратить введение дутастерида беременной женщине-реципиенту переливания крови.
Интраоперационный синдром гибкой радужки
Интраоперационный синдром гибкой радужки (IFIS) наблюдался во время операции по удалению катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, получавших или ранее получавших альфа-адренергические антагонисты, включая тамсулозин, который является компонентом дутастерида/тамсолузингидрохлорида Фишера.
Большинство сообщений было о пациентах, принимавших альфа-адренергический антагонист, когда возникали МФИ, но в некоторых случаях альфа-адренергический антагонист был остановлен до операции. В большинстве этих случаев альфа-адренергический антагонист был прекращен недавно перед операцией (от 2 до 14 дней), но в нескольких случаях сообщалось о МФИ после того, как пациенты перестали принимать альфа-адренергический антагонист в течение более длительного периода (от 5 недель до 9 месяцев). МФИ является вариантом синдрома малого зрачка и характеризуется сочетанием вялой радужки, вздымающейся в ответ на интраоперационные ирригационные токи, прогрессирующего интраоперационного миоза, несмотря на предоперационную дилатацию стандартными мидриатическими препаратами, и потенциального пролапса радужки в сторону факоэмульсификационных разрезов.. Офтальмолог пациента должен быть готов к возможным изменениям в его хирургической технике, таким как использование крючков радужной оболочки, расширительных колец радужной оболочки или вязкоупругих веществ
МФИ могут увеличить риск глазных осложнений во время и после операции. Польза от прекращения терапии альфа-адренергическими антагонистами до операции по удалению катаракты или глаукомы не установлена. Не рекомендуется начинать терапию тамсулозином у пациентов, которым назначена операция по удалению катаракты или глаукомы.
Аллергия на сульфаты
У пациентов с аллергией на сульфасалазин аллергическая реакция на тамсулозин отмечалась редко. Если пациент сообщает о серьезной или опасной для жизни аллергии на сульфаниламиды, следует соблюдать осторожность при назначении тамсулозинсодержащих препаратов, включая Дутастерид/тамсолузингидрохлорид Фишера.
Влияние На Характеристики Спермы
Дутастерид
Эффекты дутастерида 0.5 мг/сут на характеристики спермы оценивали у нормальных добровольцев в возрасте от 18 до 52 лет (n = 27 дутастерид, n = 23 плацебо) в течение 52 недель лечения и 24 недель после лечения.. На 52 неделе среднее процентное снижение от исходного уровня общего количества сперматозоидов, объема спермы и подвижности сперматозоидов составило 23%, 26% и 18% соответственно в группе дутастерида с поправкой на изменения от исходного уровня в группе плацебо. Концентрация сперматозоидов и морфология сперматозоидов не были затронуты. После 24 недель наблюдения среднее процентное изменение общего количества сперматозоидов в группе дутастерида оставалось на 23% ниже исходного уровня. В то время как средние значения всех параметров спермы во все моменты времени оставались в пределах нормальных диапазонов и не соответствовали заранее определенным критериям клинически значимого изменения (30%), у 2 испытуемых в группе дутастерида количество сперматозоидов уменьшилось более чем на 90% от исходного уровня через 52 недели с частичным восстановлением на 24-недельном наблюдении.. Клиническое значение влияния дутастерида на характеристики спермы для фертильности отдельного пациента неизвестно
Тамсулозин
Влияние тамсулозина гидрохлорида на количество сперматозоидов или функцию сперматозоидов не оценивалось.
Информация о Консультировании Пациентов
Посоветуйте пациенту прочитать маркировку пациента, одобренную FDA (ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ).
Ортостатическая гипотензия
Информируйте пациентов о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической гипотензией, таких как головокружение и головокружение, а также о потенциальном риске обморока при приеме Дутастерида/тамсолузина гидрохлорида Фишера. Предостережение пациенты, начинающие лечение Дутастеридом/тамсолузингидрохлоридом, должны избегать ситуаций, которые могут привести к травме в случае возникновения обморока (например, вождение автомобиля, работа с механизмами, выполнение опасных задач). Посоветуйте пациентам сесть или лечь при первых признаках ортостатической гипотензии.
Лекарственные взаимодействия
Посоветуйте пациентам, что Дутастерид/тамсолузингидрохлорид Фишера не следует применять в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4.
Мониторинг ПСА
Сообщите пациентам, что Дутастерид/тамсолузингидрохлорид Фишер снижает уровень ПСА в сыворотке крови примерно на 50% в течение 3-6 месяцев терапии, хотя он может варьироваться для каждого конкретного человека. Для пациентов, проходящих скрининг ПСА, повышение уровня ПСА во время лечения Дутастеридом/тамсолузингидрохлоридом Фишера может сигнализировать о наличии рака предстательной железы и должно быть оценено врачом.
Риск Развития Высокодифференцированного Рака Предстательной Железы
Информируйте пациентов о том, что у мужчин, получавших ингибиторы 5альфа-редуктазы (которые показаны для лечения аденомы простаты), в том числе дутастерид, который является компонентом Дутастерида/тамсолузинагидрохлорида Фишера, наблюдалось увеличение частоты высокодифференцированного рака предстательной железы по сравнению с теми, кто получал плацебо в исследованиях, посвященных использованию этих препаратов для снижения риска развития рака предстательной железы.
Воздействие Женщин–Риск Для Мужского Плода
Сообщите пациентам, что капсулы Dutasteride/tamsolusinehydrochloride Fisher не должны использоваться беременной женщиной или женщиной, которая может забеременеть из-за потенциальной абсорбции дутастерида и последующего потенциального риска для развивающегося мужского плода. Дутастерид всасывается через кожу и может привести к непреднамеренному воздействию на плод. Если беременная женщина или женщина с детородным потенциалом вступает в контакт с протекающими капсулами Dutasteride/tamsolusinehydrochloride Fisher, область контакта должна быть немедленно промыта водой с мылом.
Инструкция По Применению
Капсулы Dutasteride/tamsolusinehydrochloride Fisher следует проглатывать целиком, а не жевать, измельчать или открывать. Капсулы Dutasteride/tamsolusinehydrochloride Fisher могут деформироваться и/или обесцвечиваться при хранении при высоких температурах. Если это происходит, капсулы не следует использовать.
Приапизм
Информируйте пациентов о возможности возникновения приапизма в результате лечения Дутастеридом/тамсолузингидрохлоридом Фишера или другими препаратами, содержащими альфа-адренергические антагонисты. Сообщите пациентам, что эта реакция крайне редка, но может привести к постоянной эректильной дисфункции, если не обратиться к немедленному врачу.
Донорство крови
Сообщите мужчинам, получающим Дутастерид/тамсолузингидрохлорид Фишер, что они не должны сдавать кровь по крайней мере до 6 месяцев после последней дозы, чтобы предотвратить получение беременными женщинами дутастерида путем переливания крови. Сывороточные уровни дутастерида обнаруживаются в течение 4-6 месяцев после окончания лечения.
Интраоперационный синдром гибкой радужки (ИФИС)
Посоветуйте пациентам, планирующим операцию по удалению катаракты или глаукомы, сообщить своему офтальмологу, что они принимают или принимали Дутастерид/тамсолузингидрохлорид Фишер, препарат, содержащий альфа-адренергические антагонисты.
Неклиническая токсикология
Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности
Никаких неклинических исследований с Дутастеридом/тамсолузингидрохлоридом Фишера не проводилось. Следующая информация основана на исследованиях, проведенных с дутастеридом или тамсулозином.
Канцерогенез
Дутастерид
2-летнее исследование канцерогенности было проведено на мышах B6C3F1 в дозах 3, 35, 250 и 500 мг/кг/сут для самцов и 3, 35 и 250 мг/кг/сут для самок, причем увеличение частоты доброкачественных гепатоцеллюлярных аденом было отмечено только у самок мышей в дозе 250 мг/кг/сут (290-кратное увеличение MRHD при суточной дозе 0,5 мг). Два из 3 основных метаболитов человека были обнаружены у мышей. Воздействие этих метаболитов на мышей либо ниже, чем на людей, либо неизвестно.
В 2-летнем исследовании канцерогенности на крысах линии Han Wistar в дозах 1.5, 7.5, и 53 мг/кг/сут у мужчин и 0.8, 6.3, и 15 мг/кг/сут у женщин наблюдалось увеличение Лейдиг-клеточных аденом в яичках при 135-кратном МРХД (53 мг/кг/сут и более). Повышенная частота гиперплазии клеток Лейдига наблюдалась при 52-кратной МРХД (самцы крыс в дозах 7.5 мг/кг/сут и более). Положительная корреляция между пролиферативными изменениями в клетках Лейдига и повышением уровня циркулирующего лютеинизирующего гормона была продемонстрирована с помощью ингибиторов 5-альфа-редуктазы и согласуется с влиянием на гипоталамо-гипофизарно-тестикулярную ось после ингибирования 5-альфа-редуктазы. При опухолевых дозах уровень лютеинизирующего гормона у крыс повышался на 167%. В этом исследовании основные метаболиты человека были протестированы на канцерогенность примерно в 1-3 раза выше ожидаемого клинического воздействия
Тамсулозин
При анализе канцерогенности крыс не наблюдалось увеличения частоты опухолей у крыс, которым вводили до 3-кратного МРГД в дозе 0,8 мг/сут (исходя из AUC животных доз до 43 мг/кг/сут у самцов и до 52 мг/кг/сут у самок), за исключением умеренного увеличения частоты фиброаденом молочной железы у самок крыс, получавших дозы 5,4 мг/кг или более.
В ходе анализа канцерогенности мышам вводили до 8 раз больше МРГД тамсулозина (пероральные дозы до 127 мг/кг/сут у самцов и 158 мг/кг/сут у самок). У самцов мышей существенных опухолевых изменений обнаружено не было. Самки мышей, получавшие в течение 2 лет 2 самые высокие дозы 45 и 158 мг/кг/сут, имели статистически значимое увеличение частоты фиброаденом молочной железы (П<0,0001) и аденокарциномы.
Повышенная частота новообразований молочной железы у самок крыс и мышей считалась вторичной по отношению к тамсулозин-индуцированной гиперпролактинемии. Неизвестно, повышает ли тамсулозин уровень пролактина у человека. Актуальность для человеческого риска находок пролактин-опосредованных эндокринных опухолей у грызунов неизвестна.
Мутагенез
Дутастерид
Дутастерид был протестирован на генотоксичность в анализе бактериального мутагенеза (тест Эймса), анализе хромосомных аберраций в клетках яичников китайского хомяка (CHO) и анализе микроядер у крыс. Полученные результаты не указывали на какой-либо генотоксический потенциал исходного препарата. Два основных метаболита человека также были отрицательными либо в тесте Эймса, либо в сокращенном тесте Эймса.
Тамсулозин
Тамсулозин не показал никаких признаков мутагенного потенциала искусственный в тесте обратной мутации Эймса, анализе тимидинкиназы лимфомы мыши, анализе внепланового синтеза репарации ДНК и анализе хромосомных аберраций в клетках CHO или лимфоцитах человека. Не было никаких мутагенных эффектов в в естественных условиях сестринский хроматидный обмен и анализ микроядер мыши.
Нарушение Фертильности
Дутастерид
Лечение половозрелых самцов крыс дутастеридом при 0.1-до 110-кратного МРХД (животные дозы 0.05, 10, 50 и 500 мг/кг/сут в течение 31 недели) приводило к дозозависимому и временному снижению фертильности, снижению количества придатков яичка (абсолютного) , но не концентрации сперматозоидов (при 50 и 500 мг/кг/сут), снижению массы придатков яичка, предстательной железы и семенных пузырьков, а также микроскопическим изменениям в мужских репродуктивных органах.. Эффекты фертильности были отменены к 6-й неделе восстановления при всех дозах, и количество сперматозоидов было нормальным в конце 14-недельного периода восстановления. 5-альфа-редуктаза.сопутствующие изменения заключались в вакуолизации цитоплазмы канальцевого эпителия в придатках яичка и снижении цитоплазматического содержания эпителия, что соответствовало снижению секреторной активности в предстательной железе и семенных пузырьках. Микроскопические изменения больше не присутствовали на 14-й неделе восстановления в группе низких доз и были частично восстановлены в остальных группах лечения. Низкие уровни дутастерида (0.от 6 до 17 нг/мл) были обнаружены в сыворотке крови необработанных самок крыс, спариваемых с самцами в дозе 10, 50 или 500 мг/кг/сут в течение 29-30 недель.
В исследовании фертильности у самок крыс пероральное введение дутастерида в дозах 0,05, 2,5, 12,5 и 30 мг/кг/сут приводило к уменьшению размера помета, увеличению резорбции эмбрионов и феминизации плодов мужского пола (уменьшению аногенитального расстояния) при 2-10-кратном МРГД (животные дозы 2,5 мг/кг/сут или выше). Масса тела плода также была снижена менее чем в 0,02 раза по сравнению с МРГД у крыс (0,5 мг/кг/сут).
Тамсулозин
Исследования на крысах показали значительное снижение фертильности у самцов примерно в 50 раз по сравнению с МРГД на основе AUC (однократная или многократная суточная доза 300 мг/кг/сут тамсулозина гидрохлорида). Считается, что механизм снижения фертильности у самцов крыс заключается в влиянии соединения на формирование вагинальной пробки, возможно, из-за изменения содержания спермы или нарушения эякуляции. Влияние на фертильность было обратимым и улучшалось через 3 дня после однократного приема и через 4 недели после многократного приема. Влияние на фертильность у мужчин было полностью обращено вспять в течение девяти недель после прекращения многократного дозирования. Многократные дозы 0.2 и 16-кратная МРГД (животные дозы 10 и 100 мг/кг/сут тамсулозина гидрохлорида) существенно не изменяла фертильность у самцов крыс..
Неблагоприятная Реакция | Неблагоприятная реакция Время начала | ||||
Год 1 | 2 года | 3 года | 4 года | ||
Месяцы 0-6 | 7-12 месяцев | ||||
Одновременное применениеодин | (n = 1610) | (Н = 1,527) | (Н = 1,428) | (n = 1283) | (n = 1200) |
Дутастерид | (Н = 1,623) | (n = 1548) | (Н = 1,464) | (Н = 1,325) | (n = 1200) |
Тамсулозин | (Н = 1,611) | (n = 1545) | (n = 1468) | (n = 1281) | (n = 1,112) |
Нарушения эякуляцииb,c | |||||
Одновременное применение | 7.8% | 1.6% | 1.0% | 0.5% | <0.1% |
Дутастерид | 1.0% | 0.5% | 0.5% | 0.2% | 0.3% |
Тамсулозин | 2.2% | 0.5% | 0.5% | 0.2% | 0.3% |
ИмпотенцияС,D | |||||
Одновременное применение | 5.4% | 1.1% | 1.8% | 0.9% | 0.4% |
Дутастерид | 4.0% | 1.1% | 1.6% | 0.6% | 0.3% |
Тамсулозин | 2.6% | 0.8% | 1.0% | 0.6% | 1.1% |
Снижение либидоc,e | |||||
Одновременное применение | 4.5% | 0.9% | 0.8% | 0.2% | 0.0% |
Дутастерид | 3.1% | 0.7% | 1.0% | 0.2% | 0.0% |
Тамсулозин | 2.0% | 0.6% | 0.7% | 0.2% | <0.1% |
Заболевания молочной железыф | |||||
Одновременное применение | 1.1% | 1.1% | 0.8% | 0.9% | 0.6% |
Дутастерид | 0.9% | 0.9% | 1.2% | 0.5% | 0.7% |
Тамсулозин | 0.4% | 0.4% | 0.4% | 0.2% | 0.0% |
Головокружение | |||||
Совместное Управление | 1.1% | 0.4% | 0.1% | <0.1% | 0.2% |
Дутастерид | 0.5% | 0.3% | 0.1% | <0.1% | <0.1% |
Тамсулозин | 0.9% | 0.5% | 0.4% | <0.1% | 0.0% |
один Совместное управление = AVODART® 0,5 мг один раз в день плюс тамсулозин 0,4 мг один раз в день. б Включает аноргазмию, ретроградную эякуляцию, уменьшение объема спермы, снижение оргазмических ощущений, аномалию оргазма, задержку эякуляции, расстройство эякуляции, недостаточность эякуляции и преждевременную эякуляцию. с Эти сексуальные побочные реакции связаны с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут сохраняться и после прекращения лечения. Роль дутастерида в этой персистенции неизвестна. д Включает эректильную дисфункцию и нарушение сексуального возбуждения. е Включает снижение либидо, расстройство либидо, потерю либидо, сексуальную дисфункцию и мужскую сексуальную активность. дисфункция. ф Включает увеличение груди, гинекомастию, отек груди, боль в груди, болезненность груди, боль в сосках и отек сосков. |
Сердечная недостаточность
В боевых условиях, после 4 лет лечения, частота комбинированной терминальной сердечной недостаточности в группе коадминистрации (12/1,610, 0.7%) был выше, чем в любой группе монотерапии: дутастерид, 2/1,623 (0.1%) и тамсулозин, 9/1,611 (0.6%). Комбинированная сердечная недостаточность также была изучена в отдельном 4-летнем плацебо-контролируемом исследовании, оценивавшем дутастерид у мужчин с риском развития рака предстательной железы.. Частота сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид, составила 0.6% (26/4,105) по сравнению с 0.4% (15/4,126) у испытуемых, получавших плацебо. Большинство испытуемых с сердечной недостаточностью в обоих исследованиях имели сопутствующие заболевания, связанные с повышенным риском сердечной недостаточности. Поэтому клиническое значение численного дисбаланса при сердечной недостаточности неизвестно. Не было установлено никакой причинно-следственной связи между дутастеридом самостоятельно или совместно с тамсулозином и сердечной недостаточностью. Ни в одном из исследований не наблюдалось дисбаланса в частоте общих сердечно-сосудистых нежелательных явлений
Ниже приводится дополнительная информация о побочных реакциях в плацебо-контролируемых исследованиях с монотерапией дутастеридом или тамсулозином.
Дутастерид
Длительное лечение (до 4 лет)
Высокодифференцированный Рак Предстательной железы: Исследование REDUCE было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, в котором приняли участие 8 231 мужчина в возрасте от 50 до 75 лет с сывороточным ПСА 2.от 5 нг/мЛ до 10 нг/мЛ и отрицательная биопсия предстательной железы в течение предыдущих 6 месяцев. Испытуемые были рандомизированы для получения плацебо (n = 4126) или 0.суточные дозы дутастерида 5 мг (n = 4,105) в течение 4 лет. Средний возраст составил 63 года, и 91% из них были белыми. Субъекты проходили обязательную по протоколу плановую биопсию предстательной железы через 2 и 4 года лечения или имели “биопсию по причине” в незапланированное время, если это было клинически показано. Была более высокая частота рака предстательной железы по шкале Глисона от 8 до 10 баллов у мужчин, получавших дутастерид (1.0%) по сравнению с мужчинами, принимавшими плацебо (0.5%). В 7-летнем плацебо-контролируемом клиническом исследовании с другим ингибитором 5-альфа-редуктазы (финастерид 5 мг, ПРОСКАР) наблюдались аналогичные результаты для рака предстательной железы по шкале Глисона от 8 до 10 баллов (финастерид 1.8% против плацебо 1.1%)
Никакой клинической пользы не было продемонстрировано у пациентов с раком предстательной железы, получавших дутастерид.
Репродуктивные И Молочные Заболевания
В 3 основных плацебо-контролируемых исследованиях аденомы простаты с дутастеридом, каждые 4 года, не было никаких признаков усиления побочных сексуальных реакций (импотенция, снижение либидо и нарушение эякуляции) или заболеваний молочной железы с увеличением продолжительности лечения. Среди этих 3 испытаний был 1 случай рака молочной железы в группе дутастерида и 1 случай в группе плацебо. Ни в одной группе лечения в 4-летнем испытании CombAT или 4-летнем испытании REDUCE не было зарегистрировано ни одного случая рака молочной железы.
Связь между длительным применением дутастерида и мужской неоплазией молочной железы в настоящее время неизвестна.
Тамсулозин
Согласно информации о назначении тамсулозина, в двух 13-недельных исследованиях лечения монотерапией тамсулозином побочные реакции, встречающиеся по крайней мере у 2% пациентов, получавших 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида, были выше, чем у пациентов, получавших плацебо: инфекция, астения, боль в спине, боль в груди, сонливость, бессонница, ринит, фарингит, усиление кашля, синусит и диарея.
Признаки и симптомы ортостаза
Согласно информации о назначении тамсулозина, в клинических испытаниях с монотерапией тамсулозином положительный результат ортостатического теста наблюдался у 16% (81/502) пациентов, получавших 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида, по сравнению с 11% (54/493) пациентов, получавших плацебо. Поскольку ортостаз выявлялся чаще у пациентов, получавших тамсулозин, чем у реципиентов плацебо, существует потенциальный риск обморока.
Опыт Постмаркетингового Применения
При использовании отдельных компонентов Дутастерида/тамсолусинегидрохлорида Фишера после утверждения были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку эти реакции добровольно регистрируются в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков. Эти реакции были выбраны для включения из-за сочетания их серьезности, частоты сообщений или потенциальной причинно-следственной связи с воздействием наркотиков.
Дутастерид
Нарушения Иммунной Системы: Реакции гиперчувствительности, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек, серьезные кожные реакции и ангионевротический отек.
Новообразования: Рак молочной железы у мужчин.
Психические расстройства: Подавленное настроение.
Нарушения репродуктивной системы и молочной железы: Боль в яичках и отек яичек.
Тамсулозин
Нарушения Иммунной Системы: В некоторых случаях сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, зуд, ангионевротический отек и проблемы с дыханием.
Сердечные расстройства: Сердцебиение, одышка, мерцательная аритмия, тахикардия.
Кожные заболевания: Десквамация кожи, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит.
Желудочно-кишечные расстройства: Запор, рвота, сухость во рту.
Нарушения репродуктивной системы и молочной железы: Приапизм. Дыхание: Эпистаксис.
Сосудистые расстройства: Гипотония.
Офтальмологические расстройства: Затуманенное зрение, нарушение зрения. Во время операции по удалению катаракты и глаукомы вариант синдрома малого зрачка, известный как интраоперационный синдром гибкой радужки (IFIS), ассоциируется с терапией альфа–адренергическими антагонистами.
Данные о передозировке Дутастеридом/тамсолузингидрохлоридом Фишера отсутствуют. Следующий текст отражает информацию, доступную для отдельных компонентов.
Дутастерид
В добровольческих испытаниях однократные дозы дутастерида до 40 мг (в 80 раз превышающие терапевтическую дозу) в течение 7 дней вводились без существенных опасений за безопасность. В клиническом исследовании суточные дозы 5 мг (в 10 раз превышающие терапевтическую дозу) вводили 60 испытуемым в течение 6 месяцев без каких-либо дополнительных побочных эффектов по сравнению с теми, которые наблюдались при терапевтических дозах 0,5 мг.
Специфического антидота для дутастерида не существует. Поэтому в случаях подозрения на передозировку следует назначать симптоматическое и поддерживающее лечение по мере необходимости, принимая во внимание длительный период полувыведения дутастерида.
Тамсулозин
Если передозировка тамсулозина приводит к гипотензии , поддержка сердечно-сосудистой системы имеет первостепенное значение. Восстановление артериального давления и нормализация сердечного ритма могут быть достигнуты путем удержания пациента в положении лежа. Если эта мера недостаточна, то следует рассмотреть вопрос о введении внутривенных жидкостей. При необходимости следует применять вазопрессоры, а также контролировать и поддерживать функцию почек по мере необходимости. Лабораторные данные показывают, что тамсулозин связан с белками на 94-99%, поэтому диализ вряд ли принесет пользу.
Дутастерид
Влияние на 5 Альфа-дигидротестостерон и тестостерон
Максимальное влияние суточных доз дутастерида на снижение ДГТ является дозозависимым и наблюдается в течение 1-2 недель. Через 1 и 2 недели ежедневного приема дутастерида в дозе 0,5 мг медиана концентрации ДГТ в сыворотке крови была снижена на 85% и 90% соответственно. У пациентов с ДГПЖ, получавших дутастерид в дозе 0,5 мг/сут в течение 4 лет, медиана снижения уровня ДГТ в сыворотке крови составила 94% через 1 год, 93% через 2 года и 95% как через 3, так и через 4 года. Медиана увеличения уровня тестостерона в сыворотке крови составила 19% как в 1, так и в 2 года, 26% в 3 года и 22% в 4 года, но средний и медианный уровни оставались в пределах физиологического диапазона.
У пациентов с ДГПЖ, получавших 5 мг/сут дутастерида или плацебо в течение 12 недель до трансуретральной резекции предстательной железы, средние концентрации ДГТ в ткани предстательной железы были значительно ниже в группе дутастерида по сравнению с плацебо (784 и 5793 пг/г соответственно,П<0.001). Средние концентрации тестостерона в ткани предстательной железы были значительно выше в группе дутастерида по сравнению с плацебо (2,073 и 93 пг/г соответственно,П<0.001).
Adult males with genetically inherited type 2 5-alpha-reductase deficiency also have decreased DHT levels. These 5-alpha-reductase-deficient males have a small prostate gland throughout life and do not develop BPH. Except for the associated urogenital defects present at birth, no other clinical abnormalities related to 5-alpha-reductase deficiency have been observed in these individuals.Влияние на другие гормоны
У здоровых добровольцев 52 недели лечения дутастеридом 0,5 мг/сут (n = 26) не привели к клинически значимым изменениям по сравнению с плацебо (n = 23) в отношении глобулина, связывающего половые гормоны, эстрадиола, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, тироксина (свободного Т4) и дегидроэпиандростерона. Статистически значимое, скорректированное на исходный уровень среднее увеличение общего тестостерона по сравнению с плацебо наблюдалось через 8 недель (97,1 нг/дл, П<0,003) и тиреотропного гормона в 52 недели (0,4 МКЮ/мл, П<0.05). Медиана процентных изменений от исходного уровня в группе дутастерида составила 17,9% для тестостерона в течение 8 недель и 12,4% для тиреотропного гормона в течение 52 недель. После прекращения приема дутастерида в течение 24 недель средние уровни тестостерона и тиреотропного гормона вернулись к исходному уровню в группе испытуемых с имеющимися данными на момент посещения. У пациентов с ДГПЖ, получавших дутастерид в большом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, среднее процентное увеличение лютеинизирующего гормона составило 12% через 6 месяцев и 19% через 12 и 24 месяца.
Другие Эффекты
Липидная панель плазмы и минеральная плотность костной ткани были оценены после 52 недель приема дутастерида по 0,5 мг один раз в день у здоровых добровольцев. Не было никаких изменений в минеральной плотности костной ткани, измеренной с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, по сравнению с плацебо или исходным уровнем. Кроме того, на липидный профиль плазмы (т. е. общий холестерин, липопротеины низкой плотности, липопротеины высокой плотности и триглицериды) дутастерид не влиял. Клинически значимых изменений гормонального ответа надпочечников на стимуляцию адренокортикотропным гормоном (АКТГ) в подгруппе населения (n = 13) 1-летнего исследования здоровых добровольцев не наблюдалось.
Фармакокинетика дутастерида и тамсулозина из Dutasteride/tamsolusinehydrochloride Fisher сопоставима с фармакокинетикой дутастерида и тамсулозина при раздельном применении.
Поглощение
Фармакокинетические параметры дутастерида и тамсулозина, наблюдаемые после введения Дутастерида/тамсолузингидрохлорида Фишера в однократном рандомизированном 3-периодном частичном перекрестном исследовании, обобщены в таблице 2 ниже.
Таблица 2. Средние арифметические значения (SD) сывороточного Дутастерида и Тамсулозина в фармакокинетических параметрах однократной дозы в условиях кормления
Компонент | Н | AUC (0-t) (нг ч / мл) | Cmax (нг / мЛ) | Тмах (ч)один | t½ (h) |
Дутастерид | 92 | 39.6 (23.1) | 2.14 (0.77) | 3.00 (1.00-10.00) | |
Тамсулозин | 92 | 187.2 (95.7) | 11.3 (4.44) | 6.00 (2.00-24.00) | 13.5 (3.92)б |
один Медиана (диапазон). б N = 91. |
Дутастерид
После однократного введения 0,5 мг мягкой желатиновой капсулы время достижения пика абсолютной биодоступности у 5 здоровых людей составляет приблизительно 60% (диапазон: от 40% до 94%).
Тамсулозин
Абсорбция тамсулозина практически полная (>90%) после перорального приема капсул гидрохлорида тамсулозина в дозе 0,4 мг натощак. Тамсулозин проявляет линейную кинетику после однократного и многократного дозирования с достижением стационарных концентраций к пятому дню однократного суточного дозирования.
Влияние Пищи
Пища не влияет на фармакокинетику дутастерида после введения Дутастерида/тамсолузингидрохлорида Фишера. Однако среднее снижение Cmax тамсулозина на 30% наблюдалось при введении дутастерида/тамсолузингидрохлорида Фишера с пищей, аналогичное тому, что наблюдалось при монотерапии тамсулозином в условиях питания по сравнению с голоданием.
Распределение
Дутастерид
Фармакокинетические данные после однократных и повторных пероральных доз показывают, что дутастерид имеет большой объем распределения (от 300 до 500 л). Дутастерид высоко связывается с альбумином плазмы (99,0%) и альфа-1 кислым гликопротеином (ААГ, 96,6%).
В исследовании здоровых испытуемых (n = 26), получавших дутастерид в дозе 0,5 мг/сут в течение 12 месяцев, концентрация дутастерида в сперме составляла в среднем 3,4 нг/мЛ (диапазон от 0,4 до 14 нг/мЛ) в течение 12 месяцев и, подобно сыворотке крови, достигала стационарных концентраций в течение 6 месяцев. В среднем через 12 месяцев 11,5% сывороточных концентраций дутастерида выделялось в сперму.
Тамсулозин
Средний стационарный кажущийся объем распределения тамсулозина после внутривенного введения 10 здоровым взрослым мужчинам составил 16 л, что свидетельствует о распределении во внеклеточных жидкостях организма.
Тамсулозин интенсивно связывается с белками плазмы крови человека (от 94% до 99%), в первую очередь с ААГ, с линейным связыванием в широком диапазоне концентраций (от 20 до 600 нг/мл). Результаты 2-way искусственный исследования показывают, что на связывание тамсулозина с белками плазмы крови человека не влияют амитриптилин, диклофенак, глибурид, симвастатин плюс симвастатин-метаболит гидроксикислоты, варфарин, диазепам или пропранолол. Точно так же тамсулозин не влиял на степень связывания этих препаратов.
Метаболизм
Дутастерид
Дутастерид интенсивно метаболизируется в организме человека. Искусственный исследования показали, что дутастерид метаболизируется изоферментами CYP3A4 и CYP3A5. Оба этих изофермента продуцировали 4’-гидроксидутастерид, 6-гидроксидутастерид и 6,4’-дигидроксидутастеридные метаболиты. Кроме того, метаболит 15-гидроксидутастерида был образован CYP3A4. Дутастерид не метаболизируется искусственный изоферменты цитохрома Р450 человека CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1. В сыворотке крови человека после дозирования до стационарного состояния были обнаружены неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4’-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 второстепенных метаболита (6,4’-дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид), оцениваемые масс-спектрометрическим ответом. Абсолютная стереохимия гидроксильных добавок в 6 и 15 положениях неизвестна. Искусственный, метаболиты 4’-гидроксидутастерида и 1,2-дигидродутастерида гораздо менее эффективны, чем дутастерид, в отношении обеих изоформ человеческой 5α-редуктазы. Активность 6β-гидроксидутастерида сравнима с активностью дутастерида.
Тамсулозин
У человека нет энантиомерной биоконверсии от тамсулозина [R(-) изомера] к S( ) изомеру. Тамсулозин интенсивно метаболизируется ферментами цитохрома Р450 в печени и менее 10% дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Искусственный исследования показывают, что CYP3A4 и CYP2D6 участвуют в метаболизме тамсулозина, а также в некотором незначительном участии других изоферментов CYP. Ингибирование печеночных ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, может привести к увеличению воздействия тамсулозина. Метаболиты тамсулозина подвергаются обширной конъюгации с глюкуронидом или сульфатом до почечной экскреции.
Инкубация с микросомами печени человека не выявила клинически значимых метаболических взаимодействий между тамсулозином и амитриптилином, альбутеролом, глибуридом и финастеридом. Однако результаты искусственный тестирование взаимодействия тамсулозина с диклофенаком и варфарином было неоднозначным.
Выведение
Дутастерид
Дутастерид и его метаболиты выводились в основном с калом. В процентах от дозы было примерно 5% неизмененного дутастерида (примерно от 1% до примерно 15%) и 40% в виде связанных с дутастеридом метаболитов (примерно от 2% до примерно 90%). В моче были обнаружены только следовые количества неизмененного дутастерида (<1%). Таким образом, в среднем неучтенная доза приближается к 55% (диапазон: от 5% до 97%). Терминальный период полувыведения дутастерида составляет примерно 5 недель в стабильном состоянии. Средняя стационарная концентрация дутастерида в сыворотке крови составила 40 нг/мл после 0.5 мг/сут в течение 1 года. После ежедневного приема дутастерида концентрация в сыворотке крови достигает 65% от установившейся концентрации через 1 месяц и примерно 90% через 3 месяца.. Из-за длительного периода полувыведения дутастерида концентрация в сыворотке крови остается обнаруживаемой (более 0.1 нг/мЛ) в течение 4-6 месяцев после прекращения лечения
Тамсулозин
При введении радиоактивно меченной дозы тамсулозина 4 здоровым добровольцам было восстановлено 97% введенной радиоактивности, причем моча (76%) представляла собой основной путь выведения по сравнению с калом (21%) в течение 168 часов.
После внутривенного или перорального введения препарата немедленного высвобождения период полувыведения тамсулозина в плазме составляет от 5 до 7 часов. Из-за контролируемой скоростью всасывания фармакокинетики капсул гидрохлорида тамсулозина кажущийся период полувыведения тамсулозина составляет приблизительно от 9 до 13 часов у здоровых добровольцев и от 14 до 15 часов у целевой популяции.
Тамсулозин подвергается ограничительному клиренсу у человека с относительно низким системным клиренсом (2,88 л/ч).