Состав:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Федорченко Ольгой Валерьевной Последнее обновление 10.04.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Топ 20 лекарств с таким-же применением:
Дутас-Т
Дутастерид, Тамсулозин гидрохлорид
Лечение Доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ)
Дутас-Т® Капсулы (дутастерид и тамсулозин гидрохлорид) показаны для лечения симптоматической ДГПЖ у мужчин с увеличенной предстательной железой.
Ограничения Использования
Препараты, содержащие Дутастерид, включая Дутас-Т, не одобрены для профилактики рака предстательной железы.
Рекомендуемая дозировка Дутас-Т составляет 1 капсулу (0,5 мг дутастерида и 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида), принимаемую один раз в день примерно через 30 минут после одного и того же приема пищи каждый день.
Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывать и не вскрывать. Контакт с содержимым капсулы Дутас-Т может привести к раздражению слизистой оболочки ротоглотки.
Дутас-Т противопоказан к применению в:
- Беременность. В исследованиях репродукции животных и токсичности развития дутастерид ингибировал развитие наружных половых органов мужского плода. Поэтому Дутас-Т может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Если Дутас-Т используется во время беременности или если пациентка забеременела во время приема Дутас-Т, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.
- Женщины с детородным потенциалом.
- Педиатрические пациенты.
- Пациенты с ранее продемонстрированной клинически значимой гиперчувствительностью (например, серьезные кожные реакции, ангионевротический отек, крапивница, зуд, респираторные симптомы) к дутастериду, другим ингибиторам 5альфа-редуктазы, тамсулозину или любому другому компоненту Дутас-Т.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Входит в состав "МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ" Раздел
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Ортостатическая гипотензия
Как и в случае с другими альфа-адренергическими антагонистами, ортостатическая гипотензия (постуральная гипотензия, головокружение и головокружение) может возникать у пациентов, получающих тамсулозинсодержащие препараты, включая Дутас-Т, и может привести к обмороку. Пациенты, начинающие лечение препаратом Дутас-Т, должны быть предупреждены, чтобы избежать ситуаций, когда обморок может привести к травме.
Лекарственные взаимодействия
Сильные Ингибиторы CYP3A4
Тамсулозинсодержащие препараты, включая Дутас-Т, не следует применять одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом), поскольку это может значительно увеличить воздействие тамсулозина.
Умеренные Ингибиторы CYP3A4, Ингибиторы CYP2D6 Или Комбинация Ингибиторов CYP3A4 И CYP2D6
Тамсулозинсодержащие препараты, включая Дутас-Т, следует применять с осторожностью при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицином), сильными (например, пароксетином) или умеренными (например, тербинафином) ингибиторами CYP2D6, комбинацией ингибиторов CYP3A4 и CYP2D6, а также у пациентов, которые, как известно, плохо метаболизируют CYP2D6, поскольку существует вероятность значительного увеличения экспозиции тамсулозина.
Циметидин
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении тамсулозинсодержащих препаратов, включая Дутас-Т, с циметидином.
Других Альфа-Адреноблокаторов
Тамсулозинсодержащие препараты, включая Дутас-Т, не следует назначать совместно с другими альфа-адренергическими антагонистами из-за повышенного риска развития симптоматической гипотензии.
Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5)
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, содержащих альфа-адренергические антагонисты, включая Дутас-Т, с ингибиторами ФДЭ-5. Альфа-адренергические антагонисты и ингибиторы ФДЭ-5 являются сосудорасширяющими средствами, которые могут снижать кровяное давление. Одновременное применение этих 2 классов препаратов потенциально может вызвать симптоматическую гипотензию.
Варфарин
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и тамсулозинсодержащих препаратов, включая Дутас-Т.
Влияние На Простатспецифический Антиген (ПСА) И Использование ПСА При Выявлении Рака Предстательной Железы
Одновременное применение дутастерида с тамсулозином приводило к таким же изменениям сывороточного ПСА, как и при монотерапии дутастеридом.
В клинических испытаниях дутастерид снижал концентрацию ПСА в сыворотке крови примерно на 50% в течение 3-6 месяцев лечения. Это снижение было предсказуемо во всем диапазоне значений ПСА у пациентов с симптоматической ДГПЖ, хотя оно может варьироваться у отдельных людей. Лечение, содержащее Дутастерид, включая Дутас-Т, также может вызвать снижение уровня ПСА в сыворотке крови при наличии рака предстательной железы. Для интерпретации серийных ПСА у мужчин, получавших препарат, содержащий дутастерид, включая Дутас-Т, новый базовый ПСА должен быть установлен по крайней мере через 3 месяца после начала лечения и периодически контролироваться ПСА после этого. Любое подтвержденное увеличение от самого низкого значения ПСА во время лечения дутастеридом, включая Дутас-Т, может сигнализировать о наличии рака предстательной железы и должно быть оценено, даже если уровень ПСА все еще находится в пределах нормы для мужчин, не принимающих ингибитор 5-альфа-редуктазы.. Несоблюдение Dutas-T также может повлиять на результаты теста PSA
Для интерпретации изолированного значения ПСА у мужчины, получавшего Дутас-Т в течение 3 месяцев и более, значение ПСА должно быть удвоено для сравнения с нормальными значениями у необработанных мужчин.
Соотношение свободного и общего ПСА (процент свободного ПСА) остается постоянным даже под влиянием дутастерида. Если клиницисты решают использовать процент свободного ПСА в качестве помощи в выявлении рака предстательной железы у мужчин, получающих Дутас-Т, то коррекция его значения не представляется необходимой.
Повышенный Риск Развития Высокодифференцированного Рака Предстательной Железы
У мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предшествующей отрицательной биопсией на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА от 2,5 нг/мЛ до 10,0 нг/мЛ, принимавших дутастерид в 4-летнем исследовании снижения Дутастеридом случаев рака предстательной железы (REDUCE), наблюдалось увеличение частоты развития рака предстательной железы по шкале Глисона от 8 до 10 баллов по сравнению с мужчинами, принимавшими плацебо (дутастерид 1,0% против плацебо 0,5%). В 7-летнем плацебо-контролируемом клиническом исследовании с другим ингибитором 5-альфа-редуктазы (финастерид 5 мг, ПРОСКАР®), аналогичные результаты наблюдались при раке предстательной железы по шкале Глисона от 8 до 10 баллов (финастерид 1,8% против плацебо 1,1%).
Ингибиторы 5-альфа-редуктазы могут повышать риск развития высокодифференцированного рака предстательной железы. Влияние ингибиторов 5-альфа-редуктазы на уменьшение объема предстательной железы или факторов, связанных с исследованиями, на результаты этих исследований не установлено.
Оценка Других Урологических Заболеваний
Перед началом лечения препаратом Дутас-Т следует рассмотреть другие урологические заболевания, которые могут вызывать аналогичные симптомы. Кроме того, АДЕНОМА простаты и рак предстательной железы могут сосуществовать.
Воздействие Женщин–Риск Для Мужского Плода
Капсулы Дутас-Т не должны использоваться беременной женщиной или женщиной, которая может забеременеть. Дутастерид всасывается через кожу и может привести к непреднамеренному воздействию на плод. Если женщина, которая беременна или может забеременеть, соприкасается с протекающей капсулой, место контакта следует немедленно промыть водой с мылом.
Приапизм
Приапизм (стойкая болезненная эрекция полового члена, не связанная с сексуальной активностью) был связан (вероятно, менее 1 из 50 000) с применением альфа-адренергических антагонистов, включая тамсулозин, который является компонентом Dutas-T. Поскольку это состояние может привести к постоянной импотенции, если его не лечить должным образом, пациенты должны быть предупреждены о серьезности этого состояния.
Донорство крови
Мужчины, получающие лечение препаратом, содержащим дутастерид, включая Дутас-Т, не должны сдавать кровь до тех пор, пока не пройдет по крайней мере 6 месяцев после их последней дозы. Цель этого отсроченного периода состоит в том, чтобы предотвратить введение дутастерида беременной женщине-реципиенту переливания крови.
Интраоперационный синдром гибкой радужки
Интраоперационный синдром гибкой радужки (IFIS) наблюдался во время операции по удалению катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, получавших или ранее получавших альфа-адренергические антагонисты, включая тамсулозин, который является компонентом Dutas-T.
Большинство сообщений было о пациентах, принимавших альфа-адренергический антагонист, когда возникали МФИ, но в некоторых случаях альфа-адренергический антагонист был прекращен до операции. В большинстве этих случаев альфа-адренергический антагонист был прекращен недавно перед операцией (от 2 до 14 дней), но в нескольких случаях сообщалось о МФИ после того, как пациенты перестали принимать альфа-адренергический антагонист в течение более длительного периода (от 5 недель до 9 месяцев). МФИ является вариантом синдрома малого зрачка и характеризуется сочетанием вялой радужки, вздымающейся в ответ на интраоперационные ирригационные токи, прогрессирующего интраоперационного миоза, несмотря на предоперационную дилатацию стандартными мидриатическими препаратами, и потенциального пролапса радужки в сторону факоэмульсификационных разрезов.. Офтальмолог пациента должен быть готов к возможным изменениям в его хирургической технике, таким как использование крючков радужки, расширительных колец радужки или вязкоупругих веществ
МФИ могут увеличить риск глазных осложнений во время и после операции. Польза от прекращения терапии альфа-адренергическими антагонистами до операции по удалению катаракты или глаукомы не установлена. Не рекомендуется начинать терапию тамсулозином у пациентов, которым назначена операция по удалению катаракты или глаукомы.
Сульфаниламидные Аллергии
У пациентов с аллергией на сульфасалазин аллергическая реакция на тамсулозин отмечалась редко. Если пациент сообщает о серьезной или опасной для жизни аллергии на сульфаниламиды, следует соблюдать осторожность при назначении тамсулозинсодержащих препаратов, включая Дутас-Т.
Влияние На Характеристики Спермы
Дутастерид
Эффекты дутастерида 0.5 мг/сут на характеристики спермы оценивали у нормальных добровольцев в возрасте от 18 до 52 лет (n = 27 дутастерид, n = 23 плацебо) в течение 52 недель лечения и 24 недель после лечения.. На 52 неделе среднее процентное снижение от исходного уровня общего количества сперматозоидов, объема спермы и подвижности сперматозоидов составило 23%, 26% и 18% соответственно в группе дутастерида с поправкой на изменения от исходного уровня в группе плацебо. Концентрация сперматозоидов и морфология сперматозоидов не были затронуты. После 24 недель наблюдения среднее процентное изменение общего количества сперматозоидов в группе дутастерида оставалось на 23% ниже исходного уровня. В то время как средние значения всех параметров спермы во все моменты времени оставались в пределах нормальных диапазонов и не соответствовали заранее определенным критериям клинически значимого изменения (30%), у 2 пациентов в группе дутастерида количество сперматозоидов уменьшилось более чем на 90% от исходного уровня через 52 недели с частичным восстановлением на 24-недельном наблюдении.. Клиническое значение влияния дутастерида на характеристики спермы для фертильности отдельного пациента неизвестно
Тамсулозин
Влияние тамсулозина гидрохлорида на количество сперматозоидов или функцию сперматозоидов не оценивалось.
Информация о Консультировании Пациентов
Посоветуйте пациенту прочитать маркировку пациента, одобренную FDA (ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ).
Ортостатическая гипотензия
Информируйте пациентов о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической гипотензией, таких как головокружение и головокружение, а также о потенциальном риске обморока при приеме Дутас-Т. Предостережение пациенты, начинающие лечение препаратом Дутас-Т, должны избегать ситуаций, которые могут привести к травме в случае возникновения обморока (например, вождение автомобиля, работа с механизмами, выполнение опасных задач). Посоветуйте пациентам сесть или лечь при первых признаках ортостатической гипотензии.
Лекарственные взаимодействия
Посоветуйте пациентам, что Дутас-Т не следует применять в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4.
Мониторинг ПСА
Сообщите пациентам, что Дутас-Т снижает уровень ПСА в сыворотке крови примерно на 50% в течение 3-6 месяцев терапии, хотя он может варьироваться для каждого конкретного человека. Для пациентов, проходящих скрининг ПСА, повышение уровня ПСА во время лечения Дутас-Т может сигнализировать о наличии рака предстательной железы и должно быть оценено врачом.
Риск Развития Высокодифференцированного Рака Предстательной Железы
Информируйте пациентов о том, что у мужчин, получавших ингибиторы 5альфа-редуктазы (которые показаны для лечения аденомы простаты), включая дутастерид, который является компонентом Dutas-T, наблюдалось увеличение частоты высокодифференцированного рака предстательной железы по сравнению с теми, кто получал плацебо в исследованиях, посвященных использованию этих препаратов для снижения риска развития рака предстательной железы.
Воздействие Женщин–Риск Для Мужского Плода
Сообщите пациентам, что капсулы Дутас-Т не должны использоваться беременной женщиной или женщиной, которая может забеременеть из-за потенциальной абсорбции дутастерида и последующего потенциального риска для развивающегося мужского плода. Дутастерид всасывается через кожу и может привести к непреднамеренному воздействию на плод. Если беременная женщина или женщина с детородным потенциалом соприкасается с протекающими капсулами Dutas-T, место контакта следует немедленно промыть водой с мылом.
Инструкция По Применению
Капсулы Dutas-т следует проглатывать целиком и не жевать, дробленый, или открыт. Капсулы Dutas-T могут деформироваться и/или обесцвечиваться при хранении при высоких температурах. Если это происходит, капсулы не следует использовать.
Приапизм
Информируйте пациентов о возможности возникновения приапизма в результате лечения Дутас-Т или другими препаратами, содержащими альфа-адренергические антагонисты. Сообщите пациентам, что эта реакция крайне редка, но может привести к постоянной эректильной дисфункции, если не обратиться к немедленному врачу.
Донорство крови
Сообщите мужчинам, получающим Дутастерид, что они не должны сдавать кровь по крайней мере до 6 месяцев после последней дозы, чтобы предотвратить получение беременными женщинами дутастерида путем переливания крови. Сывороточные уровни дутастерида обнаруживаются в течение 4-6 месяцев после окончания лечения.
Интраоперационный синдром гибкой радужки (ИФИС)
Посоветуйте пациентам, планирующим операцию по удалению катаракты или глаукомы, сообщить своему офтальмологу, что они принимают или принимали Дутас-Т, препарат, содержащий альфа-адренергические антагонисты.
Неклиническая токсикология
Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности
Никаких неклинических исследований с Дутас-Т не проводилось. Следующая информация основана на исследованиях, проведенных с дутастеридом или тамсулозином.
Канцерогенез
Дутастерид
2-летнее исследование канцерогенности было проведено на мышах B6C3F1 в дозах 3, 35, 250 и 500 мг/кг/сут для самцов и 3, 35 и 250 мг/кг/сут для самок, причем увеличение частоты доброкачественных гепатоцеллюлярных аденом было отмечено только у самок мышей в дозе 250 мг/кг/сут (290-кратное увеличение MRHD при суточной дозе 0,5 мг). Два из 3 основных метаболитов человека были обнаружены у мышей. Воздействие этих метаболитов на мышей либо ниже, чем на людей, либо неизвестно.
В 2-летнем исследовании канцерогенности на крысах линии Han Wistar в дозах 1.5, 7.5, и 53 мг/кг/сут у мужчин и 0.8, 6.3, и 15 мг/кг/сут у женщин наблюдалось увеличение Лейдиг-клеточных аденом в яичках при 135-кратном МРХД (53 мг/кг/сут и более). Повышенная частота гиперплазии клеток Лейдига наблюдалась при 52-кратной МРХД (самцы крыс в дозах 7.5 мг/кг/сут и более). Положительная корреляция между пролиферативными изменениями в клетках Лейдига и повышением уровня циркулирующего лютеинизирующего гормона была продемонстрирована с помощью ингибиторов 5-альфа-редуктазы и согласуется с влиянием на гипоталамо-гипофизарно-тестикулярную ось после ингибирования 5-альфа-редуктазы. При опухолевых дозах уровень лютеинизирующего гормона у крыс повышался на 167%. В этом исследовании основные метаболиты человека были протестированы на канцерогенность примерно в 1-3 раза выше ожидаемого клинического воздействия
Тамсулозин
При анализе канцерогенности крыс не наблюдалось увеличения частоты опухолей у крыс, которым вводили до 3-кратного МРГД в дозе 0,8 мг/сут (исходя из AUC животных доз до 43 мг/кг/сут у самцов и до 52 мг/кг/сут у самок), за исключением умеренного увеличения частоты фиброаденом молочной железы у самок крыс, получавших дозы 5,4 мг/кг или более.
В ходе анализа канцерогенности мышам вводили до 8 раз больше МРГД тамсулозина (пероральные дозы до 127 мг/кг/сут у самцов и 158 мг/кг/сут у самок). У самцов мышей существенных опухолевых изменений обнаружено не было. Самки мышей, получавшие в течение 2 лет 2 самые высокие дозы 45 и 158 мг/кг/сут, имели статистически значимое увеличение частоты фиброаденом молочной железы (П<0,0001) и аденокарциномы.
Повышенная частота новообразований молочной железы у самок крыс и мышей считалась вторичной по отношению к тамсулозин-индуцированной гиперпролактинемии. Неизвестно, повышает ли тамсулозин уровень пролактина у человека. Актуальность для человеческого риска находок пролактин-опосредованных эндокринных опухолей у грызунов неизвестна.
Мутагенез
Дутастерид
Дутастерид был протестирован на генотоксичность в анализе бактериального мутагенеза (тест Эймса), анализе хромосомных аберраций в клетках яичников китайского хомяка (CHO) и анализе микроядер у крыс. Полученные результаты не указывали на какой-либо генотоксический потенциал исходного препарата. Два основных метаболита человека также были отрицательными либо в тесте Эймса, либо в сокращенном тесте Эймса.
Тамсулозин
Тамсулозин не показал никаких признаков мутагенного потенциала искусственный в тесте обратной мутации Эймса, анализе тимидинкиназы лимфомы мыши, анализе внепланового синтеза репарации ДНК и анализе хромосомных аберраций в клетках CHO или лимфоцитах человека. Не было никаких мутагенных эффектов в в естественных условиях сестринский хроматидный обмен и анализ микроядер мыши.
Нарушение Фертильности
Дутастерид
Лечение половозрелых самцов крыс дутастеридом при 0.1-до 110-кратного МРХД (животные дозы 0.05, 10, 50 и 500 мг/кг/сут в течение 31 недели) приводило к дозозависимому и временному снижению фертильности, снижению количества придатков яичка (абсолютного) , но не концентрации сперматозоидов (при 50 и 500 мг/кг/сут), снижению массы придатков яичка, предстательной железы и семенных пузырьков, а также микроскопическим изменениям в мужских репродуктивных органах.. Эффекты фертильности были отменены к 6-й неделе восстановления при всех дозах, и количество сперматозоидов было нормальным в конце 14-недельного периода восстановления. 5-альфа-редуктаза.сопутствующие изменения заключались в вакуолизации цитоплазмы канальцевого эпителия в придатках яичка и снижении цитоплазматического содержания эпителия, что соответствовало снижению секреторной активности в предстательной железе и семенных пузырьках. Микроскопические изменения больше не присутствовали на 14-й неделе восстановления в группе низких доз и были частично восстановлены в остальных группах лечения. Низкие уровни дутастерида (0.от 6 до 17 нг/мл) были обнаружены в сыворотке крови необработанных самок крыс, спариваемых с самцами в дозе 10, 50 или 500 мг/кг/сут в течение 29-30 недель.
В исследовании фертильности у самок крыс пероральное введение дутастерида в дозах 0,05, 2,5, 12,5 и 30 мг/кг/сут приводило к уменьшению размера помета, увеличению резорбции эмбрионов и феминизации плодов мужского пола (уменьшению аногенитального расстояния) при 2-10-кратном МРГД (животные дозы 2,5 мг/кг/сут или выше). Масса тела плода также была снижена менее чем в 0,02 раза по сравнению с МРГД у крыс (0,5 мг/кг/сут).
Тамсулозин
Исследования на крысах показали значительное снижение фертильности у самцов примерно в 50 раз по сравнению с МРГД на основе AUC (однократная или многократная суточная доза 300 мг/кг/сут тамсулозина гидрохлорида). Механизм снижения фертильности у самцов крыс рассматривается как влияние соединения на формирование вагинальной пробки возможно из-за изменения содержания спермы или нарушения эякуляции. Влияние на фертильность было обратимым и улучшалось через 3 дня после однократного приема и через 4 недели после многократного приема. Влияние на фертильность у мужчин было полностью обращено вспять в течение девяти недель после прекращения многократного дозирования. Многократные дозы 0.в 2 и 16 раз превышение МРГД (животные дозы 10 и 100 мг/кг/сут тамсулозина гидрохлорида) существенно не изменяло фертильность у самцов крыс. Влияние тамсулозина на количество сперматозоидов или функцию сперматозоидов не оценивалось
Исследования на самках крыс выявили значительное снижение фертильности после однократного или многократного введения 300 мг/кг/сут R-изомера или рацемической смеси гидрохлорида тамсулозина соответственно. Считалось, что у самок крыс снижение фертильности после однократных доз связано с нарушениями оплодотворения. Многократное введение 10 или 100 мг/кг/сут рацемической смеси существенно не изменяло фертильность самок крыс.
Оценки кратности экспозиции при сравнении исследований на животных с МРГД для дутастерида основаны на клинической концентрации в сыворотке крови в стационарном состоянии.
Оценки кратности экспозиции при сравнении исследований на животных с MRHD для тамсулозина основаны на AUC.
Использование В Конкретных Популяциях
Беременность
Беременность Категория X. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин с Дутас-Т или его отдельными компонентами не проводилось.
Дутастерид
Дутастерид противопоказан к применению женщинам детородного возраста и во время беременности. Дутастерид-это ингибитор 5-альфа-редуктазы, который предотвращает превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ), гормон, необходимый для нормального развития мужских половых органов. В исследованиях репродукции животных и токсичности развития дутастерид ингибировал нормальное развитие наружных половых органов у плодов мужского пола. Поэтому дутастерид может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Если дутастерид используется во время беременности или если пациентка забеременела во время приема дутастерида, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода
Аномалии в гениталиях плодов мужского пола являются ожидаемым физиологическим следствием ингибирования превращения тестостерона в ДГТ ингибиторами 5-альфа-редуктазы. Эти результаты аналогичны наблюдениям у младенцев мужского пола с генетическим дефицитом 5-альфа-редуктазы. Дутастерид всасывается через кожу. Чтобы избежать потенциального воздействия на плод, беременные или могущие забеременеть женщины не должны обращаться с капсулами, содержащими дутастерид, включая капсулы Дутас-Т. При контакте с протекающими капсулами место контакта следует немедленно промыть водой с мылом. Дутастерид секретируется в сперму. Самая высокая измеренная концентрация дутастерида в сперме у обработанных мужчин составила 14 нг/мл. Предполагая воздействие на 50-килограммовую женщину 5 мл спермы и 100% поглощение, концентрация дутастерида у женщины будет около 0.0175 нг/мЛ. Эта концентрация более чем в 100 раз меньше концентрации, вызывающей аномалии мужских половых органов в исследованиях на животных. Дутастерид сильно связывается с белком в сперме человека (более 96%), что может уменьшить количество дутастерида, доступного для вагинального всасывания
В исследовании эмбрионально-фетального развития самок крыс пероральное введение дутастерида в дозах, в 10 раз меньших, чем максимальная рекомендуемая человеческая доза (MRHD), равная 0.5 мг в сутки приводили к аномалиям мужских половых органов у плода (снижение аногенитального расстояния на 0.05 мг/кг/сут), развитие сосков, гипоспадия и расширение препуциальных желез у потомства мужского пола (во всех дозах 0.05, 2.5, 12.5, и 30 мг/кг/сут). Увеличение числа мертворожденных щенков наблюдалось при 111-кратной МРХД, а снижение массы тела плода наблюдалось при дозах примерно в 15 раз превышающих МРХД (животная доза 2.5 мг/кг/сут). Повышенные частоты скелетных вариаций, считающихся задержками окостенения, связанными со снижением массы тела, наблюдались при дозах, примерно в 56 раз превышающих МРГД (животная доза 12.5 мг/кг/сут)
В исследовании эмбриона и плода кролика дозы, в 28-93 раза превышающие МРГД (животные дозы 30, 100 и 200 мг/кг/сут), вводили перорально в период основного органогенеза (7-29 дней беременности), чтобы охватить поздний период развития наружных половых органов. Гистологическая оценка генитального сосочка плода выявила признаки феминизации плода мужского пола во всех дозах. Второе эмбрионально-фетальное исследование на кроликах при 0,3-53-кратном ожидаемом клиническом воздействии (животные дозы 0,05, 0,4, 3,0 и 30 мг/кг/сут) также дало доказательства феминизации гениталий у плодов мужского пола при всех дозах.
В пероральном исследовании пре-и постнатального развития у крыс дозы дутастерида составляли 0.05, 2.5, 12.вводили 5 или 30 мг/кг/сут. Недвусмысленное свидетельство феминизации половых органов (i.е., снижение аногенитальной дистанции, увеличение частоты гипоспадий, развитие сосков) у потомства мужского пола происходило при 14-90-кратной МРХД (животные дозы 2.5 мг/кг/сут или более). В 0.05-кратное ожидаемое клиническое воздействие (животная доза 0.05 мг/кг/сут), признаки феминизации ограничивались небольшим, но статистически значимым уменьшением аногенитального расстояния. Животные дозы 2.от 5 до 30 мг/кг/сут приводили к длительной беременности у родительских самок и уменьшению времени проходимости влагалища у потомства самок, а также к снижению массы предстательной железы и семенных пузырьков у потомства самцов.. Эффекты на реакцию новорожденного на испуг отмечались при дозах, превышающих или равных 12.5 мг/кг/сут. Увеличение мертворождаемости отмечалось при дозе 30 мг/кг/сут
В исследовании эмбрионально-фетального развития беременные макаки-резусы подвергались внутривенному воздействию уровня дутастерида в крови, сопоставимого с концентрацией дутастерида, обнаруженной в сперме человека. Дутастерид вводили в дни беременности с 20 по 100 в дозах 400, 780, 1325 или 2 010 нг/сут (12 обезьян/группа). На развитие мужских наружных половых органов потомства обезьян это отрицательно не повлияло. Снижение веса надпочечников плода, снижение веса простаты плода и увеличение веса яичников и яичек плода наблюдались при самой высокой дозе, испытанной на обезьянах. Основываясь на самой высокой измеренной концентрации дутастерида в сперме у обработанных мужчин (14 нг/мл), эти дозы представляют 0.в 8-16 раз больше потенциального максимального воздействия на 50-килограммовую человеческую самку 5 мл спермы ежедневно от мужчины, получавшего дутастерид, при условии 100% абсорбции. (Эти расчеты основаны на уровнях родительского препарата в крови, которые достигаются в 32-186 раз больше суточных доз, вводимых беременным обезьянам на основе нг/кг). Дутастерид сильно связывается с белками в сперме человека (более 96%), что потенциально снижает количество дутастерида, доступного для вагинального всасывания. Неизвестно, производят ли кролики или макаки-резусы какие-либо из основных метаболитов человека
Оценки кратности экспозиции при сравнении исследований на животных с МРХД для дутастерида основаны на клинической концентрации в сыворотке крови в стационарном состоянии.
Тамсулозин
Введение тамсулозина беременным самкам крыс в дозах, примерно в 50 раз превышающих терапевтическую экспозицию AUC человека (животная доза 300 мг/кг/сут), не выявило признаков вреда для плода. Введение тамсулозина гидрохлорида беременным кроликам в дозе до 50 мг/кг/сут не приводило к каким-либо признакам вреда для плода. Однако из-за влияния дутастерида на плод Дутас-Т противопоказан к применению беременным женщинам. Оценочные мультипликаторы воздействия сравнивая исследования на животных в МРДЧ для тамсулозина основаны на аук.
Кормящие Матери
Дутас-Т противопоказан к применению женщинам детородного возраста, в том числе кормящим женщинам. Неизвестно, выделяется ли дутастерид или тамсулозин с человеческим молоком.
Педиатрическое применение
Дутас-Т противопоказан к применению у детей. Безопасность и эффективность Дутас-Т у педиатрических пациентов не установлены.
Гериатрические Использования
Из 1610 испытуемых мужского пола, получавших совместно дутастерид и тамсулозин в боевом испытании, 58% испытуемых были в возрасте 65 лет и старше и 13% испытуемых были в возрасте 75 лет и старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности между этими испытуемыми и более молодыми испытуемыми не наблюдалось, но нельзя исключать большей чувствительности некоторых пожилых людей.
Нарушение функции почек
Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику дутастерида и тамсулозина не изучалось с использованием Дутас-Т. Поскольку коррекция дозы дутастерида или тамсулозина у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью не требуется (10≤ CLcr <30 мЛ/мин/1,73 м2), коррекция дозы Дутас-Т у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью не требуется. Однако пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (КЛcr<10 мЛ/мин/1,73 м2) не были изучены.
Печеночная недостаточность
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида и тамсулозина с использованием Дутас-Т. Следующий текст отражает информацию, доступную для отдельных компонентов.
Дутастерид
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется, воздействие может быть выше у пациентов с печеночными нарушениями. Однако в клиническом исследовании, где 60 испытуемых получали 5 мг (в 10 раз больше терапевтической дозы) ежедневно в течение 24 недель, никаких дополнительных побочных эффектов не наблюдалось по сравнению с теми, которые наблюдались при терапевтической дозе 0,5 мг.
Тамсулозин
Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы тамсулозина не требуется. Тамсулозин не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Опыт Клинических Испытаний
Клиническая эффективность и безопасность одновременного применения дутастерида и тамсулозина, которые являются отдельными компонентами Dutas-T, были оценены в многоцентровом рандомизированном двойном слепом параллельном групповом исследовании (комбинация с терапией Альфа-блокаторами или боевое исследование). Поскольку клинические испытания проводятся в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при клинических испытаниях препарата, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать частоты, наблюдаемые на практике.
- Наиболее распространенными побочными реакциями, о которых сообщалось у пациентов, получавших дутастерид и тамсулозин, были импотенция, снижение либидо, расстройства молочных желез (включая увеличение и болезненность молочных желез), нарушения эякуляции и головокружение. Нарушения эякуляции встречались значительно чаще у пациентов, получавших сопутствующую терапию (11%), по сравнению с теми, кто получал дутастерид (2%) или тамсулозин (4%) в качестве монотерапии.
- Пробная отмена препарата из-за побочных реакций произошла у 6% пациентов, получавших дутастерид и тамсулозин одновременно, и у 4% пациентов, получавших дутастерид или тамсулозин в качестве монотерапии. Наиболее распространенной побочной реакцией во всех группах лечения, приводящей к отмене проб, была эректильная дисфункция (от 1% до 1,5%).
В боевом испытании более 4800 мужчин с ДГПЖ были рандомизированы для получения 0.5 мг дутастерида, 0.4 мг тамсулозина гидрохлорида или сопутствующая терапия (0.5 мг дутастерида и 0.4 мг тамсулозина гидрохлорида) вводили один раз в день в 4-летнем двойном слепом исследовании. В целом, 1623 субъекта получали монотерапию дутастеридом, 1611 субъектов получали монотерапию тамсулозином и 1610 субъектов получали одновременную терапию. Население было в возрасте от 49 до 88 лет (средний возраст: 66 лет), и 88% из них были белыми. В таблице 1 суммируются побочные реакции, отмеченные по крайней мере у 1% пациентов, получавших одновременную терапию, и с более высокой частотой, чем у пациентов, получавших дутастерид или тамсулозин в качестве монотерапии
Таблица 1. Побочные реакции отмечались в течение 48-месячного периода у ≥1% в Группе пациентов и сопутствующей терапии Чаще, чем в группе монотерапии Дутастеридом или Тамсулозином (бою) по времени начала заболевания
Побочные Реакции | Неблагоприятная реакция Время начала | ||||
Год 1 | 2 года | 3 года | 4 года | ||
0-6 месяцев | 7-12 месяцев | ||||
Одновременное применениеодин | (n = 1610) | (Н = 1,527) | (Н = 1,428) | (n = 1283) | (n = 1200) |
Дутастерид | (Н = 1,623) | (n = 1548) | (Н = 1,464) | (Н = 1,325) | (n = 1200) |
Тамсулозин | (Н = 1,611) | (n = 1545) | (n = 1468) | (n = 1281) | (Н = 1,112) |
Нарушения эякуляцииb,c | |||||
Одновременное применение | 7.8% | 1.6% | 1.0% | 0.5% | <0.1% |
Дутастерид | 1.0% | 0.5% | 0.5% | 0.2% | 0.3% |
Тамсулозин | 2.2% | 0.5% | 0.5% | 0.2% | 0.3% |
ИмпотенцияС,D | |||||
Одновременное применение | 5.4% | 1.1% | 1.8% | 0.9% | 0.4% |
Дутастерид | 4.0% | 1.1% | 1.6% | 0.6% | 0.3% |
Тамсулозин | 2.6% | 0.8% | 1.0% | 0.6% | 1.1% |
Снижение либидоc,e | |||||
Одновременное применение | 4.5% | 0.9% | 0.8% | 0.2% | 0.0% |
Дутастерид | 3.1% | 0.7% | 1.0% | 0.2% | 0.0% |
Тамсулозин | 2.0% | 0.6% | 0.7% | 0.2% | <0.1% |
Заболевания молочной железыф | |||||
Одновременное применение | 1.1% | 1.1% | 0.8% | 0.9% | 0.6% |
Дутастерид | 0.9% | 0.9% | 1.2% | 0.5% | 0.7% |
Тамсулозин | 0.4% | 0.4% | 0.4% | 0.2% | 0.0% |
Головокружение | |||||
Одновременное применение | 1.1% | 0.4% | 0.1% | <0.1% | 0.2% |
Дутастерид | 0.5% | 0.3% | 0.1% | <0.1% | <0.1% |
Тамсулозин | 0.9% | 0.5% | 0.4% | <0.1% | 0.0% |
один Одновременное применение = Аводарт® 0,5 мг один раз в день плюс тамсулозин 0,4 мг один раз в день. б Включает аноргазмию, ретроградную эякуляцию, уменьшение объема спермы, снижение оргазмических ощущений, аномалию оргазма, задержку эякуляции, расстройство эякуляции, недостаточность эякуляции и преждевременную эякуляцию. с Эти сексуальные побочные реакции связаны с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут сохраняться и после прекращения лечения. Роль дутастерида в этой персистенции неизвестна. д Включает эректильную дисфункцию и нарушение сексуального возбуждения. е Включает снижение либидо, расстройство либидо, потерю либидо, сексуальную дисфункцию и мужскую сексуальную активность. дисфункция. ф Включает увеличение груди, гинекомастию, отек груди, боль в груди, болезненность груди, боль в сосках и отек сосков. |
Сердечная недостаточность
В боевых условиях, после 4 лет лечения, частота комбинированной терминальной сердечной недостаточности в группе коадминистрации (12/1,610, 0.7%) был выше, чем в любой из групп монотерапии: дутастерид, 2/1,623 (0.1%) и тамсулозин, 9/1,611 (0.6%). Комбинированная сердечная недостаточность также была изучена в отдельном 4-летнем плацебо-контролируемом исследовании, оценивавшем дутастерид у мужчин с риском развития рака предстательной железы.. Частота сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид, составила 0.6% (26/4,105) по сравнению с 0.4% (15/4,126) у испытуемых, получавших плацебо. Большинство испытуемых с сердечной недостаточностью в обоих исследованиях имели сопутствующие заболевания, связанные с повышенным риском сердечной недостаточности. Поэтому клиническое значение численного дисбаланса при сердечной недостаточности неизвестно. Не было установлено никакой причинно-следственной связи между дутастеридом самостоятельно или совместно с тамсулозином и сердечной недостаточностью. Ни в одном из исследований не наблюдалось дисбаланса в частоте общих сердечно-сосудистых нежелательных явлений
Ниже приводится дополнительная информация о побочных реакциях в плацебо-контролируемых исследованиях с монотерапией дутастеридом или тамсулозином.
Дутастерид
Длительное лечение (до 4 лет)
Высокодифференцированный Рак Предстательной железы: Исследование REDUCE было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, в котором приняли участие 8 231 мужчина в возрасте от 50 до 75 лет с сывороточным ПСА 2.от 5 нг/мЛ до 10 нг/мЛ и отрицательная биопсия предстательной железы в течение предыдущих 6 месяцев. Испытуемые были рандомизированы для получения плацебо (n = 4126) или 0.суточные дозы дутастерида 5 мг (n = 4,105) в течение 4 лет. Средний возраст составил 63 года, и 91% из них были белыми. Субъекты проходили обязательную по протоколу плановую биопсию предстательной железы через 2 и 4 года лечения или имели “биопсию по причине” в незапланированное время, если это было клинически показано. Была более высокая частота рака предстательной железы по шкале Глисона от 8 до 10 баллов у мужчин, получавших дутастерид (1.0%) по сравнению с мужчинами, принимавшими плацебо (0.5%). В 7-летнем плацебо-контролируемом клиническом исследовании с другим ингибитором 5-альфа-редуктазы (финастерид 5 мг, ПРОСКАР) наблюдались аналогичные результаты для рака предстательной железы по шкале Глисона от 8 до 10 баллов (финастерид 1.8% против плацебо 1.1%)
Никакой клинической пользы не было продемонстрировано у пациентов с раком предстательной железы, получавших дутастерид.
Репродуктивные И Молочные Заболевания
В 3 основных плацебо-контролируемых исследованиях аденомы простаты с дутастеридом, каждые 4 года, не было никаких признаков усиления побочных сексуальных реакций (импотенция, снижение либидо и нарушение эякуляции) или заболеваний молочной железы с увеличением продолжительности лечения. Среди этих 3 испытаний был 1 случай рака молочной железы в группе дутастерида и 1 случай в группе плацебо. Ни в одной группе лечения в 4-летнем испытании CombAT или 4-летнем испытании REDUCE не было зарегистрировано ни одного случая рака молочной железы.
Связь между длительным применением дутастерида и мужской неоплазией молочной железы в настоящее время неизвестна.
Тамсулозин
Согласно информации о назначении тамсулозина, в двух 13-недельных исследованиях лечения монотерапией тамсулозином побочные реакции, встречающиеся по крайней мере у 2% пациентов, получавших 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида, были выше, чем у пациентов, получавших плацебо: инфекция, астения, боль в спине, боль в груди, сонливость, бессонница, ринит, фарингит, усиление кашля, синусит и диарея.
Признаки и симптомы ортостаза
Согласно информации о назначении тамсулозина, в клинических испытаниях с монотерапией тамсулозином положительный результат ортостатического теста наблюдался у 16% (81/502) пациентов, получавших 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида, по сравнению с 11% (54/493) пациентов, получавших плацебо. Поскольку ортостаз выявлялся чаще у пациентов, получавших тамсулозин, чем у реципиентов плацебо, существует потенциальный риск обморока.
Опыт Постмаркетингового Применения
При использовании отдельных компонентов Dutas-T. после официального утверждения были выявлены следующие побочные реакции: Поскольку эти реакции добровольно регистрируются в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков. Эти реакции были выбраны для включения из-за сочетания их серьезности, частоты сообщений или потенциальной причинно-следственной связи с воздействием наркотиков.
Дутастерид
Нарушения Иммунной Системы: Реакции гиперчувствительности, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек, серьезные кожные реакции и ангионевротический отек.
Новообразования: Рак молочной железы у мужчин.
Психические расстройства: Подавленное настроение.
Нарушения репродуктивной системы и молочной железы: Боль в яичках и отек яичек.
Тамсулозин
Нарушения Иммунной Системы: В некоторых случаях сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, зуд, ангионевротический отек и проблемы с дыханием.
Сердечные расстройства: Сердцебиение, одышка, мерцательная аритмия, тахикардия.
Кожные заболевания: Десквамация кожи, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит.
Желудочно-кишечные расстройства: Запор, рвота, сухость во рту.
Нарушения репродуктивной системы и молочной железы: Приапизм. Дыхание: Эпистаксис.
Сосудистые расстройства: Гипотония.
Офтальмологические расстройства: Затуманенное зрение, нарушение зрения. Во время операции по удалению катаракты и глаукомы вариант синдрома малого зрачка, известный как интраоперационный синдром гибкой радужки (IFIS), ассоциируется с терапией альфа–адренергическими антагонистами.
Данные о передозировке Дутас-Т отсутствуют. Следующий текст отражает информацию, доступную для отдельных компонентов.
Дутастерид
В добровольческих испытаниях однократные дозы дутастерида до 40 мг (в 80 раз превышающие терапевтическую дозу) в течение 7 дней вводились без существенных опасений за безопасность. В клиническом исследовании суточные дозы 5 мг (в 10 раз превышающие терапевтическую дозу) вводили 60 испытуемым в течение 6 месяцев без каких-либо дополнительных побочных эффектов по сравнению с теми, которые наблюдались при терапевтических дозах 0,5 мг.
Специфического антидота для дутастерида не существует. Поэтому в случаях подозрения на передозировку следует назначать симптоматическое и поддерживающее лечение по мере необходимости, принимая во внимание длительный период полувыведения дутастерида.
Тамсулозин
Если передозировка тамсулозина приводит к гипотензии , поддержка сердечно-сосудистой системы имеет первостепенное значение. Восстановление артериального давления и нормализация сердечного ритма могут быть достигнуты путем удержания пациента в положении лежа. Если эта мера недостаточна, то следует рассмотреть вопрос о введении внутривенных жидкостей. При необходимости следует применять вазопрессоры, а также контролировать и поддерживать функцию почек по мере необходимости. Лабораторные данные показывают, что тамсулозин связан с белками на 94-99%, поэтому диализ вряд ли принесет пользу.
Дутастерид
Влияние на 5 Альфа-дигидротестостерон и тестостерон
Максимальное влияние суточных доз дутастерида на снижение ДГТ является дозозависимым и наблюдается в течение 1-2 недель. Через 1 и 2 недели ежедневного приема дутастерида в дозе 0,5 мг медиана концентрации ДГТ в сыворотке крови была снижена на 85% и 90% соответственно. У пациентов с ДГПЖ, получавших дутастерид в дозе 0,5 мг/сут в течение 4 лет, медиана снижения уровня ДГТ в сыворотке крови составила 94% через 1 год, 93% через 2 года и 95% как через 3, так и через 4 года. Медиана увеличения уровня тестостерона в сыворотке крови составила 19% как в 1, так и в 2 года, 26% в 3 года и 22% в 4 года, но средний и медианный уровни оставались в пределах физиологического диапазона.
У пациентов с ДГПЖ, получавших 5 мг/сут дутастерида или плацебо в течение 12 недель до трансуретральной резекции предстательной железы, средние концентрации ДГТ в ткани предстательной железы были значительно ниже в группе дутастерида по сравнению с плацебо (784 и 5793 пг/г соответственно,П<0.001). Средние концентрации тестостерона в ткани предстательной железы были значительно выше в группе дутастерида по сравнению с плацебо (2,073 и 93 пг/г соответственно,П<0.001).
Adult males with genetically inherited type 2 5-alpha-reductase deficiency also have decreased DHT levels. These 5-alpha-reductase-deficient males have a small prostate gland throughout life and do not develop BPH. Except for the associated urogenital defects present at birth, no other clinical abnormalities related to 5-alpha-reductase deficiency have been observed in these individuals.Влияние на другие гормоны
У здоровых добровольцев 52 недели лечения дутастеридом 0,5 мг/сут (n = 26) не привели к клинически значимым изменениям по сравнению с плацебо (n = 23) в отношении глобулина, связывающего половые гормоны, эстрадиола, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, тироксина (свободного Т4) и дегидроэпиандростерона. Статистически значимое, скорректированное на исходный уровень среднее увеличение общего тестостерона по сравнению с плацебо наблюдалось через 8 недель (97,1 нг/дл, П<0,003) и тиреотропного гормона в 52 недели (0,4 МКЮ/мл, П<0.05). Медиана процентных изменений от исходного уровня в группе дутастерида составила 17,9% для тестостерона в течение 8 недель и 12,4% для тиреотропного гормона в течение 52 недель. После прекращения приема дутастерида в течение 24 недель средние уровни тестостерона и тиреотропного гормона вернулись к исходному уровню в группе испытуемых с имеющимися данными на момент посещения. У пациентов с ДГПЖ, получавших дутастерид в большом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, среднее процентное увеличение лютеинизирующего гормона составило 12% через 6 месяцев и 19% через 12 и 24 месяца.
Другие Эффекты
Липидная панель плазмы и минеральная плотность костной ткани были оценены после 52 недель приема дутастерида по 0,5 мг один раз в день у здоровых добровольцев. Не было никаких изменений в минеральной плотности костной ткани, измеренной с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, по сравнению с плацебо или исходным уровнем. Кроме того, на липидный профиль плазмы (т. е. общий холестерин, липопротеины низкой плотности, липопротеины высокой плотности и триглицериды) дутастерид не влиял. Клинически значимых изменений гормонального ответа надпочечников на стимуляцию адренокортикотропным гормоном (АКТГ) в подгруппе населения (n = 13) 1-летнего исследования здоровых добровольцев не наблюдалось.
Фармакокинетика дутастерида и тамсулозина из Dutas-T сопоставима с фармакокинетикой дутастерида и тамсулозина при раздельном применении.
Поглощение
Фармакокинетические параметры дутастерида и тамсулозина, наблюдаемые после введения Дутас-Т в однократном рандомизированном 3-периодном частичном перекрестном исследовании, суммированы в таблице 2 ниже.
Таблица 2. Средние арифметические значения (SD) сывороточного Дутастерида и Тамсулозина в фармакокинетических параметрах однократной дозы в условиях кормления
Компонент | Н | AUC (0-t) (нг ч / мл) | Cmax (нг / мЛ) | Тмах (ч)один | t½ (h) |
Дутастерид | 92 | 39.6 (23.1) | 2.14 (0.77) | 3.00 (1.00-10.00) | |
Тамсулозин | 92 | 187.2 (95.7) | 11.3 (4.44) | 6.00 (2.00-24.00) | 13.5 (3.92)б |
один Медиана (диапазон). б N = 91. |
Дутастерид
После однократного введения 0,5 мг мягкой желатиновой капсулы время достижения пика абсолютной биодоступности у 5 здоровых людей составляет приблизительно 60% (диапазон: от 40% до 94%).
Тамсулозин
Абсорбция тамсулозина практически полная (>90%) после перорального приема капсул гидрохлорида тамсулозина в дозе 0,4 мг натощак. Тамсулозин проявляет линейную кинетику после однократного и многократного дозирования с достижением стационарных концентраций к пятому дню однократного суточного дозирования.
Влияние Пищи
Пища не влияет на фармакокинетику дутастерида после введения Дутас-Т. Однако при введении Дутас-Т с пищей наблюдалось среднее снижение Cmax тамсулозина на 30%, аналогичное тому, что наблюдалось при монотерапии тамсулозином в условиях питания по сравнению с голоданием.
Распределение
Дутастерид
Фармакокинетические данные после однократного и повторного приема внутрь показывают, что дутастерид имеет большой объем распределения (от 300 до 500 л). Дутастерид высоко связывается с альбумином плазмы (99,0%) и альфа-1 кислым гликопротеином (ААГ, 96,6%).
В исследовании здоровых испытуемых (n = 26), получавших дутастерид 0,5 мг/сут в течение 12 месяцев, концентрация дутастерида в сперме составляла в среднем 3,4 нг/мЛ (диапазон от 0,4 до 14 нг/мЛ) в течение 12 месяцев и, подобно сыворотке крови, достигала стационарных концентраций в течение 6 месяцев. В среднем через 12 месяцев 11,5% сывороточных концентраций дутастерида выделялось в сперму.
Тамсулозин
Средний стационарный кажущийся объем распределения тамсулозина после внутривенного введения 10 здоровым взрослым мужчинам составил 16 л, что свидетельствует о распределении во внеклеточных жидкостях организма.
Тамсулозин интенсивно связывается с белками плазмы крови человека (от 94% до 99%), в первую очередь с ААГ, с линейным связыванием в широком диапазоне концентраций (от 20 до 600 нг/мл). Результаты 2-way искусственный исследования показывают, что на связывание тамсулозина с белками плазмы крови человека не влияют амитриптилин, диклофенак, глибурид, симвастатин плюс симвастатин-метаболит гидроксикислоты, варфарин, диазепам или пропранолол. Точно так же тамсулозин не влиял на степень связывания этих препаратов.
Метаболизм
Дутастерид
Дутастерид интенсивно метаболизируется в организме человека. Искусственный исследования показали, что дутастерид метаболизируется изоферментами CYP3A4 и CYP3A5. Оба этих изофермента продуцировали 4’-гидроксидутастерид, 6-гидроксидутастерид и 6,4’-дигидроксидутастеридные метаболиты. Кроме того, метаболит 15-гидроксидутастерида был образован CYP3A4. Дутастерид не метаболизируется искусственный изоферменты цитохрома Р450 человека CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1. В сыворотке крови человека после дозирования до стационарного состояния были обнаружены неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4’-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 второстепенных метаболита (6,4’-дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид), оцениваемые масс-спектрометрическим ответом. Абсолютная стереохимия гидроксильных добавок в 6 и 15 положениях неизвестна. Искусственный, метаболиты 4’-гидроксидутастерида и 1,2-дигидродутастерида гораздо менее эффективны, чем дутастерид, в отношении обеих изоформ человеческой 5α-редуктазы. Активность 6β-гидроксидутастерида сравнима с активностью дутастерида.
Тамсулозин
У человека нет энантиомерной биоконверсии от тамсулозина [R(-) изомера] к S( ) изомеру. Тамсулозин интенсивно метаболизируется ферментами цитохрома Р450 в печени и менее 10% дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Искусственный исследования показывают, что CYP3A4 и CYP2D6 участвуют в метаболизме тамсулозина, а также в некотором незначительном участии других изоферментов CYP. Ингибирование печеночных ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, может привести к увеличению воздействия тамсулозина. Метаболиты тамсулозина подвергаются обширной конъюгации с глюкуронидом или сульфатом до почечной экскреции.
Инкубация с микросомами печени человека не выявила клинически значимых метаболических взаимодействий между тамсулозином и амитриптилином, альбутеролом, глибуридом и финастеридом. Однако результаты искусственный тестирование взаимодействия тамсулозина с диклофенаком и варфарином было неоднозначным.
Выведение
Дутастерид
Дутастерид и его метаболиты выводились в основном с калом. В процентах от дозы было примерно 5% неизмененного дутастерида (примерно от 1% до примерно 15%) и 40% в виде связанных с дутастеридом метаболитов (примерно от 2% до примерно 90%). В моче были обнаружены только следовые количества неизмененного дутастерида (<1%). Таким образом, в среднем неучтенная доза приближается к 55% (диапазон: от 5% до 97%). Терминальный период полувыведения дутастерида составляет примерно 5 недель в стабильном состоянии. Средняя стационарная концентрация дутастерида в сыворотке крови составила 40 нг/мл после 0.5 мг/сут в течение 1 года. После ежедневного приема дутастерида концентрация в сыворотке крови достигает 65% от установившейся концентрации через 1 месяц и примерно 90% через 3 месяца.. Из-за длительного периода полувыведения дутастерида концентрация в сыворотке крови остается обнаруживаемой (более 0.1 нг/мЛ) в течение 4-6 месяцев после прекращения лечения
Тамсулозин
При введении радиоактивно меченной дозы тамсулозина 4 здоровым добровольцам было восстановлено 97% введенной радиоактивности, причем моча (76%) представляла собой основной путь выведения по сравнению с калом (21%) в течение 168 часов.
После внутривенного или перорального введения препарата немедленного высвобождения период полувыведения тамсулозина в плазме составляет от 5 до 7 часов. Из-за контролируемой скоростью всасывания фармакокинетики капсул гидрохлорида тамсулозина кажущийся период полувыведения тамсулозина составляет приблизительно от 9 до 13 часов у здоровых добровольцев и от 14 до 15 часов у целевой популяции.
Тамсулозин подвергается ограничительному клиренсу у человека с относительно низким системным клиренсом (2,88 л/ч).