Состав:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Олейник Елизаветой Ивановной Последнее обновление 05.04.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Топ 20 лекарств с таким-же применением:
Лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ)
Duodart® Капсулы (дутастерид и гидрохлорид тамсулозина) показаны для лечения симптоматического ДГПЖ у мужчин с увеличенной простатой.
Ограничения использования
Продукты, содержащие дутастерид, включая Duodart, не одобрены для профилактики рака простаты.
Рекомендуемая дозировка Duodart составляет 1 капсулу (0,5 мг дутастерида и 0,4 мг гидрохлорида тамсулозина), принимаемую один раз в день примерно через 30 минут после одного и того же приема пищи каждый день.
Капсулы следует проглатывать целиком, а не жевать или открывать. Контакт с содержимым капсулы Duodart может привести к раздражению слизистой оболочки ротоглотки.
Duodart противопоказан для использования в:
- Беременность. В исследованиях репродукции животных и токсичности для развития дутастерид ингибировал развитие наружных половых органов у плода. Следовательно, Duodart может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Если Duodart используется во время беременности или если пациент забеременеет во время приема Duodart, пациент должен быть проинформирован о потенциальной опасности для плода.
- Женщины детородного потенциала.
- Педиатрические пациенты.
- Пациенты с ранее продемонстрированной клинически значимой гиперчувствительностью (например,.серьезные кожные реакции, ангионевротический отек, крапивница, зуд, респираторные симптомы) до дутастерида, других ингибиторов 5альфа-редуктазы, тамсулозина или любого другого компонента Duodart.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Ортостатическая гипотензия
Как и у других альфа-адренергических антагонистов, ортостатическая гипотензия (постуральная гипотензия, головокружение и головокружение) может возникать у пациентов, получавших продукты, содержащие тамсулозин, включая Duodart, и может привести к обмороки. Пациенты, начинающие лечение с Duodart, должны быть предупреждены, чтобы избежать ситуаций, когда обморок может привести к травме.
Наркотиков взаимодействий
Сильные ингибиторы CYP3A4
Продукты, содержащие тамсулозин, включая Duodart, не следует вводить совместно с сильными ингибиторами CYP3A4 (например,., кетоконазол), так как это может значительно увеличить воздействие тамсулозина.
Умеренные ингибиторы CYP3A4, ингибиторы CYP2D6 или комбинация ингибиторов CYP3A4 и CYP2D6
Тамсулозинсодержащие продукты, включая Duodart, следует использовать с осторожностью при одновременном назначении с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например,.эритромицин), сильный (например,., пароксетин) или умеренный (например,., terbinafine) ингибиторы CYP2D6, комбинации ингибиторов CYP3A4 и CYP2D6, или у пациентов, которые, как известно, являются плохими метаболизаторами CYP2D6, поскольку существует вероятность значительного увеличения воздействия тамсулозина.
Cimetidine
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении тамсулозинсодержащих продуктов, включая Duodart, с циметидином.
Другие альфа-адренергические антагонисты
Продукты, содержащие тамсулозин, включая Duodart, не следует вводить совместно с другими альфа-адренергическими антагонистами из-за повышенного риска симптоматической гипотонии.
Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5)
Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении альфа-адренергических антагонистов, включая Duodart, с ингибиторами PDE-5. Альфа-адренергические антагонисты и ингибиторы PDE-5 являются вазодилататорами, которые могут снизить артериальное давление. Одновременный прием этих двух классов лекарств может потенциально вызвать симптоматическую гипотензию.
Варфарин
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении варфарина и тамсулозинсодержащих продуктов, включая Duodart.
Влияние на специфический для простаты антиген (PSA) и использование PSA при обнаружении рака простаты
Совместное введение дутастерида с тамсулозином привело к таким же изменениям в PSA в сыворотке, как и при монотерапии дутастеридом.
В клинических испытаниях дутастерид снижал концентрацию PSA в сыворотке примерно на 50% в течение 3-6 месяцев после лечения. Это снижение было предсказуемым во всем диапазоне значений PSA у пациентов с симптоматическим АДГ, хотя у людей оно может варьироваться. Лечение, содержащее дутастерид, включая Duodart, также может вызывать снижение уровня PSA в сыворотке при наличии рака простаты. Для интерпретации серийных PSA у мужчин, получавших дутастеридсодержащий продукт, включая Duodart, новый базовый PSA должен быть установлен по крайней мере через 3 месяца после начала лечения, а PSA периодически контролируется после этого. Любое подтвержденное увеличение по сравнению с самым низким значением PSA при лечении, содержащем дутастерид, включая Duodart, может сигнализировать о наличии рака предстательной железы и должно оцениваться, даже если уровни PSA все еще находятся в пределах нормы для мужчин, не принимающих 5-альфа- ингибитор редуктазы. Несоблюдение Duodart также может повлиять на результаты теста PSA.
Чтобы интерпретировать изолированное значение PSA у человека, получавшего Duodart, в течение 3 месяцев или более, значение PSA следует удвоить для сравнения с нормальными значениями у необработанных мужчин.
Соотношение свободного к общему PSA (процентное свободное PSA) остается постоянным даже под влиянием дутастерида. Если врачи решат использовать процентное бесплатное ПСА в качестве помощи в выявлении рака простаты у мужчин, получающих Duodart, корректировка его стоимости не представляется необходимой.
Повышенный риск рака простаты высокого уровня
У мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предшествующей отрицательной биопсией при раке предстательной железы и базовым PSA между 2,5 нг / мл и 10,0 нг / мл, принимающих дутастерид в 4-летнем снижении по Dutasteride при раке предстательной железы (СНИЖЕНИЕ) пробный, был увеличен уровень заболеваемости раком простаты от 8 до 10 по сравнению с мужчинами, принимавшими плацебо (дутастерид 1,0% против плацебо 0,5%). В 7-летнем плацебо-контролируемом клиническом исследовании с другим ингибитором 5-альфа-редуктазы (финастерид 5 мг, PROSCAR®), аналогичные результаты для оценки Глисона от 8 до 10 рака простаты наблюдались (финастерид 1,8% против плацебо 1,1%).
Ингибиторы 5-альфа-редуктазы могут увеличить риск развития рака предстательной железы высокой степени. Влияние ингибиторов 5-альфа-редуктазы на уменьшение объема предстательной железы или связанных с испытаниями факторов не было установлено.
Оценка других урологических заболеваний
Перед началом лечения Duodart следует рассмотреть другие урологические состояния, которые могут вызывать подобные симптомы. Кроме того, АДГ и рак простаты могут сосуществовать.
Воздействие женщин - риск для мужского плода
Капсулы Duodart не должны обрабатываться беременной женщиной или беременной. Dutasteride всасывается через кожу и может привести к непреднамеренному воздействию плода. Если женщина, которая беременна или может забеременеть, вступает в контакт с протекающей капсулой, область контакта следует немедленно промыть водой с мылом.
Приапизм
Приапизм (постоянная болезненная эрекция полового члена, не связанная с сексуальной активностью) был связан (вероятно, менее 1 на 50000) с использованием альфа-адренергических антагонистов, включая тамсулозин, который является компонентом Duodart. Поскольку это состояние может привести к постоянной импотенции, если не лечить должным образом, пациенты должны быть проинформированы о серьезности состояния.
Пожертвование крови
Мужчины, получающие лечение дутастеридсодержащим продуктом, включая Duodart, не должны сдавать кровь до тех пор, пока после последней дозы не пройдет не менее 6 месяцев. Целью этого отсроченного периода является предотвращение введения дутастерида беременной женщине, получающей переливание.
Интраоперационный синдром гибкого ириса
Внутриоперационный синдром флоппи-ириса (IFIS) наблюдался во время операции по удалению катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, получавших или ранее получавших альфа-адренергические антагонисты, включая тамсулозин, который является компонентом Duodart.
Большинство сообщений было у пациентов, принимавших альфа-адренергический антагонист, когда происходил ИФИС, но в некоторых случаях альфа-адренергический антагонист был остановлен до операции. В большинстве этих случаев альфа-адренергический антагонист был остановлен недавно до операции (от 2 до 14 дней), но в некоторых случаях IFIS был зарегистрирован после того, как пациенты были вне альфа-адренергического антагониста в течение более длительного периода ( От 5 недель до 9 месяцев). IFIS является вариантом синдрома маленького зрачка и характеризуется сочетанием вялого радужной оболочки, которая выветривается в ответ на интраоперационные ирригационные течения, прогрессирующий интраоперационный миоз, несмотря на предоперационное расширение стандартными мидриатическими препаратами, и потенциальный выпадение радужной оболочки к разрезам факульгирования. Офтальмолог пациента должен быть подготовлен к возможным изменениям в его хирургической технике, таким как использование крючков для радужной оболочки, колец для расширителя радужной оболочки или вязкоупругих веществ.
МФИС может увеличить риск осложнений глаз во время и после операции. Преимущество прекращения альфа-адренергической антагонистической терапии до операции по удалению катаракты или глаукомы не установлено. Начало терапии тамсулозином у пациентов, для которых назначена операция по катаракте или глаукоме, не рекомендуется.
Сульфа Аллергия
У пациентов с аллергией на сульфа аллергическая реакция на тамсулозин редко сообщается. Если пациент сообщает о серьезной или опасной для жизни аллергии на сульфа, следует соблюдать осторожность при применении продуктов, содержащих тамсулозин, включая Duodart.
Влияние на характеристики спермы
Dutasteride
Влияние дутастерида 0,5 мг / день на характеристики спермы оценивалось у нормальных добровольцев в возрасте от 18 до 52 лет (n = 27 дутастерид, n = 23 плацебо) в течение 52 недель лечения и 24 недель после лечения. Через 52 недели среднее процентное снижение от исходного уровня общего количества сперматозоидов, объема спермы и подвижности сперматозоидов составило 23%, 26% и 18% соответственно в группе дутастерида при корректировке на изменение по сравнению с исходным уровнем в группе плацебо. Концентрация сперматозоидов и морфология сперматозоидов не были затронуты. После 24 недель наблюдения среднее процентное изменение общего количества сперматозоидов в группе дутастерида оставалось на 23% ниже исходного уровня. Хотя средние значения для всех параметров спермы во все моменты времени оставались в пределах нормальных диапазонов и не соответствовали заранее определенным критериям для клинически значимого изменения (30%) У 2 субъектов в группе дутастерида было снижение количества сперматозоидов более чем на 90% от исходного уровня через 52 недели, с частичным восстановлением на 24-недельном наблюдении. Клиническое значение влияния дутастерида на характеристики спермы для фертильности отдельного пациента неизвестно.
Тамсулозин
Влияние гидрохлорида тамсулозина на количество сперматозоидов или функцию сперматозоидов не оценивалось.
Информация для консультирования пациентов
Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA маркировку пациента (ПАЦИЕНТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ).
Ортостатическая гипотензия
Сообщите пациентам о возможном появлении симптомов, связанных с ортостатической гипотензией, таких как головокружение и головокружение, и о потенциальном риске обморока при приеме Duodart. Осторожно, пациенты, начинающие лечение с Duodart, чтобы избежать ситуаций, когда может возникнуть травма, если произойдет обморок (например,.вождение, эксплуатация машин, выполнение опасных задач). Посоветуйте пациентам сидеть или лежать при первых признаках ортостатической гипотонии.
Наркотиков взаимодействий
Посоветуйте пациентам, что Duodart не следует использовать в сочетании с сильными ингибиторами CYP3A4.
Мониторинг PSA
Сообщите пациентам, что Duodart снижает уровень PSA в сыворотке примерно на 50% в течение 3-6 месяцев после терапии, хотя он может варьироваться для каждого человека. Для пациентов, проходящих скрининг PSA, повышение уровня PSA во время лечения Duodart может сигнализировать о наличии рака простаты и должно оцениваться медицинским работником.
Риск рака простаты высокого класса
Сообщите пациентам, что у мужчин, получавших ингибиторы 5альфа-редуктазы, наблюдалось увеличение уровня рака предстательной железы (которые указаны для лечения ДГПЖ) в том числе дутастерид, который является компонентом Duodart, по сравнению с теми, кто получал плацебо в исследованиях, посвященных использованию этих препаратов для снижения риска рака простаты.
Воздействие женщин - риск для мужского плода
Сообщите пациентам, что капсулы Duodart не должны обрабатываться беременной женщиной или которая может забеременеть из-за потенциальной возможности всасывания дутастерида и последующего потенциального риска для развивающегося плода мужского пола. Dutasteride всасывается через кожу и может привести к непреднамеренному воздействию плода. Если беременная женщина или женщина с детородным потенциалом соприкасаются с протекающими капсулами Duodart, область контакта следует немедленно промыть водой с мылом.
Инструкция по применению
Капсулы Duodart следует проглатывать целиком, а не жевать, измельчать или открывать. Капсулы Duodart могут деформироваться и / или обесцвечиваться при хранении при высоких температурах. Если это происходит, капсулы не должны использоваться.
Приапизм
Информируйте пациентов о возможности приапизма в результате лечения Duodart или другими альфа-адренергическими антагонистическими препаратами. Сообщите пациентам, что эта реакция крайне редка, но может привести к постоянной эректильной дисфункции, если ее не немедленно довести до сведения врача.
Пожертвование крови
Сообщите мужчинам, получающим Duodart, что они не должны сдавать кровь, по крайней мере, через 6 месяцев после их последней дозы, чтобы беременные женщины не получали дутастерид путем переливания крови. Уровни дутастерида в сыворотке обнаруживаются в течение 4-6 месяцев после окончания лечения.
Интраоперационный синдром флоппи ириса (IFIS)
Посоветуйте пациентам, рассматривающим операцию по удалению катаракты или глаукомы, сообщить своему офтальмологу, что они принимают или принимали Duodart, альфа-адренергический антагонист-содержащий продукт.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Не было проведено никаких неклинических исследований с Duodart. Следующая информация основана на исследованиях, проведенных с дутастеридом или тамсулозином.
Канцерогенез
Dutasteride
Двухлетнее исследование канцерогенности было проведено на мышах B6C3F1 в дозах 3, 35, 250, и 500 мг / кг / день для мужчин и 3, 35, и 250 мг / кг / день для женщин; повышенная частота доброкачественных гепатоцеллюлярных аденом отмечалась при 250 мг / кг / день (290-кратное МРГД в суточной дозе 0,5 мг) только у самок мышей. Два из 3 основных метаболитов человека были обнаружены у мышей. Воздействие этих метаболитов на мышах либо ниже, чем у людей, либо неизвестно.
В двухлетнем исследовании канцерогенности на крысах Хан Вистар в дозах 1,5, 7,5 и 53 мг / кг / день у мужчин и 0,8, 6,3 и 15 мг / кг / день у женщин наблюдалось увеличение аденомы клеток Лейдига в яичках в 135 раз выше MRHD (53 мг / кг / день и выше). Повышенная частота гиперплазии клеток Лейдига присутствовала в 52 раза выше МРГД (дозы самцов крыс 7,5 мг / кг / день и выше). Положительная корреляция между пролиферативными изменениями в клетках Лейдига и повышением уровня циркулирующих лютеинизирующих гормонов была продемонстрирована с ингибиторами 5-альфа-редуктазы и согласуется с влиянием на ось гипоталамус-гипофиз-тестулярное после ингибирования 5-альфа-редуктазы. При онкогенных дозах уровень лютеинизирующих гормонов у крыс повышался на 167%. В этом исследовании основные метаболиты человека были проверены на канцерогенность примерно в 1-3 раза от ожидаемого клинического воздействия.
Тамсулозин
В анализе канцерогенности на крысах, у крыс, которым вводили до 3 раз больше МРГД 0,8 мг / день, не наблюдалось увеличения частоты опухолей (на основе AUC доз для животных до 43 мг / кг / день у мужчин и до 52 мг / кг / день у женщин) за исключением умеренного увеличения частоты фиброаденом молочной железы у самок крыс, получающих дозы 5,4 мг / кг или более.
В анализе канцерогенности мышам вводили до 8 раз МРГД тамсулозина (пероральные дозы до 127 мг / кг / день у мужчин и 158 мг / кг / день у женщин). У мышей-самцов не было значительных результатов опухоли. У самок мышей, получавших 2 года 2 самые высокие дозы 45 и 158 мг / кг / день, наблюдалось статистически значимое увеличение частоты фиброаденом молочной железы (P<0,0001) и аденокарциномы.
Повышенные случаи новообразований молочной железы у самок крыс и мышей считались вторичными по отношению к индуцированной тамсулозином гиперпролактинемии. Неизвестно, повышает ли тамсулозин пролактин у людей. Актуальность для человеческого риска возникновения пролактин-опосредованных эндокринных опухолей у грызунов неизвестна.
Мутагенез
Dutasteride
Dutasteride был протестирован на генотоксичность в анализе бактериального мутагенеза (тест Эймса), анализе хромосомной аберрации в клетках яичника китайского хомячка (CHO) и анализе микроядер у крыс. Результаты не указывают на какой-либо генотоксический потенциал исходного препарата. Два основных метаболита человека также были отрицательными в тесте Эймса или в сокращенном тесте Эймса.
Тамсулозин
Тамсулозин не выявил признаков мутагенного потенциала in vitro в тесте обратной мутации Эймса, анализе тимидинкиназы мышиной лимфомы, внеплановом анализе репарации ДНК и анализах хромосомной аберрации в клетках ОМС или лимфоцитах человека. В них не было мутагенных эффектов in vivo сестринский обмен хроматидами и анализ микроядер мыши.
Нарушение плодородия
Dutasteride
Лечение половозрелых самцов крыс дутастеридом в 0,1-110 раз больше, чем MRHD (дозы для животных 0,05, 10, 50, и 500 мг / кг / день на срок до 31 недели) привело к дозозависимому времени снижению фертильности; уменьшенный эпидидимальный кауда (абсолютный) сперма имеет значение, но не концентрация сперматозоидов (в дозе 50 и 500 мг / кг / день) уменьшенный вес эпидидимиса, простата, и семенные пузырьки; и микроскопические изменения в мужских репродуктивных органах. Эффекты фертильности были обращены вспять к 6-й неделе восстановления во всех дозах, и количество сперматозоидов было нормальным в конце 14-недельного периода восстановления. Изменения, связанные с 5-альфа-редуктазой, состояли из цитоплазматической вакуолизации трубчатого эпителия в эпидидимидах и снижения цитоплазматического содержания эпителия, что согласуется со снижением секреторной активности в везикулах предстательной железы и семенных вен. Микроскопические изменения больше не присутствовали на 14 неделе восстановления в группе с низкими дозами и были частично восстановлены в оставшихся группах лечения. Низкие уровни дутастерида (от 0,6 до 17 нг / мл) были обнаружены в сыворотке необработанных самок крыс, спарившихся с самцами, которым вводили дозу 10, 50 или 500 мг / кг / день в течение 29-30 недель.
В исследовании фертильности у самок крыс пероральное введение дутастерида в дозах 0,05, 2,5, 12,5 и 30 мг / кг / день приводило к уменьшению размера помета, увеличению резорбции эмбрионов и феминизации плодов самцов (снижение аногенитального расстояния) при 2- до 10-кратного МРГД (живозы 2,5 мг / кг / день). Вес тела плода также снижался менее чем в 0,02 раза по сравнению с МРГД у крыс (0,5 мг / кг / день).
Тамсулозин
Исследования на крысах показали значительное снижение фертильности у мужчин примерно в 50 раз по сравнению с MRHD на основе AUC (однократные или многократные суточные дозы 300 мг / кг / день гидрохлорида тамсулозина). Механизм снижения фертильности у самцов крыс считается влиянием соединения на образование вагинальной пробки, возможно, из-за изменений содержания спермы или нарушения эякуляции. Влияние на фертильность было обратимым, показывая улучшение через 3 дня после однократной дозы и через 4 недели после многократного приема. Влияние на фертильность у мужчин было полностью изменено в течение девяти недель после прекращения многократного приема. Множественные дозы в 0,2 и 16 раз больше MRHD (животные дозы 10 и 100 мг / кг / день гидрохлорида тамсулозина) существенно не влияли на фертильность у самцов крыс. Влияние тамсулозина на количество сперматозоидов или функцию сперматозоидов не оценивалось.
Исследования на самках крыс показали значительное снижение фертильности после однократного или многократного введения 300 мг / кг / день R-изомерной или рацемической смеси гидрохлорида тамсулозина, соответственно. У самок крыс снижение фертильности после однократного приема считалось связанным с нарушениями оплодотворения. Множественное дозирование 10 или 100 мг / кг / день рацемической смеси существенно не изменило фертильность у самок крыс.
Оценки величин воздействия, сравнивающих исследования на животных с MRHD для дутастерида, основаны на клинической концентрации в сыворотке в устойчивом состоянии.
Оценки величин воздействия, сравнивающих исследования на животных с MRHD для тамсулозина, основаны на AUC
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Беременность Категория X. Не существует адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин с Duodart или его отдельными компонентами.
Dutasteride
Dutasteride противопоказан для использования у женщин с детородным потенциалом и во время беременности. Дутастерид является ингибитором 5-альфа-редуктазы, который предотвращает превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ), гормон, необходимый для нормального развития мужских половых органов. В исследованиях репродукции животных и токсичности развития дутастерид ингибировал нормальное развитие наружных половых органов у плодов мужского пола. Следовательно, дутастерид может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Если дутастерид используется во время беременности или если пациент забеременеет во время приема дутастерида, пациент должен быть проинформирован о потенциальной опасности для плода.
Нарушения в гениталиях мужских плодов являются ожидаемым физиологическим следствием ингибирования превращения тестостерона в DHT ингибиторами 5-альфа-редуктазы. Эти результаты аналогичны наблюдениям у детей мужского пола с генетическим дефицитом 5-альфа-редуктазы. Дутастерид всасывается через кожу. Чтобы избежать потенциального воздействия на плод, женщины, которые беременны или могут забеременеть, не должны обращаться с капсулами, содержащими дутастерид, включая капсулы Duodart. Если контакт осуществляется с протекающими капсулами, область контакта следует немедленно промыть водой с мылом. Dutasteride секретируется в сперму. Самая высокая измеренная концентрация спермы дутастерида у обработанных мужчин составляла 14 нг / мл. Предполагая воздействие на 50-килограммовую женщину 5 мл спермы и 100% абсорбции, концентрация дутастерида у женщины составляет около 0,0175 нг / мл. Эта концентрация более чем в 100 раз меньше концентраций, вызывающих нарушения половых органов у животных в исследованиях на животных. Dutasteride тесно связан с белком в сперме человека (более 96%), что может уменьшить количество дутастерида, доступного для вагинального всасывания.
В исследовании развития эмбриона и плода у самок крыс, пероральное введение дутастерида в дозах, в 10 раз меньших максимальной рекомендуемой дозы для человека (MRHD) 0,5 мг в день приводили к нарушениям мужских половых органов у плода (снижение аногенитального расстояния при 0,05 мг / кг / день) развитие сосков, гипоспадии, и растянул препуциальные железы у потомков мужского пола (во всех дозах 0,05, 2,5, 12,5, и 30 мг / кг / день). Увеличение мертворожденных щенков наблюдалось в 111 раз больше MRHD, а снижение массы тела плода наблюдалось в дозах, примерно в 15 раз превышающих MRHD (животная доза 2,5 мг / кг / день). Увеличение частоты изменений скелета, которые считаются задержками в окостенении, связанных со снижением массы тела, наблюдалось в дозах, примерно в 56 раз превышающих МРГД (животная доза 12,5 мг / кг / день).
В исследовании эмбриона и плода кролика дозы от 28 до 93 раз МРГД (животные дозы от 30, 100 и 200 мг / кг / день) вводились перорально в течение периода основного органогенеза (дни приема от 7 до 29), чтобы охватывает поздний период развития внешних гениталий. Гистологическая оценка генитальной сосочки плодов выявила признаки феминизации мужского плода во всех дозах. Второе исследование эмбриона и плода на кроликах в 0,3-53 раза больше ожидаемого клинического воздействия (животные дозы 0,05, 0,4, 3,0 и 30 мг / кг / день) также выявило признаки феминизации гениталий у плодов мужского пола при все дозы.
В исследовании перорального до и послеродового развития на крысах вводили дозы дутастерида 0,05, 2,5, 12,5 или 30 мг / кг / день. Однозначные доказательства феминизации половых органов (т.е., уменьшение аногенитального расстояния, увеличение частоты гипоспадий, развитие сосков) у потомков мужского пола происходило в 14-90 раз больше MRHD (животные дозы 2,5 мг / кг / день или выше). В 0,05 раза ожидаемое клиническое воздействие (в дозе 0,05 мг / кг / день), свидетельство феминизации было ограничено небольшим, но статистически значимым снижением аногенитального расстояния. Дозы животных от 2,5 до 30 мг / кг / день приводили к длительной беременности у родительских самок и уменьшению времени до вагинального патентности у потомков женского пола и снижению веса простаты и семенных пузырьков у потомков мужского пола. Влияние на реакцию новорожденного на испуг отмечалось в дозах, превышающих или равных 12,5 мг / кг / день. Увеличение мертворождения было отмечено при 30 мг / кг / день.
В исследовании развития эмбриона и плода беременные макаки-резус внутривенно подвергались воздействию уровня дутастерида в крови, сопоставимого с концентрацией дутастерида в сперме человека. Dutasteride вводили в дни беременности от 20 до 100 в дозах 400, 780, 1325 или 2010 нг / день (12 обезьян / группа). На развитие мужских наружных половых органов у потомков обезьян не оказывалось неблагоприятного воздействия. Снижение веса надпочечников плода, снижение веса предстательной железы плода и увеличение веса яичников плода и яичка наблюдались при самой высокой дозе, протестированной на обезьянах. Исходя из самой высокой измеренной концентрации спермы дутастерида у обработанных мужчин (14 нг / мл), эти дозы представляют в 0,8-16 раз потенциальное максимальное воздействие на самку 50 кг до 5 мл спермы в день от мужчины, получающего дутастерид, при условии 100% поглощения. (Эти расчеты основаны на уровнях исходного лекарственного средства в крови, которые достигаются в 32-186 раз больше суточных доз, вводимых беременным обезьянам на основе нг / кг). Dutasteride тесно связан с белками в сперме человека (более 96%), потенциально уменьшая количество дутастерида, доступного для вагинального всасывания. Неизвестно, производят ли кролики или макаки-резусы какие-либо из основных метаболитов человека.
Оценки величин воздействия, сравнивающих исследования на животных с MRHD для дутастерида, основаны на клинической концентрации в сыворотке в устойчивом состоянии.
Тамсулозин
Введение тамсулозина беременным самкам крыс в дозах, примерно в 50 раз превышающих терапевтическое воздействие AUC на человека (в дозе 300 мг / кг / день), не выявило признаков вреда для плода. Введение гидрохлорида тамсулозина беременным кроликам в дозах до 50 мг / кг / день не выявило признаков вреда для плода. Однако из-за влияния дутастерида на плод Duodart противопоказан для использования беременным женщинам. Оценки величин воздействия, сравнивающих исследования на животных с MRHD для тамсулозина, основаны на AUC
Сестринские матери
Duodart противопоказан для использования женщинами с детородным потенциалом, включая кормящих женщин. Неизвестно, из организма ли дутастерид или тамсулозин в материнском молоке.
Детская использования
Duodart противопоказан для использования у педиатрических пациентов. Безопасность и эффективность Duodart у педиатрических пациентов не были установлены.
Гериатрическое использование
Из 1610 субъектов мужского пола, получавших совместно вводимый дутастерид и тамсулозин в исследовании CombAT, 58% зарегистрированных субъектов были в возрасте 65 лет и старше, а 13% зарегистрированных субъектов были в возрасте 75 лет и старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности не наблюдалось между этими субъектами и более молодыми субъектами, но нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей.
Почечная недостаточность
Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида и тамсулозина не изучалось с использованием Duodart. Поскольку нет необходимости корректировать дозировку для дутастерида или тамсулозина у пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (10≤ CLcr <30 мл / мин / 1,73 м2), для Duodart не требуется коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени. Однако пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (CLcr<10 мл / мин / 1,73 м2) не были изучены.
Печеночная недостаточность
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида и тамсулозина не изучалось с использованием Duodart. Следующий текст отражает информацию, доступную для отдельных компонентов.
Dutasteride
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется, воздействие может быть выше у пациентов с нарушениями функции печени. Однако в клиническом исследовании, где 60 субъектов получали 5 мг (в 10 раз больше терапевтической дозы) ежедневно в течение 24 недель, никаких дополнительных побочных эффектов не наблюдалось по сравнению с теми, которые наблюдались при терапевтической дозе 0,5 мг.
Тамсулозин
Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью не требуют корректировки дозы тамсулозина. Тамсулозин не был изучен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Опыт клинических испытаний
Клиническая эффективность и безопасность совместно вводимого дутастерида и тамсулозина, которые являются отдельными компонентами Duodart, были оценены в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельной группе (Объединение с альфа-блокаторной терапией или комбинированным исследованием). Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
- Наиболее распространенными побочными реакциями у субъектов, получавших совместно вводимый дутастерид и тамсулозин, были импотенция, снижение либидо, нарушения молочной железы (включая увеличение груди и нежность), нарушения эякуляции и головокружение. Нарушения эякуляции встречались значительно чаще у субъектов, получавших коадминистративную терапию (11%), по сравнению с теми, кто получал дутастерид (2%) или тамсулозин (4%) в качестве монотерапии.
- Отказ от проб из-за побочных реакций произошел у 6% субъектов, получавших совместно вводимый дутастерид и тамсулозин, и у 4% субъектов, получавших дутастерид или тамсулозин в качестве монотерапии. Наиболее распространенной побочной реакцией во всех группах лечения, приводящей к отмене проб, была эректильная дисфункция (от 1% до 1,5%).
В исследовании CombAT более 4800 мужчин с АДГ были случайным образом распределены для приема 0,5 мг дутастерида, 0,4 мг гидрохлорида тамсулозина или коадминистративной терапии (0,5 мг дутастерида и 0,4 мг гидрохлорида тамсулозина), вводимой один раз в день в течение 4 лет. двойное слепое испытание. В целом, 1623 субъекта получили монотерапию дутастеридом; 1611 субъектов получали монотерапию тамсулозином; и 1610 субъектов получали совместную терапию. Население было в возрасте от 49 до 88 лет (средний возраст: 66 лет) и 88% были белыми. В таблице 1 приведены побочные реакции, о которых сообщалось, по крайней мере, у 1% субъектов, получавших терапию совместного введения, и с более высокой частотой, чем у субъектов, получавших в качестве монотерапии дутастерид или тамсулозин.
Таблица 1. Неблагоприятные реакции, о которых сообщалось в течение 48-месячного периода у ≥1% субъектов и чаще в группе коадминистративной терапии, чем группа монотерапии дутастеридом или тамсулозином (комбат) по времени возникновения
Неблагоприятная реакция | Время неблагоприятной реакции Начало | ||||
Год 1 | Год 2 | Год 3 | Год 4 | ||
Месяцы 0-6 | Месяцы 7-12 | ||||
Coadministrationa | (n = 1610) | (n = 1527) | (n = 1428) | (n = 1283) | (n = 1200) |
Dutasteride | (n = 1623) | (n = 1548) | (n = 1464) | (n = 1325) | (n = 1200) |
Тамсулозин | (n = 1611) | (n = 1545) | (n = 1468) | (n = 1281) | (n = 1112) |
Нарушения эякуляцииб, с | |||||
Coadministration | 7,8% | 1,6% | 1,0% | 0,5% | <0,1% |
Dutasteride | 1,0% | 0,5% | 0,5% | 0,2% | 0,3% |
Тамсулозин | 2,2% | 0,5% | 0,5% | 0,2% | 0,3% |
Импотенцияс, д | |||||
Coadministration | 5,4% | 1,1% | 1,8% | 0,9% | 0,4% |
Dutasteride | 4,0% | 1,1% | 1,6% | 0,6% | 0,3% |
Тамсулозин | 2,6% | 0,8% | 1,0% | 0,6% | 1,1% |
Снижение либидос, е | |||||
Coadministration | 4,5% | 0,9% | 0,8% | 0,2% | 0,0% |
Dutasteride | 3,1% | 0,7% | 1,0% | 0,2% | 0,0% |
Тамсулозин | 2,0% | 0,6% | 0,7% | 0,2% | <0,1% |
Нарушения молочной железыf | |||||
Coadministration | 1,1% | 1,1% | 0,8% | 0,9% | 0,6% |
Dutasteride | 0,9% | 0,9% | 1,2% | 0,5% | 0,7% |
Тамсулозин | 0,4% | 0,4% | 0,4% | 0,2% | 0,0% |
Головокружение | |||||
Coadministration | 1,1% | 0,4% | 0,1% | <0,1% | 0,2% |
Dutasteride | 0,5% | 0,3% | 0,1% | <0,1% | <0,1% |
Тамсулозин | 0,9% | 0,5% | 0,4% | <0,1% | 0,0% |
a Coadministration = AVODART® 0,5 мг один раз в день плюс тамсулозин 0,4 мг один раз в день. b Включает аноргазмию, ретроградную эякуляцию, уменьшение объема спермы, снижение оргазмических ощущений, аномальный оргазм, задержку эякуляции, нарушение эякуляции, нарушение эякуляции и преждевременную эякуляцию. c Эти половые побочные реакции связаны с лечением дутастеридом (включая монотерапию и сочетание с тамсулозином). Эти побочные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Роль дутастерида в этом постоянстве неизвестна. d Включает эректильную дисфункцию и нарушение сексуального возбуждения. e Включает снижение либидо, расстройство либидо, потерю либидо, сексуальную дисфункцию и мужской половой акт дисфункция. f Включает увеличение груди, гинекомастию, отек груди, боль в груди, болезненность груди, боль в соске и отек сосков. |
Сердечная недостаточность
В CombAT после 4 лет лечения частота составного термина сердечной недостаточности в группе совместного введения (12/1610; 0,7%) была выше, чем в любой группе монотерапии: дутастерид, 2/1623 (0,1%) и тамсулозин, 9/1611 (0,6%). Композитная сердечная недостаточность была также исследована в отдельном 4-летнем плацебо-контролируемом исследовании, оценивающем дутастерид у мужчин, подверженных риску развития рака простаты. Частота сердечной недостаточности у субъектов, принимающих дутастерид, составила 0,6% (26/4105) по сравнению с 0,4% (15/4126) у субъектов, принимавших плацебо. У большинства субъектов с сердечной недостаточностью в обоих исследованиях были сопутствующие заболевания, связанные с повышенным риском сердечной недостаточности. Следовательно, клиническая значимость численных дисбалансов при сердечной недостаточности неизвестна. Не было установлено причинно-следственной связи между одним дутастеридом или одновременным приемом тамсулозина и сердечной недостаточностью. Не наблюдалось дисбаланса в частоте общих сердечно-сосудистых нежелательных явлений в обоих исследованиях.
Далее следует дополнительная информация о побочных реакциях в плацебо-контролируемых исследованиях с монотерапией дутастеридом или тамсулозином.
Dutasteride
Долгосрочное лечение (до 4 лет)
Высококачественный рак простаты : Испытание REDUCE представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором приняли участие 8231 мужчина в возрасте от 50 до 75 лет с сывороточным PSA от 2,5 нг / мл до 10 нг / мл и отрицательной биопсией простаты в течение предыдущих 6 месяцев. Субъекты были рандомизированы для получения плацебо (n = 4126) или 0,5 мг суточных доз дутастерида (n = 4105) в течение до 4 лет. Средний возраст составлял 63 года, а 91% были белыми. Субъекты проходили запланированные биопсии предстательной железы с обязательным протоколом через 2 и 4 года лечения или имели «биопсию по причине» в незапланированное время, если это клинически показано. У мужчин, получавших дутастерид, заболеваемость раком простаты (1,0%) была выше, чем у Глисона (0,5%), по сравнению с мужчинами, принимавшими плацебо (0,5%). В 7-летнем плацебо-контролируемом клиническом исследовании с другим ингибитором 5-альфа-редуктазы (финастерид 5 мг, PROSCAR) наблюдались аналогичные результаты для оценки Gleason от 8 до 10 рака простаты (финастерид 1,8% против плацебо 1,1%).
Клиническая польза не была продемонстрирована у пациентов с раком простаты, получавших дутастерид.
Репродуктивные и грудные расстройства
В 3 основных плацебо-контролируемых исследованиях ДГПЖ с дутастеридом, каждые 4 года, не было выявлено повышенных половых побочных реакций (импотенция, снижение либидо и расстройство эякуляции) или нарушений молочной железы с увеличенной продолжительностью лечения. Среди этих 3 исследований был 1 случай рака молочной железы в группе дутастерида и 1 случай в группе плацебо. Случаев рака молочной железы не было зарегистрировано ни в одной группе лечения в 4-летнем исследовании CombAT или 4-летнем исследовании REDUCE.
Взаимосвязь между длительным применением дутастерида и неоплазией мужской молочной железы в настоящее время неизвестна.
Тамсулозин
Согласно информации о назначении тамсулозина, в двух 13-недельных испытаниях лечения монотерапией тамсулозином, побочные реакции, возникающие по меньшей мере у 2% субъектов, получавших гидрохлорид тамсулозина 0,4 мг, и с частотой, превышающей у субъектов, получавших плацебо, были: инфекцией, астения, боль в спине, боль в груди, сонливость, бессонница, ринит, фарингит, кашель увеличился, синусит, и диарея.
Признаки и симптомы ортостаза
Согласно информации о назначении тамсулозина, в клинических испытаниях с монотерапией тамсулозином положительный результат ортостатического теста наблюдался у 16% (81/502) субъектов, получавших 0,4 мг гидрохлорида тамсулозина, по сравнению с 11% (54/493) субъектов, получавших плацебо. Поскольку ортостаз был обнаружен чаще у субъектов, получавших тамсулозин, чем у реципиентов плацебо, существует потенциальный риск обморока.
Опыт постмаркетинга
Следующие побочные реакции были выявлены при использовании отдельных компонентов Duodart после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием наркотиков. Эти реакции были выбраны для включения из-за сочетания их серьезности, частоты сообщений или потенциальной причинно-следственной связи с воздействием наркотиков.
Dutasteride
Расстройства иммунной системы: Реакции гиперчувствительности, включая сыпь, зуд, крапивницу, локальный отек, серьезные кожные реакции и ангионевротический отек.
Новообразования: Мужской рак молочной железы.
Психические расстройства : Депрессивное настроение.
Репродуктивная система и нарушения молочной железы: Боль в яичках и отек яичек.
Тамсулозин
Расстройства иммунной системы: Реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, зуд, ангионевротический отек и проблемы с дыханием, в некоторых случаях отмечались с положительным повторным вызовом.
Сердечные расстройства: Сердцебиение, одышка, мерцательная аритмия, аритмия и тахикардия.
Кожные заболевания: Осквернение кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона, мультиформную эритему, эксфолиатив дерматита.
Желудочно-кишечные расстройства : Запор, рвота, сухость во рту.
Репродуктивная система и нарушения молочной железы: Приапизм. Респираторный: Носовое кровотечение.
Сосудистые нарушения: Гипотония.
Офтальмологические расстройства: Размытое зрение, нарушение зрения. Во время операции по удалению катаракты и глаукомы, вариант синдрома маленького зрачка, известный как интраоперационный синдром гибкого ириса (IFIS), связанный с альфа-адренергической терапией антагонистами.
Нет данных о передозировке с Duodart. Следующий текст отражает информацию, доступную для отдельных компонентов.
Dutasteride
В испытаниях на добровольцах однократные дозы дутастерида до 40 мг (в 80 раз больше терапевтической дозы) в течение 7 дней вводились без серьезных проблем безопасности. В клиническом исследовании суточные дозы 5 мг (в 10 раз больше терапевтической дозы) вводили 60 субъектам в течение 6 месяцев без каких-либо дополнительных побочных эффектов для тех, которые наблюдались при терапевтических дозах 0,5 мг.
Не существует специфического противоядия для дутастерида. Следовательно, в случаях подозрения на передозировку следует назначать симптоматическое и поддерживающее лечение, принимая во внимание длительный период полувыведения дутастерида.
Тамсулозин
Если передозировка тамсулозина приводит к гипотонии, поддержка сердечно-сосудистой системы имеет первостепенное значение. Восстановление артериального давления и нормализация сердечного ритма могут быть достигнуты путем удержания пациента в положении лежа на спине. Если эта мера неадекватна, следует рассмотреть возможность введения внутривенных жидкостей. При необходимости следует использовать вазопрессоры, а почечную функцию следует контролировать и поддерживать при необходимости. Лабораторные данные показывают, что тамсулозин связан с белком на 94-99%; следовательно, диализ вряд ли будет полезен.
Dutasteride
Влияние на 5 альфа-дигидротестостерон и тестостерон
Максимальное влияние суточных доз дутастерида на снижение DHT зависит от дозы и наблюдается в течение 1-2 недель. После 1 и 2 недель ежедневного дозирования дутастерида 0,5 мг средние концентрации DHT в сыворотке были снижены на 85% и 90% соответственно. У пациентов с ДГПЖ, получавших дутастерид 0,5 мг / день в течение 4 лет, среднее снижение уровня ДГТ в сыворотке составило 94% через 1 год, 93% через 2 года и 95% через 3 и 4 года. Среднее увеличение уровня тестостерона в сыворотке составляло 19% через 1 и 2 года, 26% через 3 года и 22% через 4 года, но средние и средние уровни оставались в пределах физиологического диапазона.
У пациентов с ДГПЖ, получавших 5 мг / день дутастерида или плацебо в течение до 12 недель до трансуретральной резекции предстательной железы, средние концентрации ДГТ в предстательной железе были значительно ниже в группе дутастерида по сравнению с плацебо (784 и 5793 пг / г соответственно,P<0,001). Средние концентрации тестостерона в ткани предстательной железы были значительно выше в группе дутастерида по сравнению с плацебо (2073 и 93 пг / г соответственно)P<0,001).
Взрослые мужчины с генетически наследственным дефицитом 5-альфа-редуктазы типа 2 также имеют сниженные уровни DHT. Эти мужчины с дефицитом 5-альфа-редуктазы имеют небольшую предстательную железу на протяжении всей жизни и не развивают ДГПЖ. За исключением связанных с этим урогенитальных дефектов, присутствующих при рождении, у этих людей не наблюдалось никаких других клинических отклонений, связанных с дефицитом 5-альфа-редуктазы.Влияние на другие гормоны
У здоровых добровольцев 52 недели лечения дутастеридом 0,5 мг / день (n = 26) не привели к клинически значимым изменениям по сравнению с плацебо (n = 23) в глобулине, связывающем половые гормоны, эстрадиоле, лютеинизирующем гормоне, фолликулостимулирующем гормоне, тироксин (свободный Т4) и дегидроэпиандростерон. Статистически значимое среднее увеличение с поправкой на исходную линию по сравнению с плацебо наблюдалось для общего количества тестостерона через 8 недель (97,1 нг / дл, P<0,003) и тиреостимулирующий гормон через 52 недели (0,4 мМЕ / мл, P<0,05). Медианные процентные изменения по сравнению с исходным уровнем в группе дутастерида составляли 17,9% для тестостерона через 8 недель и 12,4% для гормонов, стимулирующих щитовидную железу, через 52 недели. После прекращения приема дутастерида в течение 24 недель средние уровни тестостерона и гормонов, стимулирующих щитовидную железу, вернулись к исходному уровню в группе субъектов с доступными данными во время посещения. У субъектов с ДГПЖ, получавших дутастерид в большом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, наблюдалось среднее процентное увеличение лютеинизирующего гормона на 12% через 6 месяцев и 19% через 12 и 24 месяца.
Другие эффекты
Липидная панель плазмы и минеральная плотность кости оценивались после 52 недель приема дутастерида 0,5 мг один раз в день у здоровых добровольцев. Не было никаких изменений минеральной плотности кости, измеренных с помощью рентгеновской абсорбциометрии с двойной энергией по сравнению с плацебо или исходным уровнем. Кроме того, липидный профиль плазмы (т.е.общий холестерин, липопротеины низкой плотности, липопротеины высокой плотности и триглицериды) не были затронуты дутастеридом. Клинически значимых изменений в реакциях гормонов надпочечников на стимуляцию адренокортикотропным гормоном (АКТГ) не наблюдалось в подгруппе населения (n = 13) 1-летнего испытания здоровых добровольцев.
Фармакокинетика дутастерида и тамсулозина из Дуодарта сопоставима с фармакокинетикой дутастерида и тамсулозина при отдельном введении.
Поглощение
Фармакокинетические параметры дутастерида и тамсулозина, наблюдаемые после введения Duodart в однократном рандомизированном 3-периодном частичном перекрестном исследовании, приведены в таблице 2 ниже.
Таблица 2. Арифметические средства (SD) сывороточного дутастерида и тамсулозина в однократных фармакокинетических параметрах в условиях ФРС
Компонент | N | AUC (0-т) (нг ч / мл) | Cmax (нг / мл) | Tmax (ч)a | t½ (ч) |
Dutasteride | 92 | 39,6 (23,1) | 2,14 (0,77) | 3,00 (1.00-10.00) | |
Тамсулозин | 92 | 187,2 (95,7) | 11,3 (4.44) | 6,00 (2.00-24.00) | 13,5 (3,92)b |
a Медиана (диапазон). b N = 91. |
Dutasteride
После введения однократной дозы 0,5 мг мягкой желатиновой капсулы время достижения максимальной абсолютной биодоступности у 5 здоровых субъектов составляет приблизительно 60% (диапазон: от 40% до 94%).
Тамсулозин
Поглощение тамсулозина по существу завершено (> 90%) после перорального введения 0,4 мг капсул гидрохлорида тамсулозина в условиях голодания. Тамсулозин проявляет линейную кинетику после однократного и многократного дозирования с достижением стационарных концентраций к пятому дню дозирования один раз в день.
Эффект еды
Пища не влияет на фармакокинетику дутастерида после введения Duodart. Тем не менее, среднее снижение Cmax тамсулозина на 30% наблюдалось при введении Дуодарта с пищей, аналогично тому, которое наблюдалось при монотерапии тамсулозином в условиях кормления и голодания.
Распределение
Dutasteride
Фармакокинетические данные после однократного и повторного перорального приема показывают, что дутастерид имеет большой объем распределения (от 300 до 500 л). Дутастерид тесно связан с плазменным альбумином (99,0%) и гликопротеином альфа-1-кислоты (AAG, 96,6%).
В исследовании здоровых субъектов (n = 26), получавших дутастерид 0,5 мг / день в течение 12 месяцев, концентрации дутастерида спермы в среднем составляли 3,4 нг / мл (диапазон: от 0,4 до 14 нг / мл) через 12 месяцев и, аналогично сыворотке, достигли устойчивые концентрации в 6 месяцев. В среднем через 12 месяцев 11,5% концентраций дутастерида в сыворотке делится на сперму.
Тамсулозин
Средний устойчивый видимый объем распределения тамсулозина после внутривенного введения 10 здоровым взрослым мужчинам составил 16 л, что предполагает распределение во внеклеточные жидкости в организме.
Тамсулозин широко связан с белками плазмы человека (от 94% до 99%), главным образом AAG, с линейным связыванием в широком диапазоне концентраций (от 20 до 600 нг / мл). Результаты двухсторонних in vitro исследования показывают, что на связывание тамсулозина с белками плазмы человека не влияют амитриптилин, диклофенак, глибурид, симвастатин плюс метаболит симвастатин-гидроксикислоты, варфарин, диазепам или пропранолол. Аналогичным образом, тамсулозин не влиял на степень связывания этих препаратов.
Метаболизм
Dutasteride
Дутастерид широко метаболизируется у людей. In vitro исследования показали, что дутастерид метаболизируется изоферментами CYP3A4 и CYP3A5. Оба эти изофермента продуцировали метаболиты 4'-гидроксидутастерида, 6-гидроксидутастерида и 6,4'-дигидроксидутастерида. Кроме того, 15-гидроксидутастерид метаболит был образован CYP3A4. Дутастерид не метаболизируется in vitro изоферментами цитохрома P450 человека CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1. В сыворотке человека после введения дозы в стабильном состоянии неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 второстепенных метаболита (6,4'-дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид), как оценивается масс-спектрометрическим ответом, были обнаружены. Абсолютная стереохимия гидроксильных добавок в 6 и 15 положениях неизвестна. In vitroметаболиты 4'-гидроксидутастерида и 1,2-дигидродутастерида намного менее эффективны, чем дутастерид, против обеих изоформ 5α-редуктазы человека. Активность 6β-гидроксидутастерида сопоставима с активностью дутастерида.
Тамсулозин
У людей нет энантиомерной биоконверсии от тамсулозина [R (-) изомера] к S (+) изомеру. Тамсулозин интенсивно метаболизируется ферментами цитохрома Р450 в печени, и менее 10% дозы выводится с мочой без изменений. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у людей не был установлен. In vitro исследования показывают, что CYP3A4 и CYP2D6 участвуют в метаболизме тамсулозина, а также в незначительном участии других изоферментов CYP. Ингибирование печеночных метаболизирующих ферментов может привести к увеличению воздействия тамсулозина. Метаболиты тамсулозина подвергаются обширному конъюгации с глюкуронидом или сульфатом до почечной экскреции.
Инкубации с микросомами печени человека не выявили признаков клинически значимых метаболических взаимодействий между тамсулозином и амитриптилином, альбутеролом, глибуридом и финастеридом. Тем не менее, результаты in vitro тестирование взаимодействия тамсулозина с диклофенаком и варфарином было двусмысленным.
Экскреция
Dutasteride
Дутастерид и его метаболиты выделялись в основном с калом. В процентах от дозы было приблизительно 5% неизмененного дутастерида (приблизительно от 1% до приблизительно 15%) и 40% в качестве метаболитов, связанных с дутастеридом (приблизительно от 2% до приблизительно 90%). В моче были обнаружены только следовые количества неизмененного дутастерида (<1%). Следовательно, в среднем доза не учитывалась примерно на 55% (диапазон: от 5% до 97%). Конечный период полувыведения дутастерида составляет приблизительно 5 недель в устойчивом состоянии. Средняя стационарная концентрация дутастерида в сыворотке составляла 40 нг / мл после 0,5 мг / день в течение 1 года. После ежедневного дозирования концентрации дутастерида в сыворотке достигают 65% стационарной концентрации через 1 месяц и приблизительно 90% через 3 месяца. Из-за длительного периода полураспада дутастерида концентрации в сыворотке остаются обнаруживаемыми (более 0,1 нг / мл) в течение 4-6 месяцев после прекращения лечения.
Тамсулозин
При введении радиоактивно меченной дозы тамсулозина 4 здоровым добровольцам 97% введенной радиоактивности было восстановлено, причем моча (76%) представляет собой основной путь выведения по сравнению с калом (21%) в течение 168 часов.
После внутривенного или перорального введения препарата немедленного высвобождения период полувыведения тамсулозина в плазме колеблется от 5 до 7 часов. Из-за контролируемой скорости всасывания капсул гидрохлорида тамсулозина кажущийся период полураспада тамсулозина составляет приблизительно от 9 до 13 часов у здоровых добровольцев и от 14 до 15 часов в целевой группе населения.
Тамсулозин подвергается ограничительному клиренсу у людей с относительно низким системным клиренсом (2,88 л / ч).