Метотрексат

ревматоидный артрит в активной форме у взрослых пациентов;

полиартрит у пациентов с тяжелым ювенильным хроническим артритом в активной форме, не дающих адекватного ответа на терапию НПВП;

тяжелые упорные инвалидизирующие формы псориаза у взрослых пациентов, не отвечающих на обычную терапию, включая фототерапию, PUVA-терапию, терапию ретиноидами;

тяжелые формы псориатического артрита у взрослых пациентов.

ревматоидный артрит (в т.ч. синдром Фелти);

тяжелые формы псориаза (распространенный артрит и поражение позвоночника, высокая активность заболевания на протяжении трех и более месяцев, быстрое прогрессирование деструктивного артрита, злокачественная форма с системными проявлениями, сочетание артрита и пустулезного или эритродермического псориаза);

ювенильный хронический артрит;

дерматомиозит;

системная красная волчанка;

анкилозирующий спондилоартрит.

острый лимфолейкоз (как цитостатик применяется в качестве поддерживающей терапии).

гиперчувствительность к метотрексату или другим компонентам препарата;

печеночная недостаточность (см. «Способ применения и дозы»);

алкоголизм;

выраженная почечная недостаточность (Cl креатинина <20 мл/мин, см. «Способ применения и дозы»);

нарушения кроветворения в анамнезе, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, выраженная анемия;

тяжелые острые или хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез, ВИЧ-инфекция;

выраженный иммунодефицит;

язвы ротовой полости;

язвенная болезнь ЖКТ в активной фазе;

одновременная вакцинация живыми вакцинами;

беременность;

период кормления грудью.

повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата;

выраженная анемия; лейкопения; нейтропения;

тромбоцитопения;

почечная или печеночная недостаточность;

ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная); опоясывающий лишай и другие инфекционные заболевания;

беременность;

период лактации.

С осторожностью:

асцит;

выпоты в плевральную полость;

язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;

язвенный колит;

обезвоживание;

подагра или нефролитиаз в анамнезе;

ранее проводившаяся лучевая или химиотерапия.

Наиболее частыми побочными эффектами при применении препарата Abitrexate^® являются реакции со стороны системы кроветворения и ЖКТ.

Для обозначения частоты эффектов далее применяются следующие градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Со стороны ЖКТ: очень часто — стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита, боль в животе; часто — язвы в полости рта, диарея; нечасто — фарингит, энтерит, рвота, панкреатит; редко — гингивит, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ; очень редко — гематемезис, кровотечение из ЖКТ, токсический мегаколон.

Со стороны кожных покровов и придатков кожи: часто — экзантема, эритема, кожный зуд; нечасто — фотосенсибилизация, облысение, увеличение ревматических узлов, васкулит, Herpes zoster, герпетиформные высыпания на коже, крапивница; редко — повышенная пигментация, акне, экхимоз, аллергический васкулит; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), изменения пигментации ногтей, острые паронихии, фурункулез, телеангиэктазия..

Общие реакции и реакции в месте введения: редко — аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, лихорадка, развитие инфекций, сепсис, ухудшение заживления ран, гипогаммаглобулинемия; очень редко — локальные реакции в месте введения: повреждения кожных покровов и окружающих тканей (стерильный абсцесс, липодистрофия).

Нарушения метаболизма: нечасто — прогрессирование сахарного диабета.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, чувство усталости, сонливость; нечасто — головокружение, изменение настроения, депрессия; очень редко — боль, мышечная слабость или парестезия конечностей, нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), ухудшение зрения, судороги, менингизм, паралич; частота неизвестна — лейкоэнцефалопатия..

Со стороны органа зрения: редко — конъюнктивит; нарушение зрения; очень редко — ретинопатия.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — повышение уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ, ЩФ, билирубин); нечасто — цирроз, фиброз и жировое перерождение печени, снижение концентрации сывороточного альбумина; редко — острый гепатит; очень редко — печеночная недостаточность.

Со стороны ССС: редко — перикардит, перикардиальный выпот, перикардиальная тампонада, снижение АД, тромбоэмболические осложнения.

Со стороны органов дыхания: часто — пневмония, интерстициальный альвеолит/пневмонит, часто сопровождаемые эозинофилией (симптомы потенциально серьезного интерстициального пневмонита — сухой непродуктивный кашель, одышка и лихорадка); редко — легочный фиброз, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, дыхательная недостаточность и бронхиальная астма, плевральный выпот.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто — лейкопения, анемия, тромбоцитопения; нечасто — панцитопения; очень редко — агранулоцитоз, тяжелое угнетение функции костного мозга; частота неизвестна — эозинофилия.

Со стороны мочеполовой и мочевыделительной систем: нечасто — воспаление и изъязвление мочевого пузыря и/или влагалища, нарушение почечной функции, нарушение мочеиспускания; редко — почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушения электролитного баланса; очень редко — вагинальные выделения, утрата полового влечения, гинекомастия, импотенция, олигоспермия, нарушения менструального цикла; частота неизвестна — протеинурия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: нечасто — артралгия, миалгия, остеопороз; частота неизвестна — стрессовый перелом.

Новообразования: очень редко — сообщалось об отдельных случаях развития лимфом, некоторые из которых регрессировали после прекращения терапии метотрексатом. В недавнем исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом увеличивает риск развития лимфом. Частота и тяжесть побочных эффектов лечения метотрексатом зависит от дозы и частоты применения препарата. Однако тяжелые побочные эффекты могут возникать и при применении метотрексата в низких дозах, поэтому необходимо, чтобы пациенты, применяющие метотрексат, регулярно с короткими интервалами проходили врачебное обследование.

При применении п/к метотрексат показывает хорошую локальную переносимость: при таком способе введения наблюдались лишь умеренные кожные реакции, выраженность которых уменьшалась в процессе проведения терапии.

Полагают, что частота и тяжесть побочных эффектов являются дозозависимыми.

Частота проявлений побочных действий: очень часто — >10%, часто — >1–<10%, редко — >0,1–<1%, очень редко — <0,01%.

Инфекции и инвазии: очень часто — пониженная устойчивость к инфекции, фарингиту, вагиниту; часто — лихорадка, цистит; редко — опоясывающий герпес, пневмоцитозная пневмония, инфекция или сепсис с различной локализацией в результате; очень редко — фурункулез.

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы: очень часто — лейкопения; часто — угнетение костного мозга наиболее часто проявляется лейкопенией, но может иметь место тромбоцитопения, анемия или любая комбинация; редко — тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко — гипогаммаглобулинемия; очень редко — анафилактические реакции, увеличение числа ревматоидных узелков.

Нарушения метаболизма и питания: часто — анорексия.

Психические расстройства: редко — депрессия, спутанность сознания, изменение настроения.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль, афазия, парез, гемипарез, судороги после применения высоких доз; часто — сонливость; редко — незначительное и временное ослабление умственных способностей, перемена настроения и необычные ощущения в голове при терапии низкими дозами.

Нарушения зрения: часто — расплывчатое зрение; редко — раздражение глаз.

Нарушения сердечной деятельности: редко — перикардиальный выпот.

Сосудистые расстройства: часто — васкулит, геморрагии.

Дыхательные, грудные и медиастинальные расстройства: часто — хронический интерстициальный пневмонит (часто в сочетании с эозинофилией, встречаются летальные исходы). Также сообщалось об остром отеке легких после перорального применения; редко — носовое кровотечение, легочный фиброз, пневмонит, альвеолит, бронхиальная астма, плевральный выпот; очень редко — сообщалось о синдроме, состоящем из плевритной боли и плеврального утолщения, после применения высоких доз.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто — абдоминальное расстройство, язвенный стоматит, тошнота, мукозит, гингивит, энтерит, кишечное изъязвление и кровотечение; часто — тошнота, рвота, стоматит, диарея; очень редко — действие метотрексата на слизистую оболочку кишечника вызывало мальабсорбцию или токсический мегаколон.

Гепатобилиарные расстройства: часто — гепатотоксичность, приводящая к достоверному повышению печеночных ферментов, острой атрофии печени, жировому перерождению, светочувствительности, пигментным изменениям, кожным кровоизлияниям, экхимозу, телеангиэктазии, акне.

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани: редко — зуд, крапивница; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Псориатические поражения кожи могут обостряться под действием УФ излучения. Сообщалось об изъязвлении кожи у больных псориазом.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной, соединительной и костной ткани: часто — артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевого пузыря: очень часто — почечная недостаточность, гематурия, нефропатия; часто — уремия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы: редко — снижение либидо, импотенция, вагинальное изъязвление.

Общие расстройства: часто — чрезмерная усталость, недомогание, озноб.

Изменение лабораторных показателей: очень часто — обратимое увеличение трансаминаз; часто — значимое повышение уровня других печеночных ферментов.

Травмы и интоксикация: очень редко — случаи повторного явления радиационного и солнечного повреждения кожи.

Имеются сообщения и об иных побочных реакциях на введение метотрексата, таких как остеопороз, нарушение морфологического строения эритроцитов (обычно мегалобластия), провокация диабета и других обменных расстройств, а также случаях внезапной смерти.

При лечении ревматоидного артрита

Вызванное метотрексатом легочное заболевание является потенциально серьезной неблагоприятной реакцией на препарат, которая может остро возникнуть в любое время в течение лечения и не всегда быть полностью обратимой. Легочные симптомы (особенно сухой, непродуктивный кашель) могут потребовать отмены лечения и тщательного обследования.

Канцерогенез, мутагенез и нарушение фертильности

Метотрексат, как сообщалось, вызывал хромосомные нарушения в соматических клетках животных и клетках костного мозга у человека; эти эффекты являются преходящими и обратимыми. У больных, получавших метотрексат, возможен повышенный риск неоплазии (лимфома, обычно обратимая), но этих данных недостаточно, чтобы дать окончательную оценку. Имелись сообщения, что метотрексат вызывал нарушения фертильности, нарушение менструальной функции, олигоспермию и аменорею у человека в течение лечения и в короткий период после отмены лечения. Кроме того, метотрексат обладает эмбриотоксичностью, вызывает выкидыши и эмбриональные дефекты у человека. Поэтому возможные риски воздействия на репродуктивность должны обсуждаться с пациентами детородного возраста.

Симптомы: токсическое действие метотрексата в основном проявляется со стороны системы кроветворения.

Лечение: специфическим антидотом, нейтрализующим токсическое действие метотрексата, является фолиниевая кислота. При случайной передозировке в течение первого часа после введения метотрексата (по возможности немедленно) должна быть введена в/в или в/м доза специфического антидота — препаратов фолиниевой кислоты (кальция фолинат), равная или превышающая дозу метотрексата. Далее по мере необходимости введение препаратов фолиниевой кислоты должно быть продолжено до достижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже 10^-7 моль/л.

В случае значительной передозировки для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи. Гемодиализ и перитонеальный диализ не ускоряют выведение метотрексата. Сообщалось об эффективности прерывистого (периодического) гемодиализа с применением аппарата высокоскоростного диализа.

Острое токсичное действие метотрексата на кроветворную систему нейтрализуется кальция фолинатом, который вводится перорально, в/м или посредством в/в болюсной инъекции либо инфузии. При случайной передозировке кальция фолинат вводят не позднее чем через 1 ч в таком же или большем количестве, как избыточная доза метотрексата; введение продолжают до тех пор, пока концентрация метотрексата в сыворотке не понизится до менее 10^-7 М. Не исключается использование таких форм поддерживающей терапии, как переливание крови и гемодиализ.

Антагонист фолиевой кислоты, цитотоксический препарат — антиметаболит. Конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных), и таким образом ингибирует синтез ДНК.

Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.

Остается невыясненным, чем обусловлена эффективность метотрексата в лечении псориаза, псориатического артрита и ревматоидного артрита (в т.ч. ювенильный хронический артрит): его противовоспалительным или иммуносупрессивным действием. Также не установлено, в какой степени эффективность терапии объясняется вызванным метотрексатом увеличением экстрацеллюлярной концентрации аденозина в местах воспаления.

Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Кроме того, метотрексат обладает иммуносупрессивными свойствами.

Биодоступность при п/к, в/м и в/в введении имеет близкие значения и составляет почти 100%.

Около 50% метотрексата связывается с белками плазмы.

После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.

При применении в малых дозах проникает в спинномозговую жидкость в минимальном количестве.

T_1/2 составляет в среднем 6–7 ч и характеризуется высокой вариабельностью (3–17 ч). T_1/2 у пациентов с дополнительным V_d (наличие плеврального выпота, асцита) может увеличиваться до величин, в 4 раза превышающих средние значения.

Около 10% введенной дозы метаболизируется в печени, основной метаболит — 7-гидроксиметотрексат, также обладающий фармакологической активностью. Выводится преимущественно в неизмененном виде почками путем RA и канальцевой секреции.

Около 5–20% метотрексата и 1–5% 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью (с последующей значительной реабсорбцией в кишечнике).

Выведение препарата у больных с нарушением функции почек значительно замедлено. Нет данных о замедлении выведения метотрексата при недостаточной функции печени.

Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м² всасывается хорошо, средняя биодоступность — 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м² (полагают, вследствие насыщения).

У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23 до 95%.

Время достижения C_max — 1–2 ч при пероральном введении. Пища замедляет всасывание и снижает C_max. Связь с белками плазмы — около 50%.

При приеме в терапевтических дозах практически не проникает через ГЭБ (после интратекального введения в спинно-мозговой жидкости достигаются высокие концентрации). Проникает в грудное молоко.

После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть — в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы, ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. T_1/2 в начальной фазе составляет 2–4 ч, а в конечной (которая является продолжительной) — 3–10 ч при использовании обычных доз и 8–15 ч при использовании высоких доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.

Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов.

Алкоголь, гепатотоксичные и гематотоксичные лекарственные препараты. Регулярное употребление алкоголя и применение одновременно с метотрексатом гепатотоксичных препаратов увеличивают риск проявления гепатотоксичности препарата. За пациентами, применяющими другие гепатотоксичные препараты (в т.ч. лефлуномид), необходимо осуществлять тщательное наблюдение. Это также касается случаев одновременного назначения гематотоксичных препаратов (в т.ч. лефлуномид, азатиоприн, ретиноиды, сульфасалазин), что повышает риск развития гематотоксичности метотрексата.

При одновременном назначении лефлуномида и метотрексата возрастает риск панцитопении и гепатотоксичности.

При одновременном применении с метотрексатом ретиноидов (в т.ч. ацитретин, этретинат) возрастает риск гепатотоксичности.

Такие антибиотики, как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин, цефалотин, в отдельных случаях могут снижать выведение метотрексата почками, что приводит к увеличению его концентрации в плазме и, таким образом, к риску проявления гематологической и желудочно-кишечной токсичности.

Антибиотики, применяемые внутрь. При применении внутрь такие антибиотики, как тетрациклины, хлорамфеникол, не всасывающиеся антибиотики широкого спектра действия, могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию метотрексата за счет угнетения кишечной флоры или подавления бактериального метаболизма.

Препараты, хорошо связывающиеся с белками плазмы. Метотрексат связывается с белками плазмы, причем связанный метотрексат может замещаться другими препаратами, хорошо связывающимися с белками (в т.ч. салицилаты, гипогликемические препараты, диуретики, сульфонамиды, дифенилгидантоин (фенитоин, дифенин), тетрациклины, хлорамфеникол, аминобензойная кислота, противовоспалительные препараты), что в случае одновременного применения может приводить к усилению токсичности метотрексата.

Пробенецид, слабые органические кислоты, препараты пиразолонового ряда и другие НПВП. Пробенецид, слабые органические кислоты (в т.ч. петлевые диуретики) и препараты пиразолонового ряда (фенилбутазон) могут снижать выведение метотрексата и, соответственно, увеличивать его концентрацию в плазме, что может приводить к увеличению гематологической токсичности. Риск увеличения токсичности возникает при комбинации даже низких доз метотрексата и НПВП или салицилатов.

ЛС, воздействующие на костный мозг. В случае применения препаратов, способных воздействовать (в т.ч. как побочное действие) на костный мозг (в т.ч. сульфонамиды, триметоприм, сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), необходимо учитывать возможность выраженного угнетения кроветворения.

Препараты, способные вызывать дефицит фолатов. Одновременное назначение таких препаратов (в т.ч. сульфонамиды, триметоприм, сульфаметоксазол) может приводить к увеличению токсичности метотрексата. Поэтому рекомендуется соблюдать особую осторожность при дефиците фолиевой кислоты.

Фолатсодержащие ЛС. Витаминные препараты и другие препараты, содержащие фолиевую, фолиниевую кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексата.

Противоревматические препараты. Как правило, при одновременном применении метотрексата с другими противоревматическими препаратами (в т.ч. препараты золота, пеницилламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин) усиление токсического действия метотрексата не наблюдается.

Сульфасалазин. Комбинация метотрексата с сульфасалазином может повышать эффективность метотрексата и, как результат, усиливать побочные эффекты, связанные с подавлением сульфасалазином синтеза фолиевой кислоты. Однако такие побочные эффекты наблюдались лишь в отдельных редких случаях в ходе нескольких исследований.

Меркаптопурин. Метотрексат повышает концентрацию меркаптопурина в плазме, поэтому при одновременном применении метотрексата и меркаптопурина может потребоваться коррекция дозы.

Ингибиторы протонной помпы. При одновременном назначении ингибиторов протонного насоса (в т.ч. омепразол, пантопразол) может изменяться выведение метотрексата. Одновременное применение метотрексата и омепразола приводило к увеличению времени выведения метотрексата. Сообщалось об одном случае снижения выведения метаболита метотрексата — 7-гидроксиметотрексата — что сопровождалось миалгией и тремором, при одновременном применении метотрексата и пантопразола.

Теофиллин. Метотрексат способен снижать клиренс теофиллина. При одновременном назначении метотрексата и теофиллина необходимо контролировать уровень теофиллина в плазме.

Кофеин- и теофиллинсодержащие напитки. Во время лечения метотрексатом следует избегать употребления в больших количествах напитков, содержащих кофеин и теофиллин (в т.ч. кофе, чай, содержащие кофеин безалкогольные напитки).

Метотрексат обладает иммуносупрессорной активностью и поэтому может угнетать иммунную реакцию на текущую вакцинацию. Кроме того, его одновременное применение с живой вакциной может вызвать тяжелую антигенную реакцию.

Из связи с белками плазмы метотрексат вытесняется салицилатами, сульфонамидами, фенитоином, тетрациклинами, хлорамфениколом, сульфазолом, доксорубицином, циклофосфамидом и барбитуратами. Повышение концентрации свободного метотрексата в плазме крови может приводить к усилению токсичности.

При одновременном применении с препаратами, подвергающимися почечной секреции, возможно повышение концентрации метотрексата в плазме крови.

Алкалоиды барвинка повышают внутриклеточную концентрацию метотрексата и его полиглютаматов.

Следует избегать одновременного с метотрексатом приема ЛС, обладающих нефротоксическим или гепатотоксическим действием (включая алкоголь).

Препараты витаминов и соединения железа для перорального введения, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять реакцию на метотрексат.

НПВС могут нарушать почечный клиренс метотрексата и вызывать тяжелые токсические эффекты.

Концентрация метотрексата в сыворотке крови может повышаться в присутствии этретината; известны случаи тяжелого гепатита при одновременном использовании этих препаратов.

Имеются сообщения, что у некоторых больных одновременное введение антагонистов фолатов, таких как триметоприм/сульфаметоксазол, в редких случаях вызывает острую панцитопению. Пенициллины, пробенецид и слабые кислоты могут уменьшить почечный клиренс метотрексата, что может привести к увеличению концентрации его в сыворотке и гематологической/гастроинтестинальной токсичности. При одновременном введении пробенецида и метотрексата следует уменьшить дозу последнего.

Сопутствующее применение препаратов, которые могут привести к дефициту фолиевой кислоты (например сульфонамиды, триметоприм/сульфаметоксазол), может привести к увеличению токсичности метотрексата. Особую осторожность следует проявлять у пациентов, у которых ранее был дефицит фолиевой кислоты. Наоборот, сопутствующая терапия с фолиновой кислотой может уменьшить эффективность метотрексата.