Rilasat

дисфункция печени

Рилузол следует применять у пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе или у пациентов со слегка повышенными трансаминазами в сыворотке (ALT / SGPT; AST / SGOT до 3-х раз превышает верхний предел нормального диапазона (ULN) билирубин и / или гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) быть предписанным с осторожностью. Базовое увеличение нескольких тестов функции печени (особенно увеличение билирубина) должно исключать использование рилузола.

Треназы сыворотки, включая ALT, следует измерять до и во время терапии рилузолом из-за риска гепатита. ALT следует измерять каждый месяц в течение первых 3 месяцев лечения, каждые 3 месяца в течение оставшейся части первого года и периодически после этого. Уровни ALT следует измерять чаще у пациентов, у которых развиваются повышенные уровни ALT.

Рилузол следует прекратить, если уровень ALT повышается в 5 раз по сравнению с ULN. Нет опыта снижения дозы или пересчета у пациентов, у которых диагностировано увеличение ALT до 5 раз в ULN. Повторное введение рилузола пациентам в этой ситуации не может быть рекомендовано.

Нейтропения

Пациенты должны быть предупреждены, чтобы сообщать о лихорадочных заболеваниях своим врачам. Сообщение о лихорадочном заболевании должно побудить врачей проверить количество лейкоцитов и остановить рилузол при нейтропении.

Интерстициальная болезнь легких

Случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы у пациентов, получавших рилузол, некоторые из которых были серьезными. Если развиваются респираторные симптомы, такие как сухой кашель и / или одышка, следует провести грудную рентгенографию и, если обнаружено, что они указывают на интерстициальное заболевание легких (например,. двустороннее диффузное помутнение), рилузол следует немедленно прекратить. В большинстве зарегистрированных случаев симптомы исчезли после прекращения приема препарата и симптоматического лечения.

Почечная недостаточность

Исследования повторных доз не проводились у пациентов с почечной недостаточностью.

Фармакотерапевтическая группа: другие препараты для нервной системы, код ATC: N07XX02.

Механизм действия

Хотя патогенез БАС не полностью выяснен, предполагается, что глутамат (первичный возбуждающий нейротрансмиттер в центральной нервной системе) играет роль в гибели клеток при заболевании.

Предполагается, что рилузол работает путем ингибирования глутаматных процессов. Способ действия неясен.

Клиническая эффективность и безопасность

В одном исследовании 155 пациентов были рандомизированы на рилузол 100 мг / день (50 мг два раза в день) или плацебо и наблюдались в течение 12-21 месяца. Среднее мошенничество с выживанием составило 17,7 месяца против 14,9 месяца для рилузола или.

В исследовании, ориентированном на дозу, 959 пациентов с БАС были рандомизированы в одну из четырех групп лечения: рилузол 50, 100, 200 мг / день или плацебо и наблюдались в течение 18 месяцев. У пациентов, получавших рилузол 100 мг / день, выживаемость была значительно выше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Эффект рилузола 50 мг / день не был статистически значимым по сравнению с плацебо, и эффект 200 мг / день был по существу сопоставим с эффектом 100 мг / день. Средняя выживаемость составила 16,5 месяцев против 13,5 месяцев для рилузола 100 мг / день или.

В исследовании параллельной группы для оценки эффективности и безопасности рилузола у пациентов на поздней стадии заболевания выживаемость и двигательная функция при рилузоле существенно не отличались от плацебо. В этом исследовании большинство пациентов имели жизненную емкость менее 60%.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании для оценки эффективности и безопасности рилузола у японских пациентов 204 пациента были рандомизированы в рилузол 100 мг / день (50 мг два раза в день) или плацебо и наблюдались в течение 18 месяцев. В этом исследовании эффективность оценивалась по неспособности ходить в одиночку, потере функции верхних конечностей, трахеостомии, необходимости искусственной вентиляции легких, кормлению желудочной трубкой или смерти. Трахеостомия - свободная выживаемость у пациентов, получавших рилузол, существенно не отличается от плацебо. Однако способность этого исследования выявлять различия между группами лечения была плохой. Метаанализ, включая это исследование и описанный выше, показал менее заметное влияние на выживаемость рилузола по сравнению с плацебо, хотя различия оставались статистически значимыми.

Фармакокинетика рилузола изучалась у здоровых мужчин-добровольцев после однократного перорального приема от 25 до 300 мг и после пероральной многократной дозы от 25 до 100 мг два раза в день. Уровни плазмы увеличиваются линейно с дозой, а фармакокинетический профиль не зависит от дозы.

При многократном введении (10-дневное лечение 50 мг рилузола) неизмененный рилузол накапливается примерно дважды в плазме, а устойчивое состояние достигается менее чем за 5 дней.

Поглощение

Рилузол быстро всасывается после перорального приема, при этом максимальные концентрации в плазме происходят в течение 60-90 минут (C_{Максимум}= 173 ± 72 (сd) нг / мл). Около 90% дозы поглощается, а абсолютная биодоступность составляет 60 ± 18%.

Скорость и степень абсорбции снижаются при приеме рилузола с пищей с высоким содержанием жира (снижение C_{Максимум} 44%, снижение AUC на 17%).

Распределение

Рилузол в значительной степени распределен по всему телу, и было показано, что он пересекает гематоэнцефалический барьер. Объем распределения рилузола составляет приблизительно 245 ± 69 л (3,4 л / кг). Рилузол приблизительно на 97% связан с белками и в основном связывается с сывороточным альбумином и липопротеинами.

Биотрансформация

Неизмененный рилузол является основным ингредиентом в плазме и в значительной степени метаболизируется цитохромом Р450 и последующей глюкуронидированием. in vitro Исследования препаратов печени человека показали, что цитохром P450 1A2 является наиболее важным изоферментом, участвующим в метаболизме рилузола. Метаболиты, идентифицированные в моче, представляют собой три производных фенола, уреидодериват и неизмененный рилузол.

Основным метаболическим путем для рилузола является первоначальное окисление цитохромом P450 1A2, который продуцирует N-гидрокси-рилузол (RPR112512), основной активный метаболит рилузола. Этот метаболит быстро конъюгируется с O и N глюкуронидами глюкуроном.

Ликвидация

Период полувыведения составляет от 9 до 15 часов. Рилузол в основном выводится с мочой.

Общая экскреция с мочой составляет около 90% дозы. Глюкурониды составляли более 85% метаболитов в моче. Только 2% дозы рилузола было восстановлено без изменений в моче.

Особые группы населения

Нарушение функции почек

Не существует существенных различий в фармакокинетических параметрах между пациентами с умеренной или тяжелой хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 10 до 50 мл. Мин_-1) и здоровые добровольцы после однократного перорального приема 50 мг рилузола.

Пожилые люди

Фармакокинетические параметры рилузола после многократного введения (4,5 дня лечения при дозе 50 мг рилузола) у пожилых людей (> 70 лет).

Нарушение функции печени

AUC рилузола после однократного перорального приема 50 мг увеличивается в 1,7 раза у пациентов с легкой хронической печеночной недостаточностью и в 3 раза у пациентов с умеренной хронической печеночной недостаточностью.

Гонка

Клиническое исследование, оценивающее фармакокинетику рилузола и его метаболита N-гидроксирилузола после повторного перорального приема два раза в день в течение 8 дней у 16 здоровых японцев и 16 взрослых кавказцев. Мужчины показали более низкое воздействие рилузола в японской группе (C_{Максимум} 0,85 [90% ДИ 0, 68-1, 08] и AUC _{INF .} - 0,88 [90% ДИ 0,69-1,13]) и аналогично воздействию метаболитов. Клиническое значение этих результатов неизвестно.