Revertive

Лечение следует начинать под наблюдением врача с опытом лечения SBS

Лечение следует начинать только в том случае, если можно предположить, что пациент стабилен после коррекции кишечника. Оптимизация и стабилизация внутривенной жидкости и питательной поддержки должны проводиться до начала лечения.

Клиническая оценка врачом должна учитывать индивидуальные цели лечения и предпочтения пациента. Лечение следует прекратить, если не достигнуто общее улучшение состояния пациента. Эффективность и безопасность у всех пациентов должны тщательно контролироваться в соответствии с рекомендациями по клиническому лечению.

Дозировка

Детская популяция (> 1 год)

Лечение следует начинать под наблюдением врача с опытом лечения педиатрической SBS

Рекомендуемая доза Revertive для детей и подростков (в возрасте от 1 до 17 лет) составляет 0,05 мг / кг массы тела один раз в день. Объем инъекций на массу тела при использовании флакона 1,25 мг показан в таблице 1 ниже. Для педиатрических пациентов весом> 20 кг следует использовать флакон с крахмалом 5 мг.

Если пропущена доза, эту дозу следует вводить как можно скорее в этот день. Рекомендуется продолжительность лечения 12 недель, после чего следует оценить эффект лечения. Нет данных у педиатрических пациентов через 12 недель.

Таблица 1

Безопасность и эффективность Revertive у детей в возрасте до 1 года не были установлены. Данные недоступны.

Особые группы населения

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется у педиатрических пациентов с легкой почечной недостаточностью. Суточная доза должна быть уменьшена на 50% у педиатрических пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 50 мл / мин) и заболеваниями почек в конечной стадии.

дисфункция печени

Коррекция дозы не требуется у педиатрических пациентов с легкой и умеренной дисфункцией печени, на основании исследования, проведенного у взрослых субъектов класса B с Child-Pugh. Ревертив не был изучен у пациентов с тяжелой дисфункцией печени.

Способ применения

Восстановленный раствор следует вводить поочередно один раз в день подкожной инъекцией в 1 из 4 квадрантов живота. Если инъекция в живот затруднена болью, рубцами или закалкой ткани, можно также использовать бедро. Ревертив не следует вводить внутривенно или внутримышечно.

Настоятельно рекомендуется, чтобы каждый раз, когда пациенту давали Revertive, регистрировали название и номер партии продукта, чтобы поддерживать связь между пациентом и партией продукта.

Взрослые

колоректальные полипы

Колоскопия с удалением полипа должна проводиться в момент начала ревертивной обработки. Если обнаружен полип, рекомендуется соблюдать действующие рекомендации по контролю полипа. В случае злокачественной опухоли обратительная терапия должна быть прекращена.

Желудочно-кишечная неоплазия, включая гепатобилиарный тракт

В исследовании канцерогенности на крысах доброкачественные опухоли были обнаружены в тонкой кишке и в внепеченочных желчных протоках. Эти наблюдения не были подтверждены в клинических исследованиях продолжительностью более одного года. Если неоплазия обнаружена, ее следует удалить. В случае злокачественной опухоли обратительное лечение должно быть прекращено.

Желчный пузырь и желчные пути

Случаи холецистита, холангита и холелитиаза были зарегистрированы в клинических испытаниях. В случае симптомов, связанных с желчным пузырем или желчными протоками, необходимость продолжения реверсивного лечения должна быть переоценена.

Расстройства поджелудочной железы

Побочные эффекты поджелудочной железы, такие как хронический и острый панкреатит, стеноз поджелудочной железы, инфекция поджелудочной железы и повышенная амилаза крови и липаза, были зарегистрированы в клинических исследованиях. В случае побочных эффектов поджелудочной железы необходимость продолжения обратимого лечения должна быть переоценена.

Мониторинг тонкой кишки, желчного пузыря и желчных протоков и поджелудочной железы

Пациенты SBS должны тщательно контролироваться в соответствии с рекомендациями клинического лечения. Обычно это включает мониторинг небольшой кишечной функции, желчного пузыря и желчных путей, а также поджелудочной железы на наличие признаков и симптомов, а также, если указано, дополнительные лабораторные анализы и подходящие методы визуализации.

Кишечная непроходимость

Случаи непроходимости кишечника были зарегистрированы в клинических исследованиях. В случае повторяющихся кишечных нарушений необходимость дальнейшего обратимого лечения должна быть переоценена.

Жидкая перегрузка

Перегрузка жидкостью наблюдалась в клинических исследованиях. Неблагоприятные явления перегрузки жидкостью были наиболее распространены в течение первых 4 недель терапии и со временем снижались.

Из-за увеличения потребления жидкости пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как сердечная недостаточность и высокое кровяное давление, должны контролироваться на предмет перегрузки жидкостью, особенно в начале терапии. Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу, если у них внезапное увеличение веса, опухшие лодыжки и / или одышка. В целом, жидкая перегрузка может быть предотвращена путем соответствующей и своевременной оценки парентеральных потребностей в питании. Эта оценка должна проводиться чаще в течение первых месяцев лечения.

Сердечная недостаточность наблюдалась в клинических исследованиях. В случае значительного ухудшения сердечно-сосудистых заболеваний необходимость дальнейшего лечения с помощью Revertiv должна быть переоценена.

Управление жидкостями при обработке с помощью Revertive

У пациентов, получающих Revertiv, парентеральная поддержка должна быть тщательно уменьшена и не прекращена внезапно. Состояние жидкости пациента следует оценивать после снижения парентеральной поддержки и соответствующей корректировки при необходимости.

Сопутствующие лекарственные средства

Пациенты, получающие пероральные сопутствующие лекарственные средства, которые требуют титрования или имеют узкий терапевтический индекс, должны тщательно контролироваться на предмет потенциально повышенной абсорбции.

Особые клинические условия

Ревертивный не был изучен у пациентов с тяжелыми клинически нестабильными сопутствующими заболеваниями (например,. сердечно-сосудистые, респираторные, почечные, инфекционные, эндокринные, печеночные или ЦНС) или у пациентов с злокачественными новообразованиями в течение последних пяти лет. Следует соблюдать осторожность при назначении Revertive.

дисфункция печени

Ревертив не был изучен у пациентов с тяжелой дисфункцией печени. Данные по применению у пациентов с умеренной дисфункцией печени не указывают на ограниченное использование.

Прекращение лечения

Из-за риска обезвоживания следует тщательно обработать прекращение лечения с помощью Revertive.

Детская популяция

См. Также Общие меры предосторожности для взрослых в этом разделе.

колоректальные полипы / новообразования

Перед началом лечения с помощью ревертивного, оккультные фекальные анализы крови должны быть выполнены у всех детей и подростков. Последующие тесты должны проводиться ежегодно, пока вы не прошли.

Перед началом лечения с помощью ревертива дети и подростки в возрасте 12 лет и старше должны пройти колонизацию / сигмоидоскопию, если это не было сделано в прошлом году. Дети в возрасте до 12 лет также должны пройти процедуру, если они не лечили кровь в стуле. Колоскопия рекомендуется всем детям и подросткам после одного года лечения и не реже одного раза в 5 лет после непрерывного лечения с помощью Revertiv.

Вспомогательные вещества

Ревертив содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу. Это означает, что он по сути "без натрия".

Следует соблюдать осторожность при назначении Revertive людям, которые, как известно, гиперчувствительны к тетрациклину.

Фармакотерапевтическая группа: другие продукты пищеварительного тракта и обмена веществ, различные продукты пищеварительного тракта и продукты метаболизма, код ATC: A16AX08.

Механизм действия

Природный человеческий глюкагоноподобный пептид-2 (GLP-2) представляет собой пептид, который секретируется L-клетками кишечника, которые, как известно, увеличивают кишечный и портальный кровоток, ингибируют секрецию желудочной кислоты и снижают моторику кишечника. Тедуглутид является аналогом GLP-2. Несколько неклинических исследований показали, что тедуглутид поддерживает целостность слизистой оболочки, способствуя восстановлению и нормальному росту кишечника путем увеличения высоты и глубины склепа ворсин.

Фармакодинамические эффекты

Подобно GLP-2, тедуглутид имеет длину 33 аминокислоты с аминокислотной заменой аланина глицином во второй позиции N-термина. Индивидуальная аминокислотная замена относительно естественного GLP-2 приводит к устойчивости к in vivo Деградация ферментом дипептидилпептидазой-IV (DPP-IV), что приводит к длительному периоду полураспада. Тедуглутид увеличивает высоту ворсин и глубину кишечного эпителия.

Основываясь на результатах доклинических исследований и предлагаемом механизме действия с трофическим воздействием на слизистую оболочку кишечника, существует риск развития неоплазии тонкой кишки и / или толстой кишки. Проведенные клинические исследования не могут ни исключать, ни подтверждать такой повышенный риск. Во время исследований наблюдалось несколько случаев доброкачественных колоректальных полипов, но частота не была увеличена по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В дополнение к необходимости колоскопии с удалением полипа во время начала лечения, каждый должен быть терпеливо осмотрен на предмет необходимости улучшенного плана мониторинга, основанного на характеристиках (характеристиках) пациента.Возраст и основное заболевание, предыдущие полипы и т. Д.).

Клиническая эффективность

Детская популяция

Тедуглутид был изучен в 12-недельном открытом клиническом исследовании у 42 детей в возрасте от 1 до 14 лет с SBS, которые зависели от парентерального питания. Цели исследования заключались в оценке безопасности, переносимости и эффективности тедуглутида по сравнению со стандартом медицинской помощи. Три (3) дозы тедуглутида, 0,0125 мг / кг / день (n = 8), 0,025 мг / кг / день (n = 14) и 0,05 мг / кг / день (n = 15) были исследованы в течение 12 недель. Пять (5) человек были зачислены на стандартное лечение (когорта.

Полное отлучение от груди

Три субъекта (3/15, 20%) с рекомендуемой дозой тедуглутида были отняты от парентерального питания на 12 неделе. После четырехнедельной фазы вымывания у двух из этих пациентов была недавно инициирована парентеральная питательная поддержка.

Сокращение парентерального объема питания

Среднее изменение парентерального объема питания по сравнению с исходным уровнем на 12 неделе в популяции ITT, на основании данных, предписанных врачом, Мошенничество -2,57 (± 3,56) л / неделя и коррелирует со средним снижением на -39,11% (± 40,79) по сравнению с 0,43 (± 0,75) л / неделя, коррелирует с увеличением уровня медицинской помощи на 7,38% (± 12,76). На 16 неделе (4 недели после окончания лечения) уменьшение парентерального объема питания все еще было очевидным, но меньше, чем на 12 неделе, когда субъекты все еще получали тедуглутид (среднее снижение на -31,80% (± 39,26) по сравнению с одним 3,92% (± 16,62) повышение уровня группы по уходу.

Сокращение парентерального питания калорий

На 12 неделе произошло среднее изменение -35,11% (± 53,04) по сравнению с исходным уровнем потребления калорий в парентеральном питании в популяции ITT на основе данных, предписанных врачом. Соответствующее изменение стандарта мошенничества в когорте по уходу составляет 4,31% (± 5,36). На 16 неделе потребление калорий в парентеральной диете продолжало снижаться по сравнению с -0,87% (± 9,25) для стандартной когорты ухода по сравнению с -0,87% (± 9,25).

Увеличение энтерального объема питания

На основании предписанных данных среднее процентное изменение энтерального объема в популяции ITT по сравнению с исходным уровнем на 12 неделе составило 25,82% (± 41,59) по сравнению с 53,65% (± 57,01) в когорте стандарта медицинской помощи. На 16 неделе как тедуглутид, так и стандарт медицинской помощи показали увеличение объема энтеральных препаратов.

Увеличение энтеральных калорий

Увеличение объема энтерального питания соответствовало увеличению энтеральных калорий, которые были самыми высокими в рекомендуемой дозе. На 12 неделе процентное увеличение предписанных энтеральных калорий в популяции ITT составило 58,80% (± 64,20) по сравнению с 57,02% (± 55,25) в стандартной когорте ухода. На 16 неделе потребление энтеральных калорий продолжало расти с процентным увеличением по сравнению с исходным уровнем в 64,57% (± 57,53) по сравнению с 59,63% (± 52,62) в когорте по стандарту медицинской помощи.

Сокращение времени инфузии

Среднее снижение количества дней / недель с парентеральной диетой по сравнению с исходным уровнем на 12 неделе в популяции ITT, на основании данных, предписанных врачом, мошенничество -1,36 (± 2,37) дни / неделя, что является процентным снижением на -24,49% (± 42,46) переписывался. Не было никаких изменений по сравнению с исходным уровнем в стандарте медицинской помощи. Четыре субъекта (26,7%) с рекомендуемой дозой тедуглутида достигли, по крайней мере, трехдневного снижения парентеральных потребностей в питании.

На 12 неделе, субъекты показали среднее процентное снижение на 35,55% на основе данных дневника испытуемого (± 35,23) Часы в день по сравнению с исходным уровнем, что сокращает количество часов / день парентерального питания на -4,18 (± 4,08) переписывался, в то время как субъекты в когорте стандарта медицинской помощи показали минимальное изменение этого параметра одновременно.

Никаких новых неожиданных сигналов безопасности в этом исследовании не наблюдалось.

Взрослые

Тедуглутид был изучен у 17 пациентов с СБС, которые были отнесены к пяти группам лечения в дозах 0,03, 0,10 или 0,15 мг / кг тедуглутида один раз в день или 0,05 или 0,075 мг / кг два раза в день в открытом многоцентровом исследовании дозы. Лечение привело к улучшению всасывания желудочно-кишечной жидкости приблизительно на 750-1000 мл / день с улучшением всасывания макронутриентов и электролитов, уменьшению экскреции стомальной или фекальной жидкости и макронутриентов, а также увеличению структурных и функциональных ключевых корректировок в слизистой оболочке кишечника. ,. Структурные корректировки были временными и вернулись к исходному уровню в течение трех недель после прекращения лечения.

В соответствующем одобрении двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 с пациентами с SBS, которым требовалось парентеральное питание, 43 пациента были рандомизированы в дозу 0,05 мг / кг / день тедуглутида и 43 пациента в плацебо до 24 недель.

Доля субъектов, получавших тедуглутид, которые достигли снижения парентерального питания на 20-100% в 20 и 24 недели, статистически значимо отличалась от плацебо (27 из 43 субъектов, 62,8% против 13 из 43 пациентов, 30,2%, р = 0, 002). Лечение тедуглутидом привело к снижению парентеральных потребностей в питании на 4,4 л / неделю (по сравнению с базовым уровнем предварительной обработки 12,9 литра) против 2,3 л / неделя (от начального значения предварительной обработки 13,2 литра) для плацебо через 24 недели. Двадцать один (21) пациент, получавший тедуглутид (48,8%) против 9, на плацебо (20,9%), по крайней мере, один день снижение парентерального приема пищи (р = 0,008).

Девяносто семь процентов (97%) пациентов (37 из 39 пациентов, получавших тедуглутид), которые завершили плацебо-контролируемое исследование, вошли в долгосрочное расширенное исследование, в котором все пациенты получали 0,05 мг / кг ревертива ежедневно в течение 2 лет. еще годы. В этом расширенном исследовании приняли участие 88 пациентов, 39 из которых были обработаны плацебо, а 12 были включены, но не рандомизированы, в предыдущем исследовании; 65 из 88 пациентов завершили расширенное исследование. Были также свидетельства усиления реакции на лечение в течение 2,5 лет во всех группах, подвергавшихся воздействию тедуглутида, с точки зрения уменьшения парентерального объема питания, получения дополнительных дней парентерального питания в неделю и получения парентеральной поддержки от отъема.

Тридцать (30) из 43 пациентов, получавших тедуглутид из основного исследования, которые участвовали в дополнительном исследовании, завершили в общей сложности 30 месяцев лечения. Из них 28 пациентов (93%) достигли 20% или более снижения парентеральной поддержки. Из респондентов в исследовании, имеющем отношение к утверждению, которые завершили расширенное исследование, 21 из 22 (96%) сохранили свой ответ на тедуглутид после дополнительных 2 лет непрерывного лечения.

Среднее снижение парентерального питания (n = 30) мошенничество 7,55 л / неделя (a) снижение на 0,6% по сравнению с исходным уровнем). Десять (10) субъектов были отняты от парентеральной поддержки в течение 30 месяцев во время лечения тедуглутидом. Темы были ухоженными тедуглутидами, даже если вам больше не требуется парентеральное питание. Эти 10 субъектов нуждались в парентеральной питательной поддержке в течение 1,2-15,5 лет, и до лечения тедуглутидом парентеральная питательная поддержка требовалась от 3,5 л / неделя до 13,4 л / неделя. В конце исследования 21 (70%), 18 (60%) и 18 (60%) из 30 завершений достигли сокращения парентеральной поддержки на 1, 2 или 3 дня в неделю.

Из 39 субъектов, получавших плацебо, 29 завершили 24 месяца лечения тедуглутидом. Среднее снижение количества случаев мошенничества с парентеральным питанием 3, 11 л / неделя (дополнительное снижение на 28,3%). Шестнадцать (16, 55, 2%) из 29 комбайнов достигли 20% или более снижения парентерального питания. В конце исследования 14 (48,3%), 7 (24,1%) и 5 (17,2%) пациентов достигли снижения парентерального питания на 1, 2 или 3 дня в неделю. Два (2) субъекта были отняты от парентеральной поддержки во время тедуглутида.

Из 12 субъектов, которые не были рандомизированы в исследование, имеющее отношение к утверждению, 6 завершили 24 месяца лечения с тедуглутидом. Среднее снижение количества случаев мошенничества с парентеральным питанием на 4,0 л / неделю (снижение на 39,4% по сравнению с исходным уровнем - начало исследования по расширению) и 4 из 6 завершений (66,7%) достигли 20% или более снижения парентеральной поддержки. В конце исследования 3 (50%), 2 (33%) и 2 (33%) достигли снижения парентеральной диеты на 1, 2 или 3 дня в неделю. Тема была отнята от вашей парентеральной поддержки во время тедуглутида.

В другом двойном слепом, плацебо-контролируемое исследование фазы 3 у пациентов с SBS, которым требовалось парентеральное питание, пациенты получали дозу 0,05 мг / кг / день (n = 35) доза 0,10 мг / кг / день (n = 32) из тедуглутида или плацебо (n = 16) до.

Первичный анализ эффективности результатов исследования не показал статистически значимой разницы между группой под тедуглутидом 0,10 мг / кг / день и группой плацебо, в то время как доля предметов, которые получают рекомендованную дозу тедуглутида 0,05 мг / кг / день, что по меньшей мере на 20% снижение парентерального питания в 20 и 24 недели статистически значимо отличается напротив плацебо (46% напротив 6,3%, р <0,01). Лечение тедуглутидом привело к снижению парентеральных потребностей в питании на 2,5 л / неделю (по сравнению с базовым уровнем предварительной обработки 9,6 литра) против0,9 л / неделя (от начального значения предварительной обработки 10,7 л) для плацебо через 24 недели.

Лечение тедуглутидом вызвало расширение абсорбционного эпителия, значительно увеличив высоту ворсин в тонкой кишке.

Шестьдесят пять (65) пациентов, включенных в последующее исследование SBS, еще на 28 недель лечения. Пациенты, получавшие тедуглутид, сохраняли свою предыдущую дозу в течение периода пролонгации, в то время как пациенты с плацебо были рандомизированы для активного лечения 0,05 или 0,10 мг / кг / день.

Из пациентов, которые достигли как минимум 20% снижения парентерального питания в первом исследовании в 20 и 24 недели, 75% поддержали этот ответ на тедуглутид после 1 года непрерывного лечения.

Среднее снижение еженедельного парентерального объема питания составило 4,9 л / неделя (снижение на 52% по сравнению с исходным уровнем) после одного года непрерывного лечения тедуглутидом.

Два (2) пациента с рекомендуемой дозой тедуглутида были отняты от парентеральной диеты на 24 неделе. Другой пациент в последующем исследовании был отнят от парентеральной диеты.

Поглощение

Тедуглутид быстро всасывался в местах подкожных инъекций с максимальными уровнями в плазме, которые возникали при всех уровнях дозы примерно через 3-5 часов после введения дозы. Абсолютная биодоступность подкожного тедуглутида высока (88%). После повторного подкожного введения не наблюдалось накопления тедуглутида.

Распределение

После подкожного введения тедуглутид имеет видимый объем распределения 26 литров у пациентов с SBS

Биотрансформация

Метаболизм тедуглутида не полностью известен. Поскольку тедуглутид является пептидом, вполне вероятно, что он будет следовать основному механизму метаболизма пептидов.

Ликвидация

Teduglutid имеет конечный период полувыведения приблизительно 2 часа. После внутривенного введения клиренс тедуглутида в плазме составлял приблизительно 127 мл / ч / кг, что соответствует скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Почечная элиминация была подтверждена в исследовании для изучения фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью. После повторного подкожного введения не наблюдалось накопления тедуглутида.

Доза линейности

Скорость и степень абсорбции тедуглутида пропорциональны дозе при однократных и повторных подкожных дозах до 20 мг.

Фармакокинетика в подгруппах населения

Детская популяция

После подкожного введения аналогичный C_{Максимум} тедуглутида в возрастных группах, продемонстрированных популяционной фармакокинетикой.. Однако более низкое воздействие (AUC) и более короткий период полувыведения наблюдались у педиатрических пациентов в возрасте от 1 до 17 лет по сравнению со взрослыми. Фармакокинетический профиль Revertive в этой педиатрической популяции, который оценивался по клиренсу и объему распределения, отличается от такового у взрослых после коррекции массы тела. В частности, клиренс уменьшается с увеличением возраста 1 года для взрослых. Нет данных для педиатрических пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени и терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН)).

Пол

Клинически значимых гендерных различий в клинических исследованиях не наблюдалось.

Старше

В исследовании фазы 1 не было обнаружено различий в фармакокинетике тедуглутида между здоровыми добровольцами моложе 65 лет противстарше 65 лет. Опыт работы по предметам в возрасте 75 лет и старше ограничен.

дисфункция печени

В исследовании фазы 1 было изучено влияние дисфункции печени на фармакокинетику тедуглутида после подкожного введения 20 мг тедуглутида. Максимальное воздействие и общая степень воздействия тедуглутида после подкожных однократных доз 20 мг были ниже (10-15%) у субъектов с умеренной дисфункцией печени, чем у здоровых контрольных людей.

Почечная недостаточность

В исследовании фазы 1 было изучено влияние почечной дисфункции на фармакокинетику тедуглутида после подкожного введения 10 мг тедуглутида. По мере прогрессирования почечной недостаточности вплоть до терминальной почечной недостаточности первичные фармакокинетические параметры тедуглутида увеличивались в 2,6 раза по сравнению со здоровыми добровольцами (AUC_инф) и 2.1 (С_{Максимум}).