Munderm

Изотрексин показан для местного лечения умеренных угрей.

официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств должны быть приняты во внимание.

Изотрексин предназначен только для местного применения.

Взрослые и подростки (от 12 лет)

Наносите изотрексин один или два раза в день тонкой пленкой на весь пораженный участок, предпочтительно после нежной очистки кожи мягким моющим средством и полного сушки. Избегайте быть рядом с глазами, губами и другими слизистыми оболочками.

Пациентам следует рекомендовать, что в некоторых случаях может потребоваться от шести до восьми недель лечения, прежде чем будут соблюдены полные терапевтические эффекты. Эффективность и безопасность изотрексина не изучались в клинических исследованиях с угрями обыкновенными в течение 12 недель. Врач, назначающий лекарства, должен оценить использование непрерывного лечения после 12 недель непрерывного использования с учетом повышенного риска устойчивости к антибиотикам.

Пациенты должны мыть руки после использования изотрексинового геля.

Пациенту следует рекомендовать избегать чрезмерной насыщения изотрексином, поскольку избыточные лекарства могут проникать в глаз и носовые углы или в другие области, где лечение не предназначено. Пациентам следует рекомендовать, что чрезмерное использование изотрексина не дает более быстрых или лучших результатов, и может возникнуть значительное покраснение, шелушение или дискомфорт. Если это происходит случайно или из-за чрезмерного использования, пациенты могут использовать увлажняющий крем по мере необходимости, и частота использования или использования должна быть прекращена в течение нескольких дней. Нормальная частота использования должна быть возобновлена, как только раздражение стихнет. Лечение следует прекратить, когда раздражение не проходит. Эффективность была продемонстрирована не реже одного раза в день..

Из-за легковоспламеняющейся природы изотрексина пациентам следует избегать курения или близости открытого пламени во время использования и сразу после использования.

Детская популяция

Безопасность и эффективность изотрексина не были установлены у детей в возрасте до 12 лет, поэтому изотрексин не рекомендуется для использования в этой группе населения.

Пожилые пациенты

Никаких конкретных рекомендаций, потому что у пожилых людей нет обыкновенных угрей.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется. Поскольку после местного применения наблюдается низкое системное поглощение изотрексина, почечная недостаточность не должна приводить к системному воздействию клинической важности.

дисфункция печени

Коррекция дозы не требуется. Поскольку после местного применения наблюдается низкое системное поглощение изотрексина, не ожидается, что дисфункция печени приведет к системному воздействию клинической важности.

Изотрексин противопоказан при беременности, женщинам, которые хотят забеременеть и во время кормления грудью.

Раздражение

Следует избегать контакта с ртом, глазами, губами, слизистыми оболочками и участками с потертой кожей. Хорошо промыть водой при случайном контакте. Следует позаботиться о том, чтобы препарат не накапливался в складках кожи.

Вспомогательный бутилированный гидрокситолуол может вызывать местные кожные реакции (например,. контактный дерматит) или раздражение глаз и слизистых оболочек.

Из-за раздражающих свойств изотрексина следует соблюдать осторожность при нанесении на чувствительные участки кожи, такие как шея, потертая или экзематозная кожа, или при лечении пациентов с воспалительными кожными заболеваниями, которые могут сосуществовать с прыщами, например,. розацеа или периоральный дерматит. Изотрексин также следует использовать с осторожностью у пациентов, у которых были проблемы с переносом этого или аналогичных ретиноидных продуктов в прошлом.

Из-за возможного сильного раздражения следует избегать использования на экзематозной коже.

Изотрексин следует использовать с осторожностью у пациентов с фотоаллергией в анамнезе.

Одновременная местная терапия угрей должна использоваться с осторожностью, так как может возникнуть кумулятивный раздражающий эффект. Если возникает раздражение или дерматит, уменьшите частоту использования или временно прервите лечение и продолжайте, как только раздражение стихнет. Лечение следует прекратить, когда раздражение не проходит.

У пациентов, чья кожа прошла такие процедуры, как депиляция, химические процедуры для волос, химическая кожура, дермабразия или лазерное обновление, кожа должна быть в состоянии восстановиться перед использованием.

Косметику, которая обладает сильным эффектом сушки, включая продукты с высокими концентрациями алкоголя и / или вяжущих веществ, или которые оказывают возможное раздражающее действие, следует использовать с осторожностью, так как может возникнуть кумулятивный раздражающий эффект.

Устойчивость к эритромицину

Лечение угрей местными антибиотиками связано с развитием устойчивости к противомикробным препаратам Propionibacterium acnes а также другие бактерии (например,. . Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes) подключен. Использование эритромицина может привести к развитию резистентности у этих организмов.

Если есть признаки развития клинической устойчивости к противомикробным препаратам во время лечения (например,. плохой ответ или ухудшение состояния), лечение изотрексином следует прекратить.

Перекрестное сопротивление

Может возникнуть перекрестная резистентность с другими антибиотиками в макролидной группе и клиндамицином. Использование антибиотиков может быть связано с заросшим устойчивым к антибиотикам организмом. Если это произойдет, прекратите его использовать.

Псевдомембранозный колит

Изотрексин следует использовать с осторожностью у пациентов с или с региональным энтеритом, язвенным колитом или колитом, связанным с антибиотиками (включая псевдомембранозный колит).

Псевдомембранозный колит был зарегистрирован с использованием антибиотиков и может варьироваться от легкого до опасного для жизни в тяжелой. Поэтому важно учитывать диагноз у пациентов, у которых развивается диарея во время или после применения антибиотиков. Хотя это менее вероятно при применении эритромицина с применением местного применения, лечение следует немедленно прекратить, и пациент должен быть дополнительно исследован, если возникает длительная или значительная диарея или пациент страдает от спазмов в животе.

Чувствительность к солнечному свету и загрязнению окружающей среды

Поскольку изотрексин может вызывать повышенную чувствительность к солнечному свету, следует избегать или сводить к минимуму преднамеренный или продолжительный солнечный свет или солнечный свет. Если нельзя избежать воздействия солнца, рекомендуется использовать солнцезащитные кремы с достаточной защитой от ультрафиолетового излучения и UVA и защитную одежду на обработанных участках. Из-за потенциальной светочувствительности, которая приводит к более высокому риску солнечных ожогов, изотрексин следует использовать с осторожностью у пациентов с раком кожи в их личной или семейной истории.

Если у пациента есть солнечные ожоги, это следует исправить перед использованием изотрексина.

Экстремальные погодные условия, такие как ветер или холод, могут быть более раздражающими для пациентов, использующих изотрексин.

Изотрексин не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться машиной.

Неблагоприятные лекарственные реакции (ADR) приведены ниже для изотрексина и включают все дополнительные ADR, которые были зарегистрированы для местного эритромицина или изотретиноина для отдельных активных веществ. ADR перечислены ниже по классу и частоте органов системы MedDRA. Частоты определяются как: очень распространенный (> 1/10), общий (> 1/100 и <1/10), необычный (> 1/1, 000 и <1/100), редкий (> 1/10000 и <1/1000) очень редко (<1/10. 000), неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным).

₁На основании постмаркетинговых отчетов. Поскольку эти отчеты поступают из небезопасной группы населения и подвержены путанице, невозможно надежно оценить вашу частоту, но системные реакции наблюдаются редко. ₂Отчеты об оценках переносимости во время 12-недельного клинического испытания. ₃ Сообщается из клинических исследований, проведенных с местным эритромицином и местным изотретиноином.

Местная терпимость

Местные оценки толерантности из клинического исследования в начале исследования, недели 4, 8 и конец лечения (неделя 12)

Уведомление о предполагаемых побочных эффектах

Важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после одобрения препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска препарата. Медицинских работников просят сообщить о предполагаемых побочных эффектах с помощью желтой карточки. Веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Симптомы и признаки

Острая передозировка изотрексина не поступала.

Пероральное применение изотрексина в пробирке приведет к меньшему воздействию, чем рекомендуемая доза орального изотретиноина. В результате теоретическое возникновение симптомов передозировки изотретиноина (например,. гипервитаминоз А) крайне маловероятен.

Случайное использование может привести к желудочно-кишечным побочным эффектам, аналогичным тем, которые возникают после перорального приема эритромицина (например,. тошнота, рвота, диарея).

Гелевый состав содержит значительное количество этанола. Системное поглощение следует учитывать при пероральном приеме.

Лечение

Должны быть приняты соответствующие симптоматические меры для облегчения раздражения кожи из-за чрезмерного использования.

Дальнейшее лечение должно быть клинически показано или рекомендовано национальным токсикологическим центром, если таковой имеется.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Retinoide zur topischen Anwendung bei Akne, isotretinoin-Kombinationen, ATC-Code: D10AD54

Wirkungsmechanismus

Isotretinoin

Isotretinoin ist strukturell und pharmakologisch mit vitamin A verwandt, das das Wachstum und die Differenzierung von Epithelzellen reguliert. Bei systemischer Anwendung unterdrückt es die Talgdrüsenaktivität und reduziert die Talgproduktion; es beeinflusst auch die komedogenese, hemmt die follikuläre keratinisierung, unterdrückt Propionibacterium acnes und reduziert Entzündungen.

Es wird angenommen, dass topisch angewandtes isotretinoin in vergleichbarer Weise wie sein stereoisomer tretinoin wirkt und:

- stimuliert Mitose in der epidermis

- reduziert den interzellulären zusammenhalt im stratum corneum

- bestreitet die Hyperkeratose Eigenschaften von Akne vulgaris

- aids desquamation, verhindert die Bildung von Läsionen

- vermittelt eine erhöhte Produktion von weniger kohäsiven epidermalen talgdrüsenzellen, was die anfängliche Vertreibung und nachfolgende Prävention von Komedonen zu fördern scheint.

Isotretinoin hat topische entzündungshemmende Wirkungen. Topisch appliziertes isotretinoin hemmt die Leukotrien-B₄ - induzierte migration von polymorphkernigen Leukozyten, was die entzündungshemmende Wirkung von topischem isotretinoin ausmacht. Eine signifikante Hemmung wurde durch topisch appliziertes isotretinoin erzeugt, aber nur eine schwache Hemmung durch topisches tretinoin. Dies kann für den reduzierten rebound-Effekt verantwortlich sein, der bei topischem isotretinoin im Vergleich zu topischem tretinoin beobachtet wird.

Erythromycin

Erythromycin ist ein Makrolidantibiotikum, das durch eine Störung der bakteriellen Proteinsynthese durch Reversible Bindung an ribosomale Untereinheiten wirkt, wodurch die Translokation von aminoacyltransfer-RNA hemmt und die polypeptidsynthese hemmt wird.

Je nach Organismus und verabreichter Dosis zeigt erythromycin entweder bakteriostatische oder bakterizide Aktivität.

Bei der Behandlung von Akne ist es wirksam durch Verringerung der population von Propionibacterium acnes und durch Verhinderung der Freisetzung von Entzündungsmediatoren durch die Bakterien. Resistenz von Propionibacterium acnes gegen topisches erythromycin kann auftreten, es gibt jedoch Hinweise darauf, dass die Kombination von erythromycin und isotretinoin in Isotrexin gegen erythromycinresistente Stämme von Propionibacterium acneswirksam ist.

Widerstand und kreuzwiderstand

Kreuzresistenz kann sich als Folge von Punktmutationen in den Genen entwickeln, die für DIE 23s-ribosomale RNA Kodieren. Infolge dieser Punktmutationen können die meisten Stämme von Propionibacterium acnes, die gegen erythromycin resistent sind, kreuzresistent gegen clindamycin sein.

Die Prävalenz erworbener Resistenzen kann bei ausgewählten Organismen geografisch und zeitlich variieren. Lokale Informationen über Widerstand sind wünschenswert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Isotretinoin

Die pharmakologische Wirkung von isotretinoin wurde nicht vollständig bestimmt.

Isotretinoin bindet an die 3 Retinsäure-Rezeptoren (rar) alpha, beta und gamma mit weniger Affinität und ist nicht in der Lage, an retinoid-x-Rezeptoren (RXR) und den Retinsäure-zellrezeptor (CRABP) zu binden.

Es gibt Studien, die bei topischer Verabreichung eine ähnliche Aktivität wie systemische Wirkungen zeigen. Die Hemmung der Talgproduktion durch topisches isotretinoin wurde in den Ohren und flankenorganen des syrischen Hamsters nachgewiesen. Die Anwendung von isotretinoin auf das Ohr für 15 Tage führte zu einer 50% igen Verringerung der talgdrüsengröße, und die Anwendung auf das flankenorgan führte zu einer 40% igen Reduktion. Es wurde auch gezeigt, dass die topische Anwendung von isotretinoin eine Wirkung auf die epidermale Differenzierung der nashornmaushaut hat. Die Verringerung der Größe der utrikuli oder oberflächlichen Zysten, die zu normal aussehenden Follikeln führten, war ein vorherrschendes Merkmal der isotretinoin-Behandlung und wurde zur Quantifizierung der antikeratinisierenden Wirkungen von isotretinoin verwendet.

Erythromycin

Der genaue Mechanismus, durch den erythromycin Läsionen der Akne vulgaris reduziert, ist nicht vollständig bekannt. Die Wirkung scheint jedoch teilweise auf die antibakterielle Aktivität und entzündungshemmende Wirkung von erythromycin zurückzuführen zu sein.

Isotrexin ist wirksam bei der Behandlung von entzündlichen und nicht entzündlichen Läsionen. Die isotretinoin-Komponente behandelt die komedonale phase der Erkrankung. Die erythromycin-Komponente ist wirksam bei der Behandlung von mittelschwerer entzündlicher Akne vulgaris.

Klinische Studien

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Isotrexin (zweimal täglich angewendet) wurden in einer 12-wöchigen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten parallelgruppenstudie bei 161 Patienten im Alter von 16 bis 32 Jahren mit leichter bis mittelschwerer Akne untersucht vulgaris. Isotrexin wurde mit einem erythromycin 2% gel, isotretinoin 0,05% gel und einem placebo gel verglichen.

Die Wirksamkeit wurde durch Vergleich zwischen den Gruppen der Gesamtzahl der Läsionen, der Gesamtzahl der entzündlichen Läsionen, der Gesamtzahl der nicht entzündlichen Läsionen, dem Schweregrad der Akne, den globalen veränderungswerten (investigator assessment) und der Selbstbewertung des Patienten Ihres Zustands bewertet. Eine Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt.

Änderungen von Baseline zu Woche 12 in Läsion Zählt und Akne Schweregrad

Alle statistischen tests wurden 2-tailed und auf der 5% signifikanzebene durchgeführt (p=0.05).

Die Varianzanalyse wurde verwendet, um die 4 Behandlungsgruppen für Veränderungen der Woche 4, 8 und 12 gegenüber dem Ausgangswert zu vergleichen.

Isotrexin gab die größte Verbesserung für alle Akne Bewertungen in Woche 12. Isotrexin signifikant (p< 0,05) reduzierte die mittleren gesamtläsionen (entzündlich und nicht entzündlich) im Vergleich zu placebo.

Поглощение

Чрескожное всасывание изотретиноина и эритромицина из изотрексина незначительно.

Максимальное исследование местного всасывания двух компонентов изотрексина у пациентов с широко распространенными прыщами показало, что уровни изотретиноина были лишь незначительно увеличены по сравнению с начальными значениями (изотретиноин обычно присутствует в плазме). Уровни оставались ниже 5 нг / мл и не увеличивались в присутствии эритромицина по сравнению с одним только местным изотретиноином. Концентрации эритромицина не были обнаружены.

При нормальных условиях использования у пациентов с прыщами чрескожное всасывание активных веществ было незначительным.

Распределение

Нет никаких доказательств того, что активные ингредиенты каким-либо образом поглощаются после нанесения на кожу.

Изотретиноин

Системный (оральный) изотретиноин более чем на 99,9% связан с белками плазмы, главным образом с альбумином.

Эритромицин

Около 65% системного (перорального) эритромицина связано с белками плазмы, главным образом с гликопротеином альфа-1-кислоты (около 55%).

Метаболизм

Изотретиноин

in vivo Исследования на людях показали, что три основных метаболита, идентифицированных в плазме человека после системного (перорального) введения изотретиноина: 4-оксо-изотретиноин, ретиновая кислота (третиноин) и 4-оксоретиновая кислота (4-оксо-третиноин). in vitro Исследования показали, что все эти метаболиты обладают ретиноидной активностью.

in vitro Исследования показывают, что основными ферментами, ответственными за метаболизм изотретиноина, являются изоферменты цитохрома P450 2C8, 2C9, 3A4 и 2B6. Изотретиноин и его метаболиты продолжают метаболизироваться до конъюгатов и выделяться с мочой и фекалиями.

Эритромицин

Нет данных о метаболизме эритромицина на коже.

После системного (перорального) введения эритромицин инактивируется в печени путем деметилирования группы d-дезозамина, реакции, которая катализируется цитохромом P450 IIA

Ликвидация

Изотретиноин

После системного (перорального) введения дозы 80 мг ₁₄C-изотретиноин снижал радиоактивность крови с периодом полураспада 90 часов. Метаболиты изотретиноина и любых конъюгатов в конечном итоге выводятся в одинаковых количествах с калом и мочой (всего от 65% до 83%).

Эритромицин

Если поглощается очень небольшое количество эритромицина, он окисляется и находится в желчи или. из организма с мочой.

Isotretinoin und erythromycin, die Wirkstoffe in Isotrexin sind gut etablierte Pharmakopöe Substanzen, die regelmäßig in der topischen und systemischen Behandlung von Akne vulgaris verwendet werden.

Präklinische Sicherheitsstudien wurden nicht an Isotrexin durchgeführt, da ein umfangreiches Spektrum toxikologischer Studien an isotretinoin und erythromycin sowie deren jeweiligen topischen Formulierungen durchgeführt wurde.

Ein menschlicher pflastertest auf Reizung hat gezeigt, dass die Kombination mit der Anwendung beider Komponenten allein vergleichbar ist, mit einem akzeptabel geringen reizpotential.

Karzinogenese/Mutagenese

Isotretinoin

In einer karzinogenitätsstudie an Fischer 344 Ratten, denen orales isotretinoin bis zu 32 mg/kg/Tag verabreicht wurde, gab es eine erhöhte Inzidenz von phäochromozytomen im Vergleich zu Kontrollen bei beiden Geschlechtern bei 32 mg/kg/Tag und bei Männern bei 8 mg/kg/Tag. Angesichts der hohen spontanrate des phäochromoyktoms bei Fischer 344 Ratten ist die Relevanz dieses Tumors für den Menschen ungewiss.

Studien an haarlosen Mäusen legen nahe, dass die gleichzeitige dermale Exposition gegenüber isotretinoin in Dosierungen von bis zu 500 mg/kg das tumorigene Potenzial der UV-Bestrahlung erhöhen kann. Die Bedeutung dieser Studien für den Menschen ist nicht klar.

Das Mutagene Potenzial von isotretinoin wurde im Ames-assay mit und ohne S9-metabolische Aktivierung und in der chinesischen hamsterlungenzelle auf chromosomenaberrationen untersucht, die beide negativ waren.

Erythromycin

Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten mit diätetischer Verabreichung von erythromycinstearat zeigten keine Hinweise auf tumorigenität.

Erythromycinstearat war in einem bakteriellen mutagenitätstest (Salmonella typhimurium) in Gegenwart und Abwesenheit einer metabolischen Aktivierung nicht mutagenisch und war in einem chromosomenaberrationstest und einem schwesterchromatidaustauschtest in chinesischen Hamster-Eierstockzellen in Gegenwart und Abwesenheit einer metabolischen Aktivierung nicht genotoxisch. Eine geringe Zunahme der mutationsfrequenz von fragwürdiger Biologischer Relevanz wurde im Maus-l5178y-Lymphom-zelltest ohne metabolische Aktivierung beobachtet.

Reproduktive Toxikologie

Fruchtbarkeit

Isotretinoin

Bei Ratten wurden bei oralen Dosierungen von isotretinoin bis zu 32 mg/kg/Tag keine nachteiligen Auswirkungen auf die gonadenfunktion, Fertilität, empfängnisrate, Schwangerschaft oder Geburt beobachtet.

Bei Hunden wurde nach etwa 30 Wochen eine Hodenatrophie bei isotretinoin-Dosierungen von 20 oder 60 mg/kg/Tag festgestellt. In Studien an Männern, die orales isotretinoin erhielten, wurden jedoch keine signifikanten Auswirkungen auf die Samenparameter beobachtet.

Erythromycin

Es liegen keine Daten zur Wirkung von topischem erythromycin auf die Fruchtbarkeit vor.

Schwangerschaft

Isotretinoin

Isotretinoin wurde bei systemischer Verabreichung mit Teratogenität beim Menschen in Verbindung gebracht. Reproduktionsstudien, die an Kaninchen mit topischem isotretinoin - gel durchgeführt wurden, das bei der 10-60-fachen therapeutischen Dosis des Menschen angewendet wurde, haben jedoch keinen Schaden für den Fötus ergeben.

Die topische Anwendung von hohen Dosen von tretinoin (ein isomer von isotretinoin) induziert die Toxizität der Mutter, wodurch die maximale Dosis auf ein Niveau begrenzt wird, das möglicherweise unter dem Niveau liegt, das mit embryofoetalen Veränderungen durch andere verabreichungswege verbunden ist.

In einer Studie wurden topische Dosen einer 0,1% igen ethanollösung, die Wistar-Ratten über schwangerschaftstage (GDs) 6 bis 16 verabreicht wurden, bei 10 mg/kg/Tag nicht toleriert, was zu schwerer lokaler und systemischer mütterlicher Toxizität führte. Nachkommen von Dämmen, die 5 mg/kg erhielten, Wogen signifikant weniger als die von Kontrollen. Die mütterliche Toxizität (verringerte Gewichtszunahme und Nahrungsaufnahme) war auch bei Dosen von 2, 5 mg/kg/Tag oder mehr offensichtlich. Bei dieser Dosis wurde ein signifikanter Anstieg des Auftretens überzähliger rippen beobachtet, ein Ergebnis, das als unspezifisch oder mütterlich vermittelt angesehen wird.

Die topische Verabreichung von tretinoin in einer Dosis von 10, 5 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von 3 Tagen an intakte hamsterhaut bei GDs 7, 8 und 9 führte zu erythemen und / oder epidermaler Hyperplasie an der Applikationsstelle, verursachte jedoch keine signifikante teratogene Reaktion.

Die topische Verabreichung von 5 g 0,05% tretinoinsalbe (entsprechend einer Dosis von ~ 10 mg/kg) an den rasierten Rücken schwangerer Ratten unter GD 12 führte zu einigen retinoidspezifischen mustern von Anomalien (humerus kurz 9%, radius gebogen 6%, rippen wellig 80%). Diese Dosis war ~100-Fach höher als beim Menschen erwartet.

Erythromycin

Es liegen keine Daten zur Wirkung von topischem erythromycin auf die embryo-fetale Entwicklung vor.

Непригодный