Mekinist

Мекинист^® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0,5 мг

Мекинист^® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2 мг

Мекинист 0,5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленкой, содержит диметилсульфоксид траметиниба, эквивалентный 0,5 мг траметиниба.

Мекинист 2 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленкой, содержит диметилсульфоксид траметиниба, эквивалентный 2 мг траметиниба.

Таблетка, покрытая пленкой

Мекинист 0,5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Желтые, модифицированные овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, размером примерно 4,8 х 8,9 мм, с надписью " GS "на одной стороне и" TFC " на противоположной.

Мекинист 2 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Розовые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, примерно 7,5 мм, с надписью " GS "на одной стороне и" HMJ " на противоположной.

Меланома

Траметиниб в качестве монотерапии или в комбинации с дабрафенибом показан для лечения взрослых пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600.

Монотерапия траметинибом не продемонстрировала клинической активности у пациентов, которые прогрессировали на фоне предшествующей терапии ингибиторами BRAF.

Немелкоклеточный рак легких (НМРЛ)

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом показан для лечения взрослых пациентов с прогрессирующим немелкоклеточным раком легкого с мутацией BRAF V600.

Лечение траметинибом должно быть начато и контролироваться только врачом, имеющим опыт применения противораковых лекарственных средств.

Перед приемом траметиниба пациенты должны получить подтверждение мутации BRAF V600 с помощью валидированного теста.

Позология

Рекомендуемая доза траметиниба, применяемого в качестве монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, составляет 2 мг один раз в день. Рекомендуемая доза дабрафениба при применении в комбинации с траметинибом составляет 150 мг два раза в день.

Продолжительность лечения

Пациентам рекомендуется продолжать лечение траметинибом до тех пор, пока пациенты не перестанут получать пользу или не возникнет неприемлемая токсичность.

Пропущенные дозы

Если доза траметиниба пропущена, его следует принимать только в том случае, если до следующей запланированной дозы осталось более 12 часов.

Если доза дабрафениба пропущена, то при назначении траметиниба в комбинации с дабрафенибом дозу дабрафениба следует принимать только в том случае, если до следующей запланированной дозы остается более 6 часов.

Модификация дозы

Лечение побочных реакций может потребовать снижения дозы, прерывания лечения или прекращения лечения (см. Таблицы 1 и 2).

Изменение дозы не рекомендуется при побочных реакциях плоскоклеточного рака кожи (cuSCC) или новой первичной меланомы (подробнее см. dabrafenib SmPC).

Таблица 1 Рекомендуемое снижение уровня дозы

Таблица 2 График модификации дозы в зависимости от степени выраженности любых нежелательных явлений (АЭ)

Когда побочные реакции человека находятся под эффективным контролем, может быть рассмотрена повторная эскалация дозы после тех же шагов дозирования, что и деэскалация. Доза траметиниба не должна превышать 2 мг один раз в день.

Если токсичность, связанная с лечением, возникает при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом, то оба метода лечения должны быть одновременно снижены, прерваны или прекращены. Исключения, когда модификации дозы необходимы только для одного из двух методов лечения, подробно описаны ниже для пирексии, увеита, мутации RAS, позитивных некожных злокачественных новообразований (в первую очередь связанных с дабрафенибом), снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), окклюзии вен сетчатки (РВО), отслойки пигментного эпителия сетчатки (РПЭ) и интерстициального заболевания легких (ИЛД)/пневмонита (в первую очередь связанного с траметинибом).

Исключения модификации дозы (когда только одна из двух терапий снижает дозу) для отдельных побочных реакций

Пирексия

Увеит

Никакие модификации дозы не требуются при увеите до тех пор, пока эффективная местная терапия может контролировать воспаление глаз. Если увеит не реагирует на местную глазную терапию, дабрафениб следует отменить до разрешения глазного воспаления, а затем дабрафениб следует повторно уменьшить на один уровень дозы. При приеме в комбинации с дабрафенибом модификация дозы траметиниба не требуется.

РАС-мутация-позитивные некожные злокачественные новообразования

Рассмотрите преимущества и риски перед продолжением лечения дабрафенибом у пациентов с некожным злокачественным новообразованием, имеющим мутацию RAS. При приеме в комбинации с дабрафенибом модификация дозы траметиниба не требуется.

Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ)/дисфункция левого желудочка

Траметиниб следует прервать у пациентов с бессимптомным абсолютным снижением ФВ ЛЖ >10% по сравнению с исходным уровнем и фракцией выброса ниже нижней границы нормы (ЛН). При приеме траметиниба в комбинации с дабрафенибом модификация дозы дабрафениба не требуется. Если ФВЛЖ восстанавливается, лечение траметинибом может быть возобновлено, но доза должна быть снижена на один уровень дозы при тщательном контроле.

Траметиниб следует навсегда прекратить у пациентов с сердечной дисфункцией левого желудочка 3 или 4 степени или клинически значимым снижением ФВЛЖ, которое не восстанавливается в течение 4 недель.

Окклюзия вен сетчатки (РВО) и отслойка пигментного эпителия сетчатки (РПЭ)

Если пациенты сообщают о новых зрительных нарушениях, таких как снижение центрального зрения, помутнение зрения или потеря зрения в любое время во время терапии траметинибом, рекомендуется немедленное офтальмологическое обследование. У пациентов с диагнозом РВО лечение траметинибом, независимо от того, назначается ли он в качестве монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, должно быть навсегда прекращено. При приеме траметиниба в комбинации с дабрафенибом модификация дозы дабрафениба не требуется. Если диагностирован RPED, следуйте графику модификации дозы траметиниба, приведенному в таблице 3 ниже.

Таблица 3 Рекомендуемые модификации дозы траметиниба для RPED

Интерстициальная болезнь легких (ИЛД)/Пневмонит

Воздержитесь от приема траметиниба у пациентов с подозрением на ИЛД или пневмонит, включая пациентов с новыми или прогрессирующими легочными симптомами и находками, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, до проведения клинических исследований. Навсегда прекратите прием траметиниба у пациентов с диагнозом ИЛД или пневмонита, связанных с лечением. При приеме траметиниба в комбинации с дабрафенибом в случаях ИЛД или пневмонита модификация дозы дабрафениба не требуется.

Нарушение функции почек

У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Нет данных о применении траметиниба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, поэтому потенциальная необходимость в коррекции начальной дозы не может быть определена. Траметиниб следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью при назначении в качестве монотерапии или в комбинации с дабрафенибом.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Клинические данные у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют, поэтому потенциальная необходимость в коррекции начальной дозы не может быть определена. Траметиниб следует применять с осторожностью у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью при назначении в качестве монотерапии или в комбинации с дабрафенибом.

Некавказские пациенты

Безопасность и эффективность траметиниба у некавказских пациентов не установлены. Никаких данных нет.

Пожилой

У пациентов старше 65 лет начальная коррекция дозы не требуется. У пациентов старше 65 лет может потребоваться более частая коррекция дозы (см. Таблицы 1 и 2 выше).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность траметиниба у детей и подростков (<18 лет) не установлены. Никаких данных нет. Исследования на ювенильных животных показали неблагоприятные эффекты траметиниба, которые не наблюдались у взрослых животных.

Способ введения

Траметиниб следует принимать внутрь с полным стаканом воды. Таблетки Траметиниба не следует жевать или измельчать. Траметиниб следует принимать без еды, по крайней мере за 1 час до или через 2 часа после еды.

Рекомендуется принимать дозу траметиниба в одно и то же время каждый день. Когда траметиниб и дабрафениб принимаются в комбинации, разовая суточная доза траметиниба должна приниматься в одно и то же время каждый день либо с утренней дозой, либо с вечерней дозой дабрафениба.

Если у пациента возникает рвота после приема траметиниба, пациент не должен повторно принимать дозу и должен принять следующую запланированную дозу.

Пожалуйста, обратитесь к dabrafenib SmPC для получения информации о способе введения при приеме в комбинации с траметинибом.

При назначении траметиниба в комбинации с дабрафенибом необходимо проконсультироваться с SmPC дабрафениба до начала лечения. Для получения дополнительной информации о предупреждениях и мерах предосторожности, связанных с лечением дабрафенибом, пожалуйста, обратитесь к dabrafenib SmPC.

Тестирование BRAF V600

Эффективность и безопасность траметиниба не оценивались у пациентов, у которых меланома дала отрицательный результат на мутацию BRAF V600.

Монотерапия траметинибом по сравнению с ингибиторами BRAF

Монотерапия траметинибом не сравнивалась с ингибитором BRAF в клиническом исследовании у пациентов с положительной мутацией BRAF V600 нерезектабельной или метастатической меланомой. Основываясь на перекрестных сравнениях исследований, данные об общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования, по-видимому, показывают сходную эффективность между траметинибом и ингибиторами BRAF, однако общие показатели ответа были ниже у пациентов, получавших траметиниб, чем у пациентов, получавших ингибиторы BRAF.

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом у пациентов с меланомой, которые прогрессировали на ингибиторе BRAF

Имеются ограниченные данные о пациентах, принимающих комбинацию траметиниба с дабрафенибом, которые прогрессировали на предшествующем ингибиторе BRAF. Эти данные показывают, что эффективность комбинации будет ниже у этих пациентов. Поэтому перед лечением комбинацией в этой предшествующей популяции, получавшей ингибитор BRAF, следует рассмотреть другие варианты лечения. Последовательность лечения после прогрессирования на фоне терапии ингибиторами BRAF не установлена.

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг

Безопасность и эффективность комбинации траметиниба и дабрафениба не оценивались у пациентов с мутационно-положительной меланомой BRAF V600, которая метастазировала в головной мозг.

Новые злокачественные новообразования

Новые злокачественные новообразования, кожные и некожные, могут возникать при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом.

Плоскоклеточный рак кожи (cuSCC)

Случаи cuSCC (включая кератоакантому) были зарегистрированы у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом.

Новая первичная меланома

Новая первичная меланома была зарегистрирована у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом.).

Некожное злокачественное новообразование

Основываясь на своем механизме действия, дабрафениб может увеличить риск некожных злокачественных новообразований при наличии мутаций RAS.). Не требуется модификация дозы траметиниба при положительных злокачественных опухолях с мутацией RAS при приеме в комбинации с дабрафенибом.

Кровотечение

Геморрагические события, включая серьезные геморрагические события и смертельные кровотечения, имели место у пациентов, принимавших траметиниб в качестве монотерапии и в комбинации с дабрафенибом. Потенциал этих событий у пациентов с нестабильными и/или симптоматическими метастазами в мозг или низким уровнем тромбоцитов (<75 000) не установлен, поскольку пациенты с этими состояниями были исключены из клинических испытаний. Риск кровотечения может быть повышен при одновременном применении антитромбоцитарной или антикоагулянтной терапии. При возникновении кровотечения пациенты должны лечиться по клиническим показаниям.

Снижение ФВЛЖ/дисфункция левого желудочка

Сообщалось, что Траметиниб снижает ФВЛЖ при применении в качестве монотерапии или в комбинации с дабрафенибом. В клинических исследованиях медиана времени до начала первого возникновения дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности и снижения ФВЛЖ составляла от 2 до 5 месяцев.

Траметиниб следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции левого желудочка.).

У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, время от времени появлялись сообщения об острой, тяжелой дисфункции левого желудочка вследствие миокардита. Полное выздоровление наблюдалось при прекращении лечения. Врачи должны быть внимательны к возможности развития миокардита у пациентов, у которых развиваются новые или ухудшающиеся сердечные признаки или симптомы.

Пирексия

У пациентов, получающих траметиниб в комбинации с дабрафенибом, пирексия может сопровождаться выраженным окоченением, обезвоживанием и гипотензией, что в некоторых случаях может привести к острой почечной недостаточности.

Гипертония

Сообщалось о повышении артериального давления в сочетании с траметинибом в качестве монотерапии и в комбинации с дабрафенибом у пациентов с уже существующей артериальной гипертензией или без нее. Артериальное давление должно измеряться в исходном состоянии и контролироваться во время лечения траметинибом с контролем артериальной гипертензии с помощью стандартной терапии по мере необходимости.

Интерстициальная болезнь легких (ИЛД)/Пневмонит

В исследовании III фазы у 2,4% (5/211) пациентов, получавших монотерапию траметинибом, развился ИЛД или пневмонит, и всем пяти пациентам потребовалась госпитализация. Медиана времени до первого проявления ИЛД или пневмонита составила 160 дней (диапазон: от 60 до 172 дней). В исследованиях MEK115306 и MEK116513 <1% (2/209) и 1 % (4/350) соответственно у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, развился пневмонит или ИЛД.

Траметиниб следует не назначать пациентам с подозрением на ИЛД или пневмонит, включая пациентов с новыми или прогрессирующими легочными симптомами и результатами, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, до проведения клинических исследований. Траметиниб следует навсегда прекратить у пациентов с диагнозом ИЛД или пневмонита, связанных с лечением. Если траметиниб используется в комбинации с дабрафенибом, то терапия дабрафенибом может быть продолжена в той же дозе.

Нарушение зрения

Нарушения, связанные с нарушением зрения, включая RPED и RVO, могут возникать при применении траметиниба в качестве монотерапии и в комбинации с дабрафенибом. Такие симптомы, как затуманенное зрение, снижение остроты зрения и другие визуальные явления, были зарегистрированы в клинических испытаниях траметиниба. В клинических исследованиях также сообщалось об увеите и иридоциклите у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом.

Траметиниб не рекомендуется применять пациентам с РВО в анамнезе. Безопасность траметиниба у пациентов с предрасполагающими факторами развития РВО, включая неконтролируемую глаукому или глазную гипертензию, неконтролируемую гипертензию, неконтролируемый сахарный диабет или синдромы гипервязкости или гиперкоагуляции в анамнезе, не установлена.

Если пациенты сообщают о новых нарушениях зрения, таких как снижение центрального зрения, помутнение зрения или потеря зрения в любое время во время терапии траметинибом, рекомендуется немедленное офтальмологическое обследование. У пациентов с диагнозом РВО лечение траметинибом должно быть окончательно прекращено. Никакой модификации дозы дабрафениба не требуется при приеме в комбинации с траметинибом после постановки диагноза РВО или РПЭ. При приеме в комбинации с дабрафенибом после постановки диагноза увеита модификация дозы траметиниба не требуется.

Сыпь

Сыпь наблюдалась примерно у 60% пациентов в исследованиях монотерапии траметинибом и примерно у 25% пациентов в исследованиях комбинации траметиниба и дабрафениба MEK115306 и MEK116513. Большинство этих случаев были 1-й или 2-й степени и не требовали каких-либо перерывов в приеме или снижения дозы.

Рабдомиолиз

Сообщалось о рабдомиолизе у пациентов, принимающих траметиниб в качестве монотерапии или в комбинации с дабрафенибом. В некоторых случаях пациентам удавалось продолжать прием траметиниба. В более тяжелых случаях требовалась госпитализация, прерывание или постоянное прекращение приема траметиниба или комбинации траметиниба и дабрафениба. Признаки или симптомы рабдомиолиза должны требовать соответствующей клинической оценки и лечения в соответствии с показаниями.

Почечная недостаточность

В клинических исследованиях у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, была выявлена почечная недостаточность.).

Панкреатит

В клинических исследованиях сообщалось о панкреатите у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом.).

Печеночные события

Печеночные побочные эффекты были зарегистрированы в клинических исследованиях с траметинибом в качестве монотерапии и в комбинации с дабрафенибом. Рекомендуется, чтобы пациенты, получающие лечение монотерапией траметинибом или в комбинации с дабрафенибом, контролировали функцию печени каждые четыре недели в течение 6 месяцев после начала лечения траметинибом. После этого мониторинг печени может быть продолжен по клиническим показаниям.

Печеночная недостаточность

Поскольку метаболизм и билиарная экскреция являются основными путями выведения траметиниба, введение траметиниба следует проводить с осторожностью у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Тромбоз глубоких вен (ТГВ)/тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА)

Тромбоэмболия легочной артерии или тромбоз глубоких вен могут возникать при применении траметиниба в качестве монотерапии или в комбинации с дабрафенибом. Если у пациентов развиваются симптомы тромбоэмболии легочной артерии или тромбоза глубоких вен, такие как одышка, боль в груди или отек рук или ног, они должны немедленно обратиться за медицинской помощью. Навсегда прекратите прием траметиниба и дабрафениба при угрожающей жизни тромбоэмболии легочной артерии.

Желудочно-кишечные расстройства

Колит и перфорация желудочно-кишечного тракта, включая летальный исход, были зарегистрированы у пациентов, принимавших траметиниб в качестве монотерапии и в комбинации с дабрафенибом. Лечение монотерапией траметинибом или в комбинации с дабрафенибом следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска перфорации желудочно-кишечного тракта, включая дивертикулит в анамнезе, метастазы в желудочно-кишечный тракт и сопутствующее применение препаратов с признанным риском перфорации желудочно-кишечного тракта.

Влияние других лекарственных средств на траметиниб

Поскольку траметиниб метаболизируется преимущественно путем деацетилирования, опосредованного гидролитическими ферментами (например, карбоксилэстеразами), его фармакокинетика вряд ли будет зависеть от других агентов в результате метаболических взаимодействий. Лекарственное взаимодействие через эти гидролитические ферменты не может быть исключено и может повлиять на воздействие траметиниба.

Траметиниб является искусственный субстрат эффлюксного транспортера P-gp. Поскольку нельзя исключать, что сильное ингибирование печеночного Р-гп может привести к повышению уровня траметиниба, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении траметинина с лекарственными средствами, являющимися сильными ингибиторами Р-гп (например, верапамилом, циклоспорином, ритонавиром, хинидином, итраконазолом).

Влияние траметиниба на другие лекарственные средства

Основанный на искусственный и in vivo по имеющимся данным, траметиниб вряд ли существенно повлияет на фармакокинетику других лекарственных средств через взаимодействие с ферментами CYP или транспортерами. Траметиниб может привести к преходящему ингибированию субстратов BCRP (например, питавастатина) в кишечнике, которое может быть сведено к минимуму при ступенчатом дозировании (с интервалом в 2 часа) этих агентов и траметиниба.

Комбинация с дабрафенибом

Влияние пищи на траметиниб

Пациенты должны принимать траметиниб в качестве монотерапии или в комбинации с дабрафенибом по крайней мере за один час до или через два часа после еды из-за влияния пищи на всасывание траметиниба.

Женщины детородного потенциала/Контрацепция у женщин

Посоветуйте пациенткам с репродуктивным потенциалом использовать высокоэффективную контрацепцию во время лечения траметинибом и в течение 4 месяцев после лечения.

В настоящее время неизвестно, влияет ли траметиниб на гормональные контрацептивы. Для предотвращения беременности пациенткам, использующим гормональную контрацепцию, рекомендуется использовать дополнительный или альтернативный метод во время лечения и в течение 4 месяцев после прекращения приема траметиниба.

Применение с дабрафенибом может сделать гормональные контрацептивы менее эффективными, и поэтому при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом следует использовать альтернативный метод контрацепции, такой как барьерный метод. Для получения дополнительной информации обратитесь к dabrafenib SmPC.

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований траметиниба у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Траметиниб не следует назначать беременным женщинам или кормящим матерям. Если траметиниб используется во время беременности или если пациентка забеременела во время приема траметиниба, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли траметиниб с человеческим молоком. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком, нельзя исключать риск для грудного ребенка. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении приема траметиниба с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Плодовитость

У людей нет данных о применении траметиниба в качестве монотерапии или в комбинации с дабрафенибом. У животных исследования фертильности не проводились, но наблюдалось неблагоприятное воздействие на женские репродуктивные органы. Траметиниб может ухудшать фертильность у людей.

Мужчины, принимающие траметиниб в комбинации с дабрафенибом

Влияние на сперматогенез наблюдалось у животных, получавших дабрафениб. Пациенты мужского пола, принимающие траметиниб в комбинации с дабрафенибом, должны быть проинформированы о потенциальном риске нарушения сперматогенеза, которое может быть необратимым. Для получения дополнительной информации обратитесь к dabrafenib SmPC.

Траметиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или пользоваться машинами. Клинический статус пациента и профиль побочных реакций следует учитывать при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, требующие суждения, двигательных и когнитивных навыков. Пациенты должны быть осведомлены о потенциальной усталости, головокружении или проблемах со зрением, которые могут повлиять на эти действия.

Краткое описание профиля безопасности

Безопасность монотерапии траметинибом была оценена в комплексной популяции безопасности 329 пациентов с мутантной нерезектабельной или метастатической меланомой BRAF V600, получавших траметиниб в дозе 2 мг один раз в день. Из этих пациентов 211 получали лечение траметинибом по поводу мутантной меланомы BRAF V600 в рандомизированном открытом исследовании III фазы MEK114267 (METRIC). Наиболее частыми побочными реакциями (частота >20%) на траметиниб были сыпь, диарея, усталость, периферические отеки, тошнота и угревой дерматит.

Безопасность траметиниба в комбинации с дабрафенибом была оценена в комплексной популяции безопасности 641 пациента с мутантной нерезектабельной или метастатической меланомой BRAF V600 и прогрессирующим НМРЛ, получавших траметиниб 2 мг один раз в день и дабрафениб 150 мг два раза в день. Из этих пациентов 559 получали комбинацию для мутантной меланомы BRAF V600 в двух рандомизированных исследованиях III фазы, MEK115306 (COMBI-d) и MEK116513 (COMBI-v), а 82-комбинацию для мутантной НМРЛ BRAF V600 в мультикогортном нерандомизированном исследовании II фазы BRF113928.

Наиболее частыми побочными реакциями (частота >20%) на траметиниб в комбинации с дабрафенибом были: пирексия, тошнота, диарея, усталость, озноб, головная боль, рвота, артралгия, гипертония, сыпь и кашель.

Сводная таблица побочных реакций

Побочные реакции перечислены ниже по классу органов системы организма MedDRA.

Для классификации частот было использовано следующее соглашение:

Категории были назначены на основе абсолютных частот в данных клинических испытаний. В каждой частотной группе побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Таблица 4 Побочные реакции, зарегистрированные в комплексной популяции безопасности монотерапии траметинибом (n=329)

Таблица 5 Побочные реакции, зарегистрированные в комплексной популяции безопасности траметиниба в комбинации с дабрафенибом (n=641)

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозрительных побочных реакциях после получения разрешения на применение лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать баланс пользы/риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозрительных побочных реакциях по схеме Желтой карточки по адресу: www.mhra.gov.uk/yellowcard или найдите Желтую карточку MHRA в Google Play или Apple App Store.

Описание отдельных побочных реакций

Новые злокачественные новообразования

Новые злокачественные новообразования, кожные и некожные, могут возникать при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом. Пожалуйста, обратитесь к dabrafenib SmPC.

Кровотечение

Геморрагические события, включая крупные геморрагические события и смертельные кровотечения, имели место у пациентов, принимавших траметиниб в качестве монотерапии и в комбинации с дабрафенибом. Большинство кровотечений были легкими. Фатальные внутричерепные кровоизлияния имели место в популяции комплексной безопасности траметиниба в комбинации с дабрафенибом у 1% (8/641) пациентов. Медиана времени до начала первого возникновения геморрагических событий при комбинации траметиниба и дабрафениба составила 94 дня в исследованиях фазы III меланомы и 75 дней в исследовании НМРЛ у пациентов, получавших предшествующую противораковую терапию.

Риск кровотечения может быть повышен при одновременном применении антитромбоцитарной или антикоагулянтной терапии. Если происходит кровотечение, лечите его по клиническим показаниям.

Снижение ФВЛЖ/дисфункция левого желудочка

Сообщалось, что Траметиниб снижает ФВЛЖ при использовании в качестве монотерапии или в комбинации с дабрафенибом. В клинических исследованиях медиана времени до первого появления дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности и снижения ФВЛЖ составляла от 2 до 5 месяцев. В популяции комплексной безопасности траметиниба в комбинации с дабрафенибом снижение ФВЛЖ было зарегистрировано у 8% (54/641) пациентов, причем в большинстве случаев оно было бессимптомным и обратимым. Пациенты с ФВЛЖ ниже институциональной нижней границы нормы не включались в клинические испытания траметиниба. Траметиниб следует применять с осторожностью у пациентов с состояниями, которые могут ухудшить функцию левого желудочка

Пирексия

Пирексия была зарегистрирована в клинических испытаниях с траметинибом в качестве монотерапии и в комбинации с дабрафенибом, однако частота и тяжесть пирексии увеличиваются при комбинированной терапии.

Печеночные события

Печеночные побочные эффекты были зарегистрированы в клинических исследованиях с траметинибом в качестве монотерапии и в комбинации с дабрафенибом. Из печеночных АЭП повышение АЛТ и АСТ было наиболее распространенным явлением, и большинство из них были либо 1-й, либо 2-й степени. При монотерапии траметинибом более 90% этих печеночных событий произошли в течение первых 6 месяцев лечения. Печеночные события были обнаружены в клинических испытаниях с мониторингом каждые четыре недели. Рекомендуется, чтобы пациенты, получающие лечение монотерапией траметинибом или в комбинации с дабрафенибом, контролировали функцию печени каждые четыре недели в течение 6 месяцев. После этого мониторинг печени может быть продолжен по клиническим показаниям

Гипертония

Сообщалось о повышении артериального давления в сочетании с траметинибом в качестве монотерапии и в комбинации с дабрафенибом у пациентов с уже существующей артериальной гипертензией или без нее. Артериальное давление должно измеряться в исходном состоянии и контролироваться во время лечения, с контролем артериальной гипертензии с помощью стандартной терапии, если это необходимо.

Интерстициальная болезнь легких (ИЛД)/Пневмонит

У пациентов, получавших траметиниб или комбинацию с дабрафенибом, может развиться ИЛД или пневмонит. Траметиниб следует не назначать пациентам с подозрением на ИЛД или пневмонит, включая пациентов с новыми или прогрессирующими легочными симптомами и результатами, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, до проведения клинических исследований. Для пациентов с диагнозом связанного с лечением ИЛД или пневмонита траметиниб следует навсегда прекратить.

Нарушение зрения

При применении траметиниба наблюдались нарушения, связанные с нарушениями зрения, включая RPED и RVO. В клинических испытаниях траметиниба сообщалось о таких симптомах, как помутнение зрения, снижение остроты зрения и другие нарушения зрения.

Сыпь

Сыпь наблюдалась примерно у 60% пациентов при монотерапии и примерно у 25% пациентов в исследованиях комбинации траметиниба и дабрафениба в комплексной популяции безопасности. Большинство этих случаев были 1-й или 2-й степени и не требовали каких-либо перерывов в приеме или снижения дозы.

Рабдомиолиз

Сообщалось о рабдомиолизе у пациентов, принимающих траметиниб самостоятельно или в комбинации с дабрафенибом. Признаки или симптомы рабдомиолиза должны требовать соответствующей клинической оценки и лечения в соответствии с показаниями.

Панкреатит

Сообщалось о панкреатите при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом. Пожалуйста, обратитесь к dabrafenib SmPC.

Почечная недостаточность

Сообщалось о почечной недостаточности при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом. Пожалуйста, обратитесь к dabrafenib SmPC.

Особые группы населения

Пожилой

В исследовании III фазы с траметинибом у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой (n=211) 49 пациентов (23%) были старше 65 лет и 9 пациентов (4%)- старше 75 лет. Доля испытуемых, испытывающих неблагоприятные события (АЭ) и серьезные неблагоприятные события (САЭ), была одинаковой у испытуемых в возрасте <65 лет и в возрасте >65 лет. Пациенты старше 65 лет чаще испытывали АЭП, приводящие к постоянному прекращению приема лекарственного средства, снижению дозы и прерыванию приема дозы, чем пациенты моложе 65 лет.

В популяции комплексной безопасности траметиниба в комбинации с дабрафенибом (n=641) 180 пациентов (28%) были старше 65 лет, 50 пациентов (8%)- старше 75 лет. Доля пациентов, испытывающих АЭП, была одинаковой у лиц в возрасте <65 лет и у лиц в возрасте >65 лет во всех исследованиях. Пациенты старше 65 лет чаще испытывали САЭ и АЭ, приводящие к постоянному прекращению приема лекарственного средства, снижению дозы и прерыванию приема дозы, чем пациенты моложе 65 лет.

Нарушение функции почек

У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Траметиниб следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Траметиниб следует применять с осторожностью у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью

В клинических испытаниях с монотерапией траметинибом был зарегистрирован один случай случайной передозировки-однократная доза 4 мг. После этого случая передозировки траметиниба не было зарегистрировано ни одного случая АЭ. В клинических испытаниях с комбинацией траметиниба и дабрафениба 11 пациентов сообщили о передозировке траметиниба (4 мг), о САЭ не сообщалось. Специфического лечения передозировки не существует. Если возникает передозировка, пациент должен получать поддерживающее лечение с соответствующим контролем по мере необходимости.

Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевые средства, ингибитор протеинкиназы, код АТС: L01XE25

Механизм действия

Траметиниб является обратимым, высокоселективным аллостерическим ингибитором митоген-активированной внеклеточной сигнальной регулируемой киназы 1 (MEK1) и MEK2 активации и киназной активности. Белки MEK являются компонентами внеклеточного сигнального пути киназы (ERK). При меланоме и других видах рака этот путь часто активируется мутировавшими формами BRAF, которые активируют MEK. Траметиниб ингибирует активацию МЕК BRAF и ингибирует активность МЕК-киназы. Траметиниб ингибирует рост клеточных линий мутантной меланомы BRAF V600 и демонстрирует противоопухолевые эффекты на животных моделях мутантной меланомы BRAF V600.

Комбинация с дабрафенибом

Дабрафениб является ингибитором РАФ-киназ. Онкогенные мутации в BRAF приводят к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK. Таким образом, траметиниб и дабрафениб ингибируют две киназы в этом пути, MEK и RAF, и поэтому комбинация обеспечивает сопутствующее ингибирование этого пути. Комбинация траметиниба с дабрафенибом показала противоопухолевую активность в мутационно-позитивных клеточных линиях меланомы BRAF V600 искусственный и задерживает возникновение сопротивления in vivo в BRAF V600 мутация положительна к ксенотрансплантатам меланомы.

Определение мутационного статуса BRAF

Перед приемом траметиниба или комбинации с дабрафенибом пациенты должны иметь мутационно-положительный опухолевый статус BRAF V600, подтвержденный валидированным тестом.

В клинических испытаниях центральное тестирование мутации BRAF V600 с использованием анализа мутации BRAF проводилось на самом последнем доступном образце опухоли. Первичная опухоль или опухоль из метастатического очага была протестирована с помощью валидированного анализа полимеразной цепной реакции (ПЦР), разработанного компанией Response Genetics Inc. Анализ был специально разработан для дифференцировки мутаций V600E и V600K. Только пациенты с положительными мутациями BRAF V600E или V600K имели право на участие в исследовании.

Впоследствии все образцы пациентов были повторно протестированы с использованием маркированного CE BioMerieux (bMx) THxID BRAF валидированный анализ. Анализ bMx THxID BRAF представляет собой аллель-специфичную ПЦР, выполняемую на ДНК, извлеченной из опухолевой ткани FFPE. Анализ был разработан для выявления мутаций BRAF V600E и V600K с высокой чувствительностью (до 5% последовательности V600E и V600K на фоне последовательности дикого типа с использованием ДНК, выделенной из ткани FFPE). Неклинические и клинические исследования с ретроспективным двунаправленным анализом секвенирования Сэнгера показали, что тест также обнаруживает менее распространенную мутацию BRAF V600D и мутацию V600E/K601E с более низкой чувствительностью. Из образцов, полученных в неклинических и клинических исследованиях (n=876), которые были мутационно-положительными с помощью анализа THxID BRAF и впоследствии были секвенированы с использованием референтного метода, специфичность анализа составила 94%

Фармакодинамические эффекты

Траметиниб подавлял уровень фосфорилированного ERK в мутантных клеточных линиях опухоли меланомы BRAF и моделях ксенотрансплантата меланомы.

У пациентов с положительной мутацией BRAF и NRAS меланомой введение траметиниба приводило к дозозависимым изменениям опухолевых биомаркеров, включая ингибирование фосфорилированного ERK, ингибирование Ki67 (маркера клеточной пролиферации) и увеличение p27 (маркера апоптоза). Средняя концентрация траметиниба, наблюдаемая после повторного введения дозы 2 мг один раз в сутки, превышает доклиническую целевую концентрацию в течение 24-часового интервала дозирования, обеспечивая тем самым устойчивое ингибирование пути МЕК.

Клиническая эффективность и безопасность

Меланома

В клинических исследованиях изучались только пациенты с меланомой кожи. Эффективность у пациентов с меланомой глаз или слизистых оболочек не оценивалась.

- Траметиниб в комбинации с дабрафенибом

Лечение наивных пациентов

Эффективность и безопасность рекомендуемой дозы траметиниба (2 мг один раз в день) в комбинации с дабрафенибом (150 мг два раза в день) для лечения взрослых пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 была изучена в двух исследованиях фазы III и одном поддерживающем исследовании фазы I/II.

MEK115306 (COMBI-d):

MEK115306 представлял собой рандомизированное двойное слепое исследование III фазы, в котором сравнивалась комбинация дабрафениба и траметиниба с дабрафенибом и плацебо в терапии первой линии у пациентов с нерезектабельной (стадия IIIC) или метастатической (стадия IV) мутацией BRAF V600E/K-положительной меланомой кожи. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (ПФС), а ключевой вторичной конечной точкой-общая выживаемость (ОС). Испытуемые были стратифицированы по уровню лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (>верхней границы нормы (УЛН) по сравнению с УЛН) и мутации BRAF (V600E по сравнению с V600K).

В общей сложности 423 пациента были рандомизированы 1:1 либо на комбинацию (N=211), либо на дабрафениб (N=212). Большинство испытуемых были кавказцами (>99%) и мужчинами (53%), средний возраст которых составлял 56 лет (28% - >65 лет). Большинство испытуемых имели стадию заболевания IVM1c (67%). Большинство испытуемых имели уровень ЛДГ в локтевой кости (65%), статус эффективности Восточной Кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 (72%) и висцеральные заболевания (73%) на исходном уровне. Большинство испытуемых имели мутацию BRAF V600E (85%). Субъекты с метастазами в мозг не были включены в исследование.

Окончательный анализ ОС (12 января 2015 г.) продемонстрировал статистически значимое улучшение ОС для комбинации по сравнению с монотерапией дабрафенибом (рис.1). 1-летняя (74%) и 2-летняя (51%) оценки ОС для комбинированной руки были выше, чем для монотерапии дабрафенибом (68% и 42% соответственно).

Обновленный анализ ОС (15 февраля 2016 г.) продемонстрировал улучшение ОС для комбинации по сравнению с монотерапией дабрафенибом. 3-летняя оценка ОС для комбинированной руки была больше, чем для монотерапии дабрафенибом (44% против 32% соответственно). Медиана ОС для комбинированной руки была примерно на 8 месяцев больше, чем медиана ОС для монотерапии дабрафенибом (26,7 месяца против 18,7 месяца). Эти данные также продемонстрировали снижение риска смерти (ОР=0,75, 95% ДИ: 0,58, 0,96), что согласуется с первичным анализом ОС.

Рис. 1. Кривые общей выживаемости Каплана-Мейера для исследования MEK115306 (популяция ITT)

Статистически значимые улучшения наблюдались для первичной конечной точки ПФС и вторичной конечной точки общей частоты ответов (ОРР). Также наблюдается более длительная продолжительность ответа (ДоР) (табл. 6).

Таблица 6 Результаты эффективности исследования MEK115306 (COMBI-d)

MEK116513 (COMBI-v):

Исследование MEK116513 представляло собой рандомизированное открытое исследование III фазы, в котором сравнивалась комбинированная терапия дабрафенибом и траметинибом с монотерапией вемурафенибом при мутационно-положительной метастатической меланоме BRAF V600. Первичной конечной точкой исследования была ОС с ключевой вторичной конечной точкой ПФС. Испытуемые были стратифицированы по уровню лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (>верхней границы нормы (УЛН) по сравнению с УЛН) и мутации BRAF (V600E по сравнению с V600K).

В общей сложности 704 пациента были рандомизированы 1:1 либо на комбинацию, либо на вемурафениб. Большинство испытуемых были кавказцами (>96%) и мужчинами (55%), средний возраст которых составлял 55 лет (24% были старше 65 лет). Большинство испытуемых имели IV стадию заболевания M1c (61% в целом). Большинство испытуемых имели ЛДГ-ВГН (67%), ЭКОГ - статус 0 (70%) и висцеральные заболевания (78%) в исходном состоянии. В целом, 54% испытуемых имели <3 очага заболевания в исходном состоянии. Большинство испытуемых имели мутацию BRAF V600E-положительную меланому (89%). Субъекты с метастазами в мозг не были включены в исследование.

Обновленный анализ ОС (13 марта 2015 г.) продемонстрировал статистически значимое улучшение ОС для комбинации по сравнению с монотерапией вемурафенибом (рис.2). 1-летняя оценка ОС составила 72% для комбинированной терапии и 65% для вемурафениба.

Обновленный анализ ОС (15 июля 2016 г.) продемонстрировал улучшение ОС для комбинации по сравнению с монотерапией вемурафенибом. 3-летняя оценка ОС составила 45% для комбинированной терапии и 31% для вемурафениба. Медиана ОС для комбинированной руки была примерно на 8 месяцев больше, чем медиана ОС для монотерапии вемурафенибом (26,1 месяца против 17,8 месяца). Эти данные также продемонстрировали снижение риска смерти (ОР=0,68, 95% ДИ: 0,56, 0,83), что согласуется с первичным анализом ОС.

Рис. 2 Кривые Каплана-Мейера Обновленный анализ ОС для исследования MEK116513

Статистически значимые улучшения наблюдаются для вторичных конечных точек ПФС и ОРР. Наблюдается также более длительный ДоР (табл. 7).

Таблица 7 Результаты эффективности исследования MEK116513 (COMBI-v)

Предшествующая терапия ингибиторами BRAF

Имеются ограниченные данные о пациентах, принимающих комбинацию траметиниба с дабрафенибом, которые прогрессировали на предшествующем ингибиторе BRAF.

Часть В исследования BRF113220 включала когорту из 26 пациентов, которые прогрессировали на ингибиторе BRAF. Комбинация траметиниба 2 мг один раз в день и дабрафениба 150 мг два раза в день продемонстрировала ограниченную клиническую активность у пациентов, которые прогрессировали на ингибиторе BRAF. Оцененная исследователем подтвержденная частота ответов составила 15% (95% ДИ: 4.4, 34.9) и медиана ПФС составила 3.6 месяцев (95% ДИ: 1.9, 5.2). Аналогичные результаты были получены у 45 пациентов, которые перешли от монотерапии дабрафенибом к комбинации траметиниба 2 мг один раз в день и дабрафениба 150 мг два раза в день в части С настоящего исследования.. У этих пациентов а 13% (95% ДИ: 5.0, 27.0) подтвержденная частота ответов наблюдалась при медиане ПФС 3.6 месяцев (95% ДИ: 2, 4)

- Монотерапия траметинибом

Лечение наивных пациентов

Эффективность и безопасность траметиниба у пациентов с мутантной меланомой BRAF (V600E и V600K) были оценены в рандомизированном открытом исследовании фазы III (MEK114267 [METRIC]). Требовалось измерение мутационного статуса BRAF V600 у пациентов.

Пациенты (N=322), которые были наивны в лечении или, возможно, получали одно предшествующее химиотерапевтическое лечение в условиях метастазирования [Намерение лечить (ИТТ) популяция], были рандомизированы 2:1 для получения траметиниба 2 мг один раз в день или химиотерапии (дакарбазин 1000 мг/м² каждые 3 недели или паклитаксел 175 мг/м² каждые 3 недели). Лечение всех пациентов продолжалось до прогрессирования заболевания, смерти или отмены.

Основной конечной точкой исследования была оценка эффективности траметиниба по сравнению с химиотерапией в отношении ПФС у пациентов с прогрессирующей/метастатической мутацией BRAF V600E/K-положительной меланомой без предшествующего анамнеза метастазов в головной мозг (N=273), которая считается первичной популяцией эффективности. Вторичными конечными точками были PFS в популяции ITT и OS, ORR и DoR в первичной популяции эффективности и популяции ITT. Пациентам в группе химиотерапии разрешалось перейти на группу траметиниба после независимого подтверждения прогрессирования заболевания. Из пациентов с подтвержденным прогрессированием заболевания в группе химиотерапии в общей сложности 51 (47%) перешли на прием траметиниба

Исходные характеристики были сбалансированы между группами лечения в популяции первичной эффективности и популяции ИТТ. В популяции ИТТ 54% пациентов были мужчинами, и все они были кавказцами. Средний возраст составил 54 года (22% были >65 лет), все пациенты имели оценку эффективности ЭКОГ 0 или 1, а 3% имели в анамнезе метастазы в мозг. Большинство пациентов (87%) в популяции ИТТ имели мутацию BRAF V600E, а 12% пациентов-BRAF V600K. Большинство пациентов (66%) не получали предшествующей химиотерапии по поводу прогрессирующего или метастатического заболевания.

Результаты эффективности в первичной популяции эффективности соответствовали таковым в популяции ИТТ, поэтому только данные об эффективности для популяции ИТТ представлены в таблице 8. Кривые Каплана-Мейера исследователя, оцененного ОС (post-hoc analysis 20 мая 2013 г.), представлены на рис.3.

Таблица 8 Результаты оценки эффективности исследователя (популяция ИТТ)

Результат ПФС был последовательным в подгруппе пациентов с положительной мутацией V600K меланомы (ОР=0,50, [95% ДИ: 0,18, 1,35], р=0,0788).

Дополнительный анализ ОС был проведен на основе сокращения данных от 20 мая 2013 года, см. Таблицу 9.

В октябре 2011 года 47% испытуемых перешли границу, а в мае 2013 года-65%.

Таблица 9 Данные о выживаемости в результате первичного и пост-специального анализа

Рис. 3 Кривые Каплана-Мейера общей выживаемости (OS -ad hoc analysis 20 мая 2013 г.)

Предшествующая терапия ингибиторами BRAF

В однорукое исследование фазы II, предназначенное для оценки объективной частоты ответа, безопасности и фармакокинетики после приема траметиниба в дозе 2 мг один раз в день у пациентов с мутационно-положительной метастатической меланомой BRAF V600E, V600K или V600D (MEK113583), были включены две отдельные когорты: Когорта А: пациенты с предшествующим лечением ингибитором BRAF либо с другой предшествующей терапией, либо без нее, Когорта В: пациенты с по крайней мере 1 предшествующей химиотерапией или иммунотерапией, без предшествующего лечения ингибитором BRAF.

В когорте А этого исследования траметиниб не демонстрировал клинической активности у пациентов, которые прогрессировали на предшествующей терапии ингибиторами BRAF.

Немелкоклеточный рак легких

Исследование BRF113928

Эффективность и безопасность траметиниба в комбинации с дабрафенибом изучалась в трехкогортном, многоцентровом, нерандомизированном и открытом исследовании II фазы, в которое были включены пациенты с мутантным НМРЛ BRAF V600E IV стадии. Первичной конечной точкой была ОРР с использованием "Критериев оценки ответа При солидных опухолях" (RECIST 1.1), оцененных исследователем. Вторичные конечные точки включали DoR, PFS, OS, безопасность и популяционную фармакокинетику. ОРР, ДОР и ПФС также были оценены Независимым обзорным комитетом (IRC) в качестве анализа чувствительности.

Когорты зачислялись последовательно:

- Когорта А: монотерапия (дабрафениб 150 мг два раза в день), 84 пациента. 78 пациентов ранее получали системное лечение по поводу метастатического заболевания.

- Когорта В: Комбинированная терапия (дабрафениб 150 мг два раза в день и траметиниб 2 мг один раз в день), 59 пациентов. 57 пациентов имели 1-3 линии предшествующего системного лечения метастатического заболевания. 2 пациента ранее не получали системного лечения и были включены в анализ пациентов, включенных в когорту С.

- Когорта С: Комбинированная терапия (дабрафениб 150 мг два раза в день и траметиниб 2 мг один раз в день), 34 пациента. Все пациенты получали исследуемый препарат в качестве первой линии лечения метастатического заболевания.

Из общего числа 93 пациентов, включенных в когорты комбинированной терапии В и С, большинство пациентов были кавказцами (>90%) и аналогичными женщинами по сравнению с мужчинами (54% против 46%), со средним возрастом 64 года у пациентов второй линии или выше и 68 лет у пациентов первой линии. Большинство пациентов (94%), включенных в когорты, получавшие комбинированную терапию, имели статус эффективности ЭКОГ 0 или 1. 26 (28%) никогда не курили. У большинства пациентов гистология не была плоскоклеточной. В ранее пролеченной популяции 38 пациентов (67%) имели одну линию системной противораковой терапии метастатического заболевания.

Для первичной конечной точки ОРР, оцениваемой исследователем, ОРР в популяции первой линии составил 61.1% (95% ДИ, 43.5%, 76.9%), а в ранее пролеченной популяции было 66.7% (95% ДИ, 52.9%, 78.6%). Они соответствовали статистической значимости для отклонения нулевой гипотезы о том, что ОРР дабрафениба в комбинации с траметинибом для этой популяции НМРЛ был меньше или равен 30%. Результаты ОРР, оцененные IRC, соответствовали оценке следователя. Ответ был длительным и медиана DoR в ранее пролеченной популяции достигла 9.8 месяцев (95% ДИ, 6.9, 16.0) по оценке следователя. В популяции первой линии 68% пациентов не прогрессировали через 9 месяцев. Медиана DoR и PFS еще не была оценена (табл. 10)

Таблица 10 Сводная информация об эффективности комбинированного лечения в когортах на основе результатов исследования и независимого радиологического обзора

Педиатрическая популяция

Поглощение

Траметиниб всасывается перорально со средним временем достижения пиковых концентраций через 1,5 часа после приема дозы. Средняя абсолютная биодоступность однократной дозы таблетки 2 мг составляет 72% по сравнению с внутривенной (внутривенной) микродозой. Увеличение экспозиции (С_{максимум} и AUC) была пропорциональна дозе после повторного приема. После введения 2 мг один раз в день установившееся среднее геометрическое значение C_{максимум}, AUC_(0-) и преддозная концентрация составила 22,2 нг/мл, 370 нг*ч/мл и 12,1 нг/мл соответственно с низким соотношением пик:корыто (1,8). Межпредметная вариабельность в стационарном состоянии была низкой (<28%).

Траметиниб накапливается при повторном ежедневном приеме со средним коэффициентом накопления 6,0 при однократной суточной дозе 2 мг. Устойчивое состояние было достигнуто к 15-му дню.

Введение однократной дозы траметиниба с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров приводило к снижению уровня С на 70% и 10% соответственно._{максимум} и AUC соответственно по сравнению с условиями натощак.

Распределение

Связывание траметиниба с белками плазмы крови человека составляет 97,4%. Траметиниб имеет объем распределения приблизительно 1200 л, определяемый после введения 5 Мкг внутривенной микродозы.

Биотрансформация

Искусственный и in vivo исследования показали, что траметиниб метаболизируется преимущественно путем деацетилирования самостоятельно или в комбинации с монооксигенацией. Деацетилированный метаболит далее метаболизировался глюкуронидацией. Окисление CYP3A4 считается второстепенным путем метаболизма. Деацетилирование опосредуется карбоксилэстеразами 1b, 1c и 2, с возможным вкладом других гидролитических ферментов.

После однократных и повторных доз траметиниба траметиниб в качестве родителя является основным циркулирующим компонентом в плазме.

Устранение

Средний терминальный период полувыведения составляет 127 часов (5,3 дня) после однократного введения дозы. Внутривенный клиренс Траметиниба в плазме крови составляет 3,21 л/ч.

Общее восстановление дозы было низким после 10-дневного периода сбора (<50%) после введения однократной пероральной дозы радиоактивно меченого траметиниба в виде раствора из-за длительного периода полувыведения. Лекарственный материал выводился преимущественно с калом (>80% восстановленной радиоактивности) и в незначительной степени с мочой (>19%). Менее 0,1% выведенной дозы было восстановлено в качестве исходной в моче.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность

Популяционный фармакокинетический анализ показывает, что умеренно повышенные уровни билирубина и/или АСТ (по классификации Национального института рака [NCI]) существенно не влияют на пероральный клиренс траметиниба. Нет данных о пациентах с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Поскольку метаболизм и билиарная экскреция являются основными путями выведения траметиниба, введение траметиниба следует проводить с осторожностью у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек вряд ли окажет клинически значимое влияние на фармакокинетику траметиниба, учитывая низкую почечную экскрецию траметиниба. Фармакокинетика траметиниба была охарактеризована у 223 пациентов, включенных в клинические испытания траметиниба с легкой почечной недостаточностью, и у 35 пациентов с умеренной почечной недостаточностью с использованием популяционного фармакокинетического анализа. Легкая и умеренная почечная недостаточность не оказывала влияния на экспозицию траметиниба (<6% в обеих группах). Данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью отсутствуют.

Пожилой

На основании популяционного анализа фармакокинетики (диапазон от 19 до 92 лет) возраст не оказывал значимого клинического влияния на фармакокинетику траметиниба. Данные о безопасности у пациентов старше 75 лет ограничены.

Гонка

Недостаточно данных для оценки потенциального влияния расы на фармакокинетику траметиниба, поскольку клинический опыт ограничен европеоидами.

Педиатрическая популяция

Никаких исследований по изучению фармакокинетики траметиниба у детей не проводилось.

Масса тела и пол

На основании популяционного фармакокинетического анализа было установлено, что пол и масса тела влияют на пероральный клиренс траметиниба. Хотя предполагается, что более мелкие субъекты женского пола будут подвергаться более высокому воздействию, чем более тяжелые субъекты мужского пола, эти различия вряд ли будут клинически значимыми, и коррекция дозы не требуется.

Взаимодействие лекарственных средств

Влияние траметиниба на ферменты и транспортеры, метаболизирующие лекарственные средства: Искусственный и in vivo данные свидетельствуют о том, что траметиниб вряд ли повлияет на фармакокинетику других лекарственных средств. Основанный на искусственный исследования показали, что траметиниб не является ингибитором CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 и CYP3A4. Было обнаружено, что Траметиниб является искусственный ингибитор CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, индуктор CYP3A4 и ингибитор транспортеров OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp и BCRP. Однако, основываясь на низкой дозе и низком клиническом системном воздействии относительно искусственный эффективность ингибирования или индукции значений, траметиниб не считается in vivo ингибитор или индуктор этих ферментов или транспортеров, хотя транзиторное ингибирование субстратов BCRP в кишечнике может иметь место.

Влияние других препаратов на траметиниб: In vivo и искусственный данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика траметиниба вряд ли будет зависеть от других лекарственных средств. Траметиниб не является субстратом ферментов CYP или транспортеров BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 и MATE1. Траметиниб является искусственный субстрат BSEP и транспортер эффлюкса P-gp. Хотя воздействие траметиниба вряд ли будет зависеть от ингибирования BSEP, нельзя исключить повышение уровня траметиниба при сильном ингибировании печеночного P-gp.

Противоопухолевые средства, ингибитор протеинкиназы, код АТС: L01XE25

Исследования канцерогенности траметиниба не проводились. Траметиниб не был генотоксичен в исследованиях, оценивающих обратные мутации в бактериях, хромосомные аберрации в клетках млекопитающих и микроядра в костном мозге крыс.

Траметиниб может ухудшать женскую фертильность у людей, так как в исследованиях повторных доз увеличение кистозных фолликулов и снижение желтого тела наблюдались у самок крыс при воздействии ниже клинического воздействия на человека, основанного на AUC.

Кроме того, у молодых крыс, получавших траметиниб, наблюдалось снижение массы яичников, незначительная задержка признаков полового созревания самок (открытие влагалища и увеличение частоты появления видных терминальных концевых почек в молочной железе) и незначительная гипертрофия поверхностного эпителия матки. Все эти эффекты были обратимыми после периода отсутствия лечения и относились к фармакологии. Однако в исследованиях токсичности крыс и собак продолжительностью до 13 недель не наблюдалось никаких лечебных эффектов в мужских репродуктивных тканях.

В исследованиях эмбрионально-эмбриональной токсичности развития у крыс и кроликов траметиниб индуцировал материнскую и развивающуюся токсичность. У крыс снижение массы плода и увеличение постимплантационных потерь наблюдались при экспозициях ниже или немного выше клинических экспозиций, основанных на AUC. В исследовании токсичности развития эмбриона и плода на кроликах наблюдалось снижение массы тела плода, увеличение числа абортов, увеличение частоты неполного окостенения и пороков развития скелета при субклинических воздействиях на основе AUC).

В исследованиях повторных доз эффекты, наблюдаемые после воздействия траметиниба, обнаруживаются в основном в коже, желудочно-кишечном тракте, гематологической системе, костях и печени. Большинство находок обратимы после выздоровления без лекарств. У крыс гепатоцеллюлярный некроз и повышение уровня трансаминаз наблюдались через 8 недель при >0,062 мг/кг/сут (примерно в 0,8 раза больше клинической экспозиции человека на основе AUC).

У мышей более низкая частота сердечных сокращений, масса сердца и функция левого желудочка наблюдались без кардиальной гистопатологии через 3 недели при >0.25 мг/кг/сут траметиниба (примерно в 3 раза больше клинической экспозиции человека на основе AUC) в течение 3 недель. У взрослых крыс минерализация многих органов была связана с повышением содержания фосфора в сыворотке крови и была тесно связана с некрозом сердца, печени и почек и кровоизлиянием в легкие при воздействии, сравнимом с клиническим воздействием на человека.. У крыс наблюдалась гипертрофия физиса и увеличение костного оборота, но физическая гипертрофия, как ожидается, не будет клинически значимой для взрослых людей. У крыс и собак, получавших траметиниб при клиническом воздействии или ниже него, наблюдались некроз костного мозга, лимфоидная атрофия тимуса и ГАЛТ, а также лимфоидный некроз лимфатических узлов, селезенки и тимуса, которые потенциально могут нарушать иммунную функцию. У молодых крыс увеличение массы сердца без гистопатологии наблюдалось при 0.35 мг/кг/сут (примерно в два раза больше клинической экспозиции взрослого человека на основе AUC)

Траметиниб был фототоксичен в искусственный мышиный фибробласт 3T3 Нейтральное красное поглощение (NRU) анализ при значительно более высоких концентрациях, чем клинические воздействия (IC₅₀ при 2,92 Мкг/мл, >130 раз превышающем клиническое воздействие на основе С_{максимум}), указывая на низкий риск фототоксичности для пациентов, принимающих траметиниб.

Комбинация с дабрафенибом

В исследовании на собаках, в котором траметиниб и дабрафениб давались в комбинации в течение 4 недель, признаки желудочно-кишечной токсичности и снижение лимфоидной клеточности тимуса наблюдались при более низких экспозициях, чем у собак, получавших только траметиниб. В остальном наблюдалась та же токсичность, что и в сопоставимых монотерапевтических исследованиях.

Мекинист 0,5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Ядро планшета

Маннит (Е421)

Микрокристаллическая целлюлоза (Е460)

Гипромеллоза (Е464)

Кроскармеллоза натрия (Е468)

Стеарат магния (E470b)

Лаурилсульфат натрия

Коллоидный диоксид кремния(Е551)

Таблеточная пленка-покрытие

Гипромеллоза (Е464)

Диоксид титана (Е171)

Полиэтиленгликоль

Оксид железа желтый(E172)

Мекинист 2 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Ядро планшета

Маннит (Е421)

Микрокристаллическая целлюлоза (Е460)

Гипромеллоза (Е464)

Кроскармеллоза натрия (Е468)

Стеарат магния (E470b)

Лаурилсульфат натрия

Коллоидный диоксид кремния(Е551)

Таблеточная пленка-покрытие

Гипромеллоза (Е464)

Диоксид титана (Е171)

Полиэтиленгликоль

Полисорбат 80 (Е433)

Оксид железа красный (E172)

Непригодный.

Неоткрытая бутылка: 2 года

Открытая бутылка: 30 дней

Хранить в холодильнике (от 2°C до 8°C).

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги.

Держите бутылку плотно закрытой.

После вскрытия флакон можно хранить в течение 30 дней при температуре не более 30°C.

Бутылка из полиэтилена высокой плотности (ПНД) с устойчивой к воздействию детей полипропиленовой крышкой. Бутылка содержит осушитель.

Размеры упаковки: Один флакон содержит либо 7, либо 30 таблеток.

Не все размеры упаковки могут быть проданы.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Novartis Europharm Limited

Здание Виста

Элм-парк, Меррион-роуд

Дублин 4

Ирландия

Мекинист 0,5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

ЕС/1/14/931/001

ЕС/1/14/931/002

Мекинист 2 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

ЕС/1/14/931/005

ЕС/1/14/931/006

30 июня 2014 года

12 апреля 2018 года

-