Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Коваленко Светланой Олеговной Последнее обновление 24.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Использование после индукционной химиотерапии при остром миелогенном лейкозе
Лейкомакс показан для использования после индукционной химиотерапии у пожилых взрослых пациентов с острым миелогенным лейкозом (ОМЛ), чтобы сократить время восстановления нейтрофилов и снизить частоту тяжелых и опасных для жизни инфекций и инфекций, приводящих к смерти. Безопасность и эффективность Leucomax не были оценены у пациентов с ОМЛ в возрасте до 55 лет.
Термин острый миелогенный лейкоз, также называемый острым нелимфоцитарным лейкозом (ANLL), охватывает гетерогенную группу лейкозов, возникающих из различных нелимфоидных клеточных линий, которые были морфологически определены французско-британской (FAB) системой классификации.
Использование при мобилизации и последующей трансплантации аутологичных клеток периферической крови
Лейкомакс показан для мобилизации гемопоэтических клеток-предшественников в периферическую кровь для сбора лейкаферезом. Мобилизация позволяет собирать увеличенное количество клеток-предшественников, способных к прививке, по сравнению со сбором без мобилизации. После миелоаблативной химиотерапии трансплантация увеличенного количества клеток-предшественников может привести к более быстрому прижижению, что может привести к снижению потребности в поддерживающей помощи. Восстановление миелоидов дополнительно ускоряется при введении лейкомакса после трансплантации клеток-предшественников периферической крови.
Использовать при миелоидной реконструкции после аутологичной трансплантации костного мозга
Лейкомакс показан для ускорения миелоидного выздоровления у пациентов с неходжкинской лимфомой (НХЛ), острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и болезнью Ходжкина, подвергающейся аутологичной трансплантации костного мозга (BMT). После аутологичной BMT у пациентов с НХЛ, ALL или болезнью Ходжкина было обнаружено, что Leucomax безопасен и эффективен для ускорения миелоидного приживления, уменьшения средней продолжительности введения антибиотиков, уменьшения средней продолжительности инфекционных эпизодов и сокращения средней продолжительности госпитализации. Гематологический ответ на лейкомакс можно обнаружить по полному анализу крови (CBC) с дифференциальным количеством клеток, выполняемым два раза в неделю.
Использовать при миелоидной реконструкции после аллогенной трансплантации костного мозга
Лейкомакс показан для ускорения миелоидного выздоровления у пациентов, перенесших аллогенный BMT от HLA-сопоставившихся доноров. Было обнаружено, что лейкомакс безопасен и эффективен при ускорении миелоидного приживления, снижении частоты бактериемии и других положительных по культуре инфекций и сокращении средней продолжительности госпитализации.
Используйте при неудаче трансплантации костного мозга или задержке прививки
Лейкомакс показан пациентам, перенесшим аллогенную или аутологичную трансплантацию костного мозга (BMT), у которых трансплантация задерживается или не удалась. Было установлено, что лейкомакс безопасен и эффективен для продления выживаемости пациентов, которые испытывают недостаточность трансплантата или задержку приживления, при наличии или отсутствии инфекции, после аутологичного или аллогенного BMT. Преимущество выживания может быть относительно большим у тех пациентов, которые демонстрируют одну или несколько из следующих характеристик: аутологичный отказ BMT или задержка приживления, нет предыдущего общего облучения тела, злокачественные новообразования, кроме лейкемии или полиорганной недостаточности (MOF) оценка ≤ два (видеть КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ). Гематологический ответ на лейкомакс можно обнаружить по полному анализу крови (CBC) с дифференциальным анализом, выполняемым два раза в неделю.
Клинический опыт
Острый миелогенный лейкоз
Безопасность и эффективность Leucomax у пациентов с ОМЛ моложе 55 лет не были определены. На основании данных фазы II, свидетельствующих о том, что наилучшие терапевтические эффекты могут быть достигнуты у пациентов с самым высоким риском тяжелых инфекций и смертности во время нейтропеники, клиническое исследование фазы III проводилось у пожилых пациентов. Безопасность и эффективность Leucomax при лечении ОМЛ оценивались в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 99 вновь диагностированных взрослых пациентов в возрасте 55–70 лет, получавших индукцию с консолидацией или без нее.6 Комбинация стандартных доз даунорубицина (дни 1–3) и ara-C (дни 1–7) вводилась во время индукции, а высокие дозы ara-C вводили в дни 1–6 как один курс консолидации, если он был дан. Оценка костного мозга была проведена на 10-й день после индукционной химиотерапии. Если гипоплазия с <5% бластами не была достигнута, пациенты сразу же получали второй цикл индукционной химиотерапии. Если костный мозг был гипопластическим с <5% бластами в день 10 или четыре дня после второго цикла индукционной химиотерапии, Leucomax (250 мкг / м2/ день) или плацебо давали IV в течение четырех часов каждый день, начиная с четырех дней после завершения химиотерапии. Исследуемый препарат продолжался до ANC ≥1500 / мм3 в течение трех дней подряд было достигнуто или максимум 42 дня. Лейкомакс или плацебо также вводили после однократного курса консолидационной химиотерапии, если он доставлялся (ара-С через 3–6 недель после индукции после восстановления нейтрофилов). Исследуемый препарат был немедленно прекращен, если произошел лейкозный рост.
Лейкомакс значительно сократил среднюю продолжительность АНК <500 / мм3 на 4 дня и <1000 / мм3 на 7 дней после введения в эксплуатацию (см Таблица 1). 75% пациентов, получавших Leucomax, достигли ANC> 500 / мм3 к 16 дню по сравнению с 25 днем для пациентов, получавших плацебо. Доля пациентов, получавших один цикл (70%) или два цикла (30%) индукции, была одинаковой в обеих группах лечения; Лейкомакс значительно сократил среднее время до восстановления нейтрофилов, будь то один цикл (12 против 15 дней) или два цикла (14 против 23 дней) индукционной химиотерапии. Среднее время до тромбоцитов (> 20000 / мм3) и независимость переливания эритроцитов существенно не различалась между группами лечения.
Таблица 1: Гематологическое восстановление (в днях): Индукция
Набор данных | sargramostim n = 52 * Медиана (25%, 75%) | Плацебо n = 47 Медиана (25%, 75%) | р-значение † |
АНК> 500 / мм³ ‡ | 13 (11, 16) | 17 (13, 25) | 0,009 |
АНК> 1000 / мм³§ | 14 (12, 18) | 21 (13, 34) | 0,003 |
PLT> 20000 / мм³¶ | 11 (7, 14) | 12 (9,> 42) | 0,10 |
РБК # | 12 (9, 24) | 14 (9, 42) | 0,53 |
* Пациенты с отсутствующими данными подвергаются цензуре. † p = Обобщенный Уилкоксон ‡ 2 пациента на сарграмостиме и 4 пациента на плацебо имели пропущенные значения. § 2 пациента на сарграмостиме и 3 пациента на плацебо имели пропущенные значения. Paters 4 пациента на плацебо имели пропущенные значения. № 3 у пациентов, принимавших сарграмостим, и у 4 пациентов, принимавших плацебо, отсутствовали значения. |
На этапе консолидации лечения Leucomax не сокращал среднее время восстановления АНК до 500 / мм3 (13 дней) или 1000 / мм3 (14,5 дней) по сравнению с плацебо. Не было никаких существенных различий во времени для тромбоцитов и независимости от переливания эритроцитов.
Частота тяжелых инфекций и смертей, связанных с инфекциями, была значительно снижена у пациентов, получавших лейкомакс. Во время индукции или консолидации 27 из 52 пациентов, получавших Leucomax, и 35 из 47 пациентов, получавших плацебо, имели по крайней мере одну инфекцию 3, 4 или 5 степени (р = 0,02). Двадцать пять пациентов, получавших Leucomax, и 30 пациентов, получавших плацебо, испытывали тяжелые и смертельные инфекции только во время индукции. Было значительно меньше смертей от инфекционных причин в группе Leucomax (3 против 11, p = 0,02). Большинство смертей в группе плацебо были связаны с грибковыми инфекциями с пневмонией в качестве основной инфекции.
На результаты болезни не оказывалось неблагоприятного воздействия применения Leucomax. Доля пациентов, достигших полной ремиссии (CR), была выше в группе Leucomax (69% по сравнению с 55% для группы плацебо), но разница не была значительной (р = 0,21). Не было значительной разницы в частоте рецидивов; 12 из 36 пациентов, получавших Leucomax, и пять из 26 пациентов, получавших плацебо, рецидив в течение 180 дней после документированного CR (p = 0,26). Общая медианная выживаемость составила 378 дней для пациентов, получавших Leucomax, и 268 дней для пациентов, принимавших плацебо (р = 0,17). Исследование не было рассчитано на оценку влияния лечения Leucomax на ответ или выживание.
Мобилизация и разработка PBPC
Был проведен ретроспективный обзор данных пациентов с раком, которые собирали клетки-предшественники периферической крови (PBPC) в одном центре трансплантации. Мобилизация PBPC и миелоидного восстановления после трансплантации сравнивались между четырьмя группами пациентов (n = 196), получавших Leucomax для мобилизации, и исторической контрольной группой, которая не получала никакого мобилизационного лечения [клетки-предшественники, собранные лейкаферезом без мобилизации (n = 100) ]. Последовательные когорты получили Leucomax. Когорты различались по дозе (125 или 250 мкг / м2/ день), маршрут (IV в течение 24 часов или SC) и использование посттрансплантации Leucomax. Лейкаферезы были инициированы для всех мобилизационных групп после того, как WBC достиг 10000 / мм3 Лейкаферезы продолжались до тех пор, пока не было собрано как минимальное количество мононуклеированных клеток (MNC) (6,5 или 8,0 x 10.8/ кг массы тела) и минимальное количество фересов (5-8) были выполнены. Оба минимальных требования варьировались в зависимости от когорты лечения и планируемого режима кондиционирования. Если субъекты не смогли достичь WBC 10000 клеток / мм3 к пятому дню другой цитокин был заменен на лейкомакс; все эти субъекты были успешно выслежены и пересажены. Наиболее заметные эффекты мобилизации и посттрансплантации наблюдались у пациентов, которым вводили более высокую дозу лейкомакса (250 мкг / м2) либо IV (n = 63), либо SC (n = 41).
PBPC от пациентов, получавших лечение при 250 мкг / м2/ дневная доза имела значительно большее количество колониеобразующих единиц гранулоцит-макрофага (КОЕ-ГМ), чем те, которые были собраны без мобилизации. Среднее значение после оттаивания составило 11,41 х 104 КОЕ-ГМ / кг для всех пациентов, мобилизованных Leucomax, по сравнению с 0,96 х 104/ кг для немобилизованной группы. Аналогичная разница наблюдалась в среднем количестве собранных эритроцитарных взрывных единиц (BFU-E) (23,96 x 104/ кг для пациентов, мобилизованных с 250 мкг / м2 дозы Leucomax, вводимые SC против. 1,63 х 104/ кг для немобилизованных пациентов).
После трансплантации у мобилизованных субъектов было более короткое время до миелоидного приживления и меньше дней между трансплантацией и последним переливанием тромбоцитов по сравнению с немобилизованными субъектами. Восстановление нейтрофилов (АНК> 500 / мм3) был более быстрым у пациентов, которым вводили Leucomax после трансплантации PBPC с помощью клеток, мобилизованных Leucomax (см Таблица 2). У мобилизованных пациентов также было меньше дней до последнего переливания тромбоцитов и последнего переливания эритроцитов, а также более короткая продолжительность госпитализации, чем у немобилизованных субъектов.
Таблица 2: Восстановление АНК и тромбоцитов после трансплантации PBPC
Маршрут мобилизации | Посттрансплантационный лейкомакс | ЭНГРАФТМЕНТ (средняя стоимость в днях) | ||
АНК> 500 / мм³ | Переливание последнего тромбоцита | |||
Нет мобилизации | — | no | 29 | 28 |
Leucomax | IV | no | 21 | 24 |
250 мкг / м² | IV | да | 12 | 19 |
SC | да | 12 | 17 |
Был также проведен второй ретроспективный обзор данных пациентов, проходящих PBPC в другом одном центре трансплантации. Лейкомакс получил SC при 250 мкг / м2/ день один раз в день (n = 10) или два раза в день (n = 21) до завершения фересов. Ферезы были начаты в 5-й день администрации Leucomax и продолжались до целевого подсчета MNC 9 x 108/ кг или количество клеток CD34 + 1 х 106/ кг был достигнут. Не было различий в количестве клеток CD34 + у пациентов, получавших Leucomax один или два раза в день. Среднее время до ANC> 500 / мм3 было 12 дней и до извлечения тромбоцитов (> 25 000 / мм3) было 23 дня.
Исследования выживаемости, сравнивающие пациентов с мобилизованным исследованием с пациентами без мобилизации и с аутологичной исторической группой трансплантации костного мозга, не показали различий в среднем времени выживания.
Аутологичная трансплантация костного мозга7
После исследования фазы I / II в диапазоне доз у пациентов, перенесших аутологичный BMT для лимфоидных злокачественных новообразований8, 9 три одноцентровых рандомизированных, плацебо-контролируемых и двойных слепых исследования были проведены для оценки безопасности и эффективности Leucomax для содействия гемопоэтическому восстановлению после аутологичного BMT. Всего в этих трех исследованиях было зарегистрировано 128 пациентов (65 Leucomax, 63 плацебо). У большинства пациентов было лимфоидное злокачественное новообразования (87 НХЛ, 17 ALL), у 23 пациентов была болезнь Ходжкина, а у одного пациента был острый миелобластический лейкоз (ОМЛ). У 72 пациентов с НХЛ или ВСЕМ урожай костного мозга был очищен до хранения одним из нескольких моноклональных антител. Для этого не использовался химический агент in vitro лечение костного мозга. Препаративные схемы в трех исследованиях включали циклофосфамид (общая доза 120-150 мг / кг) и общее облучение организма (общая доза 1200-1575 рад). Другие схемы, используемые у пациентов с болезнью Ходжкина и НХЛ без лучевой терапии, состояли из трех или более из следующих в комбинации (выраженных в виде общей дозы): цитозин арабинозид (400 мг / м2) и кармустин (300 мг / м2), циклофосфамид (140-150 мг / кг), гидроксимочевина (4,5 г / м2) и этопозид (375-450 мг / м2).
По сравнению с плацебо, введение Leucomax в двух исследованиях (n = 44 и 47) значительно улучшило следующие гематологические и клинические конечные точки: время до приживления нейтрофилов, продолжительность госпитализации и опыт заражения или антибактериальное использование. В третьем исследовании (n = 37) наблюдалась положительная тенденция к более раннему миелоидному приживлению в пользу лейкомакса. Это последнее исследование отличалось от двух других тем, что в нем было зарегистрировано большое количество пациентов с болезнью Ходжкина, которые также получали обширную лучевую и химиотерапию до сбора аутологичного костного мозга. Анализ подгрупп данных всех трех исследований показал, что среднее время приживления пациентов с болезнью Ходжкина, независимо от лечения, было на шесть дней дольше по сравнению с пациентами с НХЛ и ВСЕМ, но общий полезный эффект лечения лейкомаксом был тот же. В следующем комбинированном анализе трех исследований эти две подгруппы (НХЛ и ВСЕ против. Болезнь Ходжкина) представлены отдельно.
Таблица 3: Аутологичный BMT: комбинированный анализ из плацебо-контролируемых клинических испытаний ответов у пациентов с НХЛ и ВСЕМИ медианными значениями (дни)
АНК ≥ 500 / мм³ | АНК ≥ 1000 / мм³ | Продолжительность из Госпитализация | Продолжительность из Инфекция | Продолжительность Антибактериальный Терапия | |
Leucomax (n = 54) | 18 * † | 24 † | 25 * | 1* | 21 * |
Плацебо (n = 50) | 24 | 32 | 31 | 4 | 25 |
Примечание: один пациент с ОМЛ не был включен. * p <0,05 Уилкоксон или CMH ридит чискваред † p <0,05 Log ранг |
Пациенты с лимфоидной злокачественной опухолью (неходжкинская лимфома и острый лимфобластный лейкоз)
Миелоидная приживка (абсолютное количество нейтрофилов [ANC] ≥500 клеток / мм3) у 54 пациентов, получавших лейкомакс, наблюдалось на 6 дней раньше, чем у 50 пациентов, получавших плацебо (см Таблица 3). Ускоренное миелоидное приживление было связано со значительными клиническими преимуществами. Средняя продолжительность госпитализации была на шесть дней короче для группы Leucomax, чем для группы плацебо. Медианная продолжительность инфекционных эпизодов (определяемых как лихорадка и нейтропения; или две положительные культуры одного и того же организма; или лихорадка> 38 ° C и одна положительная культура крови; или клинические признаки инфекции) была на три дня меньше в группе, получавшей лейкомакс. Средняя продолжительность антибактериального введения в посттрансплантационный период была на четыре дня короче для пациентов, получавших лейкомакс, чем для пациентов, получавших плацебо. Исследование не смогло обнаружить значительную разницу между группами лечения по частоте рецидивов заболевания через 24 месяца после трансплантации. Как группа, субъекты лейкемии, получающие лейкомакс, получали меньшую выгоду, чем субъекты НХЛ. Тем не менее, как лейкемические, так и группы НХЛ, получающие Leucomax, привиты раньше, чем контрольные.
Пациенты с болезнью Ходжкина
Если пациенты с болезнью Ходжкина анализируются отдельно, отмечается тенденция к более раннему миелоидному приживлению. Пациенты, получавшие лейкомакс, прививались раньше (на пять дней), чем пациенты, получавшие плацебо (р = 0,189, Уилкоксон), но число пациентов было небольшим (n = 22).
Аллогенная трансплантация костного мозга
Для оценки безопасности и эффективности Leucomax было проведено многоцентровое рандомизированное, плацебо-контролируемое и двойное слепое исследование для содействия гемопоэтическому восстановлению после аллогенного BMT. Всего в исследовании было зарегистрировано 109 пациентов (53 Leucomax, 56 плацебо). Двадцать три пациента (11 Leucomax, 12 плацебо) были 18 лет или моложе. Шестьдесят семь пациентов имели миелоидные злокачественные новообразования (33 ОМЛ, 34 ХМЛ), 17 имели лимфоидные злокачественные новообразования (12 ALL, 5 НХЛ), у трех пациентов была болезнь Ходжкина, у шести была множественная миелома, у девяти - миелодиспластическая болезнь, а у семи пациентов - апластическая анемия. У 22 пациентов на одном из семи участков исследования урожай костного мозга был истощен Т-клетками. Препаративные схемы включали циклофосфамид, бусульфан, цитозин арабинозид, этопозид, метотрексат, кортикостероиды и аспарагиназу. Некоторые пациенты также получали полное облучение тела, селезенки или яичка. Первичной профилактикой при трансплантате и образухе (GVHD) были циклоспорин А и кортикостероид.
Ускоренное миелоидное приживление было связано со значительными лабораторными и клиническими преимуществами. По сравнению с плацебо, введение Leucomax значительно улучшилось следующим образом: время до приживления нейтрофилов, продолжительность госпитализации, количество пациентов с бактериемией и общая частота заражения (см Таблица 4).
Таблица 4: Аллогенный BMT: анализ данных из плацебо-контролируемых клинических испытаний средних значений (дни или количество пациентов)
АНК ≥ 500 / мм³ | АНК ≥ 1000 / мм³ | Количество из Пациенты с Инфекции | Количество пациентов с бактериемией | Дни госпитализации | |
Leucomax (n = 53) | 13 * | 14 * | 30 * | 9† | 25 * |
Плацебо (n = 56) | 17 | 19 | 42 | 19 | 26 |
* p <0,05 обобщенный тест Уилкоксона † p <0,05 простой тест на цисквер |
Среднее время до миелоидного приживления (ANC ≥ 500 клеток / мм3) у 53 пациентов, получавших лейкомакс, было на 4-4 дня меньше, чем у 56 пациентов, получавших плацебо (см Таблица 4). Число пациентов с бактериемией и инфекцией было значительно ниже в группе Leucomax по сравнению с группой плацебо (9/53 против 19/56 и 30/53 против 42/56 соответственно). Было несколько вторичных лабораторных и клинических конечных точек. Из них только частота тяжелого (степень 3/4) мукозита была значительно улучшена в группе Leucomax (4/53) по сравнению с группой плацебо (16/56) при р <0,05.
Пациенты, получавшие лейкомакс, также имели более короткую среднюю продолжительность инфузий антибиотиков после трансплантации IV и более короткое среднее количество дней до последнего переливания тромбоцитов и эритроцитов по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, но ни одно из этих различий не достигло статистической значимости.
Ошибка трансплантации костного мозга или задержка прививки
Исторически контролируемое исследование было проведено у пациентов, испытывающих недостаточность трансплантата после аллогенного или аутологичного BMT, чтобы определить, улучшила ли Leucomax выживаемость после неудачи BMT.
Три категории пациентов имели право на это исследование:
- пациенты с задержкой приживления (ANC ≤ 100 клеток / мм3 к 28 дню после трансплантации) ;
- пациенты с задержкой приживления (ANC ≤ 100 клеток / мм3 к 21 дню после трансплантации) и у кого были доказательства активной инфекции; а также
- Пациенты, которые потеряли трансплантат костного мозга после переходного приживления (проявляется в среднем ANC ≥ 500 клеток / мм3 в течение как минимум одной недели с последующей потерей приживления с помощью АНК <500 клеток / мм3 в течение как минимум одной недели после 21 дня после трансплантации).
В общей сложности 140 подходящих пациентов из 35 учреждений прошли лечение Leucomax и были оценены по сравнению с 103 историческими контрольными пациентами из одного учреждения. Сто шестьдесят три пациента имели лимфоидный или миелоидный лейкоз, у 24 пациентов была неходжкинская лимфома, у 19 пациентов была болезнь Ходжкина, а у 37 пациентов были другие заболевания, такие как апластическая анемия, миелодисплазия или негематологическая злокачественная опухоль. Большинство пациентов (223 из 243) получали предварительную химиотерапию с лучевой терапией или без нее и / или иммунотерапию до подготовки к трансплантации.
Стодневная выживаемость была улучшена в пользу пациентов, получавших лейкомакс после недостаточности трансплантата после аутологичного или аллогенного BMT. Кроме того, медиана выживаемости была улучшена более чем в два раза. Медиана выживаемости пациентов, получавших лейкомакс после аутологичной недостаточности, составила 474 дня против 161 дня для исторических пациентов. Точно так же после аллогенной недостаточности медиана выживаемости составила 97 дней при лечении лейкомаксом и 35 дней для исторических контролей. Улучшение выживаемости было лучше у пациентов с меньшим количеством ослабленных органов.
Оценка MOF - это простая клиническая и лабораторная оценка семи основных систем органов: сердечно-сосудистой, дыхательной, желудочно-кишечной, гематологической, почечной, печеночной и неврологической.10 Оценка оценки MOF рекомендуется в качестве дополнительного метода определения необходимости начать лечение Leucomax у пациентов с недостаточностью трансплантата или задержкой при прививке после аутологичного или аллогенного BMT (см Таблица 5).
Таблица 5: Медиана выживаемости при множественной недостаточности органов (MOF) Категория Медиана выживаемости (дни)
MOF ≤ 2 Органы | MOF ≥ 2 Органы | MOF (Композит обеих групп) | |
Аутологичный BMT | |||
Leucomax | 474 (n = 58) | 78,5 (n = 10) | 474 (n = 68) |
Исторический | 165 (n = 14) | 39 (n = 3) | 161 (n = 17) |
Аллогенный BMT | |||
Leucomax | 174 (n = 50) | 27 (n = 22) | 97 (n = 72) |
Исторический | 52,5 (n = 60) | 15,5 (n = 26) | 35 (n = 86) |
Факторы, которые способствуют выживанию
Вероятность выживания была относительно выше для пациентов с любой из следующих характеристик: аутологичный отказ BMT или задержка при прививке, исключение общего облучения тела из подготовительного режима, нелейкемическое злокачественное новообразования или оценка MOF ≤ два (ноль, один или две дисфункциональные системы органов). Субъекты лейкемии получают меньшую пользу, чем другие субъекты.
Восстановление нейтрофилов после химиотерапии при остром миелогенном лейкозе
Рекомендуемая доза составляет 250 мкг / м2/ день вводится внутривенно в течение 4-часового периода, начиная примерно с 11-го дня или четырех дней после завершения индукционной химиотерапии, если костный мозг 10-го дня является гипопластическим с <5% бластов. Если необходим второй цикл индукционной химиотерапии, Лейкомакс следует вводить примерно через четыре дня после завершения химиотерапии, если костный мозг гипопластичен при <5% бластах. Лейкомакс следует продолжать до ANC> 1500 клеток / мм3 в течение 3 дней подряд или максимум 42 дня. Лейкомакс следует немедленно прекратить, если произойдет лейкозное возобновление роста. Если возникает сильная побочная реакция, дозу можно уменьшить на 50% или временно прекратить до тех пор, пока реакция не уменьшится.
Во избежание потенциальных осложнений чрезмерного лейкоцитоза (WBC> 50000 клеток / мм3 или АНК> 20000 клеток / мм3) CBC с дифференциалом рекомендуется два раза в неделю во время терапии Leucomax. Лечение лейкомаксом следует прервать или уменьшить дозу вдвое, если АНК превышает 20 000 клеток / мм3.
Мобилизация клеток-предшественников периферической крови
Рекомендуемая доза составляет 250 мкг / м2/ день, вводимый IV в течение 24 часов или SC один раз в день. Дозирование должно продолжаться в той же дозе в течение периода сбора PBPC. Оптимальный график сбора PBPC не установлен. В клинических исследованиях сбор PBPC обычно начинался к 5-му дню и выполнялся ежедневно до тех пор, пока не были достигнуты указанные цели протокола (см Клинический опыт, Мобилизация а также Привлечение PBPC). Если WBC> 50000 ячеек / мм3доза Leucomax должна быть уменьшена на 50%. Если достаточное количество клеток-предшественников не собирается, следует рассмотреть другую мобилизационную терапию.
Пост Периферическая трансплантация клеток-предшественников крови
Рекомендуемая доза составляет 250 мкг / м2/ день, вводимый IV в течение 24 часов или SC один раз в день, начиная сразу после инфузии клеток-предшественников и продолжая до ANC> 1500 клеток / мм3 в течение трех дней подряд достигается.
Восстановление миелоидов после аутологичной или аллогенной трансплантации костного мозга
Рекомендуемая доза составляет 250 мкг / м2/ день, вводимый IV в течение 2-часового периода, начинающегося через два-четыре часа после инфузии костного мозга, и не менее чем через 24 часа после последней дозы химиотерапии или лучевой терапии. Пациенты не должны получать лейкомакс до тех пор, пока АНК после инфузии не станет менее 500 клеток / мм3 Лейкомакс следует продолжать до ANC> 1500 клеток / мм.3 в течение трех дней подряд достигается. Если возникает сильная побочная реакция, дозу можно уменьшить на 50% или временно прекратить до тех пор, пока реакция не уменьшится. Лейкомакс следует немедленно прекратить, если появляются взрывные клетки или происходит прогрессирование заболевания.
Во избежание потенциальных осложнений чрезмерного лейкоцитоза (WBC> 50000 клеток / мм3, АНК> 20000 клеток / мм3) CBC с дифференциалом рекомендуется два раза в неделю во время терапии Leucomax. Лечение лейкомаксом следует прервать или уменьшить дозу на 50%, если АНК превышает 20000 клеток / мм3.
Ошибка трансплантации костного мозга или задержка прививки
Рекомендуемая доза составляет 250 мкг / м2/ день в течение 14 дней в виде 2-часовой инфузии IV. Доза может быть повторена после 7 дней перерыва терапии, если не произошло прививки. Если прививки еще не произошло, третий курс 500 мкг / м2/ день в течение 14 дней можно судить после еще 7 выходных дней терапии. Если улучшения еще нет, маловероятно, что дальнейшее повышение дозы будет полезным. Если возникает сильная побочная реакция, дозу можно уменьшить на 50% или временно прекратить до тех пор, пока реакция не уменьшится. Лейкомакс следует немедленно прекратить, если появляются взрывные клетки или происходит прогрессирование заболевания.
Во избежание потенциальных осложнений чрезмерного лейкоцитоза (WBC> 50000 клеток / мм3, АНК> 20000 клеток / мм3) CBC с дифференциалом рекомендуется два раза в неделю во время терапии Leucomax. Лечение лейкомаксом следует прервать или уменьшить дозу вдвое, если АНК превышает 20 000 клеток / мм3.
Приготовление лейкомакса
- Жидкий лейкомакс формулируется в виде стерильного, консервированного (1,1% бензилового спирта) инъекционного раствора (500 мкг / мл) во флаконе. Лиофилизированный лейкомакс представляет собой стерильный белый порошок без консервантов (250 мкг), который требует восстановления 1 мл стерильной воды для инъекций, USP или 1 мл бактериостатической воды для инъекций, USP .
- Жидкий лейкомакс можно хранить до 20 дней при 2-8 ° C после введения флакона. Откажитесь от любого оставшегося решения через 20 дней.
- Лиофилизированный лейкомакс (250 мкг) следует асептически разводить 1,0 мл разбавителя (см. Ниже). Содержимое флаконов, восстановленных различными разбавителями, не следует смешивать вместе. Стерильная вода для инъекций, USP (без консерванта): Лиофилизированные флаконы Leucomax не содержат антибактериального консерванта, и поэтому растворы, приготовленные со стерильной водой для инъекций, USP следует вводить как можно скорее и в течение 6 часов после восстановления и / или разбавления для инфузии IV. Флакон не следует повторно вводить или повторно использовать. Не сохраняйте неиспользованную часть для администрации более 6 часов после восстановления. Бактериостатическая вода для инъекций, USP (0,9% бензиловый спирт): Восстановленные растворы, приготовленные с бактериостатической водой для инъекций, USP (0,9% бензиловый спирт) можно хранить до 20 дней при 2-8 ° C перед использованием. Откажитесь от восстановленного раствора через 20 дней. Ранее восстановленные растворы, смешанные со свежевосстановленными растворами, следует вводить в течение 6 часов после смешивания. Препараты, содержащие бензиловый спирт (включая жидкий лейкомакс и лиофилизированный лейкомакс, восстановленный бактериостатической водой для инъекций), не должны использоваться у новорожденных (Видеть ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).
- Во время восстановления лиофилизированного лейкомакса разбавитель должен быть направлен на сторону флакона, а содержимое осторожно кружится, чтобы избежать пенообразования во время растворения. Избегайте чрезмерного или энергичного возбуждения; не трясти.
- Лейкомакс следует использовать для инъекций СК без дальнейшего разбавления. Разведение для внутривенной инфузии следует проводить при 0,9% инъекции хлорида натрия, USP. Если конечная концентрация Leucomax ниже 10 мкг / мл, Albumin (Человек) при конечной концентрации 0,1% следует добавлять в физиологический раствор до добавления Leucomax для предотвращения адсорбции компонентов системы доставки лекарств. Чтобы получить конечную концентрацию 0,1% альбумина (человека), добавьте 1 мг альбумина (человека) на 1 мл 0,9% инъекции хлорида натрия, USP (например,., используйте 1 мл 5% альбумина [человека] в 50 мл 0,9% инъекции хлорида натрия, USP).
- Линейный мембранный фильтр НЕ следует использовать для внутривенного вливания Leucomax.
- Храните жидкие растворы Leucomax и восстановленные лиофилизированные растворы Leucomax в холодильнике при 2–8 ° C (36–46 ° F); НЕ ЗАМОРАЖАТЬ .
- При отсутствии информации о совместимости и стабильности никакие другие лекарства не должны добавляться в инфузионные растворы, содержащие Leucomax. Используйте только 0,9% инъекций хлорида натрия, USP для приготовления инфузионных растворов IV.
- Асептическая техника должна использоваться при приготовлении всех растворов Leucomax. Чтобы обеспечить правильную концентрацию после восстановления, следует соблюдать осторожность, чтобы удалить пузырьки воздуха из ступицы иглы шприца, используемого для приготовления разбавителя. Парентеральные лекарственные средства должны проверяться визуально на предмет твердых частиц и обесцвечивания до администрации. Если присутствуют твердые частицы или раствор обесцвечен, флакон не следует использовать.
Лейкомакс противопоказан:
- у пациентов с чрезмерными лейкозными миелоидными бластами в костном мозге или периферической крови (≥ 10%);
- у пациентов с известной гиперчувствительностью к GM-CSF, дрожжевым продуктам или любым компонентам продукта
- для одновременного применения с химиотерапией и лучевой терапией.
Из-за потенциальной чувствительности быстро делящихся гемопоэтических клеток-предшественников Leucomax не следует вводить одновременно с цитотоксической химиотерапией или лучевой терапией или в течение 24 часов до или после химиотерапии или лучевой терапии. В одном контролируемом исследовании пациенты с мелкоклеточным раком легкого получали лейкомакс и одновременную грудную лучевую терапию и химиотерапию или идентичную лучевую терапию и химиотерапию без лейкомакса. Пациенты, рандомизированные в лейкомакс, имели значительно более высокую частоту нежелательных явлений, включая более высокую смертность и более высокую частоту инфекций 3 и 4 степени и тромбоцитопению 3 и 4 степени.11
ССЫЛКИ
11. Bunn P, Crowley J, Kelly K и др. Химиотерапия с гранулоцитемакрофагом или без него, стимулирующий колонию, фактор при лечении мелкоклеточного рака легких с ограниченной стадией: проспективное рандомизированное исследование III фазы в группе онкологии на юго-западе. JCO 1995; 13 (7): 1632-1641.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Детская использования
Бензиловый спирт является составной частью жидкого лейкомакса и бактериостатической воды для разбавителя инъекций. Сообщалось, что бензиловый спирт связан с фатальным «синдромом зажима» у недоношенных детей. Жидкие растворы, содержащие бензиловый спирт (включая жидкий лейкомакс) или лиофилизированный лейкомакс, восстановленный бактериостатической водой для инъекций, USP (0,9% бензиловый спирт) не следует вводить новорожденным (Видеть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ а также ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ).
Сохранение жидкости
Отек, синдром капиллярной утечки, плевральный и / или перикардиальный выпот были зарегистрированы у пациентов после введения Leucomax. У 156 пациентов, включенных в плацебо-контролируемые исследования с использованием Leucomax в дозе 250 мкг / м2/ день с помощью 2-часовой инфузии IV, сообщенные случаи задержки жидкости (Leucomax против. плацебо) были следующие: периферический отек, 11% против. 7%; плевральный выпот, 1% против. 0%; и перикардиальный выпот, 4% против. 1%. Синдром капиллярной утечки не наблюдался в этом ограниченном количестве исследований; на основании других неконтролируемых исследований и отчетов пользователей продаваемого Leucomax, заболеваемость оценивается менее чем в 1%. У пациентов с ранее существовавшими плевральными и перикардиальными выпотами введение Leucomax может усугубить задержку жидкости; однако задержка жидкости, связанная с Leucomax или усугубленная им, была обратимой после прерывания или снижения дозы Leucomax с или без диуретической терапии. Лейкомакс следует использовать с осторожностью у пациентов с ранее существовавшей задержкой жидкости, легочными инфильтратами или застойной сердечной недостаточностью.
Респираторные симптомы
Секвестрация гранулоцитов в легочной циркуляции была задокументирована после инфузии Leucomax12 и одышка иногда сообщалось у пациентов, получавших лейкомакс. Особое внимание следует уделять респираторным симптомам во время или сразу после инфузии Leucomax, особенно у пациентов с ранее существовавшим заболеванием легких. У пациентов с одышкой во время введения Leucomax скорость инфузии должна быть уменьшена вдвое. Если респираторные симптомы ухудшаются, несмотря на снижение скорости инфузии, инфузию следует прекратить. Последующие вливания в IV можно вводить в соответствии со стандартным графиком дозирования с тщательным мониторингом. Лейкомакс следует назначать с осторожностью пациентам с гипоксией.
Сердечно-сосудистые симптомы
Случайные преходящие наджелудочковые аритмии были зарегистрированы в неконтролируемых исследованиях во время введения Leucomax, особенно у пациентов с предшествующей историей сердечной аритмии. Однако эти аритмии были обратимыми после прекращения Leucomax. Лейкомакс следует использовать с осторожностью у пациентов с ранее существовавшим заболеванием сердца.
Почечная и печеночная дисфункция
У некоторых пациентов с ранее существовавшей почечной или печеночной дисфункцией, включенных в неконтролируемые клинические испытания, введение лейкомакса привело к повышению уровня креатинина в сыворотке или билирубина и печеночных ферментов. Снижение дозы или прерывание введения Leucomax привело к снижению значений предварительной обработки. Однако в контролируемых клинических испытаниях частота почечной и печеночной дисфункции была сопоставимой между лейкомаксом (250 мкг / м2/ день по 2-часовой инфузии IV) и пациенты, получавшие плацебо. Мониторинг почечной и печеночной функции у пациентов с почечной или печеночной дисфункцией до начала лечения рекомендуется, по крайней мере, каждую вторую неделю во время введения Leucomax.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Генеральный
Парентеральное введение рекомбинантных белков должно сопровождаться соответствующими мерами предосторожности в случае возникновения аллергической или неблагоприятной реакции. Сообщалось о серьезных аллергических или анафилактических реакциях. Если возникает какая-либо серьезная аллергическая или анафилактическая реакция, терапию лейкомаксом следует немедленно прекратить и начать соответствующую терапию.
Синдром, характеризующийся респираторным дистрессом, гипоксией, приливом крови, гипотензией, обмороки и / или тахикардией, был зарегистрирован после первого введения Leucomax в определенном цикле. Эти признаки исчезли при симптоматическом лечении и обычно не повторяются при последующих дозах в том же цикле лечения.
Стимуляция прекурсоров костного мозга лейкоплатом может привести к быстрому увеличению количества лейкоцитов (WBC). Если АНК превышает 20000 ячеек / мм3 или если количество тромбоцитов превышает 500 000 / мм3Администрация Leucomax должна быть прервана или доза уменьшена вдвое. Решение о снижении дозы или прерывании лечения должно основываться на клиническом состоянии пациента. Чрезмерный анализ крови вернулся к нормальному или исходному уровню в течение трех-семи дней после прекращения терапии Лейкомаксом. Дважды в неделю следует проводить мониторинг CBC с дифференциалом (включая проверку на наличие взрывных ячеек), чтобы предотвратить развитие чрезмерных показателей.
Потенциал фактора роста
Лейкомакс является фактором роста, который в первую очередь стимулирует нормальные миелоидные предшественники. Однако нельзя исключать возможность того, что Leucomax может действовать как фактор роста для любого типа опухоли, особенно миелоидных злокачественных новообразований. Из-за возможности потенцирования роста опухоли следует соблюдать осторожность при использовании этого препарата при любом злокачественном новообразовании с миелоидными характеристиками.
Если во время лечения лейкомаксом будет выявлено прогрессирование заболевания, терапию лейкомаксом следует прекратить.
Лейкомакс вводили пациентам с миелодиспластическими синдромами (MDS) в неконтролируемых исследованиях без признаков увеличения частоты рецидивов.13, 14, 15 Контролируемые исследования не проводились у пациентов с MDS
Использование у пациентов, получающих очищенную костную борозду
Лейкомакс эффективен для ускорения миелоидного выздоровления у пациентов, получающих костный мозг, очищенный моноклональными антителами против В-лимфоцитов. Данные, полученные из неконтролируемых исследований, предполагают, что если in vitro продувка костного мозга химическими агентами вызывает значительное уменьшение количества отзывчивых гемопоэтических предшественников, пациент может не реагировать на лейкомакс. Когда процесс очистки костного мозга сохраняет достаточное количество прародителей (> 1,2 х 104/ кг), сообщалось о благотворном влиянии лейкомакса на миелоидную приживку.16
Использование у пациентов, ранее подвергшихся интенсивной химиотерапии / лучевой терапии
У пациентов, которые до аутологичного BMT получали обширную лучевую терапию к гемопоэтическим участкам для лечения первичного заболевания в области живота или грудной клетки или подвергались воздействию нескольких миелотоксических агентов (алкилирующих агентов, антрациклиновых антибиотиков и антиметаболитов), влияние лейкомакса на миелоидный восстановление может быть ограниченным.
Использование у пациентов с злокачественной опухолью, находящихся в стадии сбора, с мобилизованной коллекцией PBPC
При использовании Leucomax для мобилизации PBPC ограничен in vitro данные свидетельствуют о том, что опухолевые клетки могут высвобождаться и повторно сливаться с пациентом в продукте лейкафереза. Эффект реинфузии опухолевых клеток недостаточно изучен, и данные неубедительны.
Иммуногенность
Лечение лейкомаксом может вызывать нейтрализацию антинаркотических антител. Частота антисаргаростим-нейтрализующих антител может быть связана с продолжительностью воздействия лейкомакса. В исследовании пациентов с нормальным количеством нейтрофилов и солидной опухолью в полном ответе (неутвержденное использование) лечится лейкомаксом до 12 месяцев, У 41% из 41 оцениваемого пациента развились антисаргаростим, нейтрализующие антитела, и миелостимулирующий эффект лейкомакса не был подтвержден к 155 дню, что было оценено по количеству лейкоцитов. Используйте Leucomax на кратчайший срок.
Лабораторный мониторинг
Leucomax может вызывать переменное увеличение количества WBC и / или тромбоцитов. Во избежание потенциальных осложнений чрезмерного лейкоцитоза (WBC> 50000 клеток / мм3; АНК> 20000 клеток / мм3), CBC рекомендуется два раза в неделю во время терапии Leucomax. Мониторинг почечной и печеночной функции у пациентов с почечной или печеночной дисфункцией до начала лечения рекомендуется, по крайней мере, раз в две недели во время введения Leucomax. Масса тела и состояние гидратации должны тщательно контролироваться во время введения Leucomax.
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Исследования на животных не проводились с Leucomax для оценки канцерогенного потенциала или влияния на фертильность.
Беременность (категория C)
Исследования репродукции животных не проводились с Leucomax. Неизвестно, может ли Leucomax причинить вред плоду при введении беременной женщине или повлиять на репродуктивную способность. Лейкомакс следует давать беременной женщине только при необходимости.
Сестринские матери
Неизвестно, из организма ли Leucomax в материнском молоке. Поскольку многие лекарства выделяются с грудным молоком, Leucomax следует вводить кормящей женщине только при необходимости.
Детская использования
Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не были установлены; однако имеющиеся данные о безопасности указывают на то, что Leucomax не проявляет большей токсичности у педиатрических пациентов, чем у взрослых. В общей сложности 124 педиатрических субъекта в возрасте от 4 месяцев до 18 лет были пролечены лейкомаксом в клинических испытаниях в дозах от 60 до 1000 мкг / м2/ день внутривенно и 4-1500 мкг / м2/ день подкожно. У 53 педиатрических пациентов, включенных в контролируемые исследования в дозе 250 мкг / м2/ день по 2-часовой инфузии IV, тип и частота нежелательных явлений были сопоставимы с зарегистрированными для взрослого населения. Жидкие растворы, содержащие бензиловый спирт (включая жидкий лейкомакс) или лиофилизированный лейкомакс, восстановленный бактериостатической водой для инъекций, USP (0,9% бензиловый спирт) не следует вводить новорожденным (Видеть ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).
Гериатрическое использование
В клинических испытаниях опыт у пожилых пациентов (возраст ≥65 лет) ограничивался исследованием острого миелогенного лейкоза (ОМЛ). Из 52 пациентов, получавших Leucomax в этом рандомизированном исследовании, 22 пациента были в возрасте 65-70 лет и 30 пациентов были в возрасте 55-64 лет. Количество пациентов с плацебо в каждой возрастной группе составляло 13 и 33 пациента соответственно. Это не была адекватная база данных, из которой можно было бы надежно определить различия в конечных точках эффективности или оценки безопасности, и это клиническое исследование не было предназначено для оценки различий между этими двумя возрастными группами. Был проведен анализ общих тенденций в области безопасности и эффективности, который продемонстрировал аналогичные закономерности для пожилых (65-70 лет) и более молодых пациентов (55-64 года). Нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей.
ССЫЛКИ
12. Herrmann F, Schulz G, Lindemann A, и соавт Гравилоцитемакрофажный колониестимулирующий фактор, выраженный дрожжами, у больных раком: клиническое исследование Ib фазы. В Behring Institute Research Communications, Колония стимулирующих факторов-CSF. Международный симпозиум, Гармиш-Партенкирхен, Западная Германия. 1988; 83: 107-118.
13. Эстей Э.Х., Диксон Д., Кантарджян Х и соавт. Лечение слабопрогноза, недавно диагностированного острого миелоидного лейкоза с помощью Ara-C и рекомбинантного человеческого гранулоцитемакрофагового колониестимулирующего фактора. Кровь 1990 года; 75 (9): 1766-1769.
14. Vadhan-Raj S, Keating M, LeMaistre A, и соавт. Эффекты рекомбинантного человеческого гранулоцитарно-макрофагового колониестимулирующего фактора у пациентов с миелодиспластическими синдромами. NEJM 1987; 317: 1545-1552.
15. Buchner T, Hiddemann W, Koenigsmann M, et al. Рекомбинантный фактор, стимулирующий колонию гранулоцитемакрофагов человека после химиотерапии у пациентов с острым миелоидным лейкозом в более высоком возрасте или после рецидива. Кровь 1991; 78 (5): 1190-1197.
16. Blazar BR, Kersey JH, McGlave PB, и соавт. In vivo введение рекомбинантного человеческого гранулоцита / макрофагового колониестимулирующего фактора у пациентов с острым лимфобластным лейкозом, получающих очищенные аутотрансплантаты. Кровь 1989 года; 73 (3): 849-857.
Аутологичная и аллогенная трансплантация костного мозга
Лейкомакс обычно хорошо переносится. В трех плацебо-контролируемых исследованиях, включающих в общей сложности 156 пациентов после аутологичной BMT или трансплантации клеток-предшественников периферической крови, события, о которых сообщалось, по меньшей мере, у 10% пациентов, получавших IV лейкомакс или плацебо, были такими, как сообщалось в Таблица 6.
Таблица 6: Процент пациентов AuBMT, сообщивших о событиях
События по системе тела | Leucomax (n = 79) | Плацебо (П = 77) | События по системе тела | Leucomax (n = 79) | Плацебо (П = 77) |
Тело, генерал | Метаболическое, пищевое расстройство | ||||
Лихорадка | 95 | 96 | Отек | 34 | 35 |
Расстройство слизистой оболочки | 75 | 78 | Периферический отек | 11 | 7 |
Астения | 66 | 51 | Дыхательная система | ||
Недомогание | 57 | 51 | Одышка | 28 | 31 |
Сепсис | 11 | 14 | Расстройство легких | 20 | 23 |
Пищеварительная система | Гемическая и лимфатическая система | ||||
Тошнота | 90 | 96 | Дискразия крови | 25 | 27 |
Диарея | 89 | 82 | Сердечно-сосудистая система | ||
Рвота | 85 | 90 | Кровотечение | 23 | 30 |
Анорексия | 54 | 58 | Урогенитальная система | ||
Расстройство желудочно-кишечного тракта | 37 | 47 | Расстройство мочевыводящих путей | 14 | 13 |
Г.И. кровоизлияние | 27 | 33 | Функция почек ненормальная | 8 | 10 |
Стоматит | 24 | 29 | Нервная система | ||
Повреждение печени | 13 | 14 | Расстройство ЦНС | 11 | 16 |
Кожа и придатки | |||||
Alopecia | 73 | 74 | |||
Сыпь | 44 | 38 |
Не было обнаружено существенных различий между пациентами, получавшими лейкомакс и плацебо, по типу или частоте лабораторных отклонений, включая почечные и печеночные параметры. У некоторых пациентов с ранее существовавшей почечной или печеночной дисфункцией, включенных в неконтролируемые клинические испытания, введение лейкомакса привело к повышению уровня креатинина в сыворотке или билирубина и печеночных ферментов (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ). Кроме того, не было значительной разницы в частоте рецидивов и 24-месячной выживаемости между пациентами, получавшими лейкомакс и плацебо.
В плацебо-контролируемом исследовании 109 пациентов после аллогенного BMT события, о которых сообщалось, по меньшей мере, у 10% пациентов, получавших IV лейкомакс или плацебо, были такими, как сообщалось в Таблица 7.
Таблица 7: Процент аллогенных пациентов с БМТ, сообщающих о событиях
События по системе тела | Leucomax (П = 53) | Плацебо (П = 56) | События по системе тела | Leucomax (n = 53) | Плацебо (П = 56) |
Тело, генерал | Метаболические / диетические расстройства | ||||
Лихорадка | 77 | 80 | Билирубинемия | 30 | 27 |
Боль в животе | 38 | 23 | Гипергликемия | 25 | 23 |
Головная боль | 36 | 36 | Периферический отек | 15 | 21 |
Озноб | 25 | 20 | Повышенный креатинин | 15 | 14 |
Боль | 17 | 36 | Гипомагниемия | 15 | 9 |
Астения | 17 | 20 | Увеличение SGPT | 13 | 16 |
Боль в груди | 15 | 9 | Отек | 13 | 11 |
Боль в спине | 9 | 18 | Увеличенный алк. фосфатаза | 8 | 14 |
Пищеварительная система | Дыхательная система | ||||
Диарея | 81 | 66 | Фарингит | 23 | 13 |
Тошнота | 70 | 66 | Носовое кровотечение | 17 | 16 |
Рвота | 70 | 57 | Одышка | 15 | 14 |
Стоматит | 62 | 63 | Ринит | 11 | 14 |
Анорексия | 51 | 57 | Гемический и лимфатический Система | ||
Диспепсия | 17 | 20 | Тромбоцитопения | 19 | 34 |
Гематемезис | 13 | 7 | Leukopenia | 17 | 29 |
Дисфагия | 11 | 7 | Petechia | 6 | 11 |
Г.И. кровоизлияние | 11 | 5 | Agranulocytosis | 6 | 11 |
Запор | 8 | 11 | Урогенитальная система | ||
Кожа и придатки | Hematuria | 9 | 21 | ||
Сыпь | 70 | 73 | Нервная система | ||
Alopecia | 45 | 45 | Парестезия | 11 | 13 |
Pruritis | 23 | 13 | Бессонница | 11 | 9 |
Скелетно-мышечная система | Тревога | 11 | 2 | ||
Боль в костях | 21 | 5 | Лабораторные аномалии * | ||
Arthralgia | 11 | 4 | Высокая глюкоза | 41 | 49 |
Особые чувства | Низкий альбумин | 27 | 36 | ||
Кровоизлияние в глаза | 11 | 0 | Высокая булочка | 23 | 17 |
Сердечно-сосудистая система | Низкий уровень кальция | 2 | 7 | ||
Гипертония | 34 | 32 | Высокий уровень холестерина | 17 | 8 |
Тахикардия | 11 | 9 | |||
* Только лабораторные отклонения 3 и 4 классов. Знаменатели могут отличаться из-за отсутствия лабораторных измерений |
Не было никаких существенных различий в частоте или степени тяжести GVHD, частоте рецидивов и выживаемости между пациентами, получавшими лейкомакс и плацебо. Неблагоприятные события, наблюдаемые у пациентов, получавших Leucomax в исторически контролируемом исследовании недостаточности BMT, были аналогичны тем, которые были зарегистрированы в плацебо-контролируемых исследованиях. Кроме того, головная боль (26%), выпот в перикарде (25%), артралгия (21%) и миалгия (18%) также были зарегистрированы у пациентов, получавших Leucomax в исследовании недостаточности трансплантата.
В неконтролируемых исследованиях фазы I / II с лейкомаксом у 215 пациентов наиболее частыми побочными эффектами были лихорадка, астения, головная боль, боль в костях, озноб и миалгия. Эти системные события, как правило, были легкими или умеренными и обычно предотвращались или изменялись при введении анальгетиков и жаропонижающих средств, таких как ацетаминофен. В этих неконтролируемых исследованиях сообщалось о других нечастых событиях: одышка, периферический отек и сыпь.
Сообщения о событиях, происходящих с продаваемым Leucomax, включают аритмию, обмороки, эозинофилию, головокружение, гипотензию, реакции в месте инъекции, боль (включая боль в животе, спине, груди и суставах), тахикардию, тромбоз и преходящие нарушения функции печени.
У пациентов с ранее существовавшим отеком, синдромом капиллярной утечки, плевральным и / или перикардиальным выпотом введение лейкомакса может усугубить задержку жидкости (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ). Масса тела и состояние гидратации должны тщательно контролироваться во время введения Leucomax.
Неблагоприятные события, наблюдаемые у педиатрических пациентов в контролируемых исследованиях, были сопоставимы с наблюдаемыми у взрослых пациентов.
Острый миелогенный лейкоз
Неблагоприятные события, о которых сообщалось, по крайней мере, у 10% пациентов, получавших лейкомакс или плацебо, были такими, как сообщалось Таблица 8.
Таблица 8: Процент пациентов с ОМЛ, сообщающих о событиях
События по системе тела | Leucomax (П = 52) | Плацебо (П = 47) | События по системе тела | Leucomax (П = 52) | Плацебо (П = 47) |
Тело, генерал | Метаболическое / диетическое расстройство | ||||
Лихорадка (без инфекции) | 81 | 74 | Метаболический | 58 | 49 |
Инфекция | 65 | 68 | Отек | 25 | 23 |
Потеря веса | 37 | 28 | Дыхательная система | ||
Увеличение веса | 8 | 21 | Легочный | 48 | 64 |
Озноб | 19 | 26 | Гемическая и лимфатическая система | ||
Аллергия | 12 | 15 | Коагуляция | 19 | 21 |
Поты | 6 | 13 | Сердечно-сосудистая система | ||
Пищеварительная система | Кровотечение | 29 | 43 | ||
Тошнота | 58 | 55 | Гипертония | 25 | 32 |
Печень | 77 | 83 | Сердечный | 23 | 32 |
Диарея | 52 | 53 | Гипотония | 13 | 26 |
Рвота | 46 | 34 | Урогенитальная система | ||
Стоматит | 42 | 43 | GU | 50 | 57 |
Анорексия | 13 | 11 | Нервная система | ||
Вздутие живота | 4 | 13 | Нейроклинический | 42 | 53 |
Кожа и Добавки | Нейромотор | 25 | 26 | ||
Кожа | 77 | 45 | Нейропсих | 15 | 26 |
Alopecia | 37 | 51 | Нейросенсорный | 6 | 11 |
Почти все пациенты сообщили о лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Частота и тип нежелательных явлений, наблюдаемых после индукции, были одинаковыми между группами Leucomax и плацебо. Единственной значительной разницей в частоте этих нежелательных явлений было увеличение связанных с кожей событий в группе Leucomax (р = 0,002). Никаких существенных различий не наблюдалось в лабораторных результатах, почечной или печеночной токсичности. Не было обнаружено существенных различий между пациентами, получавшими лейкомакс и плацебо, в случае нежелательных явлений после консолидации. Не было значительной разницы в частоте ответов или частоте рецидивов.
В исторически контролируемом исследовании 86 пациентов с острым миелогенным лейкозом (ОМЛ) группа, получавшая лейкомакс, продемонстрировала повышенную частоту увеличения веса (р = 0,007), низкие сывороточные белки и длительное время протромбина (р = 0,02) по сравнению с контрольная группа. У двух пациентов, получавших лейкомакс, наблюдалось постепенное увеличение циркулирующих моноцитов и промоноцитов и бластов в костном мозге, которые полностью изменились, когда лейкомакс был прекращен. Историческая контрольная группа показала повышенную частоту сердечных событий (р = 0,018), нарушений функции печени (р = 0,008) и нейрокортических геморрагических событий (р = 0,025).15
Иммуногенность
Как и у всех терапевтических белков, существует потенциал иммуногенности с Leucomax. Обнаружение образования антител сильно зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, на наблюдаемую частоту позитивности антител в анализе могут влиять несколько факторов, включая методологию анализа, обработку образца, сроки сбора образца, продолжительность лечения, сопутствующие лекарства и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты антител к сарграмостиму в исследованиях, описанных ниже, с частотой появления антител в других исследованиях или других продуктах может вводить в заблуждение.
У 214 пациентов с различными основными заболеваниями нейтрализующие антитела против сарграмостима были обнаружены у 5 пациентов (2,3%) после получения лейкомакса путем непрерывной инфузии IV (3 пациента) или подкожной инъекции (2 пациента) в течение 28-84 дней в нескольких курсах ( по оценке GM-CSF-зависимый анализ пролиферации клеточной линии человека). У всех 5 пациентов был нарушен гемопоэз до введения лейкомакса, и, следовательно, влияние развития антител против сарграмостима на нормальный гемопоэз не могло быть оценено.
Исследования антител 75 пациентов с болезнью Крона, с нормальным гемопоэзом и без других иммунодепрессантов, получавших лейкомакс ежедневно в течение 8 недель подкожной инъекцией, показали, что 1 пациент (1,3%) с обнаруживаемыми нейтрализующими антителами против сарграмостима (по оценке GM-CSF) зависимый анализ клеточной линии человека).
В экспериментальном исследовании использования, где Leucomax давали в течение длительного периода, 53 пациента с меланомой в полной ремиссии (неутвержденное использование) получали адъювантную терапию с Leucomax 125 мкг / м2 один раз в день (максимальная доза 250 мкг) с 1 по 14 день каждые 28 дней в течение 1 года. Образцы сыворотки от пациентов, оцененных в день 0, 2 недели, 1 месяц и 5 и / или 12 месяцев, были ретроспективно протестированы на наличие антител к антиарграмостиму. Из 43 оцениваемых пациентов (имеющих по меньшей мере 3 образца с точками времени после лечения) у 42 (97,7%) развилось антитело, связывающее антисаргаростим, согласно оценке ELISA и подтвержденное с помощью иммунопреципитационного анализа. Из этих 42 пациентов, 41 имел достаточный образец и был дополнительно протестирован: 34 пациента (82,9%) разработаны антисаргаростим нейтрализующие антитела (как определено анализом нейтрализующего антитела на основе клеточной люциферазы) 17 (50%) у этих пациентов не было устойчивого фармакодинамического эффекта лейкомакса к 155 дню, что было оценено по количеству лейкоцитов. Это исследование дало ограниченную оценку влияния образования антител на безопасность и эффективность лейкомакса.
С Leucomax сообщалось о серьезных аллергических и анафилактоидных реакциях, но частота появления антител у таких пациентов не оценивалась.
Максимальное количество Leucomax, которое можно безопасно вводить в одной или нескольких дозах, не было определено. Дозы до 100 мкг / кг / день (4000 мкг / м2/ день или в 16 раз выше рекомендуемой дозы) вводили четырем пациентам в неконтролируемом клиническом исследовании I фазы путем непрерывной инфузии в течение 7-18 дней. Увеличение WBC до 200 000 ячеек / мм3 были замечены. Неблагоприятными событиями были одышка, недомогание, тошнота, лихорадка, сыпь, синусовая тахикардия, головная боль и озноб. Все эти события были обратимыми после прекращения Leucomax.
В случае передозировки следует прекратить терапию лейкомаксом, а пациента тщательно контролировать на предмет увеличения WBC и респираторных симптомов.
Чтобы сообщить об УСПЕКТИРОВАННЫХ РЕАКЦИЯХ ПОКРЫТИЯ, свяжитесь с Genzyme Corporation по телефону 1-8884RX-Leucomax или FDA по телефону 1-800-FDA-1088 или www.fda.gov/medwatch