Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Коваленко Светланой Олеговной Последнее обновление 17.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Жидкий LEUKINE доступен во флаконах, содержащих 500 мкг / мл (2,8 х 106 МЕ / мл) сарграмостим. Лиофилизированный LEUKINE доступен во флаконах, содержащих 250 мкг (1,4 х 106 МЕ / флакон) сарграмостим.
Каждая лекарственная форма поставляется следующим образом:
Лиофилизированный ЛЕКИН
Коробка из пяти флаконов лиофилизированного LEUKINE 250 мкг (NDC 0024-5843-05)
Жидкий ЛЕКИН
Коробка из одного многоразового флакона; каждый флакон содержит 1 мл консервированного 500 мкг / мл жидкого LEUKINE (NDC 0024-5844-01)
Коробка из пяти многоцелевых флаконов; каждый флакон содержит 1 мл консервированного 500 мкг / мл жидкого LEUKINE. (NDC 0024-5844-05)
Хранение
ЛЕКИН следует хранить в холодильнике при температуре 2-8 ° C (36-46 ° F). Не замораживать и не встряхивать. Не используйте после истечения срока годности, указанного на флаконе.
ССЫЛКИ
6. Rowe JM, Andersen JW, Mazza JJ, и соавт. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы гранулоцитарно-макрофагового колониестимулирующего фактора у взрослых пациентов (в возрасте от 55 до 70 лет) с острым миелогенным лейкозом: исследование Восточной кооперативной онкологической группы (E1490). Кровь 1995 года; 86 (2): 457-462.
7. Nemunaitis J, Rabinowe SN, Singer JW, и соавт Рекомбинантный фактор, стимулирующий колонию гранулоцитемакрофагов человека после аутологичной трансплантации костного мозга при лимфоидном злокачественном новообразовании: объединенные результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. NEJM 1991; 324 (25): 1773-1778.
8. Nemunaitis J, Singer JW, Buckner CD, и соавт Использование рекомбинантного человеческого гранулоцитемакрофагового колониестимулирующего фактора при аутологичной трансплантации костного мозга при лимфоидных злокачественных новообразованиях. Кровь 1988 года; 72 (2): 834-836.
9. Nemunaitis J, Singer JW, Buckner CD, и соавт Долгосрочное наблюдение за пациентами, которые получили рекомбинантный фактор, стимулирующий колонию гранулоцитов человека, после аутологичной трансплантации костного мозга при злокачественных новообразованиях лимфоидов. BMT 1991; 7: 49-52.
10. Goris RJA, Boekhorst TPA, Nuytinck JKS, и соавт. Несоответствие нескольких органов: Генерализованное ауторазрушающее воспаление? Арх Сург 1985; 120: 1109-1115.
Производитель: sanofi-aventis U.S. LLC, Бриджуотер, Нью-Джерси 08807, КОМПАНИЯ SANOFI. Пересмотрено: февраль 2017 г.
Использование после индукционной химиотерапии при остром миелогенном лейкозе
ЛЕКИН показан для использования после индукционной химиотерапии у пожилых взрослых пациентов с острым миелогенным лейкозом (ОМЛ), чтобы сократить время восстановления нейтрофилов и снизить частоту тяжелых и опасных для жизни инфекций и инфекций, приводящих к смерти. Безопасность и эффективность LEUKINE не были оценены у пациентов с ОМЛ в возрасте до 55 лет.
Термин острый миелогенный лейкоз, также называемый острым нелимфоцитарным лейкозом (ANLL), охватывает гетерогенную группу лейкозов, возникающих из различных нелимфоидных клеточных линий, которые были морфологически определены французско-британской (FAB) системой классификации.
Использование при мобилизации и последующей трансплантации аутологичных клеток периферической крови
ЛЕКИН показан для мобилизации гемопоэтических клеток-предшественников в периферическую кровь для сбора лейкаферезом. Мобилизация позволяет собирать увеличенное количество клеток-предшественников, способных к прививке, по сравнению со сбором без мобилизации. После миелоаблативной химиотерапии трансплантация увеличенного количества клеток-предшественников может привести к более быстрому прижижению, что может привести к снижению потребности в поддерживающей помощи. Восстановление миелоидов дополнительно ускоряется при введении LEUKINE после трансплантации клеток-предшественников периферической крови.
Использовать при миелоидной реконструкции после аутологичной трансплантации костного мозга
ЛЕКИН показан для ускорения миелоидного выздоровления у пациентов с неходжкинской лимфомой (НХЛ), острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и болезнью Ходжкина, подвергающейся аутологичной трансплантации костного мозга (BMT). После аутологичной BMT у пациентов с НХЛ, ALL или болезнью Ходжкина было обнаружено, что LEUKINE безопасен и эффективен при ускорении миелоидного приживления, уменьшении средней продолжительности введения антибиотиков, уменьшении средней продолжительности инфекционных эпизодов и сокращении средней продолжительности госпитализации. Гематологический ответ на LEUKINE может быть обнаружен путем полного анализа крови (CBC) с дифференциальным количеством клеток, выполняемым два раза в неделю.
Использовать при миелоидной реконструкции после аллогенной трансплантации костного мозга
ЛЕКИН показан для ускорения миелоидного выздоровления у пациентов, перенесших аллогенный МПК от доноров, связанных с HLA. Было обнаружено, что LEUKINE безопасен и эффективен для ускорения миелоидного приживления, снижения частоты бактериемии и других культурологических инфекций и сокращения средней продолжительности госпитализации.
Используйте при неудаче трансплантации костного мозга или задержке прививки
ЛЕКИН показан пациентам, перенесшим аллогенную или аутологичную трансплантацию костного мозга (BMT), у которых трансплантация задерживается или не удалась. Было установлено, что LEUKINE безопасен и эффективен для продления выживаемости пациентов, которые испытывают недостаточность трансплантата или задержку прививки, при наличии или отсутствии инфекции, после аутологичного или аллогенного BMT. Преимущество выживания может быть относительно большим у тех пациентов, которые демонстрируют одну или несколько из следующих характеристик: аутологичный отказ BMT или задержка приживления, нет предыдущего общего облучения тела, злокачественные новообразования, кроме лейкемии или полиорганной недостаточности (MOF) оценка ≤ два (видеть КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ). Гематологический ответ на LEUKINE может быть обнаружен путем полного анализа крови (CBC) с дифференциальным анализом, выполняемым два раза в неделю.
Клинический опыт
Острый миелогенный лейкоз
Безопасность и эффективность LEUKINE у пациентов с ОМЛ моложе 55 лет не были определены. На основании данных фазы II, свидетельствующих о том, что наилучшие терапевтические эффекты могут быть достигнуты у пациентов с самым высоким риском тяжелых инфекций и смертности во время нейтропеники, клиническое исследование фазы III проводилось у пожилых пациентов. Безопасность и эффективность LEUKINE при лечении ОМЛ оценивались в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 99 вновь диагностированных взрослых пациентов в возрасте 55–70 лет, получавших индукцию с консолидацией или без нее.6 Комбинация стандартных доз даунорубицина (дни 1–3) и ara-C (дни 1–7) вводилась во время индукции, а высокие дозы ara-C вводили в дни 1–6 как один курс консолидации, если он был дан. Оценка костного мозга была проведена на 10-й день после индукционной химиотерапии. Если гипоплазия с <5% бластами не была достигнута, пациенты сразу же получали второй цикл индукционной химиотерапии. Если костный мозг был гипопластическим с <5% бластами в день 10 или четыре дня после второго цикла индукционной химиотерапии, LEUKINE (250 мкг / м2/ день) или плацебо давали IV в течение четырех часов каждый день, начиная с четырех дней после завершения химиотерапии. Исследуемый препарат продолжался до ANC ≥1500 / мм3 в течение трех дней подряд было достигнуто или максимум 42 дня. ЛЕКИН или плацебо также вводили после однократного курса консолидационной химиотерапии, если он доставлялся (ара-С через 3–6 недель после индукции после восстановления нейтрофилов). Исследуемый препарат был немедленно прекращен, если произошел лейкозный рост.
ЛЕКИН значительно сократил среднюю продолжительность АНК <500 / мм3 на 4 дня и <1000 / мм3 на 7 дней после введения в эксплуатацию (см Таблица 1). 75% пациентов, получавших LEUKINE, достигли ANC> 500 / мм3 к 16 дню по сравнению с 25 днем для пациентов, получавших плацебо. Доля пациентов, получавших один цикл (70%) или два цикла (30%) индукции, была одинаковой в обеих группах лечения; LEUKINE значительно сократил среднее время до восстановления нейтрофилов, независимо от того, был ли введен один цикл (12 против 15 дней) или два цикла (14 против 23 дней) индукционной химиотерапии. Среднее время до тромбоцитов (> 20000 / мм3) и независимость переливания эритроцитов существенно не различалась между группами лечения.
Таблица 1: Гематологическое восстановление (в днях): Индукция
Набор данных | sargramostim n = 52 * Медиана (25%, 75%) |
Плацебо n = 47 Медиана (25%, 75%) |
р-значение † |
АНК> 500 / мм³ ‡ | 13 (11, 16) | 17 (13, 25) | 0,009 |
АНК> 1000 / мм³§ | 14 (12, 18) | 21 (13, 34) | 0,003 |
PLT> 20000 / мм³¶ | 11 (7, 14) | 12 (9,> 42) | 0,10 |
РБК # | 12 (9, 24) | 14 (9, 42) | 0,53 |
* Пациенты с отсутствующими данными подвергаются цензуре. † p = Обобщенный Уилкоксон ‡ 2 пациента на сарграмостиме и 4 пациента на плацебо имели пропущенные значения. § 2 пациента на сарграмостиме и 3 пациента на плацебо имели пропущенные значения. Paters 4 пациента на плацебо имели пропущенные значения. № 3 у пациентов, принимавших сарграмостим, и у 4 пациентов, принимавших плацебо, отсутствовали значения. |
На этапе консолидации лечения LEUKINE не сокращал среднее время восстановления ANC до 500 / мм3 (13 дней) или 1000 / мм3 (14,5 дней) по сравнению с плацебо. Не было никаких существенных различий во времени для тромбоцитов и независимости от переливания эритроцитов.
Частота тяжелых инфекций и смертей, связанных с инфекциями, была значительно снижена у пациентов, получавших LEUKINE. Во время индукции или консолидации 27 из 52 пациентов, получавших LEUKINE, и 35 из 47 пациентов, получавших плацебо, имели по крайней мере одну инфекцию 3, 4 или 5 степени (р = 0,02). Двадцать пять пациентов, получавших LEUKINE, и 30 пациентов, получавших плацебо, испытывали тяжелые и смертельные инфекции только во время индукции. Было значительно меньше смертей от инфекционных причин в группе LEUKINE (3 против 11, p = 0,02). Большинство смертей в группе плацебо были связаны с грибковыми инфекциями с пневмонией в качестве основной инфекции.
Результаты болезни не были отрицательно затронуты использованием LEUKINE. Доля пациентов, достигших полной ремиссии (CR), была выше в группе LEUKINE (69% по сравнению с 55% для группы плацебо), но разница не была значительной (р = 0,21). Не было существенной разницы в частоте рецидивов; 12 из 36 пациентов, получавших LEUKINE, и пять из 26 пациентов, получавших плацебо, рецидив в течение 180 дней после документированного CR (p = 0,26). Общая медианная выживаемость составила 378 дней для пациентов, получавших LEUKINE, и 268 дней для пациентов, принимавших плацебо (р = 0,17). Исследование не было рассчитано на оценку влияния лечения LEUKINE на ответ или выживание.
Мобилизация и разработка PBPC
Был проведен ретроспективный обзор данных пациентов с раком, которые собирали клетки-предшественники периферической крови (PBPC) в одном центре трансплантации. Мобилизация PBPC и миелоидного восстановления после трансплантации сравнивались между четырьмя группами пациентов (n = 196), получавших LEUKINE для мобилизации, и исторической контрольной группой, которая не получала какого-либо мобилизационного лечения [клетки-предшественники, собранные лейкаферезом без мобилизации (n = 100) ]. Последовательные когорты получили LEUKINE. Когорты отличались по дозе (125 или 250 мкг / м2/ день), маршрут (IV в течение 24 часов или SC) и использование LEUKINE после трансплантации. Лейкаферезы были инициированы для всех мобилизационных групп после того, как WBC достиг 10000 / мм3 Лейкаферезы продолжались до тех пор, пока не было собрано как минимальное количество мононуклеированных клеток (MNC) (6,5 или 8,0 x 10.8/ кг массы тела) и минимальное количество фересов (5-8) были выполнены. Оба минимальных требования варьировались в зависимости от когорты лечения и планируемого режима кондиционирования. Если субъекты не смогли достичь WBC 10000 клеток / мм3 к пятому дню другой цитокин был заменен на LEUKINE; все эти субъекты были успешно выслежены и пересажены. Наиболее заметные эффекты мобилизации и посттрансплантации наблюдались у пациентов, которым вводили более высокую дозу ЛЕЙКИНА (250 мкг / м2) либо IV (n = 63), либо SC (n = 41).
PBPC от пациентов, получавших лечение при 250 мкг / м2/ дневная доза имела значительно большее количество колониеобразующих единиц гранулоцит-макрофага (КОЕ-ГМ), чем те, которые были собраны без мобилизации. Среднее значение после оттаивания составило 11,41 х 104 КОЕ-ГМ / кг для всех пациентов с мобилизацией LEUKINE, по сравнению с 0,96 х 104/ кг для немобилизованной группы. Аналогичная разница наблюдалась в среднем количестве собранных эритроцитарных взрывных единиц (BFU-E) (23,96 x 104/ кг для пациентов, мобилизованных с 250 мкг / м2 дозы LEUKINE, вводимые SC против. 1,63 х 104/ кг для немобилизованных пациентов).
После трансплантации у мобилизованных субъектов было более короткое время до миелоидного приживления и меньше дней между трансплантацией и последним переливанием тромбоцитов по сравнению с немобилизованными субъектами. Восстановление нейтрофилов (АНК> 500 / мм3) был более быстрым у пациентов, которым вводили LEUKINE после трансплантации PBPC с помощью клеток, мобилизованных LEUKINE (см Таблица 2). У мобилизованных пациентов также было меньше дней до последнего переливания тромбоцитов и последнего переливания эритроцитов, а также более короткая продолжительность госпитализации, чем у немобилизованных предметы.
Таблица 2: ANC и восстановление тромбоцитов после PBPC
Пересадка
Маршрут мобилизации | Посттрансплантационный LEUKINE | ЭНГРАФТМЕНТ (средняя стоимость в днях) | ||
АНК> 500 / мм³ | Переливание последнего тромбоцита | |||
Нет мобилизации | — | no | 29 | 28 |
LEUKINE | IV | no | 21 | 24 |
250 мкг / м² | IV | да | 12 | 19 |
SC | да | 12 | 17 |
Был также проведен второй ретроспективный обзор данных пациентов, проходящих PBPC в другом одном центре трансплантации. ЛЕКИН получил SC при 250 мкг / м2/ день один раз в день (n = 10) или два раза в день (n = 21) до завершения фересов. Ферезы были начаты в 5-й день администрации LEUKINE и продолжались до целевого подсчета MNC 9 x 108/ кг или количество клеток CD34 + 1 х 106/ кг был достигнут. Не было различий в количестве клеток CD34 + у пациентов, получавших ЛЕЙКИН один или два раза в день. Среднее время до ANC> 500 / мм3 было 12 дней и до извлечения тромбоцитов (> 25 000 / мм3) было 23 дня.
Исследования выживаемости, сравнивающие пациентов с мобилизованным исследованием с пациентами без мобилизации и с аутологичной исторической группой трансплантации костного мозга, не показали различий в среднем времени выживания.
Аутологичная трансплантация костного мозга7
После исследования фазы I / II в диапазоне доз у пациентов, перенесших аутологичный BMT для лимфоидных злокачественных новообразований8, 9 было проведено три одноцентровых рандомизированных, плацебо-контролируемых и двойных слепых исследования для оценки безопасности и эффективности LEUKINE для содействия гемопоэтическому восстановлению после аутологичного BMT. Всего в этих трех исследованиях было зарегистрировано 128 пациентов (65 LEUKINE, 63 плацебо). У большинства пациентов было лимфоидное злокачественное новообразования (87 НХЛ, 17 ALL), у 23 пациентов была болезнь Ходжкина, а у одного пациента был острый миелобластический лейкоз (ОМЛ). У 72 пациентов с НХЛ или ВСЕМ урожай костного мозга был очищен до хранения одним из нескольких моноклональных антител. Для этого не использовался химический агент in vitro лечение костного мозга. Препаративные схемы в трех исследованиях включали циклофосфамид (общая доза 120-150 мг / кг) и общее облучение организма (общая доза 1200-1575 рад). Другие схемы, используемые у пациентов с болезнью Ходжкина и НХЛ без лучевой терапии, состояли из трех или более из следующих в комбинации (выраженных в виде общей дозы): цитозин арабинозид (400 мг / м2) и кармустин (300 мг / м2), циклофосфамид (140-150 мг / кг), гидроксимочевина (4,5 г / м2) и этопозид (375-450 мг / м2).
По сравнению с плацебо введение LEUKINE в двух исследованиях (n = 44 и 47) значительно улучшило следующие гематологические и клинические конечные точки: время до нейтрофильное приживление, продолжительность госпитализации и заражения или антибактериальное использование. В третьем исследовании (n = 37) была положительная тенденция к более раннему миелоидному приживлению в пользу LEUKINE. Это последнее исследование отличалось от двух других тем, что они зарегистрировали большое количество пациентов с болезнью Ходжкина, которые также получали обширную лучевую и химиотерапию до сбора аутологичного костного мозга. Анализ подгрупп данных всех трех исследований показал, что среднее время приживления пациентов с болезнью Ходжкина, независимо от лечения, было на шесть дней дольше по сравнению с пациентами с НХЛ и ВСЕМ, но общий полезный эффект лечения ЛЕЙКИНОМ был то же самое. В следующем комбинированном анализе трех исследований эти две подгруппы (НХЛ и ВСЕ против. Болезнь Ходжкина) представлены отдельно.
Таблица 3: Аутологичный BMT: комбинированный анализ от
Плацебо-контролируемые клинические испытания реакций у пациентов с НХЛ и ALL
Медианные ценности (дни)
АНК ≥ 500 / мм³ |
АНК ≥ 1000 / мм³ |
Продолжительность из Госпитализация |
Продолжительность из Инфекция |
Продолжительность Антибактериальный Терапия |
|
ЛЕКИН (n = 54) | 18 * † | 24 † | 25 * | 1* | 21 * |
Плацебо (П = 50) | 24 | 32 | 31 | 4 | 25 |
Примечание: один пациент с ОМЛ не был включен. * p <0,05 Уилкоксон или CMH ридит чискваред † с <0,05 Log ранг |
Пациенты с лимфоидной злокачественной опухолью (неходжкинская лимфома и острый лимфобластный лейкоз)
Миелоидная приживка (абсолютное количество нейтрофилов [ANC] ≥500 клеток / мм3) у 54 пациентов, получавших LEUKINE, наблюдалось на 6 дней раньше, чем у 50 пациентов, получавших плацебо (см Таблица 3). Ускоренное миелоидное приживление было связано со значительными клиническими преимуществами. Средняя продолжительность госпитализации была на шесть дней короче для группы LEUKINE, чем для группы плацебо. Медиана продолжительности инфекционных эпизодов (определяется как лихорадка и нейтропения; или две положительные культуры одного и того же организма; или лихорадка> 38 ° C и одна положительная культура крови; или клинические признаки инфекции) было на три дня меньше в группе, получавшей LEUKINE. Средняя продолжительность антибактериального введения в период после трансплантации была на четыре дня короче для пациентов, получавших LEUKINE, чем для пациентов, получавших плацебо. Исследование не смогло обнаружить значительную разницу между группами лечения по частоте рецидивов заболевания через 24 месяца после трансплантации. Как группа, субъекты лейкемии, получающие LEUKINE, получают меньшую выгоду, чем субъекты НХЛ. Тем не менее, как группы лейкемии, так и группы НХЛ, получающие LEUKINE, привиты раньше, чем контрольные.
Пациенты с болезнью Ходжкина
Если пациенты с болезнью Ходжкина анализируются отдельно, отмечается тенденция к более раннему миелоидному приживлению. Пациенты, получавшие LEUKINE, прививались раньше (на пять дней), чем пациенты, получавшие плацебо (р = 0,189, Уилкоксон), но число пациентов было небольшим (n = 22).
Аллогенная трансплантация костного мозга
Для оценки безопасности и эффективности LEUKINE было проведено многоцентровое рандомизированное, плацебо-контролируемое и двойное слепое исследование для содействия гемопоэтическому восстановлению после аллогенного BMT. Всего в исследовании было зарегистрировано 109 пациентов (53 LEUKINE, 56 плацебо). Двадцать три пациента (11 LEUKINE, 12 плацебо) были 18 лет или моложе. Шестьдесят семь пациентов имели миелоидные злокачественные новообразования (33 ОМЛ, 34 ХМЛ), 17 имели лимфоидные злокачественные новообразования (12 ALL, 5 НХЛ), у трех пациентов была болезнь Ходжкина, у шести была множественная миелома, у девяти - миелодиспластическая болезнь, а у семи пациентов - апластическая анемия. У 22 пациентов на одном из семи участков исследования урожай костного мозга был истощен Т-клетками. Препаративные схемы включали циклофосфамид, бусульфан, цитозин арабинозид, этопозид, метотрексат, кортикостероиды и аспарагиназу. Некоторые пациенты также получали полное облучение тела, селезенки или яичка. Первичной профилактикой при трансплантате и образухе (GVHD) были циклоспорин А и кортикостероид.
Ускоренное миелоидное приживление было связано со значительными лабораторными и клиническими преимуществами. По сравнению с плацебо, введение LEUKINE значительно улучшилось следующим образом: время до приживления нейтрофилов, продолжительность госпитализации, количество пациентов с бактериемией и общая частота заражения (см Таблица 4).
Таблица 4: Аллогенный BMT: анализ данных с плацебо-контролируемого
Медианные значения клинического испытания (дни или количество пациентов)
АНК ≥ 500 / мм³ |
АНК ≥ 1000 / мм³ |
Количество из Пациенты с Инфекции |
Количество пациентов с бактериемией | Дни госпитализации | |
ЛЕКИН (n = 53) | 13 * | 14 * | 30 * | 9† | 25 * |
Плацебо (П = 56) | 17 | 19 | 42 | 19 | 26 |
* p <0,05 обобщенный тест Уилкоксона † с <0,05 простой тест на цискваре |
Среднее время до миелоидного приживления (ANC ≥ 500 клеток / мм3) у 53 пациентов, получавших LEUKINE, было на 4 четырех дня меньше, чем у 56 пациентов, получавших плацебо (см Таблица 4). Число пациентов с бактериемией и инфекцией было значительно ниже в группе LEUKINE по сравнению с группой плацебо (9/53 против 19/56 и 30/53 против 42/56 соответственно). Было несколько вторичных лабораторных и клинических конечных точек. Из них только частота тяжелого (степень 3/4) мукозита была значительно улучшена в группе LEUKINE (4/53) по сравнению с группой плацебо (16/56) при р <0,05.
Пациенты, получавшие LEUKINE, также имели более короткую среднюю продолжительность инфузий антибиотиков после трансплантации IV и более короткое среднее количество дней до последнего переливания тромбоцитов и эритроцитов по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, но ни одно из этих различий не достигло статистической значимости.
Ошибка трансплантации костного мозга или задержка прививки
Исторически контролируемое исследование было проведено у пациентов, испытывающих недостаточность трансплантата после аллогенного или аутологичного BMT, чтобы определить, улучшило ли LEUKINE выживаемость после неудачи BMT.
Три категории пациентов имели право на это исследование:
- пациенты с задержкой приживления (ANC ≤ 100 клеток / мм3 на 28 день пост- трансплантация);
- пациенты с задержкой приживления (ANC ≤ 100 клеток / мм3 на 21 день пост- трансплантация) и у кого были доказательства активной инфекции; а также
- Пациенты, которые потеряли трансплантат костного мозга после преходящего приживления (проявляются среднее значение ANC ≥ 500 клеток / мм3 в течение как минимум одной недели с последующей потерей приживление с АНК <500 клеток / мм3 в течение как минимум одной недели после 21 дня трансплантация).
В общей сложности 140 подходящих пациентов из 35 учреждений прошли лечение с помощью LEUKINE и были оценены по сравнению с 103 историческими контрольными пациентами из одного учреждения. Сто шестьдесят три пациента имели лимфоидный или миелоидный лейкоз, у 24 пациентов была неходжкинская лимфома, у 19 пациентов была болезнь Ходжкина, а у 37 пациентов были другие заболевания, такие как апластическая анемия, миелодисплазия или негематологическая злокачественная опухоль. Большинство пациентов (223 из 243) получали предварительную химиотерапию с лучевой терапией или без нее и / или иммунотерапию до подготовки к трансплантации.
Стодневная выживаемость была улучшена в пользу пациентов, получавших LEUKINE после недостаточности трансплантата после аутологичной или аллогенной BMT. Кроме того, медиана выживаемости была улучшена более чем в два раза. Медиана выживаемости пациентов, получавших LEUKINE после аутологичной недостаточности, составила 474 дня против 161 дня для исторических пациентов. Точно так же после аллогенной недостаточности медиана выживаемости составила 97 дней при лечении LEUKINE и 35 дней для исторического контроля. Улучшение выживаемости было лучше у пациентов с меньшим количеством ослабленных органов.
Оценка MOF - это простая клиническая и лабораторная оценка семи основных систем органов: сердечно-сосудистой, дыхательной, желудочно-кишечной, гематологической, почечной, печеночной и неврологической.10 Оценка оценки MOF рекомендуется в качестве дополнительного метода определения необходимости начать лечение с LEUKINE у пациентов с недостаточностью трансплантата или задержкой при прививке после аутологичного или аллогенного BMT (см Таблица 5).
Таблица 5: Медиана выживаемости при множественной недостаточности органов
(MOF) Категория Медиана Выживание (дни)
MOF ≤ 2 Органы | MOF ≥ 2 Органы | MOF (Композит обеих групп) | |
Аутологичный BMT | |||
LEUKINE | 474 (n = 58) | 78,5 (n = 10) | 474 (n = 68) |
Исторический | 165 (n = 14) | 39 (n = 3) | 161 (n = 17) |
Аллогенный BMT | |||
LEUKINE | 174 (n = 50) | 27 (n = 22) | 97 (n = 72) |
Исторический | 52,5 (n = 60) | 15,5 (n = 26) | 35 (n = 86) |
Факторы, которые способствуют выживанию
Вероятность выживания была относительно выше для пациентов с любой из следующих характеристик: аутологичный отказ BMT или задержка при прививке, исключение общего облучения тела из подготовительного режима, нелейкемическое злокачественное новообразования или оценка MOF ≤ два (ноль, один или две дисфункциональные системы органов). Лейкемические субъекты получены меньше пользы, чем у других предметов.
Восстановление нейтрофилов после химиотерапии при остром миелогенном лейкозе
Рекомендуемая доза составляет 250 мкг / м2/ день вводится внутривенно в течение 4-часового периода, начиная примерно с 11-го дня или четырех дней после завершения индукционной химиотерапии, если костный мозг 10-го дня является гипопластическим с <5% бластов. Если необходим второй цикл индукционной химиотерапии, ЛЕКИН следует вводить примерно через четыре дня после завершения химиотерапии, если костный мозг гипопластичен при <5% бластах. ЛЕКИН следует продолжать до АНК> 1500 клеток / мм3 в течение 3 дней подряд или максимум 42 дня. ЛЕКИН следует немедленно прекратить, если происходит лейкозное возобновление роста. Если возникает сильная побочная реакция, дозу можно уменьшить на 50% или временно прекратить до тех пор, пока реакция не уменьшится.
Во избежание потенциальных осложнений чрезмерного лейкоцитоза (WBC> 50000 клеток / мм3 или АНК> 20000 клеток / мм3) CBC с дифференциалом рекомендуется дважды в неделю во время терапии LEUKINE. Лечение LEUKINE следует прервать или уменьшить дозу вдвое, если ANC превышает 20 000 клеток / мм3.
Мобилизация клеток-предшественников периферической крови
Рекомендуемая доза составляет 250 мкг / м2/ день, вводимый IV в течение 24 часов или SC один раз в день. Дозирование должно продолжаться в той же дозе в течение периода сбора PBPC. Оптимальный график сбора PBPC не установлен. В клинических исследованиях сбор PBPC обычно начинался к 5-му дню и выполнялся ежедневно до тех пор, пока не были достигнуты указанные цели протокола (см Клинический опыт, Мобилизация а также Привлечение PBPC). Если WBC> 50000 ячеек / мм3доза LEUKINE должна быть уменьшена на 50%. Если достаточное количество клеток-предшественников не собирается, следует рассмотреть другую мобилизационную терапию.
Пост Периферическая трансплантация клеток-предшественников крови
Рекомендуемая доза составляет 250 мкг / м2/ день, вводимый IV в течение 24 часов или SC один раз в день, начиная сразу после инфузии клеток-предшественников и продолжая до ANC> 1500 клеток / мм3 в течение трех дней подряд достигается.
Восстановление миелоидов после аутологичной или аллогенной трансплантации костного мозга
Рекомендуемая доза составляет 250 мкг / м2/ день, вводимый IV в течение 2-часового периода, начинающегося через два-четыре часа после инфузии костного мозга, и не менее чем через 24 часа после последней дозы химиотерапии или лучевой терапии. Пациенты не должны получать LEUKINE до тех пор, пока ANC после инфузии не станет менее 500 клеток / мм3 ЛЕКИН следует продолжать до АНК> 1500 клеток / мм.3 в течение трех дней подряд достигается. Если возникает сильная побочная реакция, дозу можно уменьшить на 50% или временно прекратить до тех пор, пока реакция не уменьшится. ЛЕКИН следует немедленно прекратить, если появляются взрывные клетки или происходит прогрессирование заболевания.
Во избежание потенциальных осложнений чрезмерного лейкоцитоза (WBC> 50000 клеток / мм3, АНК> 20000 клеток / мм3) CBC с дифференциалом рекомендуется два раза в неделю во время терапии LEUKINE. Лечение LEUKINE следует прервать или уменьшить дозу на 50%, если ANC превышает 20000 клеток / мм3.
Ошибка трансплантации костного мозга или задержка прививки
Рекомендуемая доза составляет 250 мкг / м2/ день в течение 14 дней в виде 2-часовой инфузии IV. Доза может быть повторена после 7 дней перерыва терапии, если не произошло прививки. Если прививки еще не произошло, третий курс 500 мкг / м2/ день в течение 14 дней можно судить после еще 7 выходных дней терапии. Если улучшения еще нет, маловероятно, что дальнейшее повышение дозы будет полезным. Если возникает сильная побочная реакция, дозу можно уменьшить на 50% или временно прекратить до тех пор, пока реакция не уменьшится. ЛЕКИН следует немедленно прекратить, если появляются взрывные клетки или происходит прогрессирование заболевания.
Во избежание потенциальных осложнений чрезмерного лейкоцитоза (WBC> 50000 клеток / мм3, АНК> 20000 клеток / мм3) CBC с дифференциалом рекомендуется два раза в неделю во время терапии LEUKINE. Лечение LEUKINE следует прервать или уменьшить дозу вдвое, если ANC превышает 20 000 клеток / мм3.
Приготовление ЛЕКИНА
- Жидкий LEUKINE формулируется в виде стерильного, консервированного (1,1% бензилового спирта) инъекционного раствора (500 мкг / мл) во флаконе. Лиофилизированный LEUKINE представляет собой стерильный белый порошок без консервантов (250 мкг), который требует восстановления 1 мл стерильной воды для инъекций, USP или 1 мл бактериостатической воды для инъекций, USP .
- Жидкий LEUKINE можно хранить до 20 дней при 2-8 ° C после введения флакона. Откажитесь от любого оставшегося решения через 20 дней.
- Лиофилизированный LEUKINE (250 мкг) следует асептически разводить 1,0 мл разбавителя (см. Ниже). Содержимое флаконов, восстановленных различными разбавителями, не следует смешивать вместе. Стерильная вода для инъекций, USP (без консерванта): Лиофилизированные флаконы LEUKINE не содержат антибактериального консерванта, и поэтому растворы, приготовленные со стерильной водой для инъекций, USP следует вводить как можно скорее и в течение 6 часов после восстановления и / или разбавления для инфузии IV. Флакон не следует повторно вводить или повторно использовать. Не сохраняйте неиспользованную часть для администрации более 6 часов после восстановления. Бактериостатическая вода для инъекций, USP (0,9% бензиловый спирт): Восстановленные растворы, приготовленные с бактериостатической водой для инъекций, USP (0,9% бензиловый спирт) можно хранить до 20 дней при 2-8 ° C перед использованием. Откажитесь от восстановленного раствора через 20 дней. Ранее восстановленные растворы, смешанные со свежевосстановленными растворами, следует вводить в течение 6 часов после смешивания. Препараты, содержащие бензиловый спирт (включая жидкий LEUKINE и лиофилизированный LEUKINE, восстановленный с помощью бактериостатической воды для инъекций), не должны использоваться у новорожденных (Видеть ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).
- Во время восстановления лиофилизированного LEUKINE разбавитель должен быть направлен на сторону флакона, а содержимое осторожно кружится, чтобы избежать пенообразования во время растворения. Избегайте чрезмерного или энергичного возбуждения; не трясти.
- ЛЕКИН следует использовать для инъекций СК без дальнейшего разбавления. Разведение для внутривенной инфузии следует проводить при 0,9% инъекции хлорида натрия, USP. Если конечная концентрация LEUKINE ниже 10 мкг / мл, Albumin (Человек) при конечной концентрации 0,1% следует добавлять в физиологический раствор до добавления LEUKINE для предотвращения адсорбции компонентов системы доставки лекарств. Чтобы получить конечную концентрацию 0,1% альбумина (человека), добавьте 1 мг альбумина (человека) на 1 мл 0,9% инъекции хлорида натрия, USP (например,., используйте 1 мл 5% альбумина [человека] в 50 мл 0,9% инъекции хлорида натрия, USP).
- Линейный мембранный фильтр НЕ следует использовать для внутривенного вливания LEUKINE
- Храните жидкие растворы LEUKINE и восстановленные лиофилизированные растворы LEUKINE в холодильнике при 2–8 ° C (36–46 ° F); НЕ ЗАМОРАЖИВАТЬ .
- При отсутствии информации о совместимости и стабильности никакие другие лекарства не должны добавляться в инфузионные растворы, содержащие LEUKINE. Используйте только 0,9% для инъекций хлорида натрия, USP для приготовления инфузионных растворов IV.
- Асептическая техника должна использоваться при приготовлении всех растворов LEUKINE. Чтобы обеспечить правильную концентрацию после восстановления, следует соблюдать осторожность, чтобы удалить пузырьки воздуха из ступицы иглы шприца, используемого для приготовления разбавителя. Парентеральные лекарственные средства должны проверяться визуально на предмет твердых частиц и обесцвечивания до администрации. Если присутствуют твердые частицы или раствор обесцвечен, флакон не следует использовать.
ЛЕКИН противопоказан:
- у пациентов с чрезмерными лейкозными миелоидными бластами в костном мозге или периферических кровь (≥ 10%);
- у пациентов с известной гиперчувствительностью к GM-CSF, дрожжевым продуктам или любым другим компонент продукта
- для одновременного применения с химиотерапией и лучевой терапией.
Из-за потенциальной чувствительности быстро делящихся гемопоэтических клеток-предшественников, LEUKINE не следует вводить одновременно с цитотоксической химиотерапией или лучевой терапией или в течение 24 часов до или после химиотерапии или лучевой терапии. В одном контролируемом исследовании, пациенты с мелкоклеточным раком легкого получали LEUKINE и одновременную грудную лучевую терапию и химиотерапию или идентичную лучевую терапию и химиотерапию без LEUKINE. Пациенты, рандомизированные в LEUKINE, имели значительно более высокую частоту нежелательных явлений, включая более высокую смертность и более высокую частоту инфекций 3 и 4 степени и тромбоцитопении 3 и 4 степени.11
ССЫЛКИ
11. Bunn P, Crowley J, Kelly K и др. Химиотерапия с гранулоцитемакрофагом или без него, стимулирующий колонию, фактор при лечении мелкоклеточного рака легких с ограниченной стадией: проспективное рандомизированное исследование III фазы в группе онкологии на юго-западе. JCO 1995; 13 (7): 1632-1641.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Детская использования
Бензиловый спирт является составной частью жидкого LEUKINE и бактериостатической воды для разбавителя инъекций. Сообщалось, что бензиловый спирт связан с фатальным «синдромом зажима» у недоношенных детей. Жидкие растворы, содержащие бензиловый спирт (включая жидкий LEUKINE) или лиофилизированный LEUKINE, восстановленный с помощью бактериостатической воды для инъекций, USP (0,9% бензиловый спирт) не следует вводить новорожденным (Видеть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ а также ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ).
Сохранение жидкости
Отек, синдром капиллярной утечки, плевральный и / или перикардиальный выпот были зарегистрированы у пациентов после введения LEUKINE. У 156 пациентов, включенных в плацебо-контролируемые исследования с использованием LEUKINE в дозе 250 мкг / м2/ день с помощью 2-часовой инфузии IV, сообщенные случаи задержки жидкости (LEUKINE vs. плацебо) были следующие: периферический отек, 11% против. 7%; плевральный выпот, 1% против. 0%; и перикардиальный выпот, 4% против. 1%. Синдром капиллярной утечки не наблюдался в этом ограниченном количестве исследований; на основании других неконтролируемых исследований и отчетов пользователей продаваемого LEUKINE, заболеваемость оценивается менее чем в 1%. У пациентов с ранее существовавшими плевральными и перикардиальными выпотами введение LEUKINE может усугубить задержку жидкости; однако задержка жидкости, связанная с LEUKINE или усугубленная им, была обратимой после прерывания или снижения дозы LEUKINE с или без диуретической терапии. ЛЕКИН следует использовать с осторожностью у пациентов с ранее существовавшей задержкой жидкости, легочными инфильтратами или застойной сердечной недостаточностью.
Респираторные симптомы
Секвестрация гранулоцитов в легочной циркуляции была задокументирована после инфузии LEUKINE12 и одышка иногда сообщалось у пациентов, получавших LEUKINE. Особое внимание следует уделять респираторным симптомам во время или сразу после инфузии LEUKINE, особенно у пациентов с ранее существовавшим заболеванием легких. У пациентов с одышкой во время введения LEUKINE скорость инфузии должна быть уменьшена вдвое. Если респираторные симптомы ухудшаются, несмотря на снижение скорости инфузии, инфузию следует прекратить. Последующие вливания в IV можно вводить в соответствии со стандартным графиком дозирования с тщательным мониторингом. ЛЕКИН следует назначать с осторожностью пациентам с гипоксией.
Сердечно-сосудистые симптомы
Случайные преходящие наджелудочковые аритмии были зарегистрированы в неконтролируемых исследованиях во время введения LEUKINE, особенно у пациентов с предшествующей историей сердечной аритмии. Однако эти аритмии были обратимыми после прекращения применения LEUKINE. LEUKINE следует использовать с осторожностью у пациентов с ранее существовавшим заболеванием сердца.
Почечная и печеночная дисфункция
У некоторых пациентов с ранее существовавшей почечной или печеночной дисфункцией, включенных в неконтролируемые клинические испытания, введение ЛЕЙКИНА привело к повышению уровня креатинина в сыворотке или билирубина и печеночных ферментов. Снижение дозы или прерывание введения LEUKINE привело к снижению значений предварительной обработки. Однако в контролируемых клинических испытаниях частота почечной и печеночной дисфункции была сопоставимой между LEUKINE (250 мкг / м2/ день по 2-часовой инфузии IV) и пациенты, получавшие плацебо. Мониторинг почечной и печеночной функции у пациентов с почечной или печеночной дисфункцией до начала лечения рекомендуется, по крайней мере, каждые две недели во время введения LEUKINE.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Генеральный
Парентеральное введение рекомбинантных белков должно сопровождаться соответствующими мерами предосторожности в случае возникновения аллергической или неблагоприятной реакции. Сообщалось о серьезных аллергических или анафилактических реакциях. Если возникает какая-либо серьезная аллергическая или анафилактическая реакция, терапию ЛЕЙКИНОМ следует немедленно прекратить и начать соответствующую терапию.
После первого введения LEUKINE в определенном цикле сообщалось о синдроме, характеризующемся респираторным дистрессом, гипоксией, приливом крови, гипотензией, обмороки и / или тахикардией. Эти признаки исчезли при симптоматическом лечении и обычно не повторяются при последующих дозах в том же цикле лечения.
Стимуляция прекурсоров костного мозга с помощью LEUKINE может привести к быстрому увеличению количества лейкоцитов (WBC). Если АНК превышает 20000 ячеек / мм3 или если количество тромбоцитов превышает 500 000 / мм3Администрация LEUKINE должна быть прервана или доза уменьшена вдвое. Решение о снижении дозы или прерывании лечения должно основываться на клиническом состоянии пациента. Чрезмерный анализ крови вернулся к нормальному или исходному уровню в течение трех-семи дней после прекращения терапии LEUKINE. Дважды в неделю следует проводить мониторинг CBC с дифференциалом (включая проверку на наличие взрывных ячеек), чтобы предотвратить развитие чрезмерных показателей.
Потенциал фактора роста
ЛЕКИН является фактором роста, который в первую очередь стимулирует нормальные миелоидные предшественники. Однако нельзя исключать возможность того, что LEUKINE может выступать в качестве фактора роста для любого типа опухоли, особенно миелоидных злокачественных новообразований. Из-за возможности потенцирования роста опухоли следует соблюдать осторожность при использовании этого препарата при любом злокачественном новообразовании с миелоидными характеристиками.
Если во время лечения LEUKINE будет обнаружено прогрессирование заболевания, терапию LEUKINE следует прекратить.
ЛЕКИН вводили пациентам с миелодиспластическими синдромами (МДС) в неконтролируемых исследованиях без признаков увеличения частоты рецидивов.13, 14, 15 Контролируемые исследования не проводились у пациентов с MDS
Использование у пациентов, получающих очищенную костную борозду
ЛЕКИН эффективен в ускорении миелоидного выздоровления у пациентов, получающих костный мозг, очищенный моноклональными антителами против В-лимфоцитов. Данные, полученные из неконтролируемых исследований, предполагают, что если in vitro продувка костного мозга химическими агентами вызывает значительное уменьшение количества отзывчивых гемопоэтических предшественников, пациент может не реагировать на ЛЕЙКИН. Когда процесс очистки костного мозга сохраняет достаточное количество прародителей (> 1,2 х 104/ кг), сообщалось о благотворном влиянии LEUKINE на миелоидную приживку.16
Использование у пациентов, ранее подвергшихся интенсивной химиотерапии / лучевой терапии
У пациентов, которые до аутологичного BMT получали обширную лучевую терапию к гемопоэтическим участкам для лечения первичного заболевания в области живота или грудной клетки или подвергались воздействию нескольких миелотоксических агентов (алкилирующих агентов, антрациклиновых антибиотиков и антиметаболитов), влияние LEUKINE на миелоидный восстановление может быть ограничено.
Использование у пациентов с злокачественной опухолью LEUKINE-Mobilized PBPC Collection
При использовании LEUKINE для мобилизации PBPC ограничен in vitro данные свидетельствуют о том, что опухолевые клетки могут высвобождаться и повторно сливаться с пациентом в продукте лейкафереза. Эффект реинфузии опухолевых клеток недостаточно изучен, и данные неубедительны.
Иммуногенность
Лечение с помощью LEUKINE может вызвать нейтрализацию антинаркотических антител. Частота антисаргаростим-нейтрализующих антител может быть связана с продолжительностью воздействия LEUKINE. В исследовании пациентов с нормальным количеством нейтрофилов и твердой опухолью в полном ответе (неутвержденное использование) лечится с помощью LEUKINE до 12 месяцев, У 41% из 41 оцениваемых пациентов развились антисаргаростим-нейтрализующие антитела, и миелостимулирующий эффект ЛЕЙКИНА не был подтвержден к 155 дню, что было оценено по количеству лейкоцитов. Используйте LEUKINE на максимально короткий срок.
Лабораторный мониторинг
LEUKINE может вызывать переменное увеличение количества WBC и / или тромбоцитов. Во избежание потенциальных осложнений чрезмерного лейкоцитоза (WBC> 50000 клеток / мм3; АНК> 20000 клеток / мм3), CBC рекомендуется два раза в неделю во время терапии LEUKINE. Мониторинг почечной и печеночной функции у пациентов с почечной или печеночной дисфункцией до начала лечения рекомендуется, по крайней мере, раз в две недели во время введения LEUKINE. Масса тела и состояние гидратации должны тщательно контролироваться во время введения LEUKINE.
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Исследования на животных не проводились с LEUKINE для оценки канцерогенного потенциала или влияния на фертильность.
Беременность (категория C)
Исследования репродукции животных не проводились с LEUKINE. Неизвестно, может ли LEUKINE причинить вред плоду при введении беременной женщине или повлиять на репродуктивную способность. ЛЕКИН следует давать беременной женщине только при необходимости.
Сестринские матери
Неизвестно, из организма ли ЛЕКИН в материнском молоке. Поскольку многие лекарства выделяются с грудным молоком, ЛЕКИН следует вводить кормящей женщине только при необходимости.
Детская использования
Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не были установлены; однако имеющиеся данные о безопасности указывают на то, что LEUKINE не проявляет большей токсичности педиатрические пациенты, чем у взрослых. В общей сложности 124 педиатрических субъекта в возрасте от 4 месяцев до 18 лет были пролечены с LEUKINE в клинических испытаниях в дозах от 60 до 1000 мкг / м2/ день внутривенно и 4-1500 мкг / м2/ день подкожно. У 53 педиатрических пациентов, включенных в контролируемые исследования в дозе 250 мкг / м2/ день по 2-часовой инфузии IV, тип и частота нежелательных явлений были сопоставимы с зарегистрированными для взрослого населения. Жидкие растворы, содержащие бензиловый спирт (включая жидкий LEUKINE) или лиофилизированный LEUKINE, восстановленный с помощью бактериостатической воды для инъекций, USP (0,9% бензиловый спирт) не следует вводить новорожденным (Видеть ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).
Гериатрическое использование
В клинических испытаниях опыт у пожилых пациентов (возраст ≥65 лет) ограничивался острым исследование миелогенного лейкоза (ОМЛ). Из 52 пациентов, получавших LEUKINE в этом рандомизированном исследовании, 22 пациента были в возрасте 65-70 лет и 30 пациентов были в возрасте 55-64 лет. Количество пациентов с плацебо в каждой возрастной группе составляло 13 и 33 пациента соответственно. Это не была адекватная база данных, из которой можно было бы надежно определить различия в конечных точках эффективности или оценки безопасности, и это клиническое исследование не было предназначено для оценки различий между этими двумя возрастными группами. Был проведен анализ общих тенденций в области безопасности и эффективности, который продемонстрировал аналогичные закономерности для пожилых (65-70 лет) и более молодых пациентов (55-64 года). Нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей.
ССЫЛКИ
12. Herrmann F, Schulz G, Lindemann A, и соавт Гравилоцитемакрофажный колониестимулирующий фактор, выраженный дрожжами, у больных раком: клиническое исследование Ib фазы. В Behring Institute Research Communications, Колония стимулирующих факторов-CSF. Международный симпозиум, Гармиш-Партенкирхен, Западная Германия. 1988; 83: 107-118.
13. Эстей Э.Х., Диксон Д., Кантарджян Х и соавт. Лечение слабопрогноза, недавно диагностированного острого миелоидного лейкоза с помощью Ara-C и рекомбинантного человеческого гранулоцитемакрофагового колониестимулирующего фактора. Кровь 1990 года; 75 (9): 1766-1769.
14. Vadhan-Raj S, Keating M, LeMaistre A, и соавт. Эффекты рекомбинантного человеческого гранулоцитарно-макрофагового колониестимулирующего фактора у пациентов с миелодиспластическими синдромами. NEJM 1987; 317: 1545-1552.
15. Buchner T, Hiddemann W, Koenigsmann M, et al. Рекомбинантный фактор, стимулирующий колонию гранулоцитемакрофагов человека после химиотерапии у пациентов с острым миелоидным лейкозом в более высоком возрасте или после рецидива. Кровь 1991; 78 (5): 1190-1197.
16. Blazar BR, Kersey JH, McGlave PB, и соавт. In vivo введение рекомбинантного человеческого гранулоцита / макрофагового колониестимулирующего фактора у пациентов с острым лимфобластным лейкозом, получающих очищенные аутотрансплантаты. Кровь 1989 года; 73 (3): 849-857.
БОКОВЫЕ ЭФФЕКТЫ
Аутологичная и аллогенная трансплантация костного мозга
ЛЕКИН, как правило, хорошо переносится. В трех плацебо-контролируемых исследованиях, включающих в общей сложности 156 пациентов после аутологичной BMT или трансплантации клеток-предшественников периферической крови, события, о которых сообщалось, по меньшей мере, у 10% пациентов, получавших IV LEUKINE или плацебо, были такими, как сообщалось в Таблица 6.
Таблица 6: Процент пациентов AuBMT, сообщивших о событиях
События по системе тела | ЛЕКИН (n = 79) | Плацебо (П = 77) |
События по системе тела | ЛЕКИН (n = 79) | Плацебо (П = 77) |
Тело, генерал | Метаболическое, пищевое расстройство | ||||
Лихорадка | 95 | 96 | Отек | 34 | 35 |
Расстройство слизистой оболочки | 75 | 78 | Периферический отек | 11 | 7 |
Астения | 66 | 51 | Дыхательная система | ||
Недомогание | 57 | 51 | Одышка | 28 | 31 |
Сепсис | 11 | 14 | Расстройство легких | 20 | 23 |
Пищеварительная система | Гемическая и лимфатическая система | ||||
Тошнота | 90 | 96 | Дискразия крови | 25 | 27 |
Диарея | 89 | 82 | Сердечно-сосудистая система | ||
Рвота | 85 | 90 | Кровотечение | 23 | 30 |
Анорексия | 54 | 58 | Урогенитальная система | ||
Расстройство желудочно-кишечного тракта | 37 | 47 | Расстройство мочевыводящих путей | 14 | 13 |
Г.И. кровоизлияние | 27 | 33 | Функция почек ненормальная | 8 | 10 |
Стоматит | 24 | 29 | Нервная система | ||
Повреждение печени | 13 | 14 | Расстройство ЦНС | 11 | 16 |
Кожа и придатки | |||||
Alopecia | 73 | 74 | |||
Сыпь | 44 | 38 |
Не было обнаружено существенных различий между LEUKINE и пациентами, получавшими плацебо, по типу или частоте лабораторных отклонений, включая почечные и печеночные параметры. У некоторых пациентов с ранее существовавшей почечной или печеночной дисфункцией, включенных в неконтролируемые клинические испытания, введение ЛЕЙКИНА привело к повышению уровня креатинина в сыворотке или билирубина и печеночных ферментов (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ). Кроме того, не было значительной разницы в частоте рецидивов и 24-месячной выживаемости между пациентами, получавшими ЛЕЙКИН и плацебо.
В плацебо-контролируемом исследовании 109 пациентов после аллогенного BMT события, о которых сообщалось, по меньшей мере, у 10% пациентов, получавших IV LEUKINE или плацебо, были такими, как сообщалось в Таблица 7.
Таблица 7: Процент отчетности аллогенных пациентов с БМТ
События
События по системе тела | LEUKINE (П = 53) |
Плацебо (П = 56) |
События по системе тела | ЛЕКИН (n = 53) | Плацебо (П = 56) |
Тело, генерал | Метаболические / диетические расстройства | ||||
Лихорадка | 77 | 80 | Билирубинемия | 30 | 27 |
Боль в животе | 38 | 23 | Гипергликемия | 25 | 23 |
Головная боль | 36 | 36 | Периферический отек | 15 | 21 |
Озноб | 25 | 20 | Повышенный креатинин | 15 | 14 |
Боль | 17 | 36 | Гипомагниемия | 15 | 9 |
Астения | 17 | 20 | Увеличение SGPT | 13 | 16 |
Боль в груди | 15 | 9 | Отек | 13 | 11 |
Боль в спине | 9 | 18 | Увеличенный алк. фосфатаза | 8 | 14 |
Пищеварительная система | Дыхательная система | ||||
Диарея | 81 | 66 | Фарингит | 23 | 13 |
Тошнота | 70 | 66 | Носовое кровотечение | 17 | 16 |
Рвота | 70 | 57 | Одышка | 15 | 14 |
Стоматит | 62 | 63 | Ринит | 11 | 14 |
Анорексия | 51 | 57 | Гемический и лимфатический Система | ||
Диспепсия | 17 | 20 | Тромбоцитопения | 19 | 34 |
Гематемезис | 13 | 7 | Leukopenia | 17 | 29 |
Дисфагия | 11 | 7 | Petechia | 6 | 11 |
Г.И. кровоизлияние | 11 | 5 | Agranulocytosis | 6 | 11 |
Запор | 8 | 11 | Урогенитальная система | ||
Кожа и придатки | Hematuria | 9 | 21 | ||
Сыпь | 70 | 73 | Нервная система | ||
Alopecia | 45 | 45 | Парестезия | 11 | 13 |
Pruritis | 23 | 13 | Бессонница | 11 | 9 |
Скелетно-мышечная система | Тревога | 11 | 2 | ||
Боль в костях | 21 | 5 | Лабораторные аномалии * | ||
Arthralgia | 11 | 4 | Высокая глюкоза | 41 | 49 |
Особые чувства | Низкий альбумин | 27 | 36 | ||
Кровоизлияние в глаза | 11 | 0 | Высокая булочка | 23 | 17 |
Сердечно-сосудистая система | Низкий уровень кальция | 2 | 7 | ||
Гипертония | 34 | 32 | Высокий уровень холестерина | 17 | 8 |
Тахикардия | 11 | 9 | |||
* Только лабораторные отклонения 3 и 4 классов. Знаменатели могут отличаться из-за отсутствия лабораторных измерений |
Не было никаких существенных различий в частоте или степени тяжести GVHD, частоте рецидивов и выживаемости между пациентами, получавшими LEUKINE и плацебо. Неблагоприятные события, наблюдаемые у пациентов, получавших LEUKINE в исторически контролируемом исследовании недостаточности BMT, были аналогичны тем, которые были зарегистрированы в плацебо-контролируемых исследованиях. Кроме того, головная боль (26%), выпот в перикарде (25%), артралгия (21%) и миалгия (18%) также были зарегистрированы у пациентов, получавших LEUKINE в исследовании недостаточности трансплантата.
В неконтролируемых исследованиях фазы I / II с LEUKINE у 215 пациентов наиболее частыми побочными эффектами были лихорадка, астения, головная боль, боль в костях, озноб и миалгия. Эти системные события, как правило, были легкими или умеренными и обычно предотвращались или изменялись при введении анальгетиков и жаропонижающих средств, таких как ацетаминофен. В этих неконтролируемых исследованиях сообщалось о других нечастых событиях: одышка, периферический отек и сыпь.
Сообщения о событиях, происходящих с продаваемым LEUKINE, включают аритмию, обмороки, эозинофилию, головокружение, гипотензию, реакции в месте инъекции, боль (включая боль в животе, спине, груди и суставах), тахикардию, тромбоз и преходящие нарушения функции печени.
У пациентов с ранее существовавшим отеком, синдромом капиллярной утечки, плевральным и / или перикардиальным выпотом введение LEUKINE может усугубить задержку жидкости (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ). Масса тела и состояние гидратации должны тщательно контролироваться во время введения LEUKINE.
Неблагоприятные события, наблюдаемые у педиатрических пациентов в контролируемых исследованиях, были сопоставимы с наблюдаемыми у взрослых пациентов.
Острый миелогенный лейкоз
Неблагоприятные события, о которых сообщалось, по крайней мере, у 10% пациентов, получавших ЛЕЙКИН или плацебо, были такими, как сообщалось в Таблица 8.
Таблица 8: Процент пациентов с ОМЛ, сообщающих о событиях
События по системе тела | LEUKINE (П = 52) |
Плацебо (П = 47) |
События по системе тела | LEUKINE (П = 52) |
Плацебо (П = 47) |
Тело, генерал | Метаболическое / диетическое расстройство | ||||
Лихорадка (без инфекции) | 81 | 74 | Метаболический | 58 | 49 |
Инфекция | 65 | 68 | Отек | 25 | 23 |
Потеря веса | 37 | 28 | Дыхательная система | ||
Увеличение веса | 8 | 21 | Легочный | 48 | 64 |
Озноб | 19 | 26 | Гемическая и лимфатическая система | ||
Аллергия | 12 | 15 | Коагуляция | 19 | 21 |
Поты | 6 | 13 | Сердечно-сосудистая система | ||
Пищеварительная система | Кровотечение | 29 | 43 | ||
Тошнота | 58 | 55 | Гипертония | 25 | 32 |
Печень | 77 | 83 | Сердечный | 23 | 32 |
Диарея | 52 | 53 | Гипотония | 13 | 26 |
Рвота | 46 | 34 | Урогенитальная система | ||
Стоматит | 42 | 43 | GU | 50 | 57 |
Анорексия | 13 | 11 | Нервная система | ||
Вздутие живота | 4 | 13 | Нейроклинический | 42 | 53 |
Кожа и Добавки | Нейромотор | 25 | 26 | ||
Кожа | 77 | 45 | Нейропсих | 15 | 26 |
Alopecia | 37 | 51 | Нейросенсорный | 6 | 11 |
Почти все пациенты сообщили о лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Частота и тип нежелательных явлений, наблюдаемых после индукции, были одинаковыми в группах LEUKINE и плацебо. Единственной значительной разницей в показателях этих нежелательных явлений было увеличение связанных с кожей событий в группе LEUKINE (р = 0,002). Никаких существенных различий не наблюдалось в лабораторных результатах, почечной или печеночной токсичности. Никаких существенных различий между пациентами, получавшими LEUKINE и плацебо, не наблюдалось при нежелательных явлениях после консолидации. Не было значительной разницы в частоте ответов или частоте рецидивов.
В исторически контролируемом исследовании 86 пациентов с острым миелогенным лейкозом (ОМЛ) группа, получавшая ЛЕЙКИН, продемонстрировала повышенную частоту увеличения веса (р = 0,007), низкие сывороточные белки и длительное протромбиновое время (р = 0,02) по сравнению с контрольная группа. У двух пациентов, получавших LEUKINE, наблюдалось постепенное увеличение циркулирующих моноцитов и промоноцитов и бластов в костном мозге, которые полностью изменились, когда LEUKINE был прекращен. Историческая контрольная группа показала повышенную частоту сердечных событий (р = 0,018), нарушений функции печени (р = 0,008) и нейрокортических геморрагических событий (р = 0,025).15
Иммуногенность
Как и у всех терапевтических белков, существует потенциал иммуногенности с помощью LEUKINE. Обнаружение образования антител сильно зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, на наблюдаемую частоту позитивности антител в анализе могут влиять несколько факторов, включая методологию анализа, обработку образца, сроки сбора образца, продолжительность лечения, сопутствующие лекарства и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты антител к сарграмостиму в исследованиях, описанных ниже, с частотой появления антител в других исследованиях или других продуктах может вводить в заблуждение.
У 214 пациентов с различными основными заболеваниями нейтрализующие антисаргаростим антитела были обнаружены у 5 пациентов (2,3%) после получения LEUKINE путем непрерывной инфузии IV (3 пациента) или подкожной инъекции (2 пациента) в течение 28-84 дней в нескольких курсах ( по оценке GMSF-зависимого анализа пролиферации клеточной линии человека). У всех 5 пациентов был нарушен гемопоэз до введения LEUKINE, и, следовательно, влияние развития антител против сарграмостима на нормальный гемопоэз не могло быть оценено.
Исследования антител 75 пациентов с болезнью Крона, с нормальным гемопоэзом и без других иммунодепрессантов, получавших ЛЕЙКИН ежедневно в течение 8 недель подкожной инъекцией, показали, что 1 пациент (1,3%) с обнаруживаемыми нейтрализующими антителами против сарграмостима (по оценке GM-CSF). зависимый анализ клеточной линии человека).
В экспериментальном исследовании использования, где LEUKINE давали в течение длительного периода, 53 пациента с меланомой в полной ремиссии (неутвержденное использование) получали адъювантную терапию с LEUKINE 125 мкг / м2 один раз в день (максимальная доза 250 мкг) с 1 по 14 день каждые 28 дней в течение 1 года. Образцы сыворотки от пациентов, оцененных в день 0, 2 недели, 1 месяц и 5 и / или 12 месяцев были ретроспективно проверены на наличие антител к антиарграмостиму. Из 43 оцениваемых пациентов (имеющих по меньшей мере 3 образца с точками времени после лечения) у 42 (97,7%) развилось антитело, связывающее антисаргаростим, согласно оценке ELISA и подтвержденное с помощью иммунопреципитационного анализа. Из этих 42 пациентов, 41 имел достаточный образец и был дополнительно протестирован: 34 пациента (82,9%) разработаны антисаргаростим нейтрализующие антитела (как определено анализом нейтрализующего антитела на основе клеточной люциферазы) 17 (50%) у этих пациентов не было устойчивого фармакодинамического эффекта LEUKINE к 155 дню, что было оценено по количеству лейкоцитов. Это исследование дало ограниченную оценку влияния образования антител на безопасность и эффективность LEUKINE .
С LEUKINE сообщалось о серьезных аллергических и анафилактоидных реакциях, но частота появления антител у таких пациентов не оценивалась.
НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Взаимодействие между LEUKINE и другими препаратами не было полностью оценено. Препараты, которые могут усиливать миелопролиферативные эффекты LEUKINE, такие как литий и кортикостероиды, следует использовать с осторожностью.
Аутологичная и аллогенная трансплантация костного мозга
ЛЕКИН, как правило, хорошо переносится. В трех плацебо-контролируемых исследованиях, включающих в общей сложности 156 пациентов после аутологичной BMT или трансплантации клеток-предшественников периферической крови, события, о которых сообщалось, по меньшей мере, у 10% пациентов, получавших IV LEUKINE или плацебо, были такими, как сообщалось в Таблица 6.
Таблица 6: Процент пациентов AuBMT, сообщивших о событиях
События по системе тела | ЛЕКИН (n = 79) | Плацебо (П = 77) |
События по системе тела | ЛЕКИН (n = 79) | Плацебо (П = 77) |
Тело, генерал | Метаболическое, пищевое расстройство | ||||
Лихорадка | 95 | 96 | Отек | 34 | 35 |
Расстройство слизистой оболочки | 75 | 78 | Периферический отек | 11 | 7 |
Астения | 66 | 51 | Дыхательная система | ||
Недомогание | 57 | 51 | Одышка | 28 | 31 |
Сепсис | 11 | 14 | Расстройство легких | 20 | 23 |
Пищеварительная система | Гемическая и лимфатическая система | ||||
Тошнота | 90 | 96 | Дискразия крови | 25 | 27 |
Диарея | 89 | 82 | Сердечно-сосудистая система | ||
Рвота | 85 | 90 | Кровотечение | 23 | 30 |
Анорексия | 54 | 58 | Урогенитальная система | ||
Расстройство желудочно-кишечного тракта | 37 | 47 | Расстройство мочевыводящих путей | 14 | 13 |
Г.И. кровоизлияние | 27 | 33 | Функция почек ненормальная | 8 | 10 |
Стоматит | 24 | 29 | Нервная система | ||
Повреждение печени | 13 | 14 | Расстройство ЦНС | 11 | 16 |
Кожа и придатки | |||||
Alopecia | 73 | 74 | |||
Сыпь | 44 | 38 |
Не было обнаружено существенных различий между LEUKINE и пациентами, получавшими плацебо, по типу или частоте лабораторных отклонений, включая почечные и печеночные параметры. У некоторых пациентов с ранее существовавшей почечной или печеночной дисфункцией, включенных в неконтролируемые клинические испытания, введение ЛЕЙКИНА привело к повышению уровня креатинина в сыворотке или билирубина и печеночных ферментов (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ). Кроме того, не было значительной разницы в частоте рецидивов и 24-месячной выживаемости между пациентами, получавшими ЛЕЙКИН и плацебо.
В плацебо-контролируемом исследовании 109 пациентов после аллогенного BMT события, о которых сообщалось, по меньшей мере, у 10% пациентов, получавших IV LEUKINE или плацебо, были такими, как сообщалось в Таблица 7.
Таблица 7: Процент отчетности аллогенных пациентов с БМТ
События
События по системе тела | LEUKINE (П = 53) |
Плацебо (П = 56) |
События по системе тела | ЛЕКИН (n = 53) | Плацебо (П = 56) |
Тело, генерал | Метаболические / диетические расстройства | ||||
Лихорадка | 77 | 80 | Билирубинемия | 30 | 27 |
Боль в животе | 38 | 23 | Гипергликемия | 25 | 23 |
Головная боль | 36 | 36 | Периферический отек | 15 | 21 |
Озноб | 25 | 20 | Повышенный креатинин | 15 | 14 |
Боль | 17 | 36 | Гипомагниемия | 15 | 9 |
Астения | 17 | 20 | Увеличение SGPT | 13 | 16 |
Боль в груди | 15 | 9 | Отек | 13 | 11 |
Боль в спине | 9 | 18 | Увеличенный алк. фосфатаза | 8 | 14 |
Пищеварительная система | Дыхательная система | ||||
Диарея | 81 | 66 | Фарингит | 23 | 13 |
Тошнота | 70 | 66 | Носовое кровотечение | 17 | 16 |
Рвота | 70 | 57 | Одышка | 15 | 14 |
Стоматит | 62 | 63 | Ринит | 11 | 14 |
Анорексия | 51 | 57 | Гемический и лимфатический Система | ||
Диспепсия | 17 | 20 | Тромбоцитопения | 19 | 34 |
Гематемезис | 13 | 7 | Leukopenia | 17 | 29 |
Дисфагия | 11 | 7 | Petechia | 6 | 11 |
Г.И. кровоизлияние | 11 | 5 | Agranulocytosis | 6 | 11 |
Запор | 8 | 11 | Урогенитальная система | ||
Кожа и придатки | Hematuria | 9 | 21 | ||
Сыпь | 70 | 73 | Нервная система | ||
Alopecia | 45 | 45 | Парестезия | 11 | 13 |
Pruritis | 23 | 13 | Бессонница | 11 | 9 |
Скелетно-мышечная система | Тревога | 11 | 2 | ||
Боль в костях | 21 | 5 | Лабораторные аномалии * | ||
Arthralgia | 11 | 4 | Высокая глюкоза | 41 | 49 |
Особые чувства | Низкий альбумин | 27 | 36 | ||
Кровоизлияние в глаза | 11 | 0 | Высокая булочка | 23 | 17 |
Сердечно-сосудистая система | Низкий уровень кальция | 2 | 7 | ||
Гипертония | 34 | 32 | Высокий уровень холестерина | 17 | 8 |
Тахикардия | 11 | 9 | |||
* Только лабораторные отклонения 3 и 4 классов. Знаменатели могут отличаться из-за отсутствия лабораторных измерений |
Не было никаких существенных различий в частоте или степени тяжести GVHD, частоте рецидивов и выживаемости между пациентами, получавшими LEUKINE и плацебо. Неблагоприятные события, наблюдаемые у пациентов, получавших LEUKINE в исторически контролируемом исследовании недостаточности BMT, были аналогичны тем, которые были зарегистрированы в плацебо-контролируемых исследованиях. Кроме того, головная боль (26%), выпот в перикарде (25%), артралгия (21%) и миалгия (18%) также были зарегистрированы у пациентов, получавших LEUKINE в исследовании недостаточности трансплантата.
В неконтролируемых исследованиях фазы I / II с LEUKINE у 215 пациентов наиболее частыми побочными эффектами были лихорадка, астения, головная боль, боль в костях, озноб и миалгия. Эти системные события, как правило, были легкими или умеренными и обычно предотвращались или изменялись при введении анальгетиков и жаропонижающих средств, таких как ацетаминофен. В этих неконтролируемых исследованиях сообщалось о других нечастых событиях: одышка, периферический отек и сыпь.
Сообщения о событиях, происходящих с продаваемым LEUKINE, включают аритмию, обмороки, эозинофилию, головокружение, гипотензию, реакции в месте инъекции, боль (включая боль в животе, спине, груди и суставах), тахикардию, тромбоз и преходящие нарушения функции печени.
У пациентов с ранее существовавшим отеком, синдромом капиллярной утечки, плевральным и / или перикардиальным выпотом введение LEUKINE может усугубить задержку жидкости (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ). Масса тела и состояние гидратации должны тщательно контролироваться во время введения LEUKINE.
Неблагоприятные события, наблюдаемые у педиатрических пациентов в контролируемых исследованиях, были сопоставимы с наблюдаемыми у взрослых пациентов.
Острый миелогенный лейкоз
Неблагоприятные события, о которых сообщалось, по крайней мере, у 10% пациентов, получавших ЛЕЙКИН или плацебо, были такими, как сообщалось в Таблица 8.
Таблица 8: Процент пациентов с ОМЛ, сообщающих о событиях
События по системе тела | LEUKINE (П = 52) |
Плацебо (П = 47) |
События по системе тела | LEUKINE (П = 52) |
Плацебо (П = 47) |
Тело, генерал | Метаболическое / диетическое расстройство | ||||
Лихорадка (без инфекции) | 81 | 74 | Метаболический | 58 | 49 |
Инфекция | 65 | 68 | Отек | 25 | 23 |
Потеря веса | 37 | 28 | Дыхательная система | ||
Увеличение веса | 8 | 21 | Легочный | 48 | 64 |
Озноб | 19 | 26 | Гемическая и лимфатическая система | ||
Аллергия | 12 | 15 | Коагуляция | 19 | 21 |
Поты | 6 | 13 | Сердечно-сосудистая система | ||
Пищеварительная система | Кровотечение | 29 | 43 | ||
Тошнота | 58 | 55 | Гипертония | 25 | 32 |
Печень | 77 | 83 | Сердечный | 23 | 32 |
Диарея | 52 | 53 | Гипотония | 13 | 26 |
Рвота | 46 | 34 | Урогенитальная система | ||
Стоматит | 42 | 43 | GU | 50 | 57 |
Анорексия | 13 | 11 | Нервная система | ||
Вздутие живота | 4 | 13 | Нейроклинический | 42 | 53 |
Кожа и Добавки | Нейромотор | 25 | 26 | ||
Кожа | 77 | 45 | Нейропсих | 15 | 26 |
Alopecia | 37 | 51 | Нейросенсорный | 6 | 11 |
Почти все пациенты сообщили о лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Частота и тип нежелательных явлений, наблюдаемых после индукции, были одинаковыми в группах LEUKINE и плацебо. Единственной значительной разницей в показателях этих нежелательных явлений было увеличение связанных с кожей событий в группе LEUKINE (р = 0,002). Никаких существенных различий не наблюдалось в лабораторных результатах, почечной или печеночной токсичности. Никаких существенных различий между пациентами, получавшими LEUKINE и плацебо, не наблюдалось при нежелательных явлениях после консолидации. Не было значительной разницы в частоте ответов или частоте рецидивов.
В исторически контролируемом исследовании 86 пациентов с острым миелогенным лейкозом (ОМЛ) группа, получавшая ЛЕЙКИН, продемонстрировала повышенную частоту увеличения веса (р = 0,007), низкие сывороточные белки и длительное протромбиновое время (р = 0,02) по сравнению с контрольная группа. У двух пациентов, получавших LEUKINE, наблюдалось постепенное увеличение циркулирующих моноцитов и промоноцитов и бластов в костном мозге, которые полностью изменились, когда LEUKINE был прекращен. Историческая контрольная группа показала повышенную частоту сердечных событий (р = 0,018), нарушений функции печени (р = 0,008) и нейрокортических геморрагических событий (р = 0,025).15
Иммуногенность
Как и у всех терапевтических белков, существует потенциал иммуногенности с помощью LEUKINE. Обнаружение образования антител сильно зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, на наблюдаемую частоту позитивности антител в анализе могут влиять несколько факторов, включая методологию анализа, обработку образца, сроки сбора образца, продолжительность лечения, сопутствующие лекарства и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты антител к сарграмостиму в исследованиях, описанных ниже, с частотой появления антител в других исследованиях или других продуктах может вводить в заблуждение.
У 214 пациентов с различными основными заболеваниями нейтрализующие антисаргаростим антитела были обнаружены у 5 пациентов (2,3%) после получения LEUKINE путем непрерывной инфузии IV (3 пациента) или подкожной инъекции (2 пациента) в течение 28-84 дней в нескольких курсах ( по оценке GMSF-зависимого анализа пролиферации клеточной линии человека). У всех 5 пациентов был нарушен гемопоэз до введения LEUKINE, и, следовательно, влияние развития антител против сарграмостима на нормальный гемопоэз не могло быть оценено.
Исследования антител 75 пациентов с болезнью Крона, с нормальным гемопоэзом и без других иммунодепрессантов, получавших ЛЕЙКИН ежедневно в течение 8 недель подкожной инъекцией, показали, что 1 пациент (1,3%) с обнаруживаемыми нейтрализующими антителами против сарграмостима (по оценке GM-CSF). зависимый анализ клеточной линии человека).
В экспериментальном исследовании использования, где LEUKINE давали в течение длительного периода, 53 пациента с меланомой в полной ремиссии (неутвержденное использование) получали адъювантную терапию с LEUKINE 125 мкг / м2 один раз в день (максимальная доза 250 мкг) с 1 по 14 день каждые 28 дней в течение 1 года. Образцы сыворотки от пациентов, оцененных в день 0, 2 недели, 1 месяц и 5 и / или 12 месяцев были ретроспективно проверены на наличие антител к антиарграмостиму. Из 43 оцениваемых пациентов (имеющих по меньшей мере 3 образца с точками времени после лечения) у 42 (97,7%) развилось антитело, связывающее антисаргаростим, согласно оценке ELISA и подтвержденное с помощью иммунопреципитационного анализа. Из этих 42 пациентов, 41 имел достаточный образец и был дополнительно протестирован: 34 пациента (82,9%) разработаны антисаргаростим нейтрализующие антитела (как определено анализом нейтрализующего антитела на основе клеточной люциферазы) 17 (50%) у этих пациентов не было устойчивого фармакодинамического эффекта LEUKINE к 155 дню, что было оценено по количеству лейкоцитов. Это исследование дало ограниченную оценку влияния образования антител на безопасность и эффективность LEUKINE .
С LEUKINE сообщалось о серьезных аллергических и анафилактоидных реакциях, но частота появления антител у таких пациентов не оценивалась.
Максимальное количество LEUKINE, которое можно безопасно вводить в одной или нескольких дозах, не определено. Дозы до 100 мкг / кг / день (4000 мкг / м2/ день или в 16 раз выше рекомендуемой дозы) вводили четырем пациентам в неконтролируемом клиническом исследовании I фазы путем непрерывной инфузии в течение 7-18 дней. Увеличение WBC до 200 000 ячеек / мм3 были замечены. Неблагоприятными событиями были одышка, недомогание, тошнота, лихорадка, сыпь, синусовая тахикардия, головная боль и озноб. Все эти события были обратимыми после прекращения применения LEUKINE .
В случае передозировки следует прекратить терапию LEUKINE, и пациент должен тщательно контролироваться на предмет увеличения WBC и респираторных симптомов.
Чтобы сообщить об УСПЕКТИРОВАННОЙ РЕАКЦИИ ПОКРЫТИЯ, свяжитесь с Genzyme Corporation по телефону 1-8884RX-LEUKINE или FDA по телефону 1-800-FDA-1088 или www.fda.gov/medwatch