Состав:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Коваленко Светланой Олеговной Последнее обновление 08.04.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Ленвима показан в комбинации с эверолимусом для лечения взрослых пациентов с прогрессирующей почечно-клеточной карциномой (RCC) после более ранней терапии целевым фактором роста эндотелия сосудов (VEGF).
Лечение с помощью Lenvima должно начинаться и контролироваться медицинским работником, имеющим опыт применения противораковой терапии.
Дозировка
Рекомендуемая суточная доза ленватиниба составляет 18 мг (одна капсула 10 мг и две капсулы 4 мг) один раз в день в сочетании с 5 мг эверолимуса один раз в день. Суточные дозы ленватиниба и, при необходимости, эверолимуса следует модифицировать по мере необходимости в соответствии с планом управления дозотоксичностью.
Если пациент пропускает дозу и не может быть принят в течение 12 часов, эту дозу следует пропустить и принять следующую дозу в обычное время приема.
Лечение должно продолжаться до тех пор, пока оно используется в клинических условиях или до появления неприемлемой токсичности.
Корректировка дозы
Лечение побочных эффектов может потребовать перерыва в дозе, корректировки или прекращения комбинированной терапии. Незначительные или умеренные побочные эффекты (например,. 1 или 2 класс) обычно не оправдывают прерывание в комбинации, если вы не невыносимы для пациента, несмотря на оптимальное лечение.
Тяжелый (например,. 3-й класс) или невыносимые побочные эффекты требуют прерывания комбинации лекарств до тех пор, пока реакция на 0-1 или базовый уровень не улучшится.
Для токсичности, которая, как считается, связана с ленватинибом (см. Таблицу 1), лечение следует возобновить после 0-1 степени или исходного уровня после / степени улучшения побочного эффекта при уменьшенной дозе ленватиниба, как показано в таблице 2.
В случае токсичности, которая, как считается, связана с эверолимусом, лечение следует прервать, уменьшить до альтернативной суточной дозы или прекратить (информацию о конкретных побочных эффектах см. В everolimus SmPC).
Для токсичности, которая, как полагают, связана как с ленватинибом, так и с эверолимусом, ленватиниб следует уменьшить (см. Таблицу 2) до того, как эверолимус будет уменьшен.
Лечение следует прекратить при угрожающих жизни реакциях (например,. класс 4), за исключением лабораторных аномалий, которые классифицируются как не опасные для жизни, и в этом случае вас следует рассматривать как тяжелые реакции (например,. 3 класс).
Типы основаны на Общих терминологических критериях неблагоприятных событий (CTCAE) Национального института рака (NCI).
| Таблица 1 Побочные эффекты, которые требуют изменения дозы ленватиниба | |||
| Побочные эффекты | Тяжелый | Действие | Уменьшите дозу и CV ленватиниб |
| Высокое кровяное давление | Класс 3 (несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию) | Прервать | Растворяется до 0, 1 или 2 градусов. |
| 4 класс | Не дальше | Не возобновляться | |
| Протеинурия | > 2 г / 24 часа | Прервать | Растворяется менее чем за 2 г / 24 часа. |
| Нефротический синдром | ------- | Не дальше | Не возобновляться |
| Почечная недостаточность или почечная недостаточность | Класс 3 | Прервать | Растворяется до 0-1 или базовой линии. |
| 4 класс * | Не дальше | Не возобновляться | |
| Сердечная дисфункция | Класс 3 | Прервать | Растворяется до 0-1 или базовой линии. |
| 4 класс | Не дальше | Не возобновляться | |
| PRES / RPLS | Каждый класс | Прервать | Подумайте о возобновлении в уменьшенной дозе, если вы растворите до 0-1 степени. |
| Гепатотоксичность | Класс 3 | Прервать | Растворяется до 0-1 или базовой линии. |
| 4 класс * | Не дальше | Не возобновляться | |
| Артериальная тромбоэмболия | Каждый класс | Не дальше | Не возобновляться |
| Кровотечение | Класс 3 | Прервать | Растворяется до 0-1 градусов. |
| 4 класс | Не дальше | Не возобновляться | |
| Перфорация желудочно-кишечного тракта или свищ | Класс 3 | Прервать | Растворяется до 0-1 или базовой линии. |
| 4 класс | Не дальше | Не возобновляться | |
| Фистула не-GI | 4 класс | Не дальше | Не возобновляться |
| Расширение интервала QT | > 500 мс | Прервать | <480 мс или базовый уровень растворяется |
| Диарея | Класс 3 | Прервать | Растворяется до 0-1 или базовой линии. |
| 4 класс (несмотря на медицинское управление -) | Не дальше | Не возобновляться | |
| * Лабораторные аномалии 4-го класса, классифицированные как не опасные для жизни, могут рассматриваться как тяжелые реакции (например,. 3 класс) | |||
Таблица 2 Изменения дозы рекомендуемой суточной дозы ленватиниба a
| Уровень дозы | Суточная доза | Количество капсул |
| Рекомендуемая суточная доза | 18 мг перорально один раз в день | Одна капсула 10 мг плюс две капсулы 4 мг |
| Первое снижение дозы | 14 мг перорально один раз в день | Капсула 10 мг плюс капсула 4 мг |
| Снижение второй дозы | 10 мг перорально один раз в день | Капсула 10 мг |
| Снижение третьей дозы | 8 мг перорально один раз в день | Две капсулы по 4 мг |
| a Имеются ограниченные данные для доз ниже 8 мг | ||
Особые группы населения
Нет данных с комбинацией для большинства особых групп населения. Следующая информация основана на клиническом опыте применения одного активного вещества ленватиниба у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы (dtc; см. Lenvima SmPC).
Все пациенты, за исключением пациентов с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью (см. Ниже), должны начать лечение с рекомендуемой дозы 18 мг ленватиниба в дозе 5 мг эверолимуса один раз в день, после чего дозу следует дополнительно корректировать в зависимости от индивидуальной толерантности.
Пациенты с гипертонией
Артериальное давление следует хорошо контролировать перед лечением ленватинибом и регулярно контролировать во время лечения.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Нет данных с комбинацией у пациентов с дисфункцией печени.
Пациенты с почечной недостаточностью
Коррекция начальной дозы из-за почечной функции не требуется у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью.
Пожилое население
Корректировка начальной дозы в зависимости от возраста не требуется.).
Детская популяция
Ленватиниб не следует применять детям младше 2 лет, поскольку в экспериментах на животных выявлены проблемы безопасности. Безопасность и эффективность ленватиниба у детей в возрасте от 2 до <18 лет еще не установлены. Данные недоступны.
Гонка
Корректировка начальной дозы из-за гонки не требуется.).
Масса тела менее 60 кг
Корректировка начальной дозы по массе тела не требуется.).
Пациенты с высоким статусом ECOG
Пациенты с восточной кооперативной онкологической группой 2 или выше были исключены из исследования RCC. Риск пользы у этих пациентов не оценивался.
Способ применения
Ленватиниб предназначен для перорального применения. Капсулы следует принимать с пищей или без нее примерно в одно и то же время каждый день. Капсулы можно проглатывать целиком водой. Медсестры не должны открывать капсулу, чтобы избежать повторного воздействия содержимого капсулы.
Альтернативно, капсулы ленватиниба можно добавлять, не разбивая их и не измельчая их в столовую ложку воды или яблочного сока в небольшом стакане для получения суспензии. Капсулы следует оставлять в жидкости не менее 10 минут и перемешивать не менее 3 минут, чтобы растворить оболочку капсулы. Суспензию следует проглотить. После питья в стакан необходимо добавить одинаковое количество воды или яблочного сока (столбинки) и несколько раз закрутить. Дополнительная жидкость должна быть проглочена.
кормить грудью.
Гипертония
Артериальное давление (BP) следует тщательно контролировать перед лечением ленватинибом, и если известно, что пациенты являются гиперинтенсивными, вы должны принять стабильную дозу терапии снижения артериального давления по крайней мере за 1 неделю до лечения ленватинибом. Раннее обнаружение и эффективное управление высоким кровяным давлением важны для минимизации необходимости разрывов и снижения дозы ленватиниба. Антигипертензивные средства следует начинать, как только подтверждается увеличение АД. АД следует контролировать после 1 недели лечения ленватинибом, затем каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, а затем ежемесячно. Выбор антигипертензивного лечения должен соответствовать клиническим обстоятельствам пациента и следовать обычной медицинской практике. У ранее нормотензивных субъектов следует начинать монотерапию одним из антигипертензивных классов, если наблюдается повышенное АД. У пациентов, которые уже принимают антигипертензивные препараты, доза текущего может быть увеличена или один или несколько агентов другого класса антигипертензивных средств должны быть добавлены. При необходимости управляйте высоким кровяным давлением, как рекомендовано в таблице 3.Таблица 3 Рекомендуемое управление высоким кровяным давлением
| Уровень артериального давления (BP) | Рекомендуемое действие |
| Систолическое АД> 140 мм рт. Ст. До <160 мм рт. Ст. Или диастолическое АД> 90 мм рт. Ст. До <100 мм рт | Продолжайте Lenvatinib и начните антигипертензивную терапию, если это еще не так или Продолжайте ленватиниб и увеличьте дозу текущей антигипертензивной терапии или начните дополнительную антигипертензивную терапию |
| Систолическое АД> 160 мм рт. Ст. Или диастолическое АД> 100 мм рт. Ст. Несмотря на оптимальную терапию снижением артериального давления | 1. Удерживать Ленватиниб Второй. Если систолическое АД - 150 мм рт.ст., диастолическое АД - 95 мм рт.ст. и пациент получили стабильную дозу терапии снижения артериального давления в течение не менее 48 часов, снова примите ленватиниб с уменьшенной дозой |
| Опасные для жизни последствия (Злокачественная гипертензия, неврологический дефицит или гипертонический кризис) | Срочное вмешательство указано. Установите lenvatinib и введите соответствующее медицинское управление. |
Женщины детородного потенциала
Женщины с детородным потенциалом должны использовать высокоэффективную контрацепцию при приеме ленватиниба и через месяц после прекращения лечения. В настоящее время неизвестно, увеличивает ли ленватиниб риск тромбоэмболических осложнений в сочетании с оральными контрацептивами.
Протеинурия
Мочевой белок следует регулярно контролировать. Если обнаружена метрическая протеинурия мочи> 2+, могут потребоваться прерывания дозы, корректировки или прекращение. Ленватиниб следует прекратить в случае нефротического синдрома.Почечная недостаточность и нарушение
основным идентифицированным фактором риска была обезвоживание и / или гиповолемия из-за желудочно-кишечной токсичности. Желудочно-кишечная токсичность должна активно регулироваться для снижения риска развития почечной дисфункции или почечной недостаточности. Следует соблюдать осторожность у пациентов, получающих препараты, которые влияют на систему ренин-ангиотензин-альдостерон, поскольку комбинированное лечение представляет потенциально более высокий риск острой почечной недостаточности. Может потребоваться прерывание дозы, корректировка или прекращение приема.Если у пациентов тяжелая почечная недостаточность, следует скорректировать начальную дозу ленватиниба.
сердечная дисфункция
Пациенты должны быть проверены на наличие клинических симптомов или признаков сердечной компенсации, так как могут потребоваться разрывы дозы, корректировки или прекращение приема.синдром обратимой энцефалопатии (PRES) / синдром обратимой афиоры лейкоэнцефалопатии (RPLS)
PRES - это неврологическое расстройство, которое может быть связано с головной болью, судорогами, вялостью, спутанностью сознания, изменением психической функции, слепотой и другими зрительными или неврологическими расстройствами. Может присутствовать легкая или тяжелая гипертония. Магнитно-резонансная томография необходима для подтверждения диагноза PRES. Должны быть приняты соответствующие меры контроля артериального давления. Пациентам с признаками или симптомами PRES может потребоваться прервать, скорректировать или прекратить дозу.Гепатотоксичность
Побочные эффекты, связанные с печенью, чаще всего отмечаемые у пациентов, получавших ленватиниб, включали увеличение аланинаминотрансферазы, увеличение аспартатаминотрансферазы и увеличение билирубина в крови.) были зарегистрированы у пациентов, получавших ленватиниб. Случаи печеночной недостаточности обычно отмечались у пациентов с прогрессирующими метастазами в печени. Функциональные тесты печени следует контролировать до начала лечения, затем каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, а затем ежемесячно во время лечения. В случае гепатотоксичности могут потребоваться прерывания дозы, корректировки или прекращение приема.
Если у пациентов тяжелая дисфункция печени, следует скорректировать начальную дозу ленватиниба.
Артериальная тромбоэмболия
Ленватиниб не изучался у пациентов с артериальной тромбоэмболией в течение последних 6 месяцев и поэтому должен использоваться с осторожностью у таких пациентов. Решение о лечении должно приниматься на основе оценки пользы / риска отдельного пациента. Ленватиниб следует прекратить после артериального тромботического события.Кровотечение
У пациентов с анапластической карциномой щитовидной железы (УВД) тяжелое и смертельное сонное кровотечение было более распространенным во время постмаркетингового надзора, чем при DTC или других типах опухолей. Степень инвазии опухоли / инфильтрации крупных кровеносных сосудов (например,. Сонная артерия) следует учитывать на предмет потенциального риска сильного кровотечения, связанного с усадкой опухоли / некрозом после терапии ленватинибом. Некоторые случаи кровотечения встречались вторично по отношению к усадке опухоли и образованию свищей, например,. трахео пищевод фистулы. У некоторых пациентов с метастазами в мозг или без них отмечалось фатальное внутричерепное кровотечение. Кровотечение к мозгу, кроме мозга (например,. трахея, внутрибрюшная полость, легкие) также поступало.В случае кровотечения могут потребоваться прерывания дозы, корректировки или прекращение приема.
Желудочно-кишечная перфорация и образование свищей
Желудочно-кишечная перфорация или свищи были зарегистрированы у пациентов, получавших ленватиниб. В большинстве случаев желудочно-кишечные перфорации и свищи возникали у пациентов с такими факторами риска, как предыдущая операция или лучевая терапия. В случае желудочно-кишечной перфорации или свища могут потребоваться прерывания дозы, корректировки или прекращение.
Нежелудочно-кишечный свищ
Пациенты могут иметь повышенный риск развития свищей при лечении ленватинибом. Случаи образования или увеличения свищей, которые влияют на участки тела, отличные от желудка или кишечника, наблюдались в клинических исследованиях и после запуска рынка (например,. трахея, трахео-эзофаг, пищевод, кожа, свищи женских половых путей). Предыдущие операции и лучевая терапия могут быть факторами риска. Ленватиниб не следует начинать у пациентов с фистулой, чтобы избежать порчи, и ленватиниб следует окончательно прекратить у пациентов с пищеводом или трахеобронхиальным трактом и свищами 4 степени ; имеется ограниченная информация об использовании прерывания дозы или уменьшения лечения других событий, в некоторых случаях, Однако, ухудшение было отмечено, и рекомендуется соблюдать осторожность. Ленватиниб может влиять на процесс заживления ран, как и другие активные вещества того же класса.
Расширение интервала QT
Электрокардиограммам следует уделять особое внимание у всех пациентов с врожденным синдромом длительного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмическими средствами и людьми, принимающими лекарства, которые, как известно, продлевают интервал QT, включая антиаритмические средства класса Ia и III. Ленватиниб следует сохранить, если разработано расширение интервала QT более 500 мс. Ленватиниб следует перезапускать в уменьшенной дозе, когда продление QTc разрешается <480 мс или на исходном уровне.Нарушения электролита, такие как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия, повышают риск пролонгации QT; следовательно, электролитаномалии должны контролироваться и исправляться у всех пациентов до начала лечения. Регулярный мониторинг ЭКГ и электролитов (магния, калия и кальция) следует учитывать во время лечения. Уровень кальция в крови следует контролировать не реже одного раза в месяц и заменять кальцием по мере необходимости во время лечения ленватинибом. Доза ленватиниба должна быть прервана или скорректирована по мере необходимости, в зависимости от тяжести, наличия изменений ЭКГ и устойчивости гипокальциемии.
Нарушение подавления гормонов, стимулирующих щитовидную железу / дисфункция щитовидной железы
Функция щитовидной железы должна периодически контролироваться на протяжении всего лечения ленватинибом до и во время начала. Гипотиреоз следует лечить в соответствии с обычной медицинской практикой для поддержания состояния эвтиреоза. уровни гормонов, стимулирующих щитовидную железу (ТТГ), следует регулярно контролировать, а введение гормона щитовидной железы корректировать в соответствии с терапевтической целью пациента для достижения подходящих уровней ТТГ.Диарея
Чтобы предотвратить обезвоживание, следует немедленно начать лечение диареи. Ленватиниб следует прекратить в 4 классе, несмотря на лечение.Особые группы населения
Ограниченные данные доступны для пациентов этнического происхождения, кроме кавказского или азиатского, и для пациентов в возрасте> 75 лет.).
Нет данных об использовании ленватиниба сразу после сорафениба или других методов лечения рака, и может существовать потенциальный риск аддитивной токсичности, если между процедурами не будет подходящего времени вымывания. Минимальное время вымывания в клинических испытаниях составляло 4 недели.
Ленватиниб мало влияет на способность управлять автомобилем и пользоваться машиной из-за нежелательных эффектов, таких как усталость и головокружение. Пациенты, которые испытывают эти симптомы, должны проявлять осторожность при управлении автомобилем или работе с механизмами.
Краткое описание профиля безопасности
Профиль безопасности ленватиниба в сочетании с эверолимусом основан на данных 62 субъектов, так что можно охарактеризовать только общие побочные эффекты у пациентов с РСС. Побочные эффекты, представленные в этом разделе, основаны на комбинированных данных по безопасности 62 пациентов с RCC и 458 пациентов с DTC (см. Lenvima SmPC).
Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты в популяции пациентов с RCC и DTC (это произошло у> 30% пациентов) были диарея (80,6%) Высокое кровяное давление (70,1%)*, Усталость (59,7%) Потеря аппетита (53,7%) Потеря веса (52,6%)*, Рвота (48,4%) тошнота (45,2%) Протеинурия (38,9%)*, стоматит (36,9%)*, Головная боль (35,8%)*, Дисфония (35,6%)*, пальмарно-подошвенный синдром эритродизестезии (СИЗ) ,(34,1%)*, периферический отек (33,9%) и гиперхолестеринемия (30,6%)0,8, Описание выбранных побочных эффектов; частоты звезд происходят от популяции пациентов с постоянным током).
Основными серьезными побочными эффектами были почечная недостаточность и нарушение (11,3%), артериальная тромбоэмболия (3,9%) *, сердечная недостаточность (1,6%), кровоизлияние в мозг (1,6%), внутричерепное опухолевое кровотечение (0,7%) *, PRES / RPLS (0,2%) * и печеночная недостаточность.
В исследовании RCC побочные эффекты привели к снижению дозы у 67,7% пациентов и 18 (29,0%) пациентов, которые прекратили лечение. Наиболее распространенными побочными эффектами (> 5%), которые привели к снижению дозы в группе, получавшей ленватиниб плюс эверолимус, были диарея (21,0%), тромбоцитопения (6,5%) и рвота (6,5%).
Табличный список побочных эффектов для исследований RCC и DTC
Подобные побочные эффекты наблюдались в клинических исследованиях с RCC и DTC. Побочными эффектами, которые чаще встречаются при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией ленватинибом, являются гипотиреоз (включая повышенный гормон, стимулирующий щитовидную железу в крови), гиперхолестеринемия и тяжелая диарея.
Таблица 4 показывает частотные категории побочных эффектов, наблюдаемых в клинических исследованиях для RCC и DTC
Частоты определяются как:
| - Очень часто | (> 1/10) |
| - Общий | (> 1/100 до <1/10) |
| - Редкий | (> 1/1000 - <1/100) |
| - Неизвестно | (не может быть оценено по имеющимся данным) |
Неблагоприятные эффекты показаны в порядке уменьшения тяжести в каждой частотной категории.
Таблица 4 Побочные эффекты, отмеченные у пациентов с клиническими испытаниями
| Системный класс органов (Терминология MedDRA*) | Очень часто | Общие | редкость | Необычный | неизвестно |
| Инфекции и заражение | Инфекция мочевыводящих путей |
| Перинеальный абсцесс |
| |
| Кровь и лимфатические расстройства | Тромбоцитопенияa
| Лимфопенияa | Селезеночный инфаркт |
| |
| Эндокринные нарушения | Гипотиреоз** Кровь, стимулирующая щитовидную железу, увеличилась** |
|
|
| |
| Нарушения обмена веществ и питания | Гипокальциемия Гиперхолестеринемияб **
Гипокалиемия снижение аппетита Вес уменьшен | Обезвоживание гипомагниемияB
|
|
| |
| Психические расстройства | Бессонница |
|
|
| |
| Расстройства нервной системы | Головокружение Головная боль Дисгевсия | Цереброваскулярная авария | Синдром задней обратимой энцефалопатии Monoparese временная ишемическая атака |
| |
| Болезнь сердца |
| Инфаркт миокардас, € Сердечная недостаточность Электрокардиограмма QT расширена Фракция выброса уменьшена | P> | ||
| Сосудистые заболевания | Кровотечениеd, €, € ¡ Гипертонияе, € ¡ Гипотония |
|
|
| |
| Респираторные, грудной и средостения расстройства | Дисфония
| Легочная эмболия€ ,
|
|
| |
| Желудочно-кишечные расстройства | Диарея€ ¡** Желудочно-кишечные и брюшные болиf Рвота Тошнота воспаление полости ртаg оральная больh Запор Диспепсия сухой рот | Анальный свищ Метеоризм Липаза увеличилась Амилаза увеличилась | Панкреатит |
| |
| Гепатобилиарные расстройства |
| аспартатаминотрансфераза увеличилась€ ¡ гипоальбуминемия€ ¡ Аланинаминотрансфераза увеличилась€ ¡ <> Щелочная фосфатаза крови увеличилась Функция печени ненормальная Гамма глутамилтрансфераза увеличилась К Билирубин в крови увеличился € ¡ Холецистит | гепатоцеллюлярное повреждение / гепатит Я | ||
| Расстройства кожи и подкожной клетчатки | Пальмар-подошвенно-эритродизестезия синдром Palmar-Erythem Alopecia | Гиперкератоз |
|
| |
| Заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | Боль в спине Arthralgia Миалгия Боль в конечностях Скелетно-мышечная боль |
|
|
| |
| Почечные и мочевые расстройства | Протеинурия€ ¡ | Почечная недостаточность j, €, € ¡ Почечная недостаточность€ ¡ креатинин в крови повышен Мочевина крови увеличилась |
|
| |
| Общие заболевания и условия места введения | Усталость Астения Отек периферический | Быть нездоровым |
|
Самые высокие клинически исследованные дозы ленватиниба составляли 32 мг и 40 мг в день. Случайные ошибки при приеме лекарств, которые приводили к однократным дозам от 40 до 48 мг, также имели место в клинических исследованиях. Наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами при этих дозах были высокое кровяное давление, тошнота, диарея, усталость, стоматит, протеинурия, головная боль и ухудшение СИЗ. Также были сообщения о передозировке ленватиниба при однократном введении в 6-10 раз выше рекомендуемой суточной дозы. Эти случаи были связаны с побочными эффектами, которые соответствовали хорошо известному профилю безопасности ленватиниба (i)., Почка и сердечная недостаточность) или были без побочных эффектов.
Не существует специфического противоядия от передозировки с ленватинибом. Если есть подозрение на передозировку, ленватиниб следует удерживать и при необходимости рассматривать как поддержку.
Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые препараты, ингибиторы протеинкиназы, код ATC: L01XE29
Механизм действия
Ленватиниб является рецептором тирозинкиназы (RTK) - ингибитор, селективная киназная активность фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) - рецепторы VEGFR1 (FLT1) VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4) подавляет, в дополнение к другим проангиогенным и онкогенным тропинкам, связанным с путями, в том числе фактор роста фибробластов (FGF) - рецепторы FGFR1, Второй, 3 и 4, фактор роста, полученный из тромбоцитов (PDGF) - рецептор PDGFR1 ±, KIT, и рет. Комбинация ленватиниба и эверолимуса показала повышенную антиангиогенную и противоопухолевую активность, о чем свидетельствует снижение пролиферации эндотелиальных клеток человека, образование трубок и VEGF, сигнализирующие in vitro и объем опухоли на моделях ксенотрансплантата мыши, связанных с раком клеток почки человека, больше, чем у любого другого препарата.
Хотя механизм действия (моа) при гипертонии не рассматривается напрямую с помощью ленватиниба, он постулируется для опосредования ингибированием VEGFR2 в сосудистых эндотелиальных клетках. Точно так же, хотя и не исследовано напрямую, MOA постулируется для протеинурии, чтобы опосредоваться понижением регуляции VEGFR1 и VEGFR2 в подоцитах клубочков.
Механизм действия гипотиреоза не был полностью выяснен.
Механизм действия для ухудшения гиперхолестеринемии с комбинацией не был непосредственно исследован и не был полностью выяснен.
Хотя не расследуется напрямую, MOA постулируется на предмет ухудшения диареи при комбинации, чтобы на него повлияло нарушение функции кишечника в связи с MOA для отдельных агентов - ингибирование VEGF / VEGFR и c-KIT ленватинибом в связи с mTOR / NHE3 , быть переданным эверолимусом.
Клиническая эффективность и безопасность
Многоцентровое рандомизированное открытое исследование было проведено для определения безопасности и эффективности ленватиниба, вводимого отдельно или в комбинации с эверолимусом у пациентов с необнаружимо запущенным или метастатическим RCC. Исследование состояло из определения дозы фазы 1b и фазы 2. Фаза 1b включала 11 пациентов, которые получали комбинацию 18 мг ленватиниба плюс 5 мг эверолимуса. Часть фазы 2 включала в себя 153 пациента с нерезектабельным прогрессирующим или метастатическим RCC после 1 предыдущего целевого лечения VEGF. В общей сложности 62 пациента получили комбинацию ленватиниба и эверолимуса в рекомендуемой дозе. Среди прочего, пациенты должны были иметь гистологическое подтверждение преобладающей RCC с четкими клетками, радиологическое свидетельство прогрессирования заболевания в соответствии с критериями оценки реакции в твердых опухолях версия 1.1 (РЕКИСТ 1.1) предыдущая целевая терапия VEGF и Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус исполнения (PS) от 0 или 1.
Пациенты были случайным образом распределены на одну из 3 групп: 18 мг ленватиниба плюс 5 мг эверолимуса, 24 мг ленватиниба или 10 мг эверолимуса в соотношении 1: 1: 1. Пациенты были стратифицированы в соответствии с уровнем гемоглобина (â ‰ ¤13 г / дл против. > 13 г / дл для мужчин и «11,5 г / дл против> 11,5 г / дл для женщин» и скорректированный сывороточный кальций (> 10 мг / дл против. <10 мг / дл). Медиана средней суточной дозы в низкой комбинации на субъекта составляла 13,5 мг ленватиниба (75,0% от предполагаемой дозы 18 мг) и 4,7 мг эверолимуса (93,6% от предполагаемой дозы 5 мг). Конечная доза при мошенничестве с низкой комбинацией составила 18 мг для 29% пациентов, 14 мг для 31% пациентов, 10 мг для 23% пациентов, 8 мг для 16% пациентов и 4 мг для 2% пациентов.
Из 153 случайно назначенных пациентов 73% были мужчинами, средний возраст составлял 61 год, 37% были 65 годами и старше, 7% были 75 годами и старше и 97% были кавказцами. Метастазы присутствовали у 95% пациентов, а не обнаруживаемое прогрессирующее заболевание - у 5%. Все пациенты имели базовый уровень ECOG PS 0 (55%) или 1 (45%) с аналогичным распределением по 3 низким уровням лечения. Мемориальный онкологический центр Слоан Кеттеринг (MSKCC) с низким риском наблюдался у 39% пациентов в группе ленватиниб плюс эверолимус, 44% в группе ленватиниб и 38% в группе эверолимус. Низкий риск международного консорциума баз данных mRCC (IMDC) наблюдался у 20% пациентов в группе lenvatinib plus everolimus, у 23% в группе lenvatinib и у 24% в группе everolimus. Среднее время от постановки диагноза до первой дозы мошенничества составляло 32 месяца в группе ленватиниб плюс эверолимус, 33 месяца в группе ленватиниба и 26 месяцев в группе эверолимус. Все пациенты получали 1 предыдущий ингибитор VEGF; 65% с сунитинибом, 23% с пазопанибом, 4% с тивозанибом, 3% с бевацизумабом и 2% каждый с сорафенибом или акситинибом.
Основной мерой эффективности, основанной на опухолевом ответе, оцененном экспертом, была выживаемость без прогрессирования (PFS) руки lenvatinib plus everolimus по сравнению с рукой everolimus и рукой lenvatinib по сравнению с рукой everolimus. Другие меры эффективности включали общую выживаемость (ОС) и объективный коэффициент ответов (ОРР), оцененный экзаменатором. Оценки опухолей оценивались в соответствии с RECIST 1.1.
Рука ленватиниб плюс эверолимус показала статистически значимое и клинически значимое улучшение PFS по сравнению с низким уровнем эверолимуса (см. Таблицу 5 и Рисунок 1). На основании результатов последующего исследовательского анализа у ограниченного числа пациентов в подгруппе, положительное влияние на PFS наблюдалось независимо, какая предыдущая терапия, нацеленная на VEGF: сунитиниб (Коэффициент опасности [HR] = 0,356 [95%]: 0,188, 0,674] или другие методы лечения (HR = 0,350 [95%]: 0,148, 0,828]. Рука ленватиниба также показала улучшение PFS по сравнению с низким эверолимусом. Общая выживаемость была более продолжительной в руке lenvatinib plus everolimus (см. Таблицу 5 и рисунок 2). Исследование не было предоставлено для анализа ОС.
Эффект лечения комбинации на PFS и ORR также был подкреплен пост-спективной независимой, слепой оценкой сканирования. Рука ленватиниб плюс эверолимус показала статистически значимое и клинически значимое улучшение PFS по сравнению с низким уровнем эверолимуса. Результаты для ORR соответствовали результатам рейтингов следователей: 35, 3% в ленватинибе плюс эверолимус-арм, с полным ответом и 17 частичными ответами; ни один субъект не имел объективного ответа в группе эверолимус (P <0,0001) в пользу руки ленватиниб плюс эверолимус.
| Таблица 5 Эффективность приводит к почечно-клеточному карциноме | |||||
| ленватиниб 18 мг + эверолимус 5 мг (N = 51) | эверолимус 10 мг (N = 50) | ||||
| Выживание без прогрессирования (PFS)a через оценку следователя | |||||
| Медиана PFS в месяцах (95% ДИ) | 14,6 (5,9, 20,1) | 7,4 (5,6, 10,2) | 5,5 (3,5, 7,1) | ||
| Коэффициент опасности (95% ДИ)b ленватиниб + эверолимус против эверолимуса | 0,40 (0,24, 0,67) | - | - | ||
| P Ценность ленватиниб + эверолимус против эверолимуса | 0,0005 | - | - | ||
| выживаемость без прогрессирования (PFS)a Независимый обзор по поста-хоковой ретроспективе | |||||
| Медиана PFS в месяцах (95% ДИ) | 12,8 (7,4, 17,5) | 9,0 (5,6, 10,2) | 5,6 (3,6, 9,3) | ||
| Коэффициент опасности (95% ДИ)b ленватиниб + эверолимус против эверолимуса | 0,45 (0,26, 0,79) | - | - | ||
| P Ценность ленватиниб + эверолимус против эверолимуса | 0,003 | - | - | ||
| Общая выживаемостьc | |||||
| Количество смертей, n (%) | 32 (63) | 34 (65) | 37 (74) | ||
| Медиана ОС в месяцах (95% ДИ) | 25,5 (16,4, 32,1) | 19,1 (13,6, 26,2) | 15,4 (11,8, 20,6) | ||
| Коэффициент опасности (95% ДИ) b ленватиниб + эверолимус против эверолимуса | 0,59 (0,36, 0,97) | - | - | ||
| Объективный уровень ответа n (%) через рейтинг исследователя | |||||
| Полные ответы | 1 (2) | 0 | 0 | ||
| Частичные ответы | 21 (41) | 14 (27) | 3 (6) | ||
| Целевой уровень ответа | 22 (43) | 14 (27) | 3 (6) | ||
| Стабильная болезнь | 21 (41) | 27 (52) | 31 (62) | ||
| Продолжительность ответа, месяцы, медиана (95% ДИ) | 13,0 (3,7, NE) | 7,5 (3,8, NE) | 8,5 (7,5, 9,4) | ||
| Оценка опухоли была основана на критериях рецидива. Дата отсечения данных = 13 июня 2014 г Проценты основаны на общем количестве субъектов в полном анализе в соответствующей группе лечения. CI = доверительный интервал, NE = не оценивается a Точечные оценки основаны на методе Каплана-Мейера, а 95% ДИ основаны на формуле Гринвуда с использованием преобразования журнала. b Стратифицированный коэффициент опасности основан на стратифицированной регрессионной модели Кокса, которая включает обработку в качестве ковариатного фактора и гемоглобина и скорректированный сывороточный кальций в виде слоев. Метод Эфрона использовался для исправления связанных событий. cДата раздела данных = 31. Июль 2015 г | |||||
Рисунок 1: График выживания без прогрессирования Каплана-Мейера
(Оценка следователя)
Рисунок 2: График общего выживания Каплана-Мейера
Детская популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязанности представлять результаты исследований с ленватинибом во всех подгруппах педиатрической популяции при почечно-клеточной карциноме (RCC).
Фармакокинетические параметры ленватиниба были изучены у здоровых взрослых субъектов, взрослых субъектов с дисфункцией печени, почечной недостаточностью и солидными опухолями.
Поглощение
Ленватиниб быстро всасывается после перорального приема с ТМаксимум обычно наблюдается через 1-4 часа после передозировки. Пища не влияет на степень поглощения, но замедляет скорость поглощения. При приеме с пищей здоровым добровольцам пиковые концентрации в плазме задерживаются на 2 часа. Абсолютная биодоступность не была определена у людей; Тем не менее, данные исследования баланса массы показывают, что он составляет порядка 85%.
Распределение
in vitro ленватиниб связан с белками плазмы человека и колеблется от 98% до 99% (0,3 - 30 Î1⁄4 г / мл, мезилат). Это связывание было в основном с альбумином с низким связыванием с Î ± 1-кислотным гликопротеином и Î3-глобулином.
in vitro коэффициент концентрации в плазме крови ленватиниба составлял от 0,589 до 0,608 (0,1-10 Î1⁄4 г / мл, мезилат).
In vitro Исследования показывают, что ленватиниб является субстратом для P-gp и BCRP. Ленватиниб демонстрирует минимальную или нулевую ингибирующую активность по сравнению с P-gp-опосредованной и BCRP-опосредованной транспортной деятельностью. Точно так же индукции экспрессии мРНК P-gp не наблюдалось. Ленватиниб не является субстратом для OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 или BSEP. В цитозоле печени человека ленватиниб не ингибировал альдегидоксидазовую активность.
У пациентов средний видимый объем распределения (Vz / F) первой дозы находился в диапазоне от 50,5 л до 92 л и в целом был постоянным в группах доз от 3,2 до 32 мг. Аналоговый медианный кажущийся объем распределения в устойчивом состоянии (vz / Fss) также был в целом постоянным и варьировался от 43,2 л до 121 л .
Биотрансформация
был in vitro Цитохром P450 3A4 как преобладающая (> 80%) изоформа, которая участвует в опосредованном P450 метаболизме ленватиниба. in vivo Однако данные показали, что пути, не опосредованные P450, способствовали значительной части общего метаболизма ленватиниба. Следовательно in vivo Индукторы и ингибиторы CYP 3A4 оказывают минимальное влияние на воздействие ленватиниба.
В микросомах печени человека деметилированная форма ленватиниба (М2) была идентифицирована как основной метаболит. M2 'и M3', основные метаболиты в фекалиях человека, были от M2 и. ленватиниб, образованный альдегидоксидазой.
В образцах плазмы, собранных до 24 часов после введения, на ленватиниб приходилось 97% радиоактивности в адиохроматограммах плазмы, в то время как на метаболит М2 приходилось еще 2,5%. На основе AUC(0 - инф) сделал ленватиниб 60% или.
Данные исследования баланса / экскреции массы человека показывают, что ленватиниб в основном метаболизируется у людей. Основные метаболические пути у людей были идентифицированы как окисление альдегидоксидазой, деметилирование через CYP3A4, конъюгация глутатиона с элиминацией O-арилгруппы (насыщенность хлорфенилом) и комбинации этих путей с последующими биотрансформациями (например,. Глюкуронидация, гидролиз глутатионного фрагмента, деградация цистеинового фрагмента и внутримолекулярная перегруппировка цистеинилглицинового и цистеинового конъюгатов с последующей димеризацией). Этаin vivo Пути метаболизма согласуются с данными, содержащимися в in vitro - Исследования с биоматериалами человека были предоставлены.
Исследования транспортеров in vitro
Пожалуйста, обратитесь к разделу Распределение.
Ликвидация
Концентрации в плазме снижаются биэкспоненциально в соответствии с CМаксимум Средний конечный экспоненциальный период полураспада ленватиниба составляет приблизительно 28 часов.
После введения меченного радиоактивным изотопом ленватиниба 6 пациентам с твердыми опухолями, около двух третей или. четверть радиоактивной метки в фекалиях или. Урин из организма. Метаболит М3 был преобладающим аналитом в экскрементах (~ 17% от дозы), за которым следовали М2 '(~ 11% от дозы) и М2 (~ 4,4 от дозы).
Линейность / нелинейность
Доза пропорциональности и накопления
Воздействие ленватиниба увеличилось у пациентов с солидными опухолями, которым давали ленватиниб однократно и многократно раз в деньМаксимум и AUC) в прямой пропорции к дозе, вводимой в диапазоне от 3,2 до 32 мг один раз в день.
Ленватиниб указывает на минимальное накопление в устойчивом состоянии. В этой области средний индекс накопления (Rac) составлял от 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг).
Особые группы населения
дисфункция печени
Фармакокинетика ленватиниба после однократного приема 10 мг была обнаружена у 6 субъектов, каждый с легкой и умеренной дисфункцией печени (Child-Pugh A или. Чайлд-Пью Б) осмотрен). Доза 5 мг была исследована у 6 пациентов с тяжелой дисфункцией печени (Чайлд-Пью С)). Восемь здоровых, демографически адаптированных субъектов служили в качестве контроля и получали дозу 10 мг. Средний период полувыведения был сопоставим у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой дисфункцией печени, а также у пациентов с нормальной функцией печени и варьировался от 26 часов до 31 часа. Процент ленватиниба, выделяемого с мочой, был низким во всех когортах (<2,16% по когортам лечения).
Мошенничество с воздействием ленватиниба на основании соответствующих дозам данных auc0 t и AUC0 inf 119%, 107% и 180% от нормального значения у пациентов с легкой, умеренной или средней. тяжелая дисфункция печени.
Почечная недостаточность
Фармакокинетика ленватиниба после однократной дозы 24 мг была исследована у 6 субъектов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью и сравнена с 8 здоровыми, демографически последовательными субъектами. Субъекты терминальной стадии заболевания почек не изучались.
Воздействие ленватиниба Мошенничество на основе данных AUC0-inf 101%, 90% и 122% от нормального значения у пациентов с легкой, умеренной или. тяжелая почечная недостаточность.
Возраст, пол, вес, раса
На основании фармакокинетического анализа популяции пациентов, получавших ленватиниб до 24 мг один раз в день, возраст, пол, вес и раса (японский и другие, кавказский против других) не оказали существенного влияния на клиренс.
Детская популяция
Педиатрические пациенты не были изучены.
В исследованиях токсичности при повторных дозах (до 39 недель) вызвал токсикологические изменения ленватиниба в различных органах и тканях в связи с ожидаемыми фармакологическими эффектами ленватиниба, в том числе гломерулопатия, testicularity, фолликулярная атрезия яичников, желудочно-кишечные изменения, Кость меняется, Изменения в надпочечниках (Крысы и собаки) и артериальный (артериальный фибриноидный некроз, медиа-дегенерация или кровотечение) Поражения у крыс, Собаки и обезьяны Cynomolgus. Повышенные уровни трансаминаз, связанные с признаками гепатотоксичности, также наблюдались у крыс, собак и обезьян. Обратимость токсикологических изменений наблюдалась в конце 4-недельной фазы восстановления у всех исследованных видов животных.
Генотоксичность
Ленватиниб не был генотоксичным.
Исследования канцерогенности с ленватинибом не проводились.
Репродуктивная и развивающая токсичность
Никаких конкретных исследований с ленватинибом на животных не проводилось для оценки воздействия на фертильность. Однако, изменения яичка (гипоцеллюлярность эпителия спермы) и изменения в яичнике (фолликулярная атрезия) наблюдались в исследованиях токсичности при повторных дозах на животных при воздействии от 11 до 15 раз (крыса) или от 0,6 до 7 раз (affe) ожидаемое клиническое воздействие (на основе AUC) при максимально переносимой дозе для человека. Эти результаты были обратимы в конце 4-недельного периода восстановления.
Введение ленватиниба во время органогенеза привело к эмбрионелетальности и тератогенности у крыс (внешние и скелетные нарушения плода) при воздействиях ниже клинического воздействия (на основе AUC) при максимально переносимой дозе для человека и кроликов (внешние, висцеральные или скелетные нарушения плода) на основе тела поверхность; мг / м2 при максимально переносимой дозе для человека. Эти результаты показывают, что ленватиниб обладает тератогенным потенциалом, который, вероятно, связан с фармакологической активностью ленватиниба как антиангиогенного агента.
Ленватиниб и его метаболиты выводятся с крысиным молоком.
исследования токсичности у молодых животных
Смертность была дозозависимой токсичностью у подростков крыс, где дозировка в постнатальный день (PND) 7 или PND21 было начато, и наблюдался при воздействиях, которые были в 125 или 12 раз ниже, чем при воздействии, в котором смертность наблюдалась у взрослых крыс, что указывает на повышение чувствительности к токсичности с уменьшением возраста. Следовательно, смертность может быть связана с осложнениями, связанными с первичными поражениями двенадцатиперстной кишки, которые могут быть вызваны дополнительной токсичностью в незрелых органах-мишенях.
Токсичность ленватиниба была более выраженной у более молодых крыс (доза, начатая с PND7) по сравнению с дозами с PND21 и смертностью, и некоторые токсические эффекты ранее наблюдались у крыс-подростков в дозе 10 мг / кг по сравнению со взрослыми крысами, которые имели такую же дозу. вводили. У подростков крыс также наблюдались замедление роста, вторичная задержка физического развития и поражений, вызванных фармакологическими эффектами (зубья косы, бедренная кость [эпифизная ростовая пластинка], почки, надпочечники и двенадцатиперстная кишка).
Непригодный.
Медсестры не должны открывать капсулу, чтобы избежать повторного воздействия содержимого капсулы.
неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
