Lamilea

Таблетки, покрытые оболочкой Lamilea 100 мг, показаны для лечения хронического гепатита В у взрослых с:

â - компенсированное заболевание печени с признаками активной вирусной репликации, постоянно повышенными уровнями аланинаминотрансферазы в сыворотке (ALT) и гистологическими признаками активного воспаления печени и / или фиброза.).

â € декомпенсированное заболевание печени в сочетании со вторым средством без перекрестной резистентности к Ламилеи.

Ламилея показана для лечения хронического гепатита В у взрослых с:

â - компенсированное заболевание печени с признаками активной вирусной репликации, постоянно повышенными уровнями аланинаминотрансферазы в сыворотке (ALT) и гистологическими признаками активного воспаления печени и / или фиброза. Начало лечения ламивудином следует рассматривать только тогда, когда использование альтернативного противовирусного средства с более высоким генетическим барьером недоступно или нецелесообразно.

â € декомпенсированное заболевание печени в сочетании со вторым средством без перекрестной резистентности к ламивудину.

Терапия таблетками, покрытыми оболочкой Lamilea 100 мг, должна начинаться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита B

Дозировка

Взрослые

Рекомендуемая дозировка таблеток, покрытых оболочкой Lamilea 100 мг, составляет 100 мг один раз в день.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени Ламилею всегда следует использовать в сочетании со вторым агентом, без перекрестной резистентности к Ламиле, для снижения риска резистентности и достижения быстрого подавления вируса.

Продолжительность лечения

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна.

â – a У пациентов с HBeAg-положительным хроническим гепатитом B (CHB) без цирроза, лечение следует проводить не менее 6-12 месяцев после сероконверсии HBeAg (Потеря ДНК HBeAg и HBV с обнаружением HBeAb) подтверждается, ограничить риск вирусологического рецидива, или до сероконверсии HBsAg или потери эффективности. Уровни ALT и HBV ДНК в сыворотке следует регулярно соблюдать после прекращения лечения, чтобы обнаружить любой поздний вирусологический рецидив.

â – a У пациентов с HBeAg-отрицательным CHB (до-ядерным мутантом) без цирроза следует проводить лечение по крайней мере до сероконверсии HB или при наличии признаков потери эффективности. При длительном лечении рекомендуется регулярная переоценка, чтобы подтвердить, что продолжение выбранной терапии остается подходящим для пациента.

â – a У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом печени и у реципиентов печени прекращение лечения не рекомендуется.

Если таблетки, покрытые оболочкой Lamilea 100 мг, прекращаются, пациенты должны периодически проверяться на наличие признаков рецидивирующего гепатита.

Клиническая резистентность

У пациентов с HBeAg-положительным или HBeAg-отрицательным CHB развитие YMDD (тирозин-метионин-аспартат-аспартат) мутанта HBV может привести к снижению терапевтического ответа на Lamilea, что обусловлено повышением ДНК HBV и ALT по сравнению с предыдущим при лечение уровней. Чтобы снизить риск резистентности у пациентов, получающих монотерапию ламилеей, следует рассмотреть возможность модификации лечения, если сывороточная ДНК HBV остается обнаруживаемой в течение или после 24 недель лечения. У пациентов с YMDD-мутантом HBV следует рассмотреть возможность добавления альтернативного агента без перекрестной резистентности к Lamilea.

Для лечения пациентов, которые коинфицированы ВИЧ и в настоящее время получают или планируют получать лечение Ламилеей или комбинацией Ламилеа-зидовудин, доза Ламилеи назначается при ВИЧ-инфекции (обычно 150 мг / два раза в день в сочетании с другими антиретровирусными препаратами). ) следует поддерживать.

Особые группы населения

Почечная недостаточность

Концентрации ламилеи в сыворотке (AUC) повышаются у пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени из-за снижения почечного клиренса. Поэтому дозировку следует уменьшить для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл / мин. Когда требуются дозы ниже 100 мг, следует использовать пероральный раствор Lamilea (см. Таблицу 1 ниже).

Таблица 1: Дозировка Lamilea у пациентов со сниженным почечным клиренсом.

* Пероральный раствор Lamilea, содержащий 5 мг / мл Lamilea.

Данные, имеющиеся у пациентов, подвергающихся прерывистому гемодиализу (в течение менее или равного 4 часам диализа 2-3 раза в неделю), показывают, что после первоначального снижения дозы Lamilea для коррекции клиренса креатинина пациента никаких дополнительных корректировок дозы не требуется во время диализа. ,.

Печеночная недостаточность

Данные, полученные у пациентов с печеночной недостаточностью, в том числе с заболеваниями печени на конечной стадии, ожидающими трансплантации, показывают, что фармакокинетика Lamilea не подвергается значительному воздействию печеночной дисфункции. На основании этих данных коррекция дозы не требуется у пациентов с печеночной недостаточностью, если она не сопровождается почечной недостаточностью.

Пожилые люди

У пожилых пациентов нормальное старение с сопутствующим почечным снижением не оказывает клинически значимого влияния на воздействие ламилеи, за исключением пациентов с клиренсом креатинина <50 мл / мин.

Детская популяция

Безопасность и эффективность таблеток Lamilea 100 мг, покрытых оболочкой, у младенцев, детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены1, но рекомендации по позологии не могут быть сделаны.

Способ применения

Устное использование.

Таблетки, покрытые оболочкой Lamilea 100 мг, можно принимать с пищей или без нее.

Терапия с Lamilea должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита B .

Дозировка

Взрослые

Рекомендуемая дозировка Ламилеи составляет 100 мг один раз в день.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени ламивудин всегда следует использовать в сочетании со вторым средством без перекрестной резистентности к ламивудину, чтобы снизить риск резистентности и добиться быстрого подавления вируса.

Продолжительность лечения

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна.

- У пациентов с HBeAg-положительным хроническим гепатитом B (CHB) без цирроза, лечение следует проводить не менее 6-12 месяцев после сероконверсии HBeAg (Потеря ДНК HBeAg и HBV с обнаружением HBeAb) подтверждается, ограничить риск вирусологического рецидива, или до сероконверсии HBsAg или потери эффективности. Уровни ALT и HBV ДНК в сыворотке следует регулярно соблюдать после прекращения лечения, чтобы обнаружить любой поздний вирусологический рецидив.

- У пациентов с HBeAg-отрицательным CHB (до-ядерным мутантом) без цирроза, лечение следует проводить по крайней мере до сероконверсии HB или при наличии признаков потери эффективности. При длительном лечении рекомендуется регулярная переоценка, чтобы подтвердить, что продолжение выбранной терапии остается подходящим для пациента.

- У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом печени и у реципиентов печени прекращение лечения не рекомендуется.

Если ламивудин прекращается, пациенты должны периодически проверяться на наличие признаков рецидивирующего гепатита.

Клиническая резистентность

У пациентов с HBeAg-положительным или HBeAg-отрицательным CHB развитие YMDD (тирозин-метионин-аспартат-аспартат) мутанта HBV может привести к снижению терапевтического ответа на ламивудин, что обусловлено повышением уровня ДНК HBV и ALT по сравнению с предыдущим уровень лечения. Чтобы снизить риск резистентности у пациентов, получающих монотерапию ламивудином, следует рассмотреть возможность перехода или добавления альтернативного агента без перекрестной резистентности к ламивудину на основе терапевтических рекомендаций, если сывороточная ДНК HBV остается обнаруживаемой в течение или после 24 недель лечения.

Для лечения пациентов, которые коинфицированы ВИЧ и в настоящее время получают или планируют получать лечение ламивудином или комбинацией ламивудин-зидовудин, доза ламивудина, назначаемая для ВИЧ-инфекции (обычно 150 мг / два раза в день в сочетании с другими антиретровирусными препаратами) ) следует поддерживать.

Особые группы населения

Почечная недостаточность

Концентрации ламивудина в сыворотке (AUC) повышаются у пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени из-за снижения почечного клиренса. Поэтому дозировку следует уменьшить для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл / мин. Когда требуются дозы ниже 100 мг, следует использовать пероральный раствор Lamilea (см. Таблицу 1 ниже).

Таблица 1: Дозировка Lamilea у пациентов со сниженным почечным клиренсом.

* Пероральный раствор Lamilea, содержащий 5 мг / мл ламивудина.

Данные, имеющиеся у пациентов, подвергающихся прерывистому гемодиализу (в течение менее или равного 4 часам диализа 2-3 раза в неделю), показывают, что после первоначального снижения дозы ламивудина для коррекции клиренса креатинина пациента никаких дополнительных корректировок дозы не требуется во время диализа. ,.

Печеночная недостаточность

Данные, полученные у пациентов с печеночной недостаточностью, в том числе с заболеваниями печени на конечной стадии, ожидающими трансплантации, показывают, что фармакокинетика ламивудина не подвергается значительному воздействию печеночной дисфункции. На основании этих данных коррекция дозы не требуется у пациентов с печеночной недостаточностью, если она не сопровождается почечной недостаточностью.

Пожилые люди

У пожилых пациентов нормальное старение с сопутствующим почечным снижением не оказывает клинически значимого влияния на воздействие ламивудина, за исключением пациентов с клиренсом креатинина <50 мл / мин.

Детская популяция

Безопасность и эффективность Lamilea у младенцев, детей и подростков в возрасте до 18 лет не были установлены1, но никакие рекомендации по позологии не могут быть сделаны.

Способ применения

Устное использование.

Ламилею можно принимать с едой или без.

Лактоацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом

Случаи лактоацидоза (при отсутствии гипоксемии), иногда со смертельным исходом, обычно связанные с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, были зарегистрированы с использованием аналогов нуклеозидов. Поскольку таблетки, покрытые оболочкой Lamilea 100 мг, являются нуклеозидным аналогом, этот риск нельзя исключать. Лечение аналогами нуклеозидов следует прекратить при быстром повышении уровня аминотрансферазы, прогрессирующей гепатомегалии или метаболического / лактоацидоза неизвестной этиологии. Доброкачественные симптомы пищеварения, такие как тошнота, рвота и боль в животе, могут свидетельствовать о развитии лактоацидоза. Тяжелые случаи, иногда со смертельным исходом, были связаны с панкреатитом, печеночной недостаточностью / стеатозом печени, почечной недостаточностью и более высоким уровнем лактата в сыворотке. Следует соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и стеатоза печени (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). Пациенты, коинфицированные гепатитом С и получавшие альфа-интерферон и рибивирин, могут представлять особый риск. За этими пациентами следует внимательно следить.

Обострения гепатита

Обострения при лечении: Спонтанные обострения при хроническом гепатите В относительно распространены и характеризуются кратковременным увеличением сывороточного АЛТ. После начала противовирусной терапии у некоторых пациентов может увеличиться АЛТ в сыворотке, так как уровень сывороточной ДНК HBV снижается. У пациентов с компенсированным заболеванием печени это увеличение сывороточного АЛТ обычно не сопровождалось повышением концентрации билирубина в сыворотке или признаками печеночной декомпенсации.

Вирусные субпопуляции HBV с пониженной восприимчивостью к Lamilea (мутант YMDD HBV) были идентифицированы с расширенной терапией. У некоторых пациентов развитие мутанта YMDD HBV может привести к обострению гепатита, в основном выявленному при повышении уровня АЛТ в сыворотке и повторном появлении ДНК HBV. У пациентов с мутантом YMDD HBV следует рассмотреть возможность добавления второго агента без перекрестной резистентности к Lamilea.

Обострения после прекращения лечения: Острое обострение гепатита наблюдалось у пациентов, которые прекратили терапию гепатитом В и обычно обнаруживаются повышением уровня АЛТ в сыворотке и повторным появлением ДНК ВГВ. Для пациентов, получавших ламилею, большинство повышений АЛТ после лечения происходило через 8-12 недель после лечения. Большинство событий были самоограничивающимися, однако наблюдались некоторые смертельные случаи. Если таблетки, покрытые оболочкой Lamilea 100 мг, прекращаются, пациенты должны периодически контролироваться как клинически, так и путем оценки функциональных тестов печени в сыворотке (уровни ALT и билирубина), в течение по крайней мере четырех месяцев, а затем в соответствии с клиническими показаниями.

Обострения у пациентов с декомпенсированным циррозом: Получатели трансплантации и пациенты с декомпенсированным циррозом подвержены большему риску активной вирусной репликации. Из-за незначительной функции печени у этих пациентов реактивация гепатита при прекращении приема ламилеи или потеря эффективности во время лечения может вызвать серьезную и даже смертельную декомпенсацию. Эти пациенты должны контролироваться на предмет клинических, вирусологических и серологических параметров, связанных с гепатитом В, функцией печени и почек, а также противовирусным ответом во время лечения (по крайней мере, каждый месяц), и, если лечение прекращено по какой-либо причине, в течение по крайней мере 6 месяцев после лечение. Лабораторные параметры, подлежащие мониторингу, должны включать (как минимум) сывороточный ALT, билирубин, альбумин, азот мочевины крови, креатинин и вирусологический статус: концентрации антигена / антитела HBV и сывороточной ДНК HBV, когда это возможно. Пациенты, испытывающие признаки печеночной недостаточности во время или после лечения, должны контролироваться чаще, в зависимости от обстоятельств.

Для пациентов, у которых появляются признаки рецидивирующего гепатита после лечения, недостаточно данных о преимуществах повторного начала лечения Ламилеей.

Митохондриальная дисфункция

Были продемонстрированы нуклеозидные и нуклеотидные аналоги in vitro а также in vivo вызвать переменную степень митохондриального повреждения. Были сообщения о митохондриальной дисфункции у детей, подвергшихся воздействию внутриутробных и / или постнатально аналогов нуклеозидов. Основными побочными эффектами являются гематологические нарушения (анемия, нейтропения), нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Сообщалось о некоторых поздних неврологических расстройствах (гипертония, судороги, ненормальное поведение). Неврологические расстройства могут быть временными или постоянными. Любой ребенок, подвергшийся внутриутробному воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов, должен иметь клиническое и лабораторное наблюдение и должен быть полностью исследован на предмет возможной митохондриальной дисфункции в случаях, которые имеют соответствующие признаки или симптомы.

Педиатрические пациенты

Ламилею назначают детям (2 года и старше) и подросткам с компенсированным хроническим гепатитом В. Однако из-за ограничений данных введение Ламилеи этой группе пациентов в настоящее время не рекомендуется.

Дельта гепатит или гепатит С

Эффективность Lamilea у пациентов, коинфицированных дельта-гепатитом или гепатитом С, не установлена, и рекомендуется соблюдать осторожность.

Иммуносупрессивное лечение

Данные ограничены использованием Lamilea у HBeAg-отрицательных (до-основных мутантов) пациентов и у тех, кто получает одновременные иммуносупрессивные режимы, включая химиотерапию рака. Ламилею следует использовать с осторожностью у этих пациентов.

Мониторинг

Во время лечения препаратами, покрытыми оболочкой Lamilea 100 мг, пациенты должны регулярно контролироваться. Уровни ALT и HBV в серо-масовом режиме следует контролировать с интервалом в 3 месяца, а у HBeAg-позитивных пациентов HBeAg следует оценивать каждые 6 месяцев.

Коинфекция ВИЧ

Для лечения пациентов, которые коинфицированы ВИЧ и в настоящее время получают или планируют получать лечение Ламилеей или комбинацией Ламилеа-зидовудин, доза Ламилеи назначается при ВИЧ-инфекции (обычно 150 мг / два раза в день в сочетании с другими антиретровирусными препаратами). ) следует поддерживать. Для пациентов с коинфекцией ВИЧ, не нуждающихся в антиретровирусной терапии, существует риск мутации ВИЧ при использовании только Lamilea для лечения хронического гепатита B

Передача гепатита В

Нет информации о передаче вируса гепатита В у матери и плода беременным женщинам, получающим лечение Ламилеей. Следует соблюдать стандартные рекомендуемые процедуры иммунизации против вируса гепатита В у детей.

Пациентам следует рекомендовать, что терапия Ламилеей не доказала, что она снижает риск передачи вируса гепатита В другим, и поэтому следует принять соответствующие меры предосторожности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Таблетки, покрытые оболочкой Lamilea 100 мг, не следует принимать с другими лекарственными средствами, содержащими Lamilea, или лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин.

Комбинация Ламилеи с кладрибином не рекомендуется.

Непереносимость фруктозы

Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы не должны принимать это лекарство.

Обострения гепатита

Обострения при лечении

Спонтанные обострения при хроническом гепатите В относительно распространены и характеризуются кратковременным увеличением уровня АЛТ в сыворотке. После начала антивирусной терапии у некоторых пациентов может увеличиться уровень АЛТ в сыворотке крови по мере снижения уровня ДНК в HBV в сыворотке. У пациентов с компенсированным заболеванием печени это увеличение сывороточного АЛТ обычно не сопровождалось повышением концентрации билирубина в сыворотке или признаками печеночной декомпенсации.

Вирусные субпопуляции HBV с пониженной восприимчивостью к ламивудину (YMDD mutant HBV) были идентифицированы с расширенной терапией. У некоторых пациентов развитие YMDD мутанта HBV может привести к обострению гепатита, в основном обнаруживается повышением уровня АЛТ в сыворотке и повторным появлением ДНК HBV. У пациентов с мутантом YMDD HBV, следует рассмотреть возможность перехода или добавления альтернативного агента без перекрестной устойчивости к ламивудину на основе терапевтических рекомендаций.

Обострения после прекращения лечения

Острое обострение гепатита наблюдалось у пациентов, которые прекратили терапию гепатитом В и обычно обнаруживается повышением уровня АЛТ в сыворотке и повторным появлением ДНК ВГВ.). Для пациентов, получавших ламивудин, большинство повышений АЛТ после лечения происходило через 8-12 недель после лечения. Большинство событий были самоограничивающимися, однако наблюдались некоторые смертельные случаи. Если Lamilea прекращается, пациенты должны периодически контролироваться как клинически, так и путем оценки функциональных тестов печени в сыворотке (уровни ALT и билирубина), в течение по крайней мере четырех месяцев, а затем в соответствии с клиническими показаниями.

Обострения у пациентов с декомпенсированным циррозом

Получатели трансплантации и пациенты с декомпенсированным циррозом подвержены большему риску активной репликации вируса. Из-за незначительной функции печени у этих пациентов реактивация гепатита при прекращении приема ламивудина или потеря эффективности во время лечения может вызвать серьезную и даже смертельную декомпенсацию. Эти пациенты должны контролироваться на предмет клинических, вирусологических и серологических параметров, связанных с гепатитом В, функцией печени и почек, а также противовирусным ответом во время лечения (по крайней мере, каждый месяц), и, если лечение прекращено по какой-либо причине, в течение по крайней мере 6 месяцев после лечение. Лабораторные параметры, подлежащие мониторингу, должны включать (как минимум) сывороточный ALT, билирубин, альбумин, азот мочевины крови, креатинин и вирусологический статус: концентрации антигена / антитела HBV и сывороточной ДНК HBV, когда это возможно. Пациенты, испытывающие признаки печеночной недостаточности во время или после лечения, должны контролироваться чаще, в зависимости от обстоятельств.

Для пациентов, у которых имеются данные о рецидивирующем гепатите после лечения, недостаточно данных о преимуществах повторного начала лечения ламивудином.

Митохондриальная дисфункция

Были продемонстрированы нуклеозидные и нуклеотидные аналоги in vitro а также in vivo вызвать переменную степень митохондриального повреждения. Были сообщения о митохондриальной дисфункции у детей, подвергшихся воздействию внутриутробных и / или постнатально аналогов нуклеозидов. Основными побочными эффектами являются гематологические нарушения (анемия, нейтропения), нарушения обмена веществ (гиперлипаземия). Сообщалось о некоторых поздних неврологических расстройствах (гипертония, судороги, ненормальное поведение). Неврологические расстройства могут быть временными или постоянными. Любой ребенок разоблачен в утробе матери к аналогам нуклеозидов и нуклеотидов следует проводить клиническое и лабораторное наблюдение и полностью исследовать на предмет возможной митохондриальной дисфункции в случаях, которые имеют соответствующие признаки или симптомы.

Педиатрические пациенты

Ламивудин вводили детям (2 года и старше) и подросткам с компенсированным хроническим гепатитом B. Однако из-за ограничений данных введение ламивудина этой группе пациентов в настоящее время не рекомендуется.

Дельта гепатит или гепатит С

Эффективность ламивудина у пациентов, коинфицированных дельта-гепатитом или гепатитом С, не установлена, и рекомендуется соблюдать осторожность.

Иммуносупрессивное лечение

Данные ограничены использованием ламивудина у HBeAg-отрицательных (до-основных мутантов) пациентов и у тех, кто получает одновременные иммуносупрессивные режимы, включая химиотерапию рака. Ламивудин следует использовать с осторожностью у этих пациентов.

Мониторинг

Во время лечения ламилеей пациенты должны регулярно контролироваться. Уровни ALT и HBV в сыворотке следует контролировать с интервалом в 3 месяца, а у HBeAg-позитивных пациентов HBeAg следует оценивать каждые 6 месяцев.

Коинфекция ВИЧ

Для лечения пациентов, которые коинфицированы ВИЧ и в настоящее время получают или планируют получать лечение ламивудином или комбинацией ламивудин-зидовудин, доза ламивудина, назначаемая для ВИЧ-инфекции (обычно 150 мг / два раза в день в сочетании с другими антиретровирусными препаратами) ) следует поддерживать. Для пациентов с коинфекцией ВИЧ, не нуждающихся в антиретровирусной терапии, существует риск мутации ВИЧ при использовании одного ламивудина для лечения хронического гепатита В

Передача гепатита В

Нет информации о передаче вируса гепатита В у матери и плода беременным женщинам, получающим лечение ламивудином. Следует соблюдать стандартные рекомендуемые процедуры иммунизации против вируса гепатита В у детей.

Пациентам следует рекомендовать, чтобы терапия ламивудином не снижала риск передачи вируса гепатита В другим, и поэтому следует принять соответствующие меры предосторожности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ламилею не следует принимать с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин, или с лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин.

Комбинация ламивудина с кладрибином не рекомендуется.

Пациенты должны быть проинформированы о том, что во время лечения Ламилеей сообщалось о недомогании и усталости. Клинический статус пациента и профиль побочных реакций Lamilea следует учитывать при рассмотрении способности пациента управлять автомобилем или работать с техникой.

Пациенты должны быть проинформированы о том, что во время лечения ламивудином сообщалось о недомогании и усталости. Клинический статус пациента и профиль побочных реакций ламивудина следует учитывать при рассмотрении способности пациента управлять автомобилем или работать с техникой.

Краткое описание профиля безопасности

Частота побочных реакций и лабораторных отклонений (за исключением повышения ALT и CPK, см. Ниже) была одинаковой у пациентов, получавших плацебо и ламилею). Наиболее частыми побочными реакциями были недомогание и усталость, инфекции дыхательных путей, дискомфорт в горле и миндалинах, головная боль, дискомфорт в животе и боль, тошнота, рвота и диарея.

Табличный список побочных реакций

Побочные реакции перечислены ниже по классу и частоте системного органа. Частотные категории присваиваются только тем побочным реакциям, которые, по крайней мере, могут быть причинно связаны с Ламилеей. Частоты определяются как: очень распространенный (> 1/10), общий (> 1/100 до <1/10), необычный (> 1/1000 до <1/100), редкий (> 1/10000 до <1/1000), очень редкий (<1/10,00) и не может быть доступным.

Частотные категории, отнесенные к побочным реакциям, в основном основаны на опыте клинических испытаний, в том числе 1171 пациент с хроническим гепатитом В, получающий Ламилею в дозе 100 мг.

* В исследованиях фазы III частота, наблюдаемая в группе лечения Ламилеей, была не выше, чем в группе плацебо.

Детская популяция

На основании ограниченных данных о детях в возрасте от 2 до 17 лет не было выявлено новых проблем безопасности по сравнению со взрослыми.

Другие особые группы населения

У пациентов с ВИЧ-инфекцией были зарегистрированы случаи панкреатита и периферической невропатии (или парестезии). У пациентов с хроническим гепатитом В не наблюдалось различий в частоте этих событий между пациентами, получавшими плацебо и ламилею.

Сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда со смертельным исходом, обычно связанных с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, с использованием комбинированной нуклеозидной аналоговой терапии у пациентов с ВИЧ. Были редкие сообщения о лактоацидозе у пациентов, получавших Ламилеа от гепатита В

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после разрешения лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях с помощью схемы желтой карточки (www.mhra.gov.uk/yellowcard).

Краткое описание профиля безопасности

Частота побочных реакций и лабораторных отклонений (за исключением повышения ALT и CPK, см. Ниже) была одинаковой у пациентов, получавших плацебо и ламивудин. Наиболее частыми побочными реакциями были недомогание и усталость, инфекции дыхательных путей, дискомфорт в горле и миндалинах, головная боль, дискомфорт в животе и боль, тошнота, рвота и диарея.

Табличный список побочных реакций

Побочные реакции перечислены ниже по классу и частоте системного органа. Частотные категории назначаются только тем побочным реакциям, которые, по крайней мере, могут быть причинно связаны с ламивудином. Частоты определяются как: очень распространенный (> 1/10), общий (> 1/100 до <1/10), необычный (> 1/1000 до <1/100), редкий (> 1/10000 до <1/1000), очень редкий (<1/10,00) и не может быть доступным.

Частотные категории, отнесенные к побочным реакциям, в основном основаны на опыте клинических испытаний, в том числе 1171 пациент с хроническим гепатитом В, получающий ламивудин в дозе 100 мг.

* В исследованиях фазы III частота, наблюдаемая в группе лечения ламивудином, была не выше, чем в группе плацебо

Детская популяция

На основании ограниченных данных о детях в возрасте от 2 до 17 лет не было выявлено новых проблем безопасности по сравнению со взрослыми.

Другие особые группы населения

У пациентов с ВИЧ-инфекцией были зарегистрированы случаи панкреатита и периферической невропатии (или парестезии). У пациентов с хроническим гепатитом В не наблюдалось различий в частоте этих событий между пациентами, получавшими плацебо и ламивудин.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после разрешения лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через:

Объединенное Королевство

Веб-сайт схемы желтой карты: www.mhra.gov.uk/yellowcard или поиск желтой карты MHRA в Google Play или Apple App Store

Ирландия

HPRA Pharmacopenance, Earlsfort Terrace, IRL - Дублин 2; Тел: +353 1 6764971; Факс: +353 1 6762517. Веб-сайт: www.hpra.ie; Электронная почта: [email protected].

Введение Lamilea при очень высоких уровнях дозы в острых исследованиях на животных не приводило к какой-либо токсичности для органов. Имеются ограниченные данные о последствиях приема острых передозировок у людей. Смертельных случаев не было, и пациенты выздоровели. Никаких конкретных признаков или симптомов после такой передозировки выявлено не было.

При передозировке пациент должен контролироваться и при необходимости применять стандартное поддерживающее лечение. Поскольку Lamilea является диализуемым, при лечении передозировки можно использовать непрерывный гемодиализ, хотя это не было изучено.

Введение ламивудина в очень высоких дозах в острых исследованиях на животных не приводило к какой-либо токсичности для органов. Имеются ограниченные данные о последствиях приема острых передозировок у людей. Смертельных случаев не было, и пациенты выздоровели. Никаких конкретных признаков или симптомов после такой передозировки выявлено не было.

При передозировке пациент должен контролироваться и при необходимости применять стандартное поддерживающее лечение. Поскольку ламивудин диализуем, при лечении передозировки можно использовать непрерывный гемодиализ, хотя это не изучалось.

Фармакотерапевтическая группа - Противовирусные препараты для системного применения, нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, код ATC: J05AF05.

Ламилея является противовирусным средством, которое активно против вируса гепатита В во всех протестированных клеточных линиях и у экспериментально инфицированных животных.

Ламилея метаболизируется как инфицированными, так и неинфицированными клетками до производного трифосфата (ТП), который является активной формой исходного соединения. Внутриклеточный период полувыведения трифосфата в гепатоцитах составляет 17-19 часов in vitro Lamilea-TP действует как субстрат для вирусной полимеразы HBV.

Образование дальнейшей вирусной ДНК блокируется включением Lamilea-TP в цепь и последующим окончанием цепи.

Lamilea-TP не влияет на нормальный клеточный метаболизм дезоксинуклеотидов. Это также только слабый ингибитор ДНК-полимераз млекопитающих альфа и бета. Кроме того, Lamilea-TP мало влияет на содержание ДНК клеток млекопитающих.

В анализах, касающихся потенциального воздействия веществ на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК, у Ламилеи не было заметных токсических эффектов. Он имеет очень низкий потенциал для снижения содержания митохондриальной ДНК, не постоянно включается в митохондриальную ДНК и не действует как ингибитор митохондриальной ДНК-полимеразы гамма.

Клинический опыт

Опыт работы с пациентами с HBeAg-положительным CHB и компенсированным заболеванием печени

В контролируемых исследованиях, 1 год терапии Ламилеей значительно подавил репликацию ДНК ВГВ [34-57% пациентов были ниже пределов обнаружения анализа (Анализ гибридизации раствора Abbott Genostics, LLOD <1,6pg / мл) нормализованный уровень ALT (40-72% пациентов) индуцированная сероконверсия HBeAg (Потеря HBeAg и обнаружение HBeAb с потерей ДНК HBV [обычным анализом] 16-18% пациентов) улучшенная гистология (У 38-52% пациентов индекс гистологической активности Knodell снизился на 2 пункта [HAI] и снижение прогрессирования фиброза (у 3-17% пациентов) и прогрессирование цирроза.

Продолжение лечения ламилеей в течение дополнительных 2 лет у пациентов, которые не смогли достичь сероконверсии HBeAg в начальных 1-летних контролируемых исследованиях, привело к дальнейшему улучшению преодоления фиброза. У пациентов с YMDD-мутантом HBV у 41/82 (50%) пациентов наблюдалось улучшение воспаления печени, а у 40/56 (71%) пациентов без YMDD-мутанта HBV наблюдалось улучшение. Улучшение мостового фиброза произошло у 19/30 (63%) пациентов без мутанта YMDD и у 22/44 (50%) пациентов с мутантом. Пять процентов (3/56) пациентов без мутанта YMDD и 13% (11/82) пациентов с мутантом YMDD показали ухудшение воспаления печени по сравнению с предварительным лечением. Прогрессия до цирроза наблюдалась у 4/68 (6%) пациентов с мутантом YMDD, тогда как ни один пациент без мутанта не прогрессировал до цирроза.

В расширенном исследовании лечения у азиатских пациентов (NUCB3018) уровень сероконверсии HBeAg и нормализация ALT в конце 5-летнего периода лечения составляли 48% (28/58) и 47% (15/32) соответственно. Сероконверсия HBeAg была увеличена у пациентов с повышенным уровнем ALT; 77% (20/26) пациентов с АЛТ до лечения> 2 х сероконвертированных ULN. В конце 5 лет у всех пациентов были уровни ДНК ВГВ, которые не были обнаружены или были ниже уровней до лечения.

Дополнительные результаты исследования по статусу мутанта YMDD приведены в таблице 2.

Таблица 2: Результаты эффективности за 5 лет по статусу YMDD (азиатское исследование) NUCB3018

1 Пациенты, обозначенные как мутант YMDD, были пациенты с> 5% мутантом YMDD HBV в любой годовой период в течение 5-летнего периода. Пациенты, отнесенные к категории мутантов, не относящихся к YMDD, были пациентами с> 95% HBV дикого типа во все годовые моменты времени в течение 5-летнего периода исследования

2 Верхний предел нормы

3 Анализ гибридизации раствора Abbott Genostics (LLOD <1,6 пг / мл

4 Анализ Chiron Quantiplex (LLOD 0,7 Мэк / мл)

Сравнительные данные в соответствии со статусом YMDD также были доступны для гистологической оценки, но только до трех лет. У пациентов с YMDD-мутантом HBV у 18/39 (46%) наблюдалось улучшение некровоспалительной активности, а у 9/39 (23%) - ухудшение. У пациентов без мутанта 20/27 (74%) имели улучшение некровоспалительной активности и 2/27 (7%) имели ухудшение.

После сероконверсии HBeAg серологический ответ и клиническая ремиссия обычно остаются долговечными после остановки Lamilea. Однако может произойти рецидив после сероконверсии. В долгосрочном последующем исследовании пациентов, которые ранее сероконвертировали и прекратили прием Ламилеи, поздний вирусологический рецидив произошел у 39% пациентов. Поэтому после сероконверсии HBeAg следует периодически контролировать пациентов, чтобы определить, что серологические и клинические реакции сохраняются. У пациентов, которые не поддерживают устойчивый серологический ответ, следует рассмотреть возможность отступления с помощью Lamilea или альтернативного противовирусного средства для возобновления клинического контроля HBV

У пациентов, получавших лечение в течение 16 недель после прекращения лечения в течение одного года, повышение АЛТ после лечения наблюдалось чаще у пациентов, получавших Ламилею, чем у пациентов, получавших плацебо. Сравнение повышения АЛТ после лечения между 52 и 68 неделями у пациентов, которые прекратили прием Ламилеи на 52 неделе, и пациентов в тех же исследованиях, которые получали плацебо на протяжении всего курса лечения, показано в таблице 3. Доля пациентов, у которых повышение АЛТ после лечения в связи с повышением уровня билирубина было низким и сходным у пациентов, получавших либо ламилею, либо плацебо.

Таблица 3: Повышение АЛТ после лечения в 2 плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых

* Каждый пациент может быть представлен в одной или нескольких категориях.

^€ Сравнимо с токсичностью 3 степени в соответствии с измененными критериями ВОЗ.

ULN = верхний предел нормы.

Опыт работы с пациентами с HBeAg-отрицательным CHB

Первоначальные данные указывают на то, что эффективность Lamilea у пациентов с HBeAg-отрицательным CHB аналогична пациентам с HBeAg-положительным CHB, с 71% пациентов, имеющих ДНК ВГВ, подавленную ниже предела обнаружения анализа, 67% нормализации ALT и 38% с улучшением HAI после одного года лечения. Когда Lamilea был прекращен, у большинства пациентов (70%) был возврат вирусной репликации. Данные доступны из расширенного исследования лечения у пациентов с отрицательным HBeAg (NUCAB3017), получавших Lamilea. После двух лет лечения в этом исследовании нормализация ALT и необнаружимая ДНК HBV произошли у 30/69 (43%) и 32/68 (47%) пациентов соответственно и улучшение показателя некровоспалительного действия у 18/49 (37%) пациентов. У пациентов без YMDD мутанта HBV 14/22 (64%) показали улучшение показателя некровоспалительного действия, а у 1/22 (5%) пациентов ухудшилось по сравнению с предварительным лечением. У пациентов с мутантом у 4/26 (15%) пациентов наблюдалось улучшение показателя некровоспалительного действия, а у 8/26 (31%) пациентов - ухудшение по сравнению с предварительным лечением. Ни один пациент ни в одной группе не прогрессировал до цирроза.

Частота появления YMDD мутанта HBV и влияние на лечение ответ

Монотерапия Lamilea приводит к выбору YMDD мутанта HBV примерно у 24% пациентов после одного года терапии, увеличившись до 69% после 5 лет терапии. Развитие YMDD мутанта HBV связано со снижением реакции на лечение у некоторых пациентов, о чем свидетельствуют повышенные уровни ДНК HBV и повышение ALT по сравнению с предыдущими уровнями терапии, прогрессирование признаков и симптомов гепатита и / или ухудшение результатов печеночной некровоспалительной системы. Оптимальное терапевтическое лечение пациентов с YMDD-мутантом HBV еще не установлено.

В двойном слепом исследовании у пациентов с ХБ с YMDD мутантом HBV и компенсированным заболеванием печени (NUC20904) с уменьшенным вирусологическим и биохимическим ответом на Ламилею (n = 95) добавление адефовира дипивоксила 10 мг один раз в день к продолжающемуся 100 мг ламилеи в течение 52 недель привело к среднему снижению ДНК ВГВ на 4,6 log10 копий / мл по сравнению со средним увеличением на 0,3 log10 копий / мл у тех пациентов, которые получали монотерапию ламилеей. Нормализация уровней ALT произошла у 31% (14/45) пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с 6% (3/47), получавших только Lamilea. Подавление вируса поддерживалось (последующее исследование NUC20917) комбинированной терапией в течение второго года лечения до 104 недели, у пациентов продолжалось улучшение вирусологических и биохимических реакций.

В ретроспективном исследовании, чтобы определить факторы, связанные с прорывом ДНК HBV, 159 азиатских HBeAg-позитивных пациентов получали ламилею и наблюдались в течение медианного периода почти 30 месяцев. Те, у кого уровень ДНК HBV превышает 200 копий / мл через 6 месяцев (24 недели) терапии Ламилеей, имели 60% -ную вероятность развития мутанта YMDD по сравнению с 8% тех, у кого уровни ДНК HBV были менее 200 копий / мл при 24 недели терапии Ламилеей. Риск развития мутанта YMDD составил 63% против 13% при сокращении 1000 копий / мл (NUCB3009 и NUCB3018).

Опыт работы с пациентами с декомпенсированным заболеванием печени: плацебо-контролируемые исследования были сочтены неуместными у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и не проводились. В неконтролируемых исследованиях, где Ламилеа вводили до и во время трансплантации, была продемонстрирована эффективная супрессия ДНК HBV и нормализация ALT. Когда терапия Ламилеей была продолжена после трансплантации, наблюдалось снижение повторной инфекции трансплантата HBV, увеличение потери HBsAg и годовой выживаемости на 76 - 100%.

Как и ожидалось из-за сопутствующей иммуносупрессии, частота появления YMDD-мутанта HBV после 52 недель лечения была выше (36% - 64%) в популяции трансплантата печени, чем у иммунокомпетентных пациентов с CHB (14% - 32%).

Сорок пациентов (HBeAg-отрицательный или HBeAg-положительный) с декомпенсированным заболеванием печени или рецидивирующим HBV после трансплантации печени и мутантом YMDD были включены в открытый отдел исследования NUC20904. Добавление 10 мг адефовира дипивоксила один раз в день к продолжающемуся 100 мг ламилеи в течение 52 недель привело к среднему снижению ДНК ВГВ на 4,6 log10 копий / мл. Улучшение функции печени также наблюдалось после одного года терапии. Эта степень вирусной супрессии поддерживалась (последующее исследование NUC20917) с комбинированной терапией в течение второго года лечения до 104 недели, и у большинства пациентов были улучшенные маркеры функции печени, и они продолжали получать клиническую пользу.

Опыт работы с пациентами с ХБ с запущенным фиброзом или циррозом

В плацебо-контролируемом исследовании у 651 пациента с клинически компенсированным хроническим гепатитом В и гистологически подтвержденным фиброзом или циррозом печени, Лечение ламилеей (средняя продолжительность 32 месяца) значительно снижен уровень общего прогрессирования заболевания (34/436, 7,8% для Ламилеи против 38/215, 17,7% для плацебо, р = 0,001) продемонстрировано значительным снижением доли пациентов, имеющих повышенные баллы по шкале Чайлд-Пью (15/436, 3,4% против 19/215, 8,8%, р = 0,023) или развитие гепатоцеллюлярной карциномы (17/436, 3,9% против 16/215, 7,4%, р = 0,047). Частота общего прогрессирования заболевания в группе Lamilea была выше у субъектов с обнаруживаемой мутантной YMDD ДНК HBV (23/209, 11%) по сравнению с субъектами без обнаруживаемого мутанта YMDD HBV (11/221, 5%). Однако прогрессирование заболевания у субъектов с YMDD в группе Lamilea было ниже, чем прогрессирование заболевания в группе плацебо (23/209, 11% против 38/214, 18% соответственно). Подтвержденная сероконверсия HBeAg произошла у 47% (118/252) субъектов, получавших Lamilea, и у 93% (320/345) субъектов, получавших Lamilea, была отрицательная ДНК HBV (VERSANT [версия 1], анализ bDNA, LLOD <0,7 MEq / мл) во время исследования.

Опыт работы с детьми и подростками

Ламилея вводилась детям и подросткам с компенсированным ХБ в плацебо-контролируемом исследовании 286 пациентов в возрасте от 2 до 17 лет. Эта популяция в основном состояла из детей с минимальным гепатитом В. Доза 3 мг / кг один раз в день (максимум до 100 мг в день) использовался у детей в возрасте от 2 до 11 лет и в дозе 100 мг один раз в день у подростков в возрасте от 12 лет и старше. Эта доза должна быть дополнительно обоснована. Разница в показателях сероконверсии HBeAg (потеря ДНК HBeAg и HBV с обнаружением HBeAb) между плацебо и Lamilea не была статистически значимой в этой популяции (скорости через год составляли 13% (12/95) для плацебо против 22% (42/191) для Lamilea; р = 0,057). Частота возникновения YMDD-мутанта HBV была аналогична таковой у взрослых, варьируя от 19% на 52 неделе до 45% у пациентов, получавших непрерывное лечение в течение 24 месяцев.

Фармакотерапевтическая группа - Противовирусные препараты для системного применения, нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, код ATC: J05AF05.

Ламивудин является противовирусным средством, которое активно против вируса гепатита В во всех протестированных клеточных линиях и у экспериментально инфицированных животных.

Ламивудин метаболизируется как инфицированными, так и неинфицированными клетками до производного трифосфата (ТП), который является активной формой исходного соединения. Внутриклеточный период полувыведения трифосфата в гепатоцитах составляет 17-19 часов in vitro Ламивудин-ТП действует как субстрат для вирусной полимеразы HBV.

Образование дальнейшей вирусной ДНК блокируется включением ламивудина-ТП в цепь и последующим окончанием цепи.

Ламивудин-ТП не влияет на нормальный клеточный метаболизм дезоксинуклеотидов. Это также только слабый ингибитор ДНК-полимераз млекопитающих альфа и бета. Кроме того, ламивудин-ТП мало влияет на содержание ДНК клеток млекопитающих.

В анализах, касающихся потенциального воздействия веществ на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК, ламивудину не хватало заметных токсических эффектов. Он имеет очень низкий потенциал для снижения содержания митохондриальной ДНК, не постоянно включается в митохондриальную ДНК и не действует как ингибитор митохондриальной ДНК-полимеразы гамма.

Клинический опыт

Опыт работы с пациентами с HBeAg-положительным CHB и компенсированным заболеванием печени

В контролируемых исследованиях, 1 год терапии ламивудином значительно подавил репликацию ДНК ВГВ [34-57% пациентов были ниже пределов обнаружения анализа (Анализ гибридизации раствора Abbott Genostics, LLOD <1,6pg / мл) нормализованный уровень ALT (40-72% пациентов) индуцированная сероконверсия HBeAg (Потеря HBeAg и обнаружение HBeAb с потерей ДНК HBV [обычным анализом] 16-18% пациентов) улучшенная гистология (У 38-52% пациентов индекс гистологической активности Knodell снизился на 2 пункта [HAI] и снижение прогрессирования фиброза (у 3-17% пациентов) и прогрессирование цирроза.

Продолжение лечения ламивудином в течение дополнительных 2 лет у пациентов, которые не смогли достичь сероконверсии HBeAg в начальных 1-летних контролируемых исследованиях, привело к дальнейшему улучшению преодоления фиброза. У пациентов с YMDD-мутантом HBV у 41/82 (50%) пациентов наблюдалось улучшение воспаления печени, а у 40/56 (71%) пациентов без YMDD-мутанта HBV наблюдалось улучшение. Улучшение мостового фиброза произошло у 19/30 (63%) пациентов без мутанта YMDD и у 22/44 (50%) пациентов с мутантом. Пять процентов (3/56) пациентов без мутанта YMDD и 13% (11/82) пациентов с мутантом YMDD показали ухудшение воспаления печени по сравнению с предварительным лечением. Прогрессия до цирроза наблюдалась у 4/68 (6%) пациентов с мутантом YMDD, тогда как ни один пациент без мутанта не прогрессировал до цирроза.

В расширенном исследовании лечения у азиатских пациентов (NUCB3018) уровень сероконверсии HBeAg и нормализация ALT в конце 5-летнего периода лечения составляли 48% (28/58) и 47% (15/32) соответственно. Сероконверсия HBeAg была увеличена у пациентов с повышенным уровнем ALT; 77% (20/26) пациентов с АЛТ до лечения> 2 х сероконвертированных ULN. В конце 5 лет у всех пациентов были уровни ДНК ВГВ, которые не были обнаружены или были ниже уровней до лечения.

Дополнительные результаты исследования по статусу мутанта YMDD приведены в таблице 2.

Таблица 2: Результаты эффективности за 5 лет по статусу YMDD (азиатское исследование) NUCB3018

1 Пациенты, обозначенные как мутант YMDD, были пациенты с> 5% мутантом YMDD HBV в любой годовой период в течение 5-летнего периода. Пациенты, отнесенные к категории мутантов, не относящихся к YMDD, были пациентами с> 95% HBV дикого типа во все годовые моменты времени в течение 5-летнего периода исследования

2 Верхний предел нормы

3 Анализ гибридизации раствора Abbott Genostics (LLOD <1,6 пг / мл

4 Анализ Chiron Quantiplex (LLOD 0,7 Мэк / мл)

Сравнительные данные в соответствии со статусом YMDD также были доступны для гистологической оценки, но только до трех лет. У пациентов с YMDD-мутантом HBV у 18/39 (46%) наблюдалось улучшение некровоспалительной активности, а у 9/39 (23%) - ухудшение. У пациентов без мутанта 20/27 (74%) имели улучшение некровоспалительной активности и 2/27 (7%) имели ухудшение.

После сероконверсии HBeAg серологический ответ и клиническая ремиссия обычно остаются длительными после прекращения приема ламивудина. Однако может произойти рецидив после сероконверсии. В долгосрочном последующем исследовании пациентов, которые ранее сероконвертировали и прекратили прием ламивудина, поздний вирусологический рецидив произошел у 39% пациентов. Поэтому после сероконверсии HBeAg следует периодически контролировать пациентов, чтобы определить, что серологические и клинические реакции сохраняются. У пациентов, которые не поддерживают устойчивый серологический ответ, следует рассмотреть возможность отступления ламивудином или альтернативным противовирусным средством для возобновления клинического контроля ВГВ

У пациентов, получавших лечение в течение 16 недель после прекращения лечения в течение одного года, повышение АЛТ после лечения наблюдалось чаще у пациентов, получавших ламивудин, чем у пациентов, получавших плацебо. Сравнение повышения АЛТ после лечения между 52 и 68 неделями у пациентов, которые прекратили прием ламивудина на 52 неделе, и пациентов в тех же исследованиях, которые получали плацебо на протяжении всего курса лечения, показано в таблице 3. Доля пациентов, у которых повышение АЛТ после лечения в связи с повышением уровня билирубина было низким и аналогичным у пациентов, получавших ламивудин или плацебо.

Таблица 3: Повышение АЛТ после лечения в 2 плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых

* Каждый пациент может быть представлен в одной или нескольких категориях.

^€ Сравнимо с токсичностью 3 степени в соответствии с измененными критериями ВОЗ.

ULN = верхний предел нормы.

Опыт работы с пациентами с HBeAg-отрицательным CHB

Первоначальные данные указывают на то, что эффективность ламивудина у пациентов с HBeAg-отрицательным CHB аналогична пациентам с HBeAg-положительным CHB, с 71% пациентов, имеющих ДНК ВГВ, подавленную ниже предела обнаружения анализа, 67% нормализации ALT и 38% с улучшением HAI после одного года лечения. Когда ламивудин был прекращен, у большинства пациентов (70%) был возврат вирусной репликации. Данные доступны из расширенного исследования лечения у пациентов с отрицательным HBeAg (NUCAB3017), получавших ламивудин. После двух лет лечения в этом исследовании нормализация ALT и необнаружимая ДНК HBV произошли у 30/69 (43%) и 32/68 (47%) пациентов соответственно и улучшение показателя некровоспалительного действия у 18/49 (37%) пациентов. У пациентов без YMDD мутанта HBV 14/22 (64%) показали улучшение показателя некровоспалительного действия, а у 1/22 (5%) пациентов ухудшилось по сравнению с предварительным лечением. У пациентов с мутантом у 4/26 (15%) пациентов наблюдалось улучшение показателя некровоспалительного действия, а у 8/26 (31%) пациентов - ухудшение по сравнению с предварительным лечением. Ни один пациент ни в одной группе не прогрессировал до цирроза.

Частота появления YMDD мутанта HBV и влияние на ответ лечения

Монотерапия ламивудином приводит к выбору мутанта YMDD HBV примерно у 24% пациентов после одного года терапии, увеличившись до 69% после 5 лет терапии. Развитие YMDD мутанта HBV связано со снижением реакции на лечение у некоторых пациентов, о чем свидетельствуют повышенные уровни ДНК HBV и повышение ALT по сравнению с предыдущими уровнями терапии, прогрессирование признаков и симптомов гепатита и / или ухудшение результатов печеночной некровоспалительной системы. Учитывая риск мутанта YMDD HBV, поддержание монотерапии ламивудином не подходит пациентам с обнаруживаемой сывороточной ДНК HBV на 24 неделе лечения или после этой даты.

В двойном слепом исследовании у пациентов с ХБ с YMDD мутантом HBV и компенсированным заболеванием печени (NUC20904) с уменьшенным вирусологическим и биохимическим ответом на ламивудин (n = 95) добавление адефовира дипивоксила 10 мг один раз в день к продолжающемуся ламивудину 100 мг в течение 52 недель привело к среднему снижению ДНК ВГВ на 4,6 log₁₀ копии / мл по сравнению со средним увеличением на 0,3 log₁₀ копии / мл у тех пациентов, которые получают монотерапию ламивудином. Нормализация уровней ALT произошла у 31% (14/45) пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с 6% (3/47), получавших только ламивудин. Подавление вируса поддерживалось (последующее исследование NUC20917) комбинированной терапией в течение второго года лечения до 104 недели, у пациентов продолжалось улучшение вирусологических и биохимических реакций.

В ретроспективном исследовании, чтобы определить факторы, связанные с прорывом ДНК HBV, 159 азиатских HBeAg-позитивных пациентов получали ламивудин и наблюдались в течение медианного периода почти 30 месяцев. Те, у кого уровень ДНК HBV превышает 200 копий / мл через 6 месяцев (24 недели) терапии ламивудином, имели 60% -ную вероятность развития мутанта YMDD по сравнению с 8% тех, у кого уровни ДНК HBV были менее 200 копий / мл при 24 недели терапии ламивудином. Риск развития мутанта YMDD составил 63% против 13% при отключении 1000 копий / мл (NUCB3009 и NUCB3018).

Опыт работы с пациентами с декомпенсированным заболеванием печени

Исследования, контролируемые плацебо, были сочтены неуместными у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и не проводились. В неконтролируемых исследованиях, где ламивудин вводили до и во время трансплантации, было продемонстрировано эффективное подавление ДНК HBV и нормализация ALT. Когда терапия ламивудином продолжалась после трансплантации, наблюдалось снижение повторной инфекции трансплантата HBV, увеличение потери HBsAg и выживаемости в течение одного года на 76 - 100%.

Как и ожидалось из-за сопутствующей иммуносупрессии, частота появления YMDD-мутанта HBV после 52 недель лечения была выше (36% - 64%) в популяции трансплантата печени, чем у иммунокомпетентных пациентов с CHB (14% - 32%).

Сорок пациентов (HBeAg-отрицательный или HBeAg-положительный) с декомпенсированным заболеванием печени или рецидивирующим HBV после трансплантации печени и мутантом YMDD были включены в открытый отдел исследования NUC20904. Добавление 10 мг адефовира дипивоксила один раз в день к продолжающемуся ламивудину 100 мг в течение 52 недель привело к среднему снижению ДНК ВГВ на 4,6 log₁₀ копии / мл. Улучшение функции печени также наблюдалось после одного года терапии. Эта степень вирусной супрессии поддерживалась (последующее исследование NUC20917) с комбинированной терапией в течение второго года лечения до 104 недели, и у большинства пациентов были улучшенные маркеры функции печени, и они продолжали получать клиническую пользу.

Опыт работы с пациентами с ХБ с запущенным фиброзом или циррозом

В плацебо-контролируемом исследовании у 651 пациента с клинически компенсированным хроническим гепатитом В и гистологически подтвержденным фиброзом или циррозом печени, лечение ламивудином (средняя продолжительность 32 месяца) значительно снижен уровень общего прогрессирования заболевания (34/436, 7,8% для ламивудина против 38/215, 17,7% для плацебо, р = 0,001) продемонстрировано значительным снижением доли пациентов, имеющих повышенные баллы по шкале Чайлд-Пью (15/436, 3,4% против 19/215, 8,8%, р = 0,023) или развитие гепатоцеллюлярной карциномы (17/436, 3,9% против 16/215, 7,4%, р = 0,047). Частота общего прогрессирования заболевания в группе ламивудина была выше у субъектов с обнаруживаемой мутантной ДНК HBV YMDD (23/209, 11%) по сравнению с субъектами без обнаруживаемого мутанта YMDD HBV (11/221, 5%). Однако прогрессирование заболевания у субъектов с YMDD в группе ламивудина было ниже, чем прогрессирование заболевания в группе плацебо (23/209, 11% против 38/214, 18% соответственно). Подтвержденная сероконверсия HBeAg произошла у 47% (118/252) субъектов, получавших ламивудин, и у 93% (320/345) субъектов, получавших ламивудин, была отрицательная ДНК HBV (VERSANT [версия 1], анализ bDNA, LLOD <0,7 MEq / мл) во время исследования.

Опыт работы с детьми и подростками

Ламивудин вводили детям и подросткам с компенсированным ХБ в плацебо-контролируемом исследовании 286 пациентов в возрасте от 2 до 17 лет. Эта популяция в основном состояла из детей с минимальным гепатитом В. Доза 3 мг / кг один раз в день (максимум до 100 мг в день) использовался у детей в возрасте от 2 до 11 лет и в дозе 100 мг один раз в день у подростков в возрасте от 12 лет и старше. Эта доза должна быть дополнительно обоснована. Разница в показателях сероконверсии HBeAg (потеря ДНК HBeAg и HBV с обнаружением HBeAb) между плацебо и ламивудином не была статистически значимой в этой популяции (скорости через год составляли 13% (12/95) для плацебо против 22% (42/191). ) для ламивудина; р = 0,057). Частота возникновения YMDD-мутанта HBV была аналогична таковой у взрослых, варьируя от 19% на 52 неделе до 45% у пациентов, получавших непрерывное лечение в течение 24 месяцев.

Поглощение

Ламилея хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, а биодоступность оральной ламилеи у взрослых обычно составляет от 80 до 85%. После перорального приема среднее время (т_{Максимум}) до максимальных концентраций в сыворотке (C_{Максимум}) около часа. При уровнях терапевтической дозы, т.е. 100 мг один раз в день, С_{Максимум} составляет порядка 1,1-1,5 Î1⁄4g / мл, а минимальные уровни составляли 0,015-0,020 Î1⁄4g / мл.

Совместное управление Lamilea с едой привело к задержке t_{Максимум} и нижний C_{Максимум} (снижение до 47%). Однако степень (основанная на AUC) поглощенной Ламилеи не была затронута, поэтому Ламилею можно вводить с пищей или без нее.

Распределение

Из внутривенных исследований средний объем распределения составляет 1,3 л / кг. Lamilea проявляет линейную фармакокинетику в диапазоне терапевтических доз и демонстрирует низкое связывание белков плазмы с альбумином. Ограниченные данные показывают, что Lamilea проникает в центральную нервную систему и достигает спинномозговой жидкости (CSF). Среднее соотношение концентрации Lamilea CSF / сыворотка через 2-4 часа после перорального приема составляло приблизительно 0,12.

Биотрансформация

Ламилея преимущественно очищается почечной экскрецией неизмененного вещества. Вероятность взаимодействия метаболических веществ с Lamilea низкая из-за небольшой (5-10%) степени метаболизма в печени и низкого связывания белков плазмы.

Ликвидация

Средний системный клиренс Ламилеи составляет приблизительно 0,3 л / ч / кг. Наблюдаемый период полувыведения составляет от 5 до 7 часов. Большая часть Lamilea выводится с мочой в неизмененном виде посредством клубочковой фильтрации и активной секреции (органическая катионная транспортная система). Почечная очистка составляет около 70% элиминации Ламилеи.

Особые группы населения:

Исследования на пациентах с почечной недостаточностью показывают, что элиминация ламилеи зависит от почечной дисфункции. Необходимо снижение дозы у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл / мин.

Фармакокинетика Lamilea не зависит от печеночной недостаточности. Ограниченные данные о пациентах, перенесших трансплантацию печени, показывают, что нарушение функции печени не оказывает значительного влияния на фармакокинетику Lamilea, если не сопровождается почечной дисфункцией.

У пожилых пациентов фармакокинетический профиль Lamilea предполагает, что нормальное старение с сопутствующим почечным снижением не оказывает клинически значимого влияния на воздействие Lamilea, за исключением пациентов с клиренсом креатинина <50 мл / мин.

Поглощение

Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, а биодоступность перорального ламивудина у взрослых обычно составляет от 80 до 85%. После перорального приема среднее время (т_{Максимум}) до максимальных концентраций в сыворотке (C_{Максимум}) около часа. При уровнях терапевтической дозы, т.е. 100 мг один раз в день, С_{Максимум} составляет порядка 1,1-1,5 мкг / мл, а минимальные уровни составляли 0,015-0,020 мкг / мл.

Совместное введение ламивудина с пищей привело к задержке t_{Максимум} и нижний C_{Максимум} (снижение до 47%). Однако степень (на основе AUC) абсорбированного ламивудина не была затронута, поэтому ламивудин можно вводить с пищей или без нее.

Распределение

Из внутривенных исследований средний объем распределения составляет 1,3 л / кг. Ламивудин проявляет линейную фармакокинетику в диапазоне терапевтических доз и демонстрирует низкое связывание белков плазмы с альбумином.

Ограниченные данные показывают, что ламивудин проникает в центральную нервную систему и достигает спинномозговой жидкости (CSF). Среднее соотношение концентрации ламивудина CSF / сыворотки через 2-4 часа после перорального приема составляло приблизительно 0,12.

Биотрансформация

Ламивудин преимущественно очищается почечной экскрецией неизмененного вещества. Вероятность взаимодействия метаболических веществ с ламивудином низкая из-за небольшой (5-10%) степени метаболизма в печени и низкого связывания белков плазмы.

Ликвидация

Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,3 л / ч / кг. Наблюдаемый период полувыведения составляет от 5 до 7 часов. Большая часть ламивудина выводится с мочой в неизмененном виде посредством клубочковой фильтрации и активной секреции (органическая катионная транспортная система). Почечный клиренс составляет около 70% элиминации ламивудина.

Особые группы населения

Исследования на пациентах с почечной недостаточностью показывают, что на элиминацию ламивудина влияет почечная дисфункция. Необходимо снижение дозы у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл / мин.

Фармакокинетика ламивудина не зависит от печеночной недостаточности. Ограниченные данные о пациентах, перенесших трансплантацию печени, показывают, что нарушение функции печени не оказывает значительного влияния на фармакокинетику ламивудина, если не сопровождается почечной дисфункцией.

У пожилых пациентов фармакокинетический профиль ламивудина позволяет предположить, что нормальное старение с сопутствующим почечным снижением не оказывает клинически значимого влияния на воздействие ламивудина, за исключением пациентов с клиренсом креатинина <50 мл / мин.

Введение Lamilea в исследованиях токсичности на животных в высоких дозах не было связано с какой-либо значительной токсичностью для органов. При самых высоких уровнях дозировки незначительные эффекты на показатели функции печени и почек наблюдались вместе со случайным снижением веса печени. Снижение количества эритроцитов и нейтрофилов было определено как эффекты, которые, скорее всего, имеют клиническое значение. Эти события наблюдались нечасто в клинических исследованиях.

Ламилея не была мутагенной в бактериальных тестах, но, как и многие аналоги нуклеозидов, проявляла активность в in vitro цитогенетический анализ и анализ лимфомы мыши. Ламилея не была генотоксичной in vivo в дозах, которые давали концентрации в плазме примерно в 60-70 раз выше, чем ожидаемые клинические уровни в плазме. Как in vitro мутагенная активность Ламилеи не может быть подтверждена in vivo В результате испытаний делается вывод о том, что Lamilea не должна представлять генотоксическую опасность для пациентов, проходящих лечение.

Репродуктивные исследования на животных не показали доказательств тератогенности и не показали влияния на фертильность у мужчин или женщин. Ламилея вызывает раннюю летальность эмбрионов при введении беременным кроликам при уровнях воздействия, сопоставимых с уровнями, достигнутыми у человека, но не у крыс даже при очень высоких системных воздействиях.

Результаты долгосрочных исследований канцерогенности с Lamilea на крысах и мышах не показали какого-либо канцерогенного потенциала.

Введение ламивудина в исследованиях токсичности на животных в высоких дозах не было связано с какой-либо значительной токсичностью для органов. При самых высоких уровнях дозировки незначительные эффекты на показатели функции печени и почек наблюдались вместе со случайным снижением веса печени. Снижение количества эритроцитов и нейтрофилов было определено как эффекты, которые, скорее всего, имеют клиническое значение. Эти события наблюдались нечасто в клинических исследованиях.

Ламивудин не был мутагенным в бактериальных тестах, но, как и многие аналоги нуклеозидов, показал активность в in vitro цитогенетический анализ и анализ лимфомы мыши. Ламивудин не был генотоксичным in vivo в дозах, которые давали концентрации в плазме примерно в 60-70 раз выше, чем ожидаемые клинические уровни в плазме. Как in vitro мутагенная активность ламивудина не может быть подтверждена in vivo В результате испытаний делается вывод о том, что ламивудин не должен представлять генотоксическую опасность для пациентов, проходящих лечение.

Репродуктивные исследования на животных не показали доказательств тератогенности и не показали влияния на фертильность у мужчин или женщин. Ламивудин вызывает раннюю эмбриолетальность при введении беременным кроликам при уровнях воздействия, сопоставимых с уровнями, достигнутыми у человека, но не у крыс даже при очень высоких системных воздействиях.

Результаты долгосрочных исследований канцерогенности с ламивудином на крысах и мышах не показали какого-либо канцерогенного потенциала.

Непригодный.

Непригодный

Любой неиспользованный продукт или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Любой неиспользованный лекарственный препарат следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.