Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Федорченко Ольгой Валерьевной Последнее обновление 02.04.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Ревматоидный артрит
- Jaquinus / Jaquinus XR (тофацитиниб) показан для лечения взрослых пациентов с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени тяжести, у которых был неадекватный ответ или непереносимость метотрексата. Он может использоваться в качестве монотерапии или в сочетании с метотрексатом или другими небиологическими модифицирующими заболевание противоревматическими препаратами (DMARD).
- Ограничения использования: использование Jaquinus / Jaquinus XR в сочетании с биологическими DMARD или с мощными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн и циклоспорин, не рекомендуется.
Псориатический артрит
- Jaquinus / Jaquinus XR (тофацитиниб) показан для лечения взрослых пациентов с активным псориатическим артритом, у которых был неадекватный ответ или непереносимость метотрексата или других модифицирующих заболевание противоревматических препаратов (DMARD).
- Ограничения использования: использование Jaquinus / Jaquinus XR в сочетании с биологическими DMARD или с мощными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн и циклоспорин, не рекомендуется.
Ревматоидный артрит
- XELJANZ / XELJANZ XR (тофацитиниб) показан для лечения взрослых пациентов с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени тяжести, у которых был неадекватный ответ или непереносимость метотрексата. Он может использоваться в качестве монотерапии или в сочетании с метотрексатом или другими небиологическими модифицирующими заболевание противоревматическими препаратами (DMARD).
- Ограничения использования: использование XELJANZ / XELJANZ XR в сочетании с биологическими DMARD или с мощными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн и циклоспорин, не рекомендуется.
Псориатический артрит
- XELJANZ / XELJANZ XR (тофацитиниб) показан для лечения взрослых пациентов с активным псориатическим артритом, у которых был неадекватный ответ или непереносимость метотрексата или других модифицирующих заболевание противоревматических препаратов (DMARD).
- Ограничения использования: использование XELJANZ / XELJANZ XR в сочетании с биологическими DMARD или с мощными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн и циклоспорин, не рекомендуется.
- The recommended dose of Jaquinus is 5 mg twice daily and the recommended dose of Jaquinus XR is 11 mg once daily.
- Jaquinus/Jaquinus XR is given orally with or without food.
- Swallow Jaquinus XR tablets whole and intact. Do not crush, split, or chew.
Switching from Jaquinus Tablets to Jaquinus XR Tablets
Patients treated with Jaquinus 5 mg twice daily may be switched to Jaquinus XR 11 mg once daily the day following the last dose of Jaquinus 5 mg.
Dosage In Rheumatoid Arthritis
- Jaquinus/Jaquinus XR may be used as monotherapy or in combination with methotrexate or other nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs). The recommended dose of Jaquinus is 5 mg twice daily and the recommended dose of Jaquinus XR is 11 mg once daily.
Dosage In Psoriatic Arthritis
The recommended dose of Jaquinus is 5 mg twice daily, used in combination with nonbiologic DMARDs.
The recommended dose of Jaquinus XR is 11 mg once daily used in combination with nonbiologic DMARDs.
The efficacy of Jaquinus/Jaquinus XR as a monotherapy has not been studied in psoriatic arthritis.
Dosage Modifications Due To Serious Infections And Cytopenias (See Tables 1, 2, And 3 Below)
- It is recommended that Jaquinus/Jaquinus XR not be initiated in patients with an absolute lymphocyte count less than 500 cells/mm3, an absolute neutrophil count (ANC) less than 1000 cells/mm3 or who have hemoglobin levels less than 9 g/dL.
- Dose interruption is recommended for management of lymphopenia, neutropenia and anemia.
- Avoid use of Jaquinus/Jaquinus XR if a patient develops a serious infection until the infection is controlled.
Dosage Modifications Due To Drug Interactions
- In patients receiving:
- potent inhibitors of Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (e.g., ketoconazole), or
- one or more concomitant medications that result in both moderate inhibition of CYP3A4 and potent inhibition of CYP2C19 (e.g., fluconazole),
the recommended dose is Jaquinus 5 mg once daily.
- Coadministration of potent inducers of CYP3A4 (e.g., rifampin) with Jaquinus/Jaquinus XR may result in loss of or reduced clinical response to Jaquinus/Jaquinus XR.
- Coadministration of potent inducers of CYP3A4 with Jaquinus/Jaquinus XR is not recommended.
Dosage Modifications In Patients With Renal Or Hepatic Impairment
- In patients with:
- moderate or severe renal insufficiency, or
- moderate hepatic impairment,
the recommended dose is Jaquinus 5 mg once daily.
- Use of Jaquinus/Jaquinus XR in patients with severe hepatic impairment is not recommended.
Table 1: Dose Adjustments for Lymphopenia
Low Lymphocyte Count | |
Lab Value (cells/mm3) | Recommendation |
Lymphocyte count greater than or equal to 500 | Maintain dose |
Lymphocyte count less than 500 (Confirmed by repeat testing) | Discontinue Jaquinus/Jaquinus XR |
Table 2: Dose Adjustments for Neutropenia
Low ANC | |
Lab Value (cells/mm3) | Recommendation |
ANC greater than 1000 | Maintain dose |
ANC 500-1000 | For persistent decreases in this range, interrupt dosing until ANC is greater than 1000
|
ANC less than 500 (Confirmed by repeat testing) | Discontinue Jaquinus/Jaquinus XR |
Table 3: Dose Adjustments for Anemia
Low Hemoglobin Value | |
Lab Value (g/dL) | Recommendation |
Less than or equal to 2 g/dL decrease and greater than or equal to 9.0 g/dL | Maintain dose |
Greater than 2 g/dL decrease or less than 8.0 g/dL (Confirmed by repeat testing) | Interrupt the administration of Jaquinus/ Jaquinus XR until hemoglobin values have normalized |
- The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily and the recommended dose of XELJANZ XR is 11 mg once daily.
- XELJANZ/XELJANZ XR is given orally with or without food.
- Swallow XELJANZ XR tablets whole and intact. Do not crush, split, or chew.
Switching from XELJANZ Tablets to XELJANZ XR Tablets
Patients treated with XELJANZ 5 mg twice daily may be switched to XELJANZ XR 11 mg once daily the day following the last dose of XELJANZ 5 mg.
Dosage In Rheumatoid Arthritis
- XELJANZ/XELJANZ XR may be used as monotherapy or in combination with methotrexate or other nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs). The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily and the recommended dose of XELJANZ XR is 11 mg once daily.
Dosage In Psoriatic Arthritis
The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily, used in combination with nonbiologic DMARDs.
The recommended dose of XELJANZ XR is 11 mg once daily used in combination with nonbiologic DMARDs.
The efficacy of XELJANZ/XELJANZ XR as a monotherapy has not been studied in psoriatic arthritis.
Dosage Modifications Due To Serious Infections And Cytopenias (See Tables 1, 2, And 3 Below)
- It is recommended that XELJANZ/XELJANZ XR not be initiated in patients with an absolute lymphocyte count less than 500 cells/mm3, an absolute neutrophil count (ANC) less than 1000 cells/mm3 or who have hemoglobin levels less than 9 g/dL.
- Dose interruption is recommended for management of lymphopenia, neutropenia and anemia.
- Avoid use of XELJANZ/XELJANZ XR if a patient develops a serious infection until the infection is controlled.
Dosage Modifications Due To Drug Interactions
- In patients receiving:
- potent inhibitors of Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (e.g., ketoconazole), or
- one or more concomitant medications that result in both moderate inhibition of CYP3A4 and potent inhibition of CYP2C19 (e.g., fluconazole),
the recommended dose is XELJANZ 5 mg once daily.
- Coadministration of potent inducers of CYP3A4 (e.g., rifampin) with XELJANZ/XELJANZ XR may result in loss of or reduced clinical response to XELJANZ/XELJANZ XR.
- Coadministration of potent inducers of CYP3A4 with XELJANZ/XELJANZ XR is not recommended.
Dosage Modifications In Patients With Renal Or Hepatic Impairment
- In patients with:
- moderate or severe renal insufficiency, or
- moderate hepatic impairment,
the recommended dose is XELJANZ 5 mg once daily.
- Use of XELJANZ/XELJANZ XR in patients with severe hepatic impairment is not recommended.
Table 1: Dose Adjustments for Lymphopenia
Low Lymphocyte Count | |
Lab Value (cells/mm3) | Recommendation |
Lymphocyte count greater than or equal to 500 | Maintain dose |
Lymphocyte count less than 500 (Confirmed by repeat testing) | Discontinue XELJANZ/XELJANZ XR |
Table 2: Dose Adjustments for Neutropenia
Low ANC | |
Lab Value (cells/mm3) | Recommendation |
ANC greater than 1000 | Maintain dose |
ANC 500-1000 | For persistent decreases in this range, interrupt dosing until ANC is greater than 1000
|
ANC less than 500 (Confirmed by repeat testing) | Discontinue XELJANZ/XELJANZ XR |
Table 3: Dose Adjustments for Anemia
Low Hemoglobin Value | |
Lab Value (g/dL) | Recommendation |
Less than or equal to 2 g/dL decrease and greater than or equal to 9.0 g/dL | Maintain dose |
Greater than 2 g/dL decrease or less than 8.0 g/dL (Confirmed by repeat testing) | Interrupt the administration of XELJANZ/ XELJANZ XR until hemoglobin values have normalized |
Никто
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Серьезные инфекции
У пациентов, получавших Jaquinus, были зарегистрированы серьезные и иногда смертельные инфекции, вызванные бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными или другими оппортунистическими патогенами. Наиболее распространенные серьезные инфекции, о которых сообщалось при применении жаквина, включали пневмонию, целлюлит, опоясывающий лишай, инфекцию мочевыводящих путей, дивертикулит и аппендицит. Среди оппортунистических инфекций были отмечены туберкулез и другие микобактериальные инфекции, криптококкоз, гистоплазмоз, кандидоз пищевода, пневмоцистоз, опоясывающий ли герпес, цитомегаловирусные инфекции, вирусная инфекция БК и листериоз. Некоторые пациенты имели диссеминированное, а не локализованное заболевание, и часто принимали сопутствующие иммуномодулирующие агенты, такие как метотрексат или кортикостероиды.
Другие серьезные инфекции, о которых не сообщалось в клинических исследованиях, также могут возникать (например,., кокцидиоидомикоз).
Избегайте использования Jaquinus / Jaquinus XR у пациентов с активной, серьезной инфекцией, включая локализованные инфекции. Риски и преимущества лечения следует учитывать до начала применения Jaquinus / Jaquinus XR у пациентов:
- с хронической или рецидивирующей инфекцией
- которые были подвержены туберкулезу
- с историей серьезной или оппортунистической инфекции
- которые проживали или путешествовали в районах эндемического туберкулеза или эндемических микозов; или
- с основными условиями, которые могут предрасполагать их к инфекции.
Пациенты должны тщательно контролироваться на предмет развития признаков и симптомов инфекции во время и после лечения Jaquinus / Jaquinus XR. Jaquinus / Jaquinus XR следует прервать, если у пациента развивается серьезная инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис. Пациент, у которого развивается новая инфекция во время лечения Jaquinus / Jaquinus XR, должен пройти быстрое и полное диагностическое тестирование, подходящее для пациента с ослабленным иммунитетом; следует начать соответствующую антимикробную терапию, и пациент должен тщательно контролироваться.
Следует также соблюдать осторожность у пациентов с хроническим заболеванием легких в анамнезе или у тех, у кого развивается интерстициальное заболевание легких, поскольку они могут быть более склонны к инфекциям.
Риск инфекции может быть выше при увеличении степени лимфопении, и при оценке риска заражения у отдельных пациентов следует учитывать количество лимфоцитов. Критерии прекращения и мониторинга лимфопении обсуждаются в Модификации дозировки из-за серьезных инфекций и цитопений.
Туберкулез
Пациенты должны быть оценены и проверены на скрытую или активную инфекцию до и в соответствии с применимыми рекомендациями во время введения Jaquinus / Jaquinus XR .
Противотуберкулезная терапия также должна рассматриваться до введения Jaquinus / Jaquinus XR у пациентов с скрытым или активным туберкулезом в прошлом, у которых не может быть подтвержден адекватный курс лечения, и для пациентов с отрицательным тестом на скрытый туберкулез, но с факторами риска туберкулезной инфекции. Консультация с врачом, имеющим опыт лечения туберкулеза, рекомендуется для принятия решения о том, подходит ли начало противотуберкулезной терапии для отдельного пациента.
Пациенты должны тщательно контролироваться на предмет развития признаков и симптомов туберкулеза, включая пациентов, у которых был отрицательный результат на скрытую туберкулезную инфекцию до начала терапии.
Пациенты со скрытым туберкулезом должны лечиться стандартной антимикобактериальной терапией перед введением Jaquinus / Jaquinus XR .
Вирусная реактивация
Вирусная реактивация, включая случаи реактивации вируса герпеса (например,., опоясывающий лишай), наблюдались в клинических исследованиях с Jaquinus. Влияние Jaquinus / Jaquinus XR на хроническую реактивацию вирусного гепатита неизвестно. Пациенты, которые дали положительный результат на гепатит В или С, были исключены из клинических испытаний. Скрининг на вирусный гепатит должен проводиться в соответствии с клиническими рекомендациями перед началом терапии Jaquinus / Jaquinus XR. Риск опоясывающего герпеса повышен у пациентов, получавших Jaquinus / Jaquinus XR, и, по-видимому, выше у пациентов, получавших Jaquinus в Японии и Корее.
Злокачественные и лимфопролиферативные расстройства
Рассмотрите риски и преимущества лечения Jaquinus / Jaquinus XR до начала терапии у пациентов с известным злокачественным новообразованием, отличным от успешно леченного немеланомного рака кожи (NMSC), или при рассмотрении вопроса о продолжении Jaquinus / Jaquinus XR у пациентов, у которых развивается злокачественная опухоль. Злокачественные новообразования наблюдались в клинических исследованиях Jaquinus.
В семи контролируемых клинических исследованиях ревматоидного артрита, 11 солидных раковых заболеваний и одна лимфома были диагностированы у 3328 пациентов, получавших Jaquinus с или без DMARD, по сравнению с 0 солидными раковыми заболеваниями и 0 лимфомами у 809 пациентов в группе плацебо с или без группы DMARD в течение первых 12 месяцев воздействия. Лимфомы и рак твердого тела также наблюдались в длительных исследованиях по расширению у пациентов с ревматоидным артритом, получавших Jaquinus.
В 2 контролируемых фазах 3 клинических испытаний у пациентов с активным псориатическим артритом, было 3 злокачественных новообразования (исключая NMSC) у 474 пациентов, получавших Jaquinus плюс небиологический DMARD (6-12 месяцев воздействия) по сравнению с 0 злокачественными новообразованиями у 236 пациентов в группе плацебо плюс небиологическая DMARD (3 месяца воздействия) и 0 злокачественных новообразований у 106 пациентов в группе адалимумаба плюс небиологический DMARD (12 месяцев воздействия). Лимфомы не поступали. Злокачественные новообразования также наблюдались в длительном исследовании у пациентов с псориатическим артритом, получавших Jaquinus.
На этапе 2B, контролируемые дозозависимые испытания у пациентов с трансплантацией почки de-novo, все из которых получили индукционную терапию базиликсимабом, высокие дозы кортикостероидов, и продукты микофеноловой кислоты, После трансплантационного лимфопролиферативного расстройства, связанного с вирусом Эпштейна Барр, наблюдалось у 5 из 218 пациентов, получавших гахинус (2,3%) по сравнению с 0 из 111 пациентов, получавших циклоспорин.
Другие злокачественные новообразования наблюдались в клинических исследованиях и постмаркетинговых условиях, включая, помимо прочего, рак легких, рак молочной железы, меланому, рак простаты и рак поджелудочной железы.
Не меланома рак кожи
Немеланомный рак кожи (NMSC) был зарегистрирован у пациентов, получавших Jaquinus. Периодическое обследование кожи рекомендуется для пациентов с повышенным риском развития рака кожи.
Желудочно-кишечные перфорации
События желудочно-кишечной перфорации были зарегистрированы в клинических исследованиях с Jaquinus, хотя роль ингибирования JAK в этих событиях не известна.
Jaquinus / Jaquinus XR следует использовать с осторожностью у пациентов, которые могут подвергаться повышенному риску перфорации желудочно-кишечного тракта (например,., пациенты с дивертикулитом в анамнезе). Пациенты с новыми симптомами брюшной полости должны быть быстро оценены для ранней идентификации желудочно-кишечной перфорации.
Лабораторные аномалии
Лимфоциты Аномалии
Лечение с помощью Jaquinus было связано с начальным лимфоцитозом при одном месяце воздействия, за которым последовало постепенное снижение среднего абсолютного количества лимфоцитов ниже исходного уровня примерно на 10% в течение 12 месяцев терапии. Лимфоцит насчитывает менее 500 клеток / мм3 были связаны с увеличением частоты леченных и серьезных инфекций.
Избегайте начала лечения Jaquinus / Jaquinus XR у пациентов с низким количеством лимфоцитов (т.е.менее 500 ячеек / мм3). У пациентов, у которых развивается подтвержденное абсолютное количество лимфоцитов менее 500 клеток / мм3, лечение с помощью Jaquinus / Jaquinus XR не рекомендуется.
Мониторинг количества лимфоцитов в начале исследования и каждые 3 месяца после этого. Для рекомендуемых модификаций на основе количества лимфоцитов.
Нейтропения
Лечение с помощью Jaquinus было связано с повышенной частотой нейтропении (менее 2000 клеток / мм3) по сравнению с плацебо.
Избегайте начала лечения Jaquinus / Jaquinus XR у пациентов с низким количеством нейтрофилов (т.е., АНК менее 1000 клеток / мм3). Для пациентов, у которых развивается постоянный АНК 500-1000 клеток / мм3прерывайте дозировку Jaquinus / Jaquinus XR до тех пор, пока ANC не станет больше или равен 1000 клеток / мм3 У пациентов, у которых развивается АНК менее 500 клеток / мм.3, лечение с помощью Jaquinus / Jaquinus XR не рекомендуется.
Мониторинг количества нейтрофилов на исходном уровне и после 4-8 недель лечения и каждые 3 месяца после этого. Для рекомендуемых модификаций на основе результатов ANC.
Анемия
Избегайте начала лечения Jaquinus / Jaquinus XR у пациентов с низким уровнем гемоглобина (т.е. менее 9 г / дл). Лечение с помощью Jaquinus / Jaquinus XR следует прервать у пациентов с уровнем гемоглобина менее 8 г / дл или с уровнем гемоглобина более 2 г / дл при лечении.
Мониторинг гемоглобина на исходном уровне и после 4-8 недель лечения и каждые 3 месяца после этого. Для рекомендуемых модификаций на основе результатов гемоглобина.
Высота фермента печени
Лечение с помощью Jaquinus было связано с повышенной частотой повышения уровня ферментов печени по сравнению с плацебо. Большинство из этих отклонений имели место в исследованиях с фоновой терапией DMARD (в основном метотрексатом).
Регулярный мониторинг тестов печени и быстрое исследование причин повышения уровня ферментов печени рекомендуется для выявления потенциальных случаев лекарственного повреждения печени. Если есть подозрение на повреждение печени, вызванное лекарственными средствами, введение Jaquinus / Jaquinus XR следует прервать до тех пор, пока этот диагноз не будет исключен.
Липидные возвышения
Лечение с помощью Jaquinus было связано с увеличением параметров липидов, включая общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Максимальные эффекты обычно наблюдались в течение 6 недель. Влияние этих повышений липидных параметров на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность не было определено.
Оценка липидных параметров должна проводиться приблизительно через 4-8 недель после начала терапии Jaquinus / Jaquinus XR.
Управление пациентами в соответствии с клиническими рекомендациями [например,.Национальная образовательная программа по холестерину (NCEP)] для лечения гиперлипидемии.
Прививки
Избегайте использования живых вакцин одновременно с Jaquinus / Jaquinus XR. Интервал между живыми прививками и началом терапии тофацитинибом должен соответствовать действующим рекомендациям по вакцинации против иммунодепрессантов.
Пациент испытал распространение вакцинного штамма вируса ветряной оспы, через 16 дней после вакцинации живой аттенуированной (зоставакс) вирусной вакциной и через 2 дня после начала лечения тофацитинибом по 5 мг два раза в день. Пациент был вирусом ветряной оспы, о чем свидетельствует отсутствие в прошлом анамнеза инфекции ветряной оспы и антител против ветряной оспы в начале исследования. Тофацитиниб был прекращен, и пациент выздоровел после лечения стандартными дозами противовирусных препаратов.
Обновите прививки в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации до начала терапии Jaquinus / Jaquinus XR.
Генеральный
Специфично для Jaquinus XR
Как и в случае любого другого недеформируемого материала, следует соблюдать осторожность при назначении Jaquinus XR пациентам с ранее существовавшим тяжелым сужением желудочно-кишечного тракта (патологическим или ятрогенным). Были редкие сообщения об обструктивных симптомах у пациентов с известными стриктурами в связи с приемом других лекарств, использующих недеформируемую рецептуру с расширенным высвобождением.
Информация для консультирования пациентов
Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA маркировку пациента (Руководство по лечению).
Консультирование пациентов
Консультирование пациентов о потенциальных преимуществах и рисках Jaquinus / Jaquinus XR .
Серьезная инфекция
Сообщите пациентам, что Jaquinus / Jaquinus XR может снизить способность их иммунной системы бороться с инфекциями. Посоветуйте пациентам не начинать принимать Jaquinus / Jaquinus XR, если у них активная инфекция. Попросите пациентов немедленно связаться со своим лечащим врачом во время лечения, если появляются симптомы, свидетельствующие о наличии инфекции, чтобы обеспечить быструю оценку и соответствующее лечение.
Посоветуйте пациентам, что риск развития герпеса, некоторые случаи которого могут быть серьезными, повышен у пациентов, получавших Jaquinus.
Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные расстройства
Сообщите пациентам, что Jaquinus / Jaquinus XR может увеличить риск некоторых видов рака, и что лимфома и другие виды рака наблюдались у пациентов, принимающих Jaquinus. Попросите пациентов сообщить своему врачу, если у них когда-либо был рак.
Важная информация о лабораторных нарушениях
Сообщите пациентам, что Jaquinus / Jaquinus XR может повлиять на определенные результаты лабораторных тестов и что анализы крови требуются до и во время лечения Jaquinus / Jaquinus XR.
Беременность
Сообщите пациентам, что Jaquinus / Jaquinus XR не следует использовать во время беременности, если это явно не необходимо, и посоветуйте пациентам немедленно сообщить своим врачам, если они забеременеют во время приема Jaquinus / Jaquinus XR. Сообщите пациентам, что у Pfizer есть реестр для беременных женщин, которые принимали Jaquinus / Jaquinus XR во время беременности. Посоветуйте пациентам связаться с реестром по телефону 1-877-311-8972, чтобы зарегистрироваться. Женщинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию во время лечения Jaquinus / Jaquinus XR и в течение не менее 4 недель после последней дозы. Сообщите пациентам, что они не должны кормить грудью во время приема Jaquinus / Jaquinus XR .
Остаточная оболочка планшета
Пациенты, получающие Jaquinus XR, могут заметить инертную оболочку таблетки, проходящую в стуле или посредством колостомы. Пациенты должны быть проинформированы о том, что активное лекарство уже поглощено к тому времени, когда пациент видит инертную оболочку таблетки.
Этикетка этого продукта, возможно, была обновлена. Для получения полной информации о назначении, пожалуйста, посетите www.pfizer.com.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
В 39-недельном токсикологическом исследовании на обезьянах тофацитиниб при уровнях воздействия примерно в 6 раз превышал дозу для человека (в пересчете на AUC при пероральных дозах 5 мг / кг два раза в день), вызывал лимфомы. В этом исследовании не наблюдалось лимфом при уровнях воздействия, в 1 раз превышающих дозу для человека (в пересчете на AUC при пероральных дозах 1 мг / кг два раза в день).
Канцерогенный потенциал тофацитиниба оценивали в 6-месячных исследованиях канцерогенности трансгенных мышей rasH2 и 2-летних исследованиях канцерогенности на крысах. Тофацитиниб при уровнях воздействия, примерно в 34 раза превышающих дозу для человека (в пересчете на AUC при пероральных дозах 200 мг / кг / день), не был канцерогенным для мышей.
В 24-месячном исследовании оральной канцерогенности на крысах Sprague-Dawley тофацитиниб вызывал доброкачественные опухоли клеток Лейдига, гиберномы (слияние коричневой жировой ткани) и доброкачественные тимомы в дозах, превышающих или равных 30 мг / кг / день (приблизительно 42 раза уровни воздействия на дозу человека на основе AUC). Отношение доброкачественных опухолей клеток Лейдига к риску для человека неизвестно.
Тофацитиниб не был мутагенным в анализе бактериальной обратной мутации. Это было положительно для кластогенности в in vitro Анализ хромосомной аберрации с лимфоцитами человека в присутствии метаболических ферментов, но отрицательный в отсутствие метаболических ферментов. Тофацитиниб был отрицательным в in vivo анализ микроядер крысы и в in vitro Анализ CHO-HGPRT и in vivo внеплановый анализ синтеза ДНК гепатоцитов крысы.
У крыс тофацитиниб при уровнях воздействия примерно в 17 раз уменьшал дозу для человека (на основе AUC при пероральных дозах 10 мг / кг / день) из-за повышенной потери после имплантации. Не было нарушения фертильности у самок крыс при уровнях воздействия тофацитиниба, равных дозе для человека (на основе AUC при пероральных дозах 1 мг / кг / день). Уровни воздействия тофацитиниба примерно в 133 раза выше дозы для человека (в пересчете на AUC при пероральных дозах 100 мг / кг / день) не влияли на мужскую фертильность, подвижность сперматозоидов или концентрацию сперматозоидов.
Используйте в определенных группах населения
Вся информация, представленная в этом разделе, применима к Jaquinus и Jaquinus XR, поскольку они содержат один и тот же активный ингредиент (тофацитиниб).
Беременность
Реестр воздействия беременности
Существует реестр воздействия на беременность, который отслеживает исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию Jaquinus / Jaquinus XR во время беременности. Пациентам следует рекомендовать заходить в реестр беременности Jaquinus / Jaquinus XR, если они забеременеют. Чтобы зарегистрироваться или получить информацию из реестра, пациенты могут позвонить по бесплатному номеру 1-877-311-8972.
Сводка рисков
Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований использования Jaquinus / Jaquinus XR у беременных женщин.
Предполагаемые фоновые риски серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанных групп населения неизвестны. Фоновые риски в общей популяции США по поводу серьезных врожденных дефектов и выкидышей составляют 2-4% и 15-20% клинически признанных беременностей соответственно.
Основываясь на исследованиях на животных, Jaquinus / Jaquinus XR может повлиять на развивающийся плод. Фэтоцидные и тератогенные эффекты были отмечены, когда беременные крысы и кролики получали тофацитиниб в течение периода органогенеза при воздействиях, кратных 146 раз и 13-кратной дозе для человека 5 мг два раза в день, соответственно. Кроме того, в пери и постнатальном исследовании на крысах тофацитиниб приводил к уменьшению размера живого помета, постнатальной выживаемости и веса тела щенка при воздействии, кратном приблизительно 73-кратному увеличению дозы для человека 5 мг два раза в день.
Данные
Человеческие данные
В программах клинического развития tofacitinib были зарегистрированы врожденные дефекты и выкидыши.
Данные о животных
В исследовании развития эмбриона у крыс, в котором беременные крысы получали тофацитиниб во время органогенеза, тофацитиниб был тератогенным при уровнях воздействия, примерно в 146 раз превышающих дозу для человека 5 мг два раза в день (на основе AUC при пероральных дозах 100 мг / кг / день у крыс). ). Тератогенные эффекты состояли из пороков развития наружной и мягкой тканей анасарки и дефектов перегородки перегородки перегородки перегородки, соответственно; и пороки развития скелета или вариации (отсутствует шейная арка; изогнутое бедро, малоберцовой кости, humerus, радиус, лопатка, голень, и локтевая кость; sternoschisis; отсутствует ребро; деформировать бедро; разветвленное ребро; плавленое ребро; плавленая стерна; и полуцентрический грудной центр). Кроме того, наблюдалось увеличение потери после имплантации, состоящей из ранних и поздних резорбций, что привело к уменьшению количества жизнеспособных плодов. Средняя масса тела плода была уменьшена. У крыс не наблюдалось токсичности для развития при уровнях воздействия, примерно в 58 раз превышающих дозу для человека 5 мг два раза в день (на основе AUC при пероральных дозах 30 мг / кг / день у беременных крыс).
В исследовании развития эмбриона кролика, в котором беременные кролики получали тофацитиниб в период органогенеза, тофацитиниб был тератогенным при уровнях воздействия, примерно в 13 раз превышающих дозу для человека 5 мг два раза в день (на основе AUC при пероральных дозах 30 мг / кг / день у кроликов) при отсутствии признаков материнской токсичности. Тератогенные эффекты включали торакогастрошизис, омфалоцеле, дефекты перегородки перегородки перегородки перегородки и пороки развития черепной / скелетной системы (микростомия, микрофтальмия), дефекты средней линии и хвоста. Кроме того, произошло увеличение потерь после имплантации, связанных с поздним резорбцией. Никакой токсичности для развития у кроликов не наблюдалось при уровнях воздействия, примерно в 3 раза превышающих дозу для человека 5 мг два раза в день (на основе AUC при пероральных дозах 10 мг / кг / день у беременных кроликов).
В перинатальном и постнатальном исследовании развития у беременных крыс, получавших тофацитиниб с 6 по 20 день лактации, произошло сокращение размера живого мусора, послеродовое выживание, и вес тела щенка при уровнях воздействия примерно в 73 раза превышает дозу для человека 5 мг два раза в день (на основе AUC при пероральных дозах 50 мг / кг / день у крыс). Не было никакого влияния на поведенческие и учебные оценки, половое созревание или способность крыс поколения F1 спариваться и производить жизнеспособные плоды поколения F2 у крыс при уровнях воздействия, примерно в 17 раз превышающих дозу для человека 5 мг два раза в день (на основе AUC при пероральных дозах 10 мг / кг / день у крыс).
Лактация
Сводка рисков
Неизвестно, из организма ли тофацитиниб в материнском молоке. Кроме того, нет данных для оценки воздействия препарата на ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Однако тофацитиниб выделяется с крысиным молоком в концентрациях, превышающих материнскую сыворотку. Женщины не должны кормить грудью во время лечения с помощью Jaquinus / Jaquinus XR. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении применения Jaquinus / Jaquinus XR .
Данные
Человеческие данные
Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований использования Jaquinus / Jaquinus XR во время кормления грудью.
Данные о животных
После введения тофацитиниба лактирующим крысам концентрации тофацитиниба в молоке с течением времени соответствовали концентрациям в сыворотке и были примерно в 2 раза выше в молоке по сравнению с материнской сывороткой во все измеренные моменты времени.
Женщины и мужчины репродуктивного потенциала
Контрацепция
Женщины
Эмбриофетальная токсичность, включая пороки развития, наблюдалась в исследованиях развития эмбриона у крыс и кроликов.
Женщинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию во время лечения Jaquinus / Jaquinus XR и в течение не менее 4 недель после последней дозы. Посоветуйте женщинам связаться со своим врачом, если они забеременеют или если есть подозрение на беременность, во время лечения Jaquinus / Jaquinus XR .
Бесплодие
Женщины
Основываясь на результатах на крысах, лечение Jaquinus / Jaquinus XR может привести к снижению фертильности у женщин с репродуктивным потенциалом.
Детская использования
Безопасность и эффективность Jaquinus / Jaquinus XR у педиатрических пациентов не были установлены.
Гериатрическое использование
Из 3315 пациентов, которые поступили в исследования ревматоидного артрита I-V, в общей сложности 505 пациентов с ревматоидным артритом были в возрасте 65 лет и старше, в том числе 71 пациент в возрасте 75 лет и старше. Частота серьезных инфекций среди субъектов, получавших жаквин, в возрасте 65 лет и старше была выше, чем среди лиц в возрасте до 65 лет.
Поскольку в пожилом населении наблюдается более высокая частота инфекций, следует соблюдать осторожность при лечении пожилых людей.
Используйте у диабетиков
Поскольку в целом заболеваемость диабетом встречается чаще, следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с диабетом.
Печеночная недостаточность
У пациентов, получавших жаквин с умеренной печеночной недостаточностью, уровень тофацитиниба был выше, чем у пациентов, получавших якин, с нормальной функцией печени. Более высокий уровень в крови может увеличить риск некоторых побочных реакций, поэтому рекомендуемая доза составляет 5 мг якина один раз в день у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Jaquinus / Jaquinus XR не был изучен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью; следовательно, использование Jaquinus / Jaquinus XR у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется. Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой печеночной недостаточностью. Безопасность и эффективность Jaquinus / Jaquinus XR не были изучены у пациентов с положительным вирусом гепатита B или серологией вируса гепатита C.
Почечная недостаточность
У пациентов, получавших жаквин с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, уровень тофацитиниба в крови был выше, чем у пациентов, получавших якин с нормальной функцией почек; следовательно, рекомендуемая доза составляет 5 мг якина один раз в день у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью. В клинических испытаниях Jaquinus / Jaquinus XR не оценивался у пациентов с ревматоидным артритом с исходными значениями клиренса креатинина (оцениваемыми по уравнению Кокрофта-Голта) менее 40 мл / мин (или у пациентов с активным псориатическим артритом со значениями клиренса креатинина менее 50 мл / мин). Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой почечной недостаточностью.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Серьезные инфекции
У пациентов, получавших XELJANZ, были зарегистрированы серьезные и иногда смертельные инфекции, вызванные бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными или другими оппортунистическими патогенами. Наиболее распространенные серьезные инфекции, о которых сообщалось при приеме XELJANZ, включали пневмонию, целлюлит, опоясывающий лишай, инфекцию мочевыводящих путей, дивертикулит и аппендицит. Среди оппортунистических инфекций, туберкулез и другие микобактериальные инфекции, криптококкоз, гистоплазмоз, кандидоз пищевода, пневмоцистоз, многоразовый опоясывающий лишай, цитомегаловирусные инфекции, Вирусная инфекция БК, и листериоз были зарегистрированы с XELJANZ. У некоторых пациентов было диссеминированное, а не локализованное заболевание, и часто принимали сопутствующие иммуномодулирующие агенты, такие как метотрексат или кортикостероиды.
Другие серьезные инфекции, о которых не сообщалось в клинических исследованиях, также могут возникать (например,., кокцидиоидомикоз).
Избегайте использования XELJANZ / XELJANZ XR у пациентов с активной, серьезной инфекцией, включая локализованные инфекции. Риски и преимущества лечения следует учитывать до начала XELJANZ / XELJANZ XR у пациентов:
- с хронической или рецидивирующей инфекцией
- которые были подвержены туберкулезу
- с историей серьезной или оппортунистической инфекции
- которые проживали или путешествовали в районах эндемического туберкулеза или эндемических микозов; или
- с основными условиями, которые могут предрасполагать их к инфекции.
Пациенты должны тщательно контролироваться на предмет развития признаков и симптомов инфекции во время и после лечения XELJANZ / XELJANZ XR. XELJANZ / XELJANZ XR следует прервать, если у пациента развивается серьезная инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис. Пациент, у которого развивается новая инфекция во время лечения XELJANZ / XELJANZ XR, должен пройти быстрое и полное диагностическое тестирование, подходящее для пациента с ослабленным иммунитетом; следует начать соответствующую антимикробную терапию, и пациент должен тщательно контролироваться.
Следует также соблюдать осторожность у пациентов с хроническим заболеванием легких в анамнезе или у тех, у кого развивается интерстициальное заболевание легких, поскольку они могут быть более склонны к инфекциям.
Риск инфекции может быть выше при увеличении степени лимфопении, и при оценке риска заражения у отдельных пациентов следует учитывать количество лимфоцитов. Критерии прекращения и мониторинга лимфопении обсуждаются в Модификации дозировки из-за серьезных инфекций и цитопений.
Туберкулез
Пациенты должны быть оценены и проверены на скрытую или активную инфекцию до и в соответствии с применимыми рекомендациями во время введения XELJANZ / XELJANZ XR .
Противотуберкулезная терапия также должна рассматриваться до введения XELJANZ / XELJANZ XR у пациентов с скрытым или активным туберкулезом в прошлом, у которых не может быть подтвержден адекватный курс лечения, и для пациентов с отрицательным тестом на скрытый туберкулез, но с факторами риска туберкулезной инфекции. Консультация с врачом, имеющим опыт лечения туберкулеза, рекомендуется для принятия решения о том, подходит ли начало противотуберкулезной терапии для отдельного пациента.
Пациенты должны тщательно контролироваться на предмет развития признаков и симптомов туберкулеза, включая пациентов, у которых был отрицательный результат на скрытую туберкулезную инфекцию до начала терапии.
Пациенты со скрытым туберкулезом должны пройти стандартную антимикобактериальную терапию перед введением XELJANZ / XELJANZ XR .
Вирусная реактивация
Вирусная реактивация, включая случаи реактивации вируса герпеса (например,., опоясывающий лишай), наблюдались в клинических исследованиях с XELJANZ. Влияние XELJANZ / XELJANZ XR на хроническую реактивацию вирусного гепатита неизвестно. Пациенты, которые дали положительный результат на гепатит В или С, были исключены из клинических испытаний. Скрининг на вирусный гепатит следует проводить в соответствии с клиническими рекомендациями перед началом терапии XELJANZ / XELJANZ XR. Риск опоясывающего герпеса повышен у пациентов, получавших XELJANZ / XELJANZ XR, и, по-видимому, выше у пациентов, получавших XELJANZ в Японии и Корее.
Злокачественные и лимфопролиферативные расстройства
Рассмотрите риски и преимущества лечения XELJANZ / XELJANZ XR до начала терапии у пациентов с известным злокачественным новообразованием, отличным от успешно леченного немеланомного рака кожи (NMSC), или при рассмотрении вопроса о продолжении XELJANZ / XELJANZ XR у пациентов, у которых развивается злокачественная опухоль. Злокачественные новообразования наблюдались в клинических исследованиях XELJANZ .
В семи контролируемых клинических исследованиях ревматоидного артрита, У 3328 пациентов, получавших XELJANZ с или без DMARD, было диагностировано 11 серьезных раковых заболеваний и одна лимфома, по сравнению с 0 солидными раковыми заболеваниями и 0 лимфомами у 809 пациентов в группе плацебо с или без группы DMARD в течение первых 12 месяцев воздействия. Лимфомы и рак твердого тела также наблюдались в длительных исследованиях по расширению у пациентов с ревматоидным артритом, получавших XELJANZ
В 2 контролируемых фазах 3 клинических испытаний у пациентов с активным псориатическим артритом, было 3 злокачественных новообразования (исключая NMSC) у 474 пациентов, получавших XELJANZ плюс небиологический DMARD (6-12 месяцев воздействия) по сравнению с 0 злокачественными новообразованиями у 236 пациентов в группе плацебо плюс небиологическая DMARD (3 месяца воздействия) и 0 злокачественных новообразований у 106 пациентов в группе адалимумаба плюс небиологический DMARD (12 месяцев воздействия). Лимфомы не поступали. Злокачественные новообразования также наблюдались в долгосрочном исследовании у пациентов с псориатическим артритом, получавших XELJANZ
На этапе 2B, контролируемые дозозависимые испытания у пациентов с трансплантацией почки de-novo, все из которых получили индукционную терапию базиликсимабом, высокие дозы кортикостероидов, и продукты микофеноловой кислоты, После трансплантационного лимфопролиферативного расстройства, связанного с вирусом Эпштейна Барр, наблюдалось у 5 из 218 пациентов, получавших XELJANZ (2,3%) по сравнению с 0 из 111 пациентов, получавших циклоспорин.
Другие злокачественные новообразования наблюдались в клинических исследованиях и постмаркетинговых условиях, включая, помимо прочего, рак легких, рак молочной железы, меланому, рак простаты и рак поджелудочной железы.
Не меланома рак кожи
Немеланомный рак кожи (NMSC) был зарегистрирован у пациентов, получавших XELJANZ. Периодическое обследование кожи рекомендуется для пациентов с повышенным риском развития рака кожи.
Желудочно-кишечные перфорации
События желудочно-кишечной перфорации были зарегистрированы в клинических исследованиях с XELJANZ, хотя роль ингибирования JAK в этих событиях не известна.
XELJANZ / XELJANZ XR следует использовать с осторожностью у пациентов, которые могут подвергаться повышенному риску перфорации желудочно-кишечного тракта (например,., пациенты с дивертикулитом в анамнезе). Пациенты с новыми симптомами брюшной полости должны быть быстро оценены для ранней идентификации желудочно-кишечной перфорации.
Лабораторные аномалии
Лимфоциты Аномалии
Лечение XELJANZ было связано с начальным лимфоцитозом при одном месяце воздействия, за которым последовало постепенное снижение среднего абсолютного количества лимфоцитов ниже исходного уровня примерно на 10% в течение 12 месяцев терапии. Лимфоцит насчитывает менее 500 клеток / мм3 были связаны с увеличением частоты леченных и серьезных инфекций.
Избегайте начала лечения XELJANZ / XELJANZ XR у пациентов с низким количеством лимфоцитов (т.е.менее 500 ячеек / мм3). У пациентов, у которых развивается подтвержденное абсолютное количество лимфоцитов менее 500 клеток / мм3, лечение XELJANZ / XELJANZ XR не рекомендуется.
Мониторинг количества лимфоцитов в начале исследования и каждые 3 месяца после этого. Для рекомендуемых модификаций на основе количества лимфоцитов.
Нейтропения
Лечение XELJANZ было связано с повышенной частотой нейтропении (менее 2000 клеток / мм3) по сравнению с плацебо.
Избегайте начала лечения XELJANZ / XELJANZ XR у пациентов с низким количеством нейтрофилов (т.е., АНК менее 1000 клеток / мм3). Для пациентов, у которых развивается постоянный АНК 500-1000 клеток / мм3прерывайте дозировку XELJANZ / XELJANZ XR до тех пор, пока ANC не станет больше или равен 1000 ячеек / мм3 У пациентов, у которых развивается АНК менее 500 клеток / мм.3, лечение XELJANZ / XELJANZ XR не рекомендуется.
Мониторинг количества нейтрофилов на исходном уровне и после 4-8 недель лечения и каждые 3 месяца после этого. Для рекомендуемых модификаций на основе результатов ANC.
Анемия
Избегайте начала лечения XELJANZ / XELJANZ XR у пациентов с низким уровнем гемоглобина (т.е. менее 9 г / дл). Лечение XELJANZ / XELJANZ XR следует прервать у пациентов с уровнем гемоглобина менее 8 г / дл или с уровнем гемоглобина более 2 г / дл при лечении.
Мониторинг гемоглобина на исходном уровне и после 4-8 недель лечения и каждые 3 месяца после этого. Для рекомендуемых модификаций на основе результатов гемоглобина.
Высота фермента печени
Лечение XELJANZ было связано с повышенной частотой повышения уровня ферментов печени по сравнению с плацебо. Большинство из этих отклонений имели место в исследованиях с фоновой терапией DMARD (в основном метотрексатом).
Регулярный мониторинг тестов печени и быстрое исследование причин повышения уровня ферментов печени рекомендуется для выявления потенциальных случаев лекарственного повреждения печени. Если есть подозрение на повреждение печени, вызванное лекарственными средствами, введение XELJANZ / XELJANZ XR следует прервать до тех пор, пока этот диагноз не будет исключен.
Липидные возвышения
Лечение XELJANZ было связано с увеличением липидных параметров, включая общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Максимальные эффекты обычно наблюдались в течение 6 недель. Влияние этих повышений липидных параметров на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность не было определено.
Оценка липидных параметров должна проводиться примерно через 4-8 недель после начала терапии XELJANZ / XELJANZ XR.
Управление пациентами в соответствии с клиническими рекомендациями [например,.Национальная образовательная программа по холестерину (NCEP)] для лечения гиперлипидемии.
Прививки
Избегайте использования живых вакцин одновременно с XELJANZ / XELJANZ XR. Интервал между вакцинацией в прямом эфире и началом терапии тофацитинибом должен соответствовать действующим рекомендациям по вакцинации против иммунодепрессантов.
Пациент испытал распространение вакцинного штамма вируса ветряной оспы, через 16 дней после вакцинации живой аттенуированной (зоставакс) вирусной вакциной и через 2 дня после начала лечения тофацитинибом по 5 мг два раза в день. Пациент был вирусом ветряной оспы, о чем свидетельствует отсутствие в прошлом анамнеза инфекции ветряной оспы и антител против ветряной оспы в начале исследования. Тофацитиниб был прекращен, и пациент выздоровел после лечения стандартными дозами противовирусных препаратов.
Обновите прививки в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации до начала терапии XELJANZ / XELJANZ XR.
Генеральный
Специально для XELJANZ XR
Как и в случае любого другого недеформируемого материала, следует соблюдать осторожность при назначении XELJANZ XR пациентам с ранее существовавшим тяжелым сужением желудочно-кишечного тракта (патологическим или ятрогенным). Были редкие сообщения об обструктивных симптомах у пациентов с известными стриктурами в связи с приемом других лекарств, использующих недеформируемую рецептуру с расширенным высвобождением.
Информация для консультирования пациентов
Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA маркировку пациента (Руководство по лечению).
Консультирование пациентов
Консультирование пациентов о потенциальных преимуществах и рисках XELJANZ / XELJANZ XR .
Серьезная инфекция
Сообщите пациентам, что XELJANZ / XELJANZ XR может снизить способность их иммунной системы бороться с инфекциями. Посоветуйте пациентам не начинать принимать XELJANZ / XELJANZ XR, если у них активная инфекция. Попросите пациентов немедленно связаться со своим лечащим врачом во время лечения, если появляются симптомы, свидетельствующие о наличии инфекции, чтобы обеспечить быструю оценку и соответствующее лечение.
Посоветуйте пациентам, что риск развития герпеса, некоторые случаи которого могут быть серьезными, повышен у пациентов, получавших XELJANZ
Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные расстройства
Сообщите пациентам, что XELJANZ / XELJANZ XR может увеличить риск некоторых видов рака, и что лимфома и другие виды рака наблюдались у пациентов, принимающих XELJANZ. Попросите пациентов сообщить своему врачу, если у них когда-либо был рак.
Важная информация о лабораторных нарушениях
Сообщите пациентам, что XELJANZ / XELJANZ XR может повлиять на определенные результаты лабораторных тестов и что анализы крови требуются до и во время лечения XELJANZ / XELJANZ XR.
Беременность
Сообщите пациентам, что XELJANZ / XELJANZ XR не следует использовать во время беременности, если это явно не необходимо, и посоветуйте пациентам немедленно сообщить своим врачам, если они забеременеют во время приема XELJANZ / XELJANZ XR. Сообщите пациентам, что у Pfizer есть реестр для беременных женщин, которые принимали XELJANZ / XELJANZ XR во время беременности. Посоветуйте пациентам связаться с реестром по телефону 1-877-311-8972, чтобы зарегистрироваться. Женщинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию во время лечения XELJANZ / XELJANZ XR и в течение не менее 4 недель после последней дозы. Сообщите пациентам, что они не должны кормить грудью во время приема XELJANZ / XELJANZ XR .
Остаточная оболочка планшета
Пациенты, получающие XELJANZ XR, могут заметить инертную оболочку таблетки, проходящую в стуле или через колостомию. Пациенты должны быть проинформированы о том, что активное лекарство уже поглощено к тому времени, когда пациент видит инертную оболочку таблетки.
Этикетка этого продукта, возможно, была обновлена. Для получения полной информации о назначении, пожалуйста, посетите www.pfizer.com.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
В 39-недельном токсикологическом исследовании на обезьянах тофацитиниб при уровнях воздействия примерно в 6 раз превышал дозу для человека (в пересчете на AUC при пероральных дозах 5 мг / кг два раза в день), вызывал лимфомы. В этом исследовании не наблюдалось лимфом при уровнях воздействия, в 1 раз превышающих дозу для человека (в пересчете на AUC при пероральных дозах 1 мг / кг два раза в день).
Канцерогенный потенциал тофацитиниба оценивали в 6-месячных исследованиях канцерогенности трансгенных мышей rasH2 и 2-летних исследованиях канцерогенности на крысах. Тофацитиниб при уровнях воздействия, примерно в 34 раза превышающих дозу для человека (в пересчете на AUC при пероральных дозах 200 мг / кг / день), не был канцерогенным для мышей.
В 24-месячном исследовании оральной канцерогенности на крысах Sprague-Dawley тофацитиниб вызывал доброкачественные опухоли клеток Лейдига, гиберномы (слияние коричневой жировой ткани) и доброкачественные тимомы в дозах, превышающих или равных 30 мг / кг / день (приблизительно 42 раза уровни воздействия на дозу человека на основе AUC). Отношение доброкачественных опухолей клеток Лейдига к риску для человека неизвестно.
Тофацитиниб не был мутагенным в анализе бактериальной обратной мутации. Это было положительно для кластогенности в in vitro Анализ хромосомной аберрации с лимфоцитами человека в присутствии метаболических ферментов, но отрицательный в отсутствие метаболических ферментов. Тофацитиниб был отрицательным в in vivo анализ микроядер крысы и в in vitro Анализ CHO-HGPRT и in vivo внеплановый анализ синтеза ДНК гепатоцитов крысы.
У крыс тофацитиниб при уровнях воздействия примерно в 17 раз уменьшал дозу для человека (на основе AUC при пероральных дозах 10 мг / кг / день) из-за повышенной потери после имплантации. Не было нарушения фертильности у самок крыс при уровнях воздействия тофацитиниба, равных дозе для человека (на основе AUC при пероральных дозах 1 мг / кг / день). Уровни воздействия тофацитиниба примерно в 133 раза выше дозы для человека (в пересчете на AUC при пероральных дозах 100 мг / кг / день) не влияли на мужскую фертильность, подвижность сперматозоидов или концентрацию сперматозоидов.
Используйте в определенных группах населения
Вся информация, представленная в этом разделе, применима к XELJANZ и XELJANZ XR, поскольку они содержат один и тот же активный ингредиент (тофацитиниб).
Беременность
Реестр воздействия беременности
Существует реестр воздействия на беременность, который отслеживает исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию XELJANZ / XELJANZ XR во время беременности. Пациентам следует рекомендовать заходить в реестр беременности XELJANZ / XELJANZ XR, если они забеременеют. Чтобы зарегистрироваться или получить информацию из реестра, пациенты могут позвонить по бесплатному номеру 1-877-311-8972.
Сводка рисков
Не существует адекватных и контролируемых исследований использования XELJANZ / XELJANZ XR у беременных женщин.
Предполагаемые фоновые риски серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанных групп населения неизвестны. Фоновые риски в общей популяции США по поводу серьезных врожденных дефектов и выкидышей составляют 2-4% и 15-20% клинически признанных беременностей соответственно.
Основываясь на исследованиях на животных, XELJANZ / XELJANZ XR может повлиять на развивающийся плод. Фэтоцидные и тератогенные эффекты были отмечены, когда беременные крысы и кролики получали тофацитиниб в течение периода органогенеза при воздействиях, кратных 146 раз и 13-кратной дозе для человека 5 мг два раза в день, соответственно. Кроме того, в пери и постнатальном исследовании на крысах тофацитиниб приводил к уменьшению размера живого помета, постнатальной выживаемости и веса тела щенка при воздействии, кратном приблизительно 73-кратному увеличению дозы для человека 5 мг два раза в день.
Данные
Человеческие данные
В программах клинического развития tofacitinib были зарегистрированы врожденные дефекты и выкидыши.
Данные о животных
В исследовании развития эмбриона у крыс, в котором беременные крысы получали тофацитиниб во время органогенеза, тофацитиниб был тератогенным при уровнях воздействия, примерно в 146 раз превышающих дозу для человека 5 мг два раза в день (на основе AUC при пероральных дозах 100 мг / кг / день у крыс). ). Тератогенные эффекты состояли из пороков развития наружной и мягкой тканей анасарки и дефектов перегородки перегородки перегородки перегородки, соответственно; и пороки развития скелета или вариации (отсутствует шейная арка; изогнутое бедро, малоберцовой кости, humerus, радиус, лопатка, голень, и локтевая кость; sternoschisis; отсутствует ребро; деформировать бедро; разветвленное ребро; плавленое ребро; плавленая стерна; и полуцентрический грудной центр). Кроме того, наблюдалось увеличение потери после имплантации, состоящей из ранних и поздних резорбций, что привело к уменьшению количества жизнеспособных плодов. Средняя масса тела плода была уменьшена. У крыс не наблюдалось токсичности для развития при уровнях воздействия, примерно в 58 раз превышающих дозу для человека 5 мг два раза в день (на основе AUC при пероральных дозах 30 мг / кг / день у беременных крыс).
В исследовании развития эмбриона кролика, в котором беременные кролики получали тофацитиниб в период органогенеза, тофацитиниб был тератогенным при уровнях воздействия, примерно в 13 раз превышающих дозу для человека 5 мг два раза в день (на основе AUC при пероральных дозах 30 мг / кг / день у кроликов) при отсутствии признаков материнской токсичности. Тератогенные эффекты включали торакогастрошизис, омфалоцеле, дефекты перегородки перегородки перегородки перегородки и пороки развития черепной / скелетной системы (микростомия, микрофтальмия), дефекты средней линии и хвоста. Кроме того, произошло увеличение потерь после имплантации, связанных с поздним резорбцией. Никакой токсичности для развития у кроликов не наблюдалось при уровнях воздействия, примерно в 3 раза превышающих дозу для человека 5 мг два раза в день (на основе AUC при пероральных дозах 10 мг / кг / день у беременных кроликов).
В перинатальном и постнатальном исследовании развития у беременных крыс, получавших тофацитиниб с 6 по 20 день лактации, произошло сокращение размера живого мусора, послеродовое выживание, и вес тела щенка при уровнях воздействия примерно в 73 раза превышает дозу для человека 5 мг два раза в день (на основе AUC при пероральных дозах 50 мг / кг / день у крыс). Не было никакого влияния на поведенческие и учебные оценки, половое созревание или способность крыс поколения F1 спариваться и производить жизнеспособные плоды поколения F2 у крыс при уровнях воздействия, примерно в 17 раз превышающих дозу для человека 5 мг два раза в день (на основе AUC при пероральных дозах 10 мг / кг / день у крыс).
Лактация
Сводка рисков
Неизвестно, из организма ли тофацитиниб в материнском молоке. Кроме того, нет данных для оценки воздействия препарата на ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Однако тофацитиниб выделяется с крысиным молоком в концентрациях, превышающих материнскую сыворотку. Женщины не должны кормить грудью во время лечения XELJANZ / XELJANZ XR. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении приема XELJANZ / XELJANZ XR .
Данные
Человеческие данные
Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований использования XELJANZ / XELJANZ XR во время кормления грудью.
Данные о животных
После введения тофацитиниба лактирующим крысам концентрации тофацитиниба в молоке с течением времени соответствовали концентрациям в сыворотке и были примерно в 2 раза выше в молоке по сравнению с материнской сывороткой во все измеренные моменты времени.
Женщины и мужчины репродуктивного потенциала
Контрацепция
Женщины
Эмбриофетальная токсичность, включая пороки развития, наблюдалась в исследованиях развития эмбриона у крыс и кроликов.
Женщинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию во время лечения XELJANZ / XELJANZ XR и в течение не менее 4 недель после последней дозы. Посоветуйте женщинам связаться со своим врачом, если они забеременеют или если есть подозрение на беременность, во время лечения XELJANZ / XELJANZ XR .
Бесплодие
Женщины
Основываясь на результатах, полученных на крысах, лечение XELJANZ / XELJANZ XR может привести к снижению фертильности у женщин с репродуктивным потенциалом.
Детская использования
Безопасность и эффективность XELJANZ / XELJANZ XR у педиатрических пациентов не были установлены.
Гериатрическое использование
Из 3315 пациентов, которые поступили в исследования ревматоидного артрита I-V, в общей сложности 505 пациентов с ревматоидным артритом были в возрасте 65 лет и старше, в том числе 71 пациент в возрасте 75 лет и старше. Частота серьезных инфекций среди субъектов, получавших XELJANZ, в возрасте 65 лет и старше была выше, чем среди лиц в возрасте до 65 лет.
Поскольку в пожилом населении наблюдается более высокая частота инфекций, следует соблюдать осторожность при лечении пожилых людей.
Используйте у диабетиков
Поскольку в целом заболеваемость диабетом встречается чаще, следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с диабетом.
Печеночная недостаточность
Пациенты, получавшие XELJANZ с умеренной печеночной недостаточностью, имели более высокий уровень тофацитиниба, чем пациенты, получавшие XELJANZ с нормальной функцией печени. Более высокий уровень в крови может увеличить риск некоторых побочных реакций, поэтому рекомендуемая доза составляет 5 мг XELJANZ один раз в день у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. XELJANZ / XELJANZ XR не был изучен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью; поэтому использование XELJANZ / XELJANZ XR у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется. Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой печеночной недостаточностью. Безопасность и эффективность XELJANZ / XELJANZ XR не были изучены у пациентов с положительным вирусом гепатита B или серологией вируса гепатита C.
Почечная недостаточность
Пациенты, получавшие XELJANZ с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, имели более высокий уровень тофацитиниба в крови, чем пациенты, получавшие XELJANZ с нормальной функцией почек; следовательно, рекомендуемая доза составляет 5 мг XELJANZ один раз в день у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью. В клинических испытаниях XELJANZ / XELJANZ XR не оценивался у пациентов с ревматоидным артритом с исходными значениями клиренса креатинина (оцениваемыми по уравнению Кокрофта-Голта) менее 40 мл / мин (или у пациентов с активным псориатическим артритом со значениями клиренса креатинина менее 50 мл / мин). Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой почечной недостаточностью.
Клинический опыт испытаний
Поскольку клинические исследования проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических исследованиях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с показателями в клинических исследованиях другого лекарственного средства и может не предсказать показатели, наблюдаемые в более широкой популяции пациентов в клинической практике.
Ревматоидный артрит
Клинические исследования, описанные в следующих разделах, проводились с использованием Jaquinus. Хотя были изучены другие дозы Jaquinus, рекомендуемая доза Jaquinus составляет 5 мг два раза в день.
Рекомендуемая доза для Jaquinus XR составляет 11 мг один раз в день.
Следующие данные включают два двойных слепых, контролируемых многоцентровых испытания фазы 2 и пять Фаз 3. В этих исследованиях пациенты были рандомизированы в дозы Jaquinus 5 мг два раза в день (292 пациента) и 10 мг два раза в день (306 пациентов) монотерапия, Jaquinus 5 мг два раза в день (1044 пациента) и 10 мг два раза в день (1043 пациента) в комбинации с DMARD (включая метрексат) и плацебо (809 пациентов). Все семь протоколов включали положения, касающиеся пациентов, принимающих плацебо, для получения лечения якином в 3-м или 6-м месяце либо по реакции пациента (на основе неконтролируемой активности заболевания), либо по замыслу, так что побочные эффекты не всегда можно однозначно отнести к данному лечению. Поэтому некоторые анализы, которые следуют, включают пациентов, которые изменили лечение по замыслу или по реакции пациента с плацебо на Якина в группе плацебо и Якина данного интервала. Сравнения между плацебо и якином основывались на первых 3 месяцах воздействия, а сравнения между якином 5 мг два раза в день и якином 10 мг два раза в день основывались на первых 12 месяцах воздействия.
Долгосрочная группа по безопасности включает всех пациентов, которые участвовали в двойном слепом контролируемом исследовании (включая более ранние исследования фазы развития), а затем участвовали в одном из двух долгосрочных исследований безопасности. Дизайн долгосрочных исследований безопасности позволил модифицировать дозы Jaquinus в соответствии с клиническим суждением. Это ограничивает интерпретацию данных долгосрочной безопасности в отношении дозы.
Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями были серьезные инфекции.
Доля пациентов, которые прекратили лечение из-за любой побочной реакции в течение 0-3 месяцев воздействия в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, составила 4% для пациентов, принимавших Якинус, и 3% для пациентов, получавших плацебо.
Общие инфекции
В семи контролируемых исследованиях в течение 0-3 месяцев общая частота инфекций составляла 20% и 22% в группах по 5 мг два раза в день и по 10 мг два раза в день соответственно и 18% в группе плацебо.
Наиболее частыми инфекциями Jaquinus были инфекции верхних дыхательных путей, ринофарингит и инфекции мочевыводящих путей (4%, 3% и 2% пациентов соответственно).
Серьезные инфекции
В семи контролируемых исследованиях в течение 0-3 месяцев были зарегистрированы серьезные инфекции у 1 пациента (0,5 случая на 100 пациентов-лет), который получал плацебо, и у 11 пациентов (1,7 случая на 100 пациентов-лет), которые получали Jaquinus 5 мг или 10 мг два раза в день. Разница в скорости между группами лечения (и соответствующим 95% доверительным интервалом) составила 1,1 (-0,4, 2,5) события на 100 пациенто-лет для комбинированных 5 мг два раза в день и 10 мг два раза в день группы Яквинус минус плацебо.
В семи контролируемых исследованиях в течение 0-12 месяцев было зарегистрировано серьезное заражение у 34 пациентов (2,7 случая на 100 пациентов-лет), которые получали 5 мг два раза в день от Jaquinus и 33 пациента (2,7 случая на 100 пациентов-лет), которые получил 10 мг два раза в день от Jaquinus. Разница в скорости между дозами Jaquinus (и соответствующим 95% доверительным интервалом) составляла -0,1 (-1,3, 1,2) события на 100 пациенто-лет для 10 мг два раза в день. Jaquinus минус 5 мг два раза в день.
Наиболее распространенные серьезные инфекции включали пневмонию, целлюлит, опоясывающий лишай и инфекцию мочевыводящих путей.
Туберкулез
В семи контролируемых исследованиях в течение 0-3 месяцев воздействия туберкулеза не сообщалось у пациентов, получавших плацебо, 5 мг два раза в день от Якина или 10 мг два раза в день от Якина.
В семи контролируемых исследованиях в течение 0-12 месяцев воздействия туберкулеза было зарегистрировано у 0 пациентов, которые получали 5 мг два раза в день от Jaquinus, и у 6 пациентов (0,5 случая на 100 пациентов-лет), которые получали 10 мг два раза в день от Jaquinus. Разница в скорости между дозами Jaquinus (и соответствующим 95% доверительным интервалом) составляла 0,5 (0,1, 0,9) события на 100 пациенто-лет для 10 мг два раза в день Jaquinus минус 5 мг два раза в день Jaquinus.
Сообщалось также о случаях распространения туберкулеза. Среднее воздействие якина до постановки диагноза туберкулеза составляло 10 месяцев (в диапазоне от 152 до 960 дней).
Оппортунистические инфекции (исключая туберкулез)
В семи контролируемых исследованиях в течение 0-3 месяцев воздействия оппортунистические инфекции не регистрировались у пациентов, получавших плацебо, 5 мг два раза в день от Jaquinus или 10 мг два раза в день от Jaquinus.
В семи контролируемых исследованиях в течение 0-12 месяцев воздействия были зарегистрированы оппортунистические инфекции у 4 пациентов (0,3 случая на 100 пациентов-лет), которые получали 5 мг два раза в день от Jaquinus и 4 пациента (0,3 случая на 100 пациентов-лет), которые получил 10 мг два раза в день от Jaquinus. Разница в скорости между дозами Jaquinus (и соответствующим 95% доверительным интервалом) составляла 0 (-0,5, 0,5) событий на 100 пациенто-лет для 10 мг два раза в день Jaquinus минус 5 мг два раза в день Jaquinus.
Среднее воздействие якина до постановки диагноза оппортунистической инфекции составляло 8 месяцев (в диапазоне от 41 до 698 дней).
Злокачественные новообразования
В семи контролируемых исследованиях в течение 0-3 месяцев воздействия злокачественные новообразования, исключая NMSC, были зарегистрированы у 0 пациентов, получавших плацебо, и у 2 пациентов (0,3 случая на 100 пациентов-лет), которые получали либо Jaquinus 5 мг, либо 10 мг два раза в день. Разница в скорости между группами лечения (и соответствующим 95% доверительным интервалом) составила 0,3 (-0,1, 0,7) события на 100 пациенто-лет для комбинированной группы 5 и 10 мг два раза в день, кроме плацебо.
В семи контролируемых исследованиях в течение 0-12 месяцев воздействия злокачественные новообразования, исключая NMSC, были зарегистрированы у 5 пациентов (0,4 случая на 100 пациентов-лет), которые получали 5 мг два раза в день от Jaquinus и 7 пациентов (0,6 случая на 100 пациентов-лет). ) который получал 10 мг два раза в день от Jaquinus. Разница в скорости между дозами Jaquinus (и соответствующим 95% доверительным интервалом) составила 0,2 (-0,4, 0,7) события на 100 пациенто-лет для 10 мг два раза в день. Jaquinus минус 5 мг два раза в день. Одним из таких злокачественных новообразований был случай лимфомы, который возникал в течение 0-12 месяцев у пациента, получавшего Jaquinus 10 мг два раза в день.
Наиболее распространенными типами злокачественных новообразований, включая злокачественные новообразования, наблюдаемые в течение длительного периода, были рак легких и молочной железы, за которым следовали рак желудка, колоректальный, почечный, рак простаты, лимфома и злокачественная меланома.
Лабораторные аномалии
Лимфопения
В контролируемых клинических испытаниях подтвержденное снижение абсолютного количества лимфоцитов ниже 500 клеток / мм3 наблюдалось у 0,04% пациентов по 5 мг два раза в день и по 10 мг два раза в день по группам якина, комбинированным в течение первых 3 месяцев воздействия.
Подтверждено количество лимфоцитов менее 500 клеток / мм3 были связаны с увеличением частоты леченных и серьезных инфекций.
Нейтропения
В контролируемых клинических испытаниях подтвержденное снижение АНК ниже 1000 клеток / мм3 наблюдалось у 0,07% пациентов по 5 мг два раза в день и по 10 мг два раза в день по группам якина, комбинированным в течение первых 3 месяцев воздействия.
Не было подтвержденных сокращений в АНК ниже 500 клеток / мм3 наблюдается в любой группе лечения.
Не было четкой взаимосвязи между нейтропенией и возникновением серьезных инфекций.
В группе долгосрочной безопасности характер и частота подтвержденных снижений АНК оставались соответствующими тому, что наблюдалось в контролируемых клинических испытаниях.
Высота фермента печени
Подтвержденное увеличение ферментов печени, превышающее верхний предел нормы в 3 раза (3 раза по ULN), наблюдалось у пациентов, получавших Jaquinus. У пациентов, испытывающих повышение уровня ферментов печени, изменение режима лечения, такого как снижение дозы сопутствующего DMARD, прерывание Jaquinus или снижение дозы Jaquinus, привело к снижению или нормализации ферментов печени.
В контролируемых монотерапевтических исследованиях (0-3 месяца) не наблюдалось различий в частоте повышения ALT или AST между плацебо и Jaquinus 5 мг и 10 мг два раза в день.
В контролируемых фоновых исследованиях DMARD (0-3 месяца) повышение ALT более чем на 3 раза по ULN наблюдалось у 1,0%, 1,3% и 1,2% пациентов, получавших плацебо, 5 мг и 10 мг два раза в день соответственно. В этих исследованиях повышение AST более чем в 3 раза по сравнению с ULN наблюдалось у 0,6%, 0,5% и 0,4% пациентов, получавших плацебо, 5 мг и 10 мг два раза в день соответственно.
Один случай лекарственно-индуцированного повреждения печени был зарегистрирован у пациента, получавшего Якинус по 10 мг два раза в день в течение приблизительно 2,5 месяцев. У пациента развились симптоматические повышения АСТ и АЛТ, превышающие 3 раза ULN, и повышение билирубина, превышающее 2 раза ULN, что потребовало госпитализации и биопсии печени.
Липидные возвышения
В контролируемых клинических испытаниях повышение липидных параметров, связанное с дозой (общий холестерин, холестерин ЛПНП, холестерин ЛПВП, триглицериды), наблюдалось при одном месяце воздействия и оставалось стабильным после этого. Изменения параметров липидов в течение первых 3 месяцев воздействия в контролируемых клинических испытаниях приведены ниже:
- Средний уровень холестерина ЛПНП увеличился на 15% в группе «Жакин» по 5 мг два раза в день и на 19% в группе «Жакин» по 10 мг два раза в день.
- Средний уровень холестерина ЛПВП увеличился на 10% в группе «Жакин» по 5 мг два раза в день и на 12% в группе «Жакин» по 10 мг два раза в день.
- Средние отношения ЛПНП / ЛПВП практически не изменились у пациентов, получавших Якинус.
В контролируемом клиническом исследовании повышение уровня холестерина ЛПНП и АпоБ снизилось до уровня предварительной обработки в ответ на статиновую терапию.
В долгосрочной популяции безопасности повышение липидных параметров оставалось совместимым с тем, что наблюдалось в контролируемых клинических испытаниях.
Сыворотка креатинина возвышения
В контролируемых клинических испытаниях при лечении якином наблюдались дозовые повышения уровня креатинина в сыворотке. Среднее увеличение креатинина в сыворотке было <0,1 мг / дл в 12-месячном объединенном анализе безопасности; однако с увеличением продолжительности воздействия в долгосрочных расширениях, до 2% пациентов были прекращены из лечения якинусом из-за указанного в протоколе критерия прекращения роста креатинина более чем на 50% от исходного уровня. Клиническое значение наблюдаемого повышения уровня креатинина в сыворотке неизвестно.
Другие побочные реакции
Побочные реакции, возникающие у 2% или более пациентов по 5 мг два раза в день или 10 мг два раза в день, и, по меньшей мере, на 1% больше, чем у пациентов, получавших плацебо с или без DMARD, приведены в таблице 4.
Таблица 4: Неблагоприятные реакции, возникающие как минимум у 2% или более пациентов на 5 или 10 мг два раза в день, якин с или без DMARD (0-3 месяца) и как минимум на 1% больше, чем у пациентов с ревматоидным артритом на плацебо
Jaquinus 5 мг два раза в день | Jaquinus 10 мг два раза в день * | Плацебо | |
Предпочтительный срок | N = 1336 (%) | N = 1349 (%) | N = 809 (%) |
Диарея | 4,0 | 2,9 | 2,3 |
Назофарингит | 3,8 | 2,8 | 2,8 |
Инфекция верхних дыхательных путей | 4,5 | 3,8 | 3.3 |
Головная боль | 4,3 | 3.4 | 2.1 |
Гипертония | 1,6 | 2,3 | 1.1 |
N отражает рандомизированных и пролеченных пациентов из семи клинических испытаний * Рекомендуемая доза Якина составляет 5 мг два раза в день. |
Другие побочные реакции, возникающие в контролируемых и открытых исследованиях расширения, включали:
Расстройства крови и лимфатической системы: Анемия
Инфекции и заражения: Дивертикулит
Нарушения обмена веществ и питания: Обезвоживание
Психические расстройства: Бессонница
Расстройства нервной системы: Парестезия
Респираторные, грудной и средостения расстройства: Одышка, кашель, заложенность пазух, интерстициальная болезнь легких (некоторые смертельные)
Желудочно-кишечные расстройства: Боль в животе, диспепсия, рвота, гастрит, тошнота
Гепатобилиарные расстройства: Печеночный стеатоз
Расстройства кожи и подкожной клетчатки: Сыпь, эритема, зуд
Опорно-двигательный аппарат, соединительная ткань и костные расстройства: Костно-мышечная боль, артралгия, тендинит, отек суставов
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): Немеланомный рак кожи
Общие расстройства и условия сайта администрации: Пирексия, усталость, периферические отеки
Клинический опыт у пациентов, не получавших метотрексат
Исследование VI было активно контролируемым клиническим исследованием у пациентов, не получавших метотрексат. Опыт безопасности у этих пациентов соответствовал исследованиям I-V .
Псориатический артрит
Якинус 5 мг два раза в день и 10 мг два раза в день были изучены в 2 двойных слепых клинических испытаниях фазы 3 у пациентов с активным псориатическим артритом (ПСА).
Исследование PsA-I (NCT01877668) длилось 12 месяцев и включало пациентов, которые имели неадекватный ответ на небиологический DMARD и которые были наивны к лечению ингибитором TNF (TNFi). Исследование PsA-I включало 3-месячный плацебо-контролируемый период, а также включало адалимумаб 40 мг подкожно один раз каждые 2 недели в течение 12 месяцев.
Исследование PsA-II (NCT01882439) длилось 6 месяцев и включало пациентов, у которых был неадекватный ответ по крайней мере на один утвержденный TNFi. Это клиническое испытание включало 3-месячный плацебо-контролируемый период.
В этих комбинированных клинических испытаниях фазы 3 238 пациентов были рандомизированы и получали Jaquinus 5 мг два раза в день, а 236 пациентов были рандомизированы и получали Jaquinus 10 мг два раза в день. Все пациенты в клинических испытаниях должны были получить лечение стабильной дозой небиологического DMARD [большинство (79%) получали метотрексат]. Исследуемая популяция, рандомизированная и обработанная Jaquinus (474 пациента), включала 45 (9,5%) пациентов в возрасте 65 лет и старше и 66 (13,9%) пациентов с диабетом в начале исследования.
Профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с активным псориатическим артритом, получавших Jaquinus, соответствовал профилю безопасности, наблюдаемому у пациентов с ревматоидным артритом.
Клинический опыт испытаний
Поскольку клинические исследования проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических исследованиях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с показателями в клинических исследованиях другого лекарственного средства и может не предсказать показатели, наблюдаемые в более широкой популяции пациентов в клинической практике.
Ревматоидный артрит
Клинические исследования, описанные в следующих разделах, проводились с использованием XELJANZ. Хотя были изучены другие дозы XELJANZ, рекомендуемая доза XELJANZ составляет 5 мг два раза в день.
Рекомендуемая доза для XELJANZ XR составляет 11 мг один раз в день.
Следующие данные включают два двойных слепых, контролируемых многоцентровых испытания фазы 2 и пять Фаз 3. В этих исследованиях пациенты были рандомизированы в дозы XELJANZ 5 мг два раза в день (292 пациента) и 10 мг два раза в день (306 пациентов) монотерапия, XELJANZ 5 мг два раза в день (1044 пациента) и 10 мг два раза в день (1043 пациента) в комбинации с DMARD (включая метотрексат) и плацебо (809 пациентов). Все семь протоколов включали положения для пациентов, принимающих плацебо, для получения лечения XELJANZ в 3-м или 6-м месяце либо по реакции пациента (на основе неконтролируемой активности заболевания), либо по замыслу, так что неблагоприятные события не всегда могут быть однозначно отнесены к данному лечению. Поэтому некоторые анализы, которые следуют, включают пациентов, которые изменили лечение по схеме или по реакции пациента с плацебо на XELJANZ в группе плацебо и XELJANZ данного интервала. Сравнения между плацебо и XELJANZ были основаны на первых 3 месяцах воздействия, а сравнения между XELJANZ 5 мг два раза в день и XELJANZ 10 мг два раза в день основывались на первых 12 месяцах воздействия.
Долгосрочная группа по безопасности включает всех пациентов, которые участвовали в двойном слепом контролируемом исследовании (включая более ранние исследования фазы развития), а затем участвовали в одном из двух долгосрочных исследований безопасности. Дизайн долгосрочных исследований безопасности позволил модифицировать дозы XELJANZ в соответствии с клиническим суждением. Это ограничивает интерпретацию данных долгосрочной безопасности в отношении дозы.
Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями были серьезные инфекции.
Доля пациентов, которые прекратили лечение из-за любой побочной реакции в течение 0-3 месяцев воздействия в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, составила 4% для пациентов, принимавших XELJANZ, и 3% для пациентов, получавших плацебо.
Общие инфекции
В семи контролируемых исследованиях в течение 0-3 месяцев общая частота инфекций составляла 20% и 22% в группах по 5 мг два раза в день и по 10 мг два раза в день соответственно и 18% в группе плацебо.
Наиболее частыми инфекциями XELJANZ были инфекции верхних дыхательных путей, ринофарингит и инфекции мочевыводящих путей (4%, 3% и 2% пациентов соответственно).
Серьезные инфекции
В семи контролируемых исследованиях в течение 0-3 месяцев были зарегистрированы серьезные инфекции у 1 пациента (0,5 случая на 100 пациентов-лет), который получал плацебо, и у 11 пациентов (1,7 случая на 100 пациентов-лет), которые получали XELJANZ 5 мг или 10 мг два раза в день. Разница в скорости между группами лечения (и соответствующим 95% доверительным интервалом) составила 1,1 (-0,4, 2,5) события на 100 пациенто-лет для комбинированных 5 мг два раза в день и 10 мг два раза в день группы XELJANZ минус плацебо.
В семи контролируемых испытаниях, в течение 0-12 месяцев воздействия, серьезные инфекции были зарегистрированы у 34 пациентов (2,7 события на 100 пациенто-лет) который получал 5 мг два раза в день от XELJANZ и 33 пациента (2,7 события на 100 пациенто-лет) кто получал 10 мг два раза в день XELJANZ. Разница в скорости между дозами XELJANZ (и соответствующий 95% доверительный интервал) был -0,1 (-1,3, 1.2) события на 100 пациенто-лет для 10 мг два раза в день XELJANZ минус 5 мг два раза в день XELJANZ .
Наиболее распространенные серьезные инфекции включали пневмонию, целлюлит, опоясывающий лишай и инфекцию мочевыводящих путей.
Туберкулез
В семи контролируемых исследованиях в течение 0-3 месяцев воздействия туберкулеза не сообщалось у пациентов, получавших плацебо, 5 мг два раза в день XELJANZ или 10 мг два раза в день XELJANZ
В семи контролируемых испытаниях, в течение 0-12 месяцев воздействия, туберкулез был зарегистрирован у 0 пациентов, которые получали 5 мг два раза в день XELJANZ и 6 пациентов (0,5 события на 100 пациенто-лет) кто получал 10 мг два раза в день XELJANZ. Разница в скорости между дозами XELJANZ (и соответствующий 95% доверительный интервал) было 0,5 (0,1, 0,9) события на 100 пациенто-лет для 10 мг два раза в день XELJANZ минус 5 мг два раза в день XELJANZ .
Сообщалось также о случаях распространения туберкулеза. Среднее воздействие XELJANZ до постановки диагноза туберкулеза составляло 10 месяцев (в диапазоне от 152 до 960 дней).
Оппортунистические инфекции (исключая туберкулез)
В семи контролируемых исследованиях в течение 0-3 месяцев воздействия оппортунистические инфекции не регистрировались у пациентов, получавших плацебо, 5 мг два раза в день XELJANZ или 10 мг два раза в день XELJANZ
В семи контролируемых испытаниях, в течение 0-12 месяцев воздействия, оппортунистические инфекции были зарегистрированы у 4 пациентов (0,3 события на 100 пациенто-лет) который получал 5 мг два раза в день от XELJANZ и 4 пациента (0,3 события на 100 пациенто-лет) кто получал 10 мг два раза в день XELJANZ. Разница в скорости между дозами XELJANZ (и соответствующий 95% доверительный интервал) было 0 (-0,5, 0,5) события на 100 пациенто-лет для 10 мг два раза в день XELJANZ минус 5 мг два раза в день XELJANZ .
Среднее воздействие XELJANZ до постановки диагноза оппортунистической инфекции составляло 8 месяцев (в диапазоне от 41 до 698 дней).
Злокачественные новообразования
В семи контролируемых исследованиях в течение 0-3 месяцев воздействия злокачественные новообразования, исключая NMSC, были зарегистрированы у 0 пациентов, получавших плацебо, и у 2 пациентов (0,3 случая на 100 пациентов-лет), которые получали XELJANZ 5 мг или 10 мг два раза в день. Разница в скорости между группами лечения (и соответствующим 95% доверительным интервалом) составила 0,3 (-0,1, 0,7) события на 100 пациенто-лет для комбинированной группы 5 и 10 мг два раза в день XELJANZ минус плацебо.
В семи контролируемых испытаниях, в течение 0-12 месяцев воздействия, злокачественные новообразования, исключая NMSC, были зарегистрированы у 5 пациентов (0,4 события на 100 пациенто-лет) который получал 5 мг два раза в день от XELJANZ и 7 пациентов (0,6 события на 100 пациенто-лет) кто получал 10 мг два раза в день XELJANZ. Разница в скорости между дозами XELJANZ (и соответствующий 95% доверительный интервал) было 0,2 (-0,4, 0,7) события на 100 пациенто-лет для 10 мг два раза в день XELJANZ минус 5 мг два раза в день XELJANZ. Одним из таких злокачественных новообразований был случай лимфомы, которая возникала в течение периода от 0 до 12 месяцев у пациента, получавшего XELJANZ 10 мг два раза в день.
Наиболее распространенными типами злокачественных новообразований, включая злокачественные новообразования, наблюдаемые в течение длительного периода, были рак легких и молочной железы, за которым следовали рак желудка, колоректальный, почечный, рак простаты, лимфома и злокачественная меланома.
Лабораторные аномалии
Лимфопения
В контролируемых клинических испытаниях подтвержденное снижение абсолютного количества лимфоцитов ниже 500 клеток / мм3 наблюдалось у 0,04% пациентов по 5 мг два раза в день и по 10 мг два раза в день по группам XELJANZ, комбинированным в течение первых 3 месяцев воздействия.
Подтверждено количество лимфоцитов менее 500 клеток / мм3 были связаны с увеличением частоты леченных и серьезных инфекций.
Нейтропения
В контролируемых клинических испытаниях подтвержденное снижение АНК ниже 1000 клеток / мм3 наблюдалось у 0,07% пациентов по 5 мг два раза в день и по 10 мг два раза в день по группам XELJANZ, комбинированным в течение первых 3 месяцев воздействия.
Не было подтвержденных сокращений в АНК ниже 500 клеток / мм3 наблюдается в любой группе лечения.
Не было четкой взаимосвязи между нейтропенией и возникновением серьезных инфекций.
В группе долгосрочной безопасности характер и частота подтвержденных снижений АНК оставались соответствующими тому, что наблюдалось в контролируемых клинических испытаниях.
Высота фермента печени
Подтверждено увеличение ферментов печени более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы (3x ULN) наблюдались у пациентов, получавших XELJANZ. У пациентов, испытывающих повышение уровня ферментов печени, модификация режима лечения, такие как снижение дозы сопутствующего DMARD, прерывание XELJANZ, или снижение дозы XELJANZ, привело к снижению или нормализации ферментов печени.
В контролируемых монотерапевтических исследованиях (0-3 месяца) не наблюдалось различий в частоте повышения ALT или AST между плацебо и группами XELJANZ 5 мг и 10 мг два раза в день.
В контролируемых фоновых исследованиях DMARD (0-3 месяца) повышение ALT более чем на 3 раза по ULN наблюдалось у 1,0%, 1,3% и 1,2% пациентов, получавших плацебо, 5 мг и 10 мг два раза в день соответственно. В этих исследованиях повышение AST более чем в 3 раза по сравнению с ULN наблюдалось у 0,6%, 0,5% и 0,4% пациентов, получавших плацебо, 5 мг и 10 мг два раза в день соответственно.
Один случай лекарственно-индуцированного повреждения печени был зарегистрирован у пациента, получавшего XELJANZ 10 мг два раза в день в течение приблизительно 2,5 месяцев. У пациента развились симптоматические повышения АСТ и АЛТ, превышающие 3 раза ULN, и повышение билирубина, превышающее 2 раза ULN, что потребовало госпитализации и биопсии печени.
Липидные возвышения
В контролируемых клинических испытаниях повышение липидных параметров, связанное с дозой (общий холестерин, холестерин ЛПНП, холестерин ЛПВП, триглицериды), наблюдалось при одном месяце воздействия и оставалось стабильным после этого. Изменения параметров липидов в течение первых 3 месяцев воздействия в контролируемых клинических испытаниях приведены ниже:
- Средний уровень холестерина ЛПНП увеличился на 15% в группе XELJANZ 5 мг два раза в день и на 19% в группе XELJANZ 10 мг два раза в день.
- Средний уровень холестерина ЛПВП увеличился на 10% в группе XELJANZ 5 мг два раза в день и на 12% в группе XELJANZ 10 мг два раза в день.
- Средние отношения ЛПНП / ЛПВП практически не изменились у пациентов, получавших XELJANZ.
В контролируемом клиническом исследовании повышение уровня холестерина ЛПНП и АпоБ снизилось до уровня предварительной обработки в ответ на статиновую терапию.
В долгосрочной популяции безопасности повышение липидных параметров оставалось совместимым с тем, что наблюдалось в контролируемых клинических испытаниях.
Сыворотка креатинина возвышения
В контролируемых клинических испытаниях при лечении XELJANZ наблюдались дозовые повышения уровня креатинина в сыворотке. Среднее увеличение креатинина в сыворотке было <0,1 мг / дл в 12-месячном объединенном анализе безопасности; однако с увеличением продолжительности воздействия в долгосрочных расширениях, до 2% пациентов были прекращены из лечения XELJANZ из-за указанного в протоколе критерия прекращения роста креатинина более чем на 50% от исходного уровня. Клиническое значение наблюдаемого повышения уровня креатинина в сыворотке неизвестно.
Другие побочные реакции
Побочные реакции, возникающие у 2% или более пациентов по 5 мг два раза в день или 10 мг два раза в день XELJANZ и по меньшей мере на 1% больше, чем у пациентов, получавших плацебо с или без DMARD, приведены в таблице 4.
Таблица 4: Неблагоприятные реакции, возникающие как минимум у 2% или более пациентов на 5 или 10 мг два раза в день XELJANZ с или без DMARD (0-3 месяца) и как минимум на 1% больше, чем у пациентов с ревматоидным артритом на плацебо
XELJANZ 5 мг два раза в день | XELJANZ 10 мг два раза в день * | Плацебо | |
Предпочтительный срок | N = 1336 (%) | N = 1349 (%) | N = 809 (%) |
Диарея | 4,0 | 2,9 | 2,3 |
Назофарингит | 3,8 | 2,8 | 2,8 |
Инфекция верхних дыхательных путей | 4,5 | 3,8 | 3.3 |
Головная боль | 4,3 | 3.4 | 2.1 |
Гипертония | 1,6 | 2,3 | 1.1 |
N отражает рандомизированных и пролеченных пациентов из семи клинических испытаний * Рекомендуемая доза XELJANZ составляет 5 мг два раза в день. |
Другие побочные реакции, возникающие в контролируемых и открытых исследованиях расширения, включали:
Расстройства крови и лимфатической системы: Анемия
Инфекции и заражения: Дивертикулит
Нарушения обмена веществ и питания: Обезвоживание
Психические расстройства: Бессонница
Расстройства нервной системы: Парестезия
Респираторные, грудной и средостения расстройства: Одышка, кашель, заложенность пазух, интерстициальная болезнь легких (некоторые смертельные)
Желудочно-кишечные расстройства: Боль в животе, диспепсия, рвота, гастрит, тошнота
Гепатобилиарные расстройства: Печеночный стеатоз
Расстройства кожи и подкожной клетчатки: Сыпь, эритема, зуд
Опорно-двигательный аппарат, соединительная ткань и костные расстройства: Костно-мышечная боль, артралгия, тендинит, отек суставов
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): Немеланомный рак кожи
Общие расстройства и условия сайта администрации: Пирексия, усталость, периферические отеки
Клинический опыт у пациентов, не получавших метотрексат
Исследование VI было активно контролируемым клиническим исследованием у пациентов, не получавших метотрексат. Опыт безопасности у этих пациентов соответствовал исследованиям I-V .
Псориатический артрит
XELJANZ 5 мг два раза в день и 10 мг два раза в день были изучены в 2 двойных слепых клинических испытаниях фазы 3 у пациентов с активным псориатическим артритом (ПСА).
Исследование PsA-I (NCT01877668) длилось 12 месяцев и включало пациентов, которые имели неадекватный ответ на небиологический DMARD и которые были наивны к лечению ингибитором TNF (TNFi). Исследование PsA-I включало 3-месячный плацебо-контролируемый период, а также включало адалимумаб 40 мг подкожно один раз каждые 2 недели в течение 12 месяцев.
Исследование PsA-II (NCT01882439) длилось 6 месяцев и включало пациентов, у которых был неадекватный ответ по крайней мере на один утвержденный TNFi. Это клиническое испытание включало 3-месячный плацебо-контролируемый период.
В этих комбинированных клинических испытаниях фазы 3 238 пациентов были рандомизированы и получали XELJANZ 5 мг два раза в день, а 236 пациентов были рандомизированы и получали XELJANZ 10 мг два раза в день. Все пациенты в клинических испытаниях должны были получить лечение стабильной дозой небиологического DMARD [большинство (79%) получали метотрексат]. Исследуемая популяция, рандомизированная и получавшая XELJANZ (474 пациента), включала 45 (9,5%) пациентов в возрасте 65 лет и старше и 66 (13,9%) пациентов с диабетом в начале исследования.
Профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с активным псориатическим артритом, получавших XELJANZ, соответствовал профилю безопасности, наблюдаемому у пациентов с ревматоидным артритом.
Signs, Symptoms, And Laboratory Findings Of Acute Overdosage In Humans
There is no experience with overdose of Jaquinus/Jaquinus XR.
Treatment Or Management Of Overdose
Pharmacokinetic data up to and including a single dose of 100 mg in healthy volunteers indicate that more than 95% of the administered dose is expected to be eliminated within 24 hours.
There is no specific antidote for overdose with Jaquinus/Jaquinus XR. In case of an overdose, it is recommended that the patient be monitored for signs and symptoms of adverse reactions. Patients who develop adverse reactions should receive appropriate treatment.
Signs, Symptoms, And Laboratory Findings Of Acute Overdosage In Humans
There is no experience with overdose of XELJANZ/XELJANZ XR.
Treatment Or Management Of Overdose
Pharmacokinetic data up to and including a single dose of 100 mg in healthy volunteers indicate that more than 95% of the administered dose is expected to be eliminated within 24 hours.
There is no specific antidote for overdose with XELJANZ/XELJANZ XR. In case of an overdose, it is recommended that the patient be monitored for signs and symptoms of adverse reactions. Patients who develop adverse reactions should receive appropriate treatment.
Лечение с помощью Jaquinus было связано с дозозависимым снижением циркулирующих клеток-киллеров CD16 / 56+, при этом предполагаемые максимальные сокращения происходили примерно через 8-10 недель после начала терапии. Эти изменения обычно разрешаются в течение 2-6 недель после прекращения лечения. Лечение с помощью Jaquinus было связано с дозозависимым увеличением количества В-клеток. Изменения в количестве циркулирующих Т-лимфоцитов и подмножествах Т-лимфоцитов (CD3 +, CD4 + и CD8 +) были небольшими и противоречивыми. Клиническое значение этих изменений неизвестно.
Общие уровни IgG, IgM и IgA в сыворотке после 6-месячного введения дозы у пациентов с ревматоидным артритом были ниже, чем плацебо; однако изменения были небольшими и не зависели от дозы.
После лечения Jaquinus у пациентов с ревматоидным артритом быстрое снижение уровня С-реактивного белка в сыворотке (CRP) наблюдалось и поддерживалось на протяжении всего дозирования. Изменения в СРБ, наблюдаемые при лечении Якинусом, не полностью меняются в течение 2 недель после прекращения, что указывает на более длительную продолжительность фармакодинамической активности по сравнению с фармакокинетическим периодом полувыведения.
Подобные изменения в Т-клетках, В-клетках и сывороточном СРБ наблюдались у пациентов с активным псориатическим артритом, хотя обратимость не оценивалась. Общие сывороточные иммуноглобулины не оценивались у пациентов с активным псориатическим артритом.
Лечение XELJANZ было связано с дозозависимым снижением циркулирующих клеток-киллеров CD16 / 56+, при этом предполагаемые максимальные сокращения происходили примерно через 8-10 недель после начала терапии. Эти изменения обычно разрешаются в течение 2-6 недель после прекращения лечения. Лечение XELJANZ было связано с дозозависимым увеличением количества В-клеток. Изменения в количестве циркулирующих Т-лимфоцитов и подмножествах Т-лимфоцитов (CD3 +, CD4 + и CD8 +) были небольшими и противоречивыми. Клиническое значение этих изменений неизвестно.
Общие уровни IgG, IgM и IgA в сыворотке после 6-месячного введения дозы у пациентов с ревматоидным артритом были ниже, чем плацебо; однако изменения были небольшими и не зависели от дозы.
После лечения XELJANZ у пациентов с ревматоидным артритом быстрое снижение уровня С-реактивного белка в сыворотке (СРБ) наблюдалось и поддерживалось на протяжении всего приема. Изменения в СРБ, наблюдаемые при лечении XELJANZ, не полностью меняются в течение 2 недель после прекращения, что указывает на более длительную продолжительность фармакодинамической активности по сравнению с фармакокинетическим периодом полувыведения.
Подобные изменения в Т-клетках, В-клетках и сывороточном СРБ наблюдались у пациентов с активным псориатическим артритом, хотя обратимость не оценивалась. Общие сывороточные иммуноглобулины не оценивались у пациентов с активным псориатическим артритом.
* Дополнительные дозы не нужны пациентам после диализа. Контрольные значения для сравнения веса, возраста, пола и расы составляют 70 кг, 55 лет, мужчины и белые соответственно; Контрольные группы для данных о почечной и печеночной недостаточности являются субъектами с нормальной функцией почек и печени. |
Наркотиков взаимодействий
Потенциал для Jaquinus / Jaquinus XR, чтобы повлиять на PK других лекарств
In vitro исследования показывают, что тофацитиниб не оказывает значительного ингибирования или индукции активности основных метаболизирующих наркотики кИП человека (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4) в концентрациях, превышающих в 80 раз Cmax в стационарном состоянии 5 мг два раза в день доза. Эти in vitro результаты были подтверждены исследованием взаимодействия человека с лекарственным средством, которое не показало изменений в ФК мидазолама, высокочувствительного субстрата CYP3A4, при одновременном назначении с Jaquinus.
In vitro исследования показывают, что тофацитиниб не оказывает значительного ингибирования активности основных 5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз (UGT), метаболизирующих лекарственные средства человека [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7], в концентрациях, превышающих 250-кратное устойчивое состояние Cmax 5 мг два раза в день.
У пациентов с ревматоидным артритом оральный клиренс тофацитиниба не меняется со временем, что указывает на то, что тофацитиниб не нормализует активность фермента CYP у пациентов с ревматоидным артритом. Следовательно, совместное введение с Jaquinus / Jaquinus XR не должно приводить к клинически значимому увеличению метаболизма субстратов CYP у пациентов с ревматоидным артритом.
In vitro данные указывают на то, что способность тофацитиниба ингибировать транспортеры, такие как P-гликопротеин, органические анионные или катионные транспортеры в терапевтических концентрациях, является низкой.
Рекомендации по дозированию для совместно вводимых лекарств после введения с Jaquinus / Jaquinus XR показаны на рисунке 2.
Рисунок 2. Влияние тофацитиниба на ПК других лекарств
Примечание: референтная группа - это введение только сопутствующих лекарств; OCT = органический катионный транспортер; MATE = многодольный и токсичный экструзия |
Потенциал для других лекарств, чтобы повлиять на ПК Тофацитиниба
Поскольку тофацитиниб метаболизируется CYP3A4, вероятно взаимодействие с лекарственными средствами, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4. Ингибиторы только CYP2C19 или P-гликопротеина вряд ли существенно изменят PK тофацитиниба. Рекомендации по дозированию для Jaquinus / Jaquinus XR для введения с ингибиторами или индукторами CYP показаны на рисунке 3.
Рисунок 3. Влияние других лекарств на ПК тофацитиниба
Примечание: справочная группа - это администрация одного только tofacitinib |
Клинические исследования
Ревматоидный артрит
Программа клинического развития Jaquinus включала два испытания с диапазоном доз и пять подтверждающих испытаний. Хотя были изучены другие дозы, рекомендуемая доза Якина составляет 5 мг два раза в день.
Дозозависимые испытания
Выбор дозы для Jaquinus был основан на двух основных исследованиях диапазона доз.
Дозозависимым исследованием 1 было 6-месячное исследование монотерапии у 384 пациентов с активным ревматоидным артритом, у которых был неадекватный ответ на DMARD. Пациенты, которые ранее получали терапию адалимумабом, были исключены. Пациенты были рандомизированы на 1 из 7 монотерапевтических процедур: Jaquinus 1, 3, 5, 10 или 15 мг два раза в день, адалимумаб 40 мг подкожно каждую вторую неделю в течение 10 недель с последующим Jaquinus 5 мг два раза в день в течение 3 месяцев или плацебо.
Дозозависимым исследованием 2 было 6-месячное исследование, в котором 507 пациентов с активным ревматоидным артритом, у которых был неадекватный ответ только на MTX, получили одну из 6 схем приема Jaquinus (20 мг один раз в день; 1, 3, 5, 10 или 15 мг два раза в день) или плацебо добавлено на фон MTX .
Результаты пациентов, получавших Jaquinus, достигших ответов ACR20 в исследованиях 1 и 2, показаны на рисунке 4. Хотя в исследовании 1 наблюдалась зависимость доза-ответ, доля пациентов с ответом ACR20 не сильно различалась между дозами 10 и 15 мг. В исследовании 2 меньшая доля пациентов достигла ответа ACR20 в группах плацебо и Jaquinus 1 мг по сравнению с пациентами, получавшими другие дозы Jaquinus. Тем не менее, не было никакой разницы в пропорции респондеров среди пациентов, получавших Jaquinus 3, 5, 10, 15 мг два раза в день или 20 мг один раз в день.
Рисунок 4: Доля пациентов с ответом ACR20 в 3-м месяце в исследованиях с диапазоном доз 1 и 2
Исследование 1 представляло собой монотерапевтическое исследование с диапазоном доз, не предназначенное для предоставления сравнительных данных об эффективности, и не должно интерпретироваться как свидетельство превосходства над адалимумабом.
Подтверждающие испытания
Исследование I (NCT00814307) представляло собой 6-месячное исследование монотерапии, в котором 610 пациентов с умеренным или тяжелым активным ревматоидным артритом, у которых был неадекватный ответ на DMARD (небиологический или биологический), получали Jaquinus 5 или 10 мг два раза в день или плацебо. При посещении 3-го месяца все пациенты, рандомизированные для лечения плацебо, были слепо переведены на второе предопределенное лечение якином 5 или 10 мг два раза в день. Основными конечными точками на 3-м месяце были доля пациентов, достигших ответа ACR20, изменения в вопроснике оценки здоровья - индекс инвалидности (HAQ-DI) и показатели активности заболевания DAS28-4 (ESR) менее 2,6.
Исследование II (NCT00856544) было 12-месячное исследование, в котором 792 пациента с умеренным или тяжелым активным ревматоидным артритом, у которых был неадекватный ответ на небиологический DMARD, получали Jaquinus 5 или 10 мг два раза в день или плацебо, добавляемые к фоновому лечению DMARD (исключая мощные иммуносупрессивные препараты, такие как азатиоприн или циклоспорин). В течение 3-го месяца пациенты, не отвечающие на вопросы, были ослеплены до второго предопределенного лечения Якином 5 или 10 мг два раза в день. В конце 6-го месяца все пациенты с плацебо были слепо переведены на второе предопределенное лечение. Основными конечными точками были доля пациентов, которые достигли ответа ACR20 в 6-м месяце, изменения HAQ-DI в 3-м месяце и частоты DAS28-4 (ESR) менее 2,6 в 6-м месяце.
Исследование III (NCT00853385) было 12-месячное исследование у 717 пациентов с умеренным или тяжелым активным ревматоидным артритом, у которых был неадекватный ответ на MTX. Пациенты получали Якинус 5 или 10 мг два раза в день, адалимумаб 40 мг подкожно каждую неделю, или плацебо добавлено к фону MTX. Пациенты с плацебо были продвинуты, как в исследовании II. Первичными конечными точками были доли пациентов, которые достигли ответа ACR20 в 6 месяце, HAQ-DI на 3-м месяце, и DAS28-4(ESR) менее 2,6 в 6 месяце.
Исследование IV (NCT00847613) было 2-летнее исследование с запланированным анализом через 1 год, в котором 797 пациентов с умеренным или тяжелым активным ревматоидным артритом, у которых был неадекватный ответ на MTX, получали Jaquinus 5 или 10 мг два раза в день или плацебо, добавляемые к фону MTX. Пациенты плацебо были продвинуты как в Исследование II. Основными конечными точками были доли пациентов, которые достигли ответа ACR20 в 6-м месяце, означает изменение по сравнению с исходным уровнем в ван дер Хейде - модифицированный общий балл Sharp (MTSS) в 6 месяце, HAQ-DI на 3-м месяце, и DAS284( ESR) менее 2,6 в 6 месяце.
Исследование V (NCT00960440) было 6-месячное исследование, в котором 399 пациентов с умеренным или тяжелым активным ревматоидным артритом, у которых был неадекватный ответ по крайней мере на один одобренный ингибирующий ФНО биологический агент, получали Jaquinus 5 или 10 мг два раза в день или плацебо, добавляемое к фоновому MTX. На 3-м месяце посещение, все пациенты, рандомизированные для лечения плацебо, были слепо переведены на второе предопределенное лечение якином 5 или 10 мг два раза в день. Основными конечными точками на 3-м месяце были доли пациентов, которые достигли ответа ACR20, HAQ-DI и DAS28-4 (ESR) менее 2,6.
Исследование VI (NCT01039688) представляло собой двухлетнее исследование монотерапии с запланированным анализом через 1 год, в котором 952 пациента с MTX-naà ̄ve с умеренным или тяжелым активным ревматоидным артритом получали Jaquinus 5 или 10 мг два раза в день или MTX с титрацией дозы в течение 8 недель до 20 мг в неделю. Основными конечными точками были среднее изменение по сравнению с исходным уровнем в модифицированном ван дер Хейде общем балле резкости (mTSS) в 6-м месяце и доля пациентов, достигших ответа ACR70 в 6-м месяце.
Клинический ответ
Процентное содержание пациентов, получавших Jaquinus, достигших ответов ACR20, ACR50 и ACR70 в исследованиях I, IV и V, показано в таблице 5. Аналогичные результаты наблюдались в исследованиях II и III. В исследованиях I-V пациенты, получавшие 5 или 10 мг два раза в день, якины имели более высокие показатели ответа ACR20, ACR50 и ACR70 по сравнению с плацебо, с фоновым лечением DMARD или без него, в 3-м и 6-м месяцах. Более высокие показатели ответа ACR20 наблюдались в течение 2 недель по сравнению с плацебо. В 12-месячных исследованиях частота ответов ACR у пациентов, получавших Jaquinus, была постоянной на уровне 6 и 12 месяцев.
Таблица 5: Доля пациентов с ответом ACR
Процент пациентов | |||||||||
Монотерапия в небиологическом или биологическом DMARD Неадекватные респондентыc | MTX Неадекватные респондентыd | Ингибитор TNF Неадекватные респондентыe | |||||||
Исследование I | Исследование IV | Исследование V | |||||||
Na | PBO | Jaquinus 5 мг два раза в день | Jaquinus 10 мг два раза в деньf | PBO + MTX | Jaquinus 5 мг два раза в день + MTX | Jaquinus 10 мг два раза в день + MTXf | PBO + MTX | Jaquinus 5 мг два раза в день + MTX | Jaquinus 10 мг два раза в день + MTXf |
122 | 243 | 245 | 160 | 321 | 316 | 132 | 133 | 134 | |
ACR20 | |||||||||
Месяц 3 | 26% | 59% | 65% | 27% | 55% | 67% | 24% | 41% | 48% |
Месяц 6 | NAb | 69% | 70% | 25% | 50% | 62% | NA | 51% | 54% |
ACR50 | |||||||||
Месяц 3 | 12% | 31% | 36% | 8% | 29% | 37% | 8% | 26% | 28% |
Месяц 6 | NA | 42% | 46% | 9% | 32% | 44% | NA | 37% | 30% |
ACR70 | |||||||||
Месяц 3 | 6% | 15% | 20% | 3% | 11% | 17% | 2% | 14% | 10% |
Месяц 6 | NA | 22% | 29% | 1% | 14% | 23% | NA | 16% | 16% |
a N - количество рандомизированных и пролеченных пациентов. b NA Не применимо, так как данные для лечения плацебо не доступны после 3 месяцев в исследованиях I и V из-за улучшения плацебо. c Неадекватный ответ по крайней мере на один DMARD (биологический или небиологический) из-за недостаточной эффективности или токсичности. d Неадекватный ответ на MTX определяется как наличие достаточной активности остаточного заболевания для соответствия критериям входа. e Неадекватный ответ по крайней мере на один ингибитор ФНО из-за недостаточной эффективности и / или непереносимости. f Рекомендуемая доза Якина составляет 5 мг два раза в день. |
В исследовании IV большая доля пациентов, получавших Jaquinus 5 мг или 10 мг два раза в день плюс MTX, достигла низкого уровня активности заболевания, измеренного DAS28-4 (ESR), менее 2,6 через 6 месяцев по сравнению с пациентами, получавшими только MTX (Таблица 6).
Таблица 6: Доля пациентов с DAS28-4 (ESR) менее 2,6 с количеством остаточных активных суставов
Исследование IV | |||
DAS28-4 (ESR) Менее 2,6 | Плацебо + MTX | Якин 5 мг Дважды в день + MTX | Якин 10 мг Дважды в день + MTX * |
160 | 321 | 316 | |
Доля респондентов на 6-м месяце (n) | 1% (2) | 6% (19) | 13% (42) |
Респондентов, пропорция с 0 активными суставами (n) | 50% (1) | 42% (8) | 36% (15) |
Респондентов, пропорция с 1 активным суставом (n) | 0 | 5% (1) | 17% (7) |
Респондентов, пропорция с 2 активными суставами (n) | 0 | 32% (6) | 7% (3) |
Респондентов, пропорция с 3 или более активными суставами (n) | 50% (1) | 21% (4) | 40% (17) |
* Рекомендуемая доза Якина составляет 5 мг два раза в день. |
Результаты компонентов критериев ответа ACR для исследования IV приведены в таблице 7. Аналогичные результаты наблюдались для Jaquinus в исследованиях I, II, III, V и VI
Таблица 7: Компоненты ответа ACR на 3-м месяце
Исследование IV | ||||||
Jaquinus 5 мг Дважды в день + MTX | Jaquinus 10 мгd Дважды в день + MTX | Плацебо + MTX | ||||
N = 321 | N = 316 | N = 160 | ||||
Компонент (среднее) a | Базовый уровень | Месяц 3a | Базовый уровень | Месяц 3a | Базовый уровень | Месяц 3a |
Количество тендеров | ||||||
суставы | 24 | 13 | 23 | 10 | 23 | 18 |
(0-68) | (14) | (14) | (15) | (12) | (13) | (14) |
Количество опухших | ||||||
суставы | 14 | 6 | 14 | 6 | 14 | 10 |
(0-66) | (8) | (8) | (8) | (7) | (9) | (9) |
Больb | 58 | 34 | 58 | 29 | 55 | 47 |
(23) | (23) | (24) | (22) | (24) | (24) | |
Пациент глобальный | 58 | 35 | 57 | 29 | 54 | 47 |
оценкаb | (24) | (23) | (23) | (20) | (23) | (24) |
Индекс инвалидности | 1,41 | 0,99 | 1,40 | 0,84 | 1,32 | 1,19 |
(HAQ-DI)c | (0,68) | (0,65) | (0,66) | (0,64) | (0,67) | (0,68) |
Врач глобальный | 59 | 30 | 58 | 24 | 56 | 43 |
оценкаб | (16) | (19) | (17) | (17) | (18) | (22) |
ГОС (мг / л) | 15,3 | 7.1 | 17,1 | 4.4 | 13,7 | 14,6 |
(19,0) | (19.1) | (26,9) | (8.6) | (14,9) | (18,7) | |
aПоказанные данные означают (стандартное отклонение) в 3-м месяце. bВизуальная аналоговая шкала: 0 = лучший, 100 = худший. cАнкета оценки состояния здоровья Индекс инвалидности: 0 = лучший, 3 = худший; 20 вопросов; категории: одевание и уход, возникновение, еда, ходьба, гигиена, охват, сцепление и занятия. dРекомендуемая доза Якина составляет 5 мг два раза в день. |
Процент респондентов ACR20 при посещении исследования IV показан на рисунке 5. Аналогичные ответы наблюдались у Jaquinus в исследованиях I, II, III, V и VI
Рисунок 5: Процент респондентов ACR20 по посещению для исследования IV
Радиографический ответ
Было проведено два исследования для оценки влияния Jaquinus на структурное повреждение суставов. В исследовании IV и исследовании VI прогрессирование структурного повреждения суставов оценивалось рентгенологически и выражалось как изменение по сравнению с исходным уровнем в mTSS и его компонентах, оценка эрозии и оценка сужения суставного пространства в месяцы 6 и 12. Была также оценена доля пациентов без рентгенографического прогрессирования (изменение mTSS меньше или равно 0).
В исследовании IV Jaquinus 10 мг два раза в день плюс фоновый MTX уменьшал прогрессирование структурного повреждения по сравнению с плацебо плюс MTX в 6 месяце. При приеме в дозе 5 мг два раза в день у Якина наблюдалось аналогичное влияние на среднее прогрессирование структурного повреждения (не статистически значимо). Эти результаты показаны в таблице 8. Анализ показателей эрозии и сужения суставного пространства соответствовал общим результатам.
В группе плацебо плюс MTX 74% пациентов не испытывали рентгенографического прогрессирования в 6-м месяце по сравнению с 84% и 79% пациентов, получавших Jaquinus плюс MTX 5 или 10 мг два раза в день.
В исследовании VI монотерапия якинусом ингибировала прогрессирование структурного повреждения по сравнению с MTX в месяцы 6 и 12, как показано в таблице 8. Анализ показателей эрозии и сужения суставного пространства соответствовал общим результатам.
В группе MTX 55% пациентов не испытывали рентгенографического прогрессирования в 6-м месяце по сравнению с 73% и 77% пациентов, получавших Jaquinus 5 или 10 мг два раза в день.
Таблица 8: Радиографические изменения в месяцы 6 и 12
Исследование IV | |||||
Плацебо N = 139 Среднее (SD)a | Якин 5 мг Дважды в день N = 277 Среднее (SD) a | Якин 5 мг Дважды в день средняя разница от плацебоb (CI) | Якин 10 мг Дважды в деньd N = 290 Среднее (SD) a | Якин 10 мг Дважды в день средняя разница от плацебоb (CI) | |
MTSSc | |||||
Базовый уровень | 33 (42) | 31 (48) | - | 37 (54) | - |
Месяц 6 | 0,5 (2,0) | 0,1 (1,7) | -0,3 (-0,7, 0,0) | 0,1 (2,0) | -0,4 (-0,8, 0,0) |
Исследование VI | |||||
MTX N = 166 Среднее (SD)a | Якин 5 мг Дважды в день N = 346 Среднее (SD) a | Якин 5 мг Дважды в день средняя разница от MTXb (CI) | Якин 10 мг Дважды в деньd N = 369 Среднее (SD) a | Якин 10 мг Дважды в день средняя разница от MTXb (CI) | |
MTSSc | |||||
Базовый уровень | 17 (29) | 20 (40) | - | 19 (39) | - |
Месяц 6 | 0,8 (2,7) | 0,2 (2,3) | -0,7 (-1,0, -0,3) | 0,0 (1,2) | -0,8 (-1,2, -0,4) |
Месяц 12 | 1,3 (3,7) | 0,4 (3,0) | -0,9 (-1,4, -0,4) | 0,0 (1,5) | -1,3 (-1,8, -0,8) |
aSD = стандартное отклонение bРазница между наименьшими квадратами означает Jaquinus минус плацебо или MTX (95% ДИ = 95% доверительный интервал) c Данные за 6 и 12 месяц - это среднее изменение по сравнению с исходным уровнем. d Рекомендуемая доза Якина составляет 5 мг два раза в день. |
Ответ физической функции
Улучшение физического функционирования измеряли с помощью HAQ-DI. Пациенты, получавшие Jaquinus 5 и 10 мг два раза в день, продемонстрировали большее улучшение по сравнению с исходным уровнем физического функционирования по сравнению с плацебо в 3-м месяце.
Средняя (95% ДИ) разница от плацебо в улучшении HAQ-DI по сравнению с исходным уровнем в 3-м месяце исследования III составила -0,22 (-0,35, -0,10) у пациентов, получавших 5 мг якина два раза в день, и -0,32 (-0,44, -0,19) у пациентов, получавших 10 мг якина два раза в день. Аналогичные результаты были получены в исследованиях I, II, IV и V. В 12-месячных исследованиях результаты HAQ-DI у пациентов, получавших Jaquinus, были стабильными в течение 6 и 12 месяцев.
Другие результаты, связанные со здоровьем
Общее состояние здоровья было оценено в кратком обследовании здоровья (SF-36). В исследованиях I, IV и V пациенты, получавшие Jaquinus 5 мг два раза в день или Jaquinus 10 мг два раза в день, продемонстрировали большее улучшение по сравнению с исходным уровнем по сравнению с плацебо в сводке физических компонентов (PCS), сводке психических компонентов (MCS) и во всех 8 областях SF-36 на 3-м месяце.
Псориатический артрит
Программа клинического развития Jaquinus для оценки эффективности и безопасности включала 2 многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых подтверждающих испытания у 816 пациентов в возрасте 18 лет и старше (PsA-I и PsA-II). Хотя были изучены другие дозы, рекомендуемая доза Якина составляет 5 мг два раза в день. Все пациенты имели активный псориатический артрит в течение не менее 6 месяцев на основе критериев классификации для псориатического артрита (CASPAR), не менее 3 нежных / болезненных суставов и не менее 3 опухших суставов и активного псориаза бляшек. Пациенты, рандомизированные и пролеченные в ходе 2 клинических испытаний, представляли различные подтипы псориатического артрита при скрининге, включая <5 суставов или асимметричное вовлечение (21%), ≥5 вовлеченных суставов (90%), дистальное интерфаланговое (DIP) вовлечение суставов (61%), артрит мутиланс (8%) и спондилит (19%). Пациенты в этих клинических испытаниях имели диагноз псориатического артрита в среднем (SD) 7,7 (7,2) года. В начале исследования у 80% и 53% пациентов был энтезит и дактилит соответственно. В начале исследования все пациенты должны были получать лечение стабильной дозой небиологического DMARD (79% получали метотрексат, 13% получали сульфасалазин, 7% получали лефлуномид, 1% получали другие небиологические DMARD). В обоих клинических испытаниях первичными конечными точками были ответ ACR20 и изменение по сравнению с исходным уровнем HAQ-DI в 3-м месяце.
Исследование PsA-I было 12-месячным клиническим исследованием у 422 пациентов, у которых был неадекватный ответ на небиологический DMARD (67% и 33% были неадекватными респондерами для 1 небиологического DMARD и ≥2 небиологических DMARD, соответственно) и которые были на лечение ингибитором TNF (TNFi). Пациенты были рандомизированы в соотношении 2: 2: 2: 1: 1, чтобы получать Яхинус 5 мг два раза в день, Якин 10 мг два раза в день, адалимумаб 40 мг подкожно раз в 2 недели, плацебо к якину 5 мг два раза в день, или плацебо к Jaquinus 10 мг два раза в день последовательности лечения, соответственно; исследуемый препарат был добавлен к фоновому небиологическому лечению DMARD. При посещении 3-го месяца все пациенты, рандомизированные для лечения плацебо, были слепо переведены на заранее установленную дозу якина 5 или 10 мг два раза в день. Исследование PsA-I не было разработано, чтобы продемонстрировать не меньшую или превосходную адалимумаб.
Исследование PsA-II было 6-месячным клиническим исследованием у 394 пациентов, у которых был неадекватный ответ по крайней мере на 1 одобренный TNFi (66%, 19% и 15% были неадекватными респондерами для 1 TNFi, 2 TNFi и ≥3 TNFi соответственно). ). Пациенты были рандомизированы в соотношении 2: 2: 1: 1 для приема Якина 5 мг два раза в день, Якина 10 мг два раза в день, плацебо к Якинусу 5 мг два раза в день или плацебо к Якинусу 10 мг два раза в день, соответственно; исследуемый препарат был добавлен к фоновому небиологическому лечению DMARD. При посещении 3-го месяца пациенты с плацебо были слепо переведены на заранее установленную дозу якина 5 мг или 10 мг два раза в день, как в исследовании PsA-I .
Клинический ответ
На 3 месяце, пациенты, получавшие либо Jaquinus 5 мг или 10 мг два раза в день, имели более высокий уровень (p≤0,05) частота ответов по сравнению с плацебо для ACR20, ACR50, и ACR70 в исследовании PsA-I и для ACR20 и ACR50 в исследовании PsA-II; Частота ответов ACR70 также была выше для Jaquinus 5 мг или 10 мг два раза в день по сравнению с плацебо в исследовании PsA-II, хотя различия по сравнению с плацебо не были статистически значимыми (р> 0,05) ,(Таблицы 9 и 10).
Таблица 9: Доля пациентов с ответом ACR в исследовании PsA-I * [Небиологические неадекватные респонденты DMARD (TNFi-Naà ̄ve)]
Группа лечения | Плацебо | Jaquinus 5 мг Дважды в день | Jaquinus 10 мгb Дважды в день | ||
Na | 105 | 107 | 104 | ||
Частота ответов | Частота ответов | Разница (%) 95% ДИ от плацебо | Частота ответов | Разница (%) 95% ДИ от плацебо | |
Месяц 3 | |||||
ACR20 | 33% | 50% | 17,1 (4.1, 30.2) | 61% | 27,2 (14,2, 40,3) |
ACR50 | 10% | 28% | 18,5 (8,3, 28,7) | 40% | 30,9 (19,9, 41,8) |
ACR70 | 5% | 17% | 12,1 (3.9, 20.2) | 14% | 9,7 (1,8, 17,6) |
Субъекты с отсутствующими данными рассматривались как не отвечающие. * Субъекты получили один сопутствующий небиологический DMARD . a N - количество рандомизированных и пролеченных пациентов. b Рекомендуемая доза Якина составляет 5 мг два раза в день. |
Таблица 10: Доля пациентов с ответом ACR в исследовании PsA-II * (неадекватные респонденты TNFi)
Группа лечения | Плацебо | Jaquinus 5 мг Дважды в день | Jaquinus 10 мгb Дважды в день | ||
Na | 131 | 131 | 132 | ||
Частота ответов | Частота ответов | Разница (%) 95% ДИ от плацебо | Частота ответов | Разница (%) 95% ДИ от плацебо | |
Месяц 3 | |||||
ACR20 | 24% | 50% | 26,0 (14,7, 37,2) | 47% | 23,3 (12,1, 34,5) |
ACR50 | 15% | 30% | 15,3 (5.4, 25.2) | 28% | 13,5 (3.8, 23.3) |
ACR70 | 10% | 17% | 6,9 (-1.3, 15.1) | 14% | 4,5 (-3.4, 12.4) |
Субъекты с отсутствующими данными рассматривались как не отвечающие. * Субъекты получили один сопутствующий небиологический DMARD . a N - количество рандомизированных и пролеченных пациентов. b Рекомендуемая доза Якина составляет 5 мг два раза в день. |
Улучшения по сравнению с исходным уровнем в компонентах критериев ответа ACR для обоих исследований показаны в таблице 11.
Таблица 11: Компоненты ответа ACR на базовом уровне и 3-й месяц в исследованиях PsA-I и PsA-II
Небиологический DMARD Неадекватные респонденты (TNFi-Naà ̄ve) | TNFi Неадекватные респонденты | |||||
Исследование PsA-I * | Исследование PsA-II * | |||||
Группа лечения | Плацебо | Jaquinus 5 мг Дважды в день | Jaquinus 10 мгd Дважды в день | Плацебо | Jaquinus 5 мг Дважды в день | Jaquinus 10 мгd Дважды в день |
N на базовом уровне | 105 | 107 | 104 | 131 | 131 | 132 |
Компонент ACRa | ||||||
Количество нежных / болезненных суставов (0-68) | ||||||
Базовый уровень | 20,6 | 20,5 | 20,3 | 19,8 | 20,5 | 25,5 |
Месяц 3 | 14,6 | 12,2 | 9,9 | 15,1 | 11,5 | 14,5 |
Количество опухших суставов (0-66) | ||||||
Базовый уровень | 11,5 |
* Дополнительные дозы не нужны пациентам после диализа. Контрольные значения для сравнения веса, возраста, пола и расы составляют 70 кг, 55 лет, мужчины и белые соответственно; Контрольные группы для данных о почечной и печеночной недостаточности являются субъектами с нормальной функцией почек и печени. |
Наркотиков взаимодействий
Потенциал для XELJANZ / XELJANZ XR, чтобы повлиять на ПК других лекарств
In vitro исследования показывают, что тофацитиниб не оказывает значительного ингибирования или индукции активности основных метаболизирующих наркотики кИП человека (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4) в концентрациях, превышающих в 80 раз Cmax в стационарном состоянии 5 мг два раза в день доза. Эти in vitro результаты были подтверждены исследованием взаимодействия человека с лекарственным средством, которое не показало изменений в PK мидазолама, высокочувствительного субстрата CYP3A4, при одновременном назначении с XELJANZ
In vitro исследования показывают, что тофацитиниб не оказывает значительного ингибирования активности основных 5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз (UGT), метаболизирующих лекарственные средства человека [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7], в концентрациях, превышающих 250-кратное устойчивое состояние Cmax 5 мг два раза в день.
У пациентов с ревматоидным артритом оральный клиренс тофацитиниба не меняется со временем, что указывает на то, что тофацитиниб не нормализует активность фермента CYP у пациентов с ревматоидным артритом. Следовательно, совместное введение с XELJANZ / XELJANZ XR не должно приводить к клинически значимому увеличению метаболизма субстратов CYP у пациентов с ревматоидным артритом.
In vitro данные указывают на то, что способность тофацитиниба ингибировать транспортеры, такие как P-гликопротеин, органические анионные или катионные транспортеры в терапевтических концентрациях, является низкой.
Рекомендации по дозированию для совместно вводимых лекарств после введения с XELJANZ / XELJANZ XR показаны на рисунке 2.
Рисунок 2. Влияние тофацитиниба на ПК других лекарств
Примечание: референтная группа - это введение только сопутствующих лекарств; OCT = органический катионный транспортер; MATE = многодольный и токсичный экструзия |
Потенциал для других лекарств, чтобы повлиять на ПК Тофацитиниба
Поскольку тофацитиниб метаболизируется CYP3A4, вероятно взаимодействие с лекарственными средствами, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4. Ингибиторы только CYP2C19 или P-гликопротеина вряд ли существенно изменят PK тофацитиниба. Рекомендации по дозированию для XELJANZ / XELJANZ XR для введения с ингибиторами или индукторами CYP показаны на рисунке 3.
Рисунок 3. Влияние других лекарств на ПК тофацитиниба
Примечание: справочная группа - это администрация одного только tofacitinib |
Клинические исследования
Ревматоидный артрит
Программа клинического развития XELJANZ включала два испытания с диапазоном доз и пять подтверждающих испытаний. Хотя были изучены другие дозы, рекомендуемая доза XELJANZ составляет 5 мг два раза в день.
Дозозависимые испытания
Выбор дозы для XELJANZ был основан на двух основных исследованиях диапазона доз.
Дозозависимым исследованием 1 было 6-месячное исследование монотерапии у 384 пациентов с активным ревматоидным артритом, у которых был неадекватный ответ на DMARD. Пациенты, которые ранее получали терапию адалимумабом, были исключены. Пациенты были рандомизированы на 1 из 7 монотерапевтических процедур: XELJANZ 1, 3, 5, 10 или 15 мг два раза в день, адалимумаб 40 мг подкожно каждую вторую неделю в течение 10 недель с последующим введением XELJANZ 5 мг два раза в день в течение 3 месяцев или плацебо.
Дозозависимым исследованием 2 было 6-месячное исследование, в котором 507 пациентов с активным ревматоидным артритом, у которых был неадекватный ответ только на MTX, получили одну из 6 схем приема XELJANZ (20 мг один раз в день; 1, 3, 5, 10 или 15 мг два раза в день) или плацебо добавлено на фон MTX .
Результаты пациентов, получавших XELJANZ, достигших ответов ACR20 в исследованиях 1 и 2, показаны на рисунке 4. Хотя в исследовании 1 наблюдалась зависимость доза-ответ, доля пациентов с ответом ACR20 не сильно различалась между дозами 10 и 15 мг. В исследовании 2 меньшая доля пациентов достигла ответа ACR20 в группах плацебо и XELJANZ 1 мг по сравнению с пациентами, получавшими другие дозы XELJANZ. Тем не менее, не было никакой разницы в пропорции респондеров среди пациентов, получавших XELJANZ 3, 5, 10, 15 мг два раза в день или 20 мг один раз в день.
Рисунок 4: Доля пациентов с ответом ACR20 в 3-м месяце в исследованиях с диапазоном доз 1 и 2
Исследование 1 представляло собой монотерапевтическое исследование с диапазоном доз, не предназначенное для предоставления сравнительных данных об эффективности, и не должно интерпретироваться как свидетельство превосходства над адалимумабом.
Подтверждающие испытания
Исследование I (NCT00814307) представляло собой 6-месячное исследование монотерапии, в котором 610 пациентов с умеренным или тяжелым активным ревматоидным артритом, у которых был неадекватный ответ на DMARD (небиологический или биологический), получали XELJANZ 5 или 10 мг два раза в день или плацебо. При посещении 3-го месяца все пациенты, рандомизированные для лечения плацебо, были слепо переведены на второе предопределенное лечение XELJANZ 5 или 10 мг два раза в день. Основными конечными точками на 3-м месяце были доля пациентов, достигших ответа ACR20, изменения в вопроснике оценки здоровья - индекс инвалидности (HAQ-DI) и показатели активности заболевания DAS28-4 (ESR) менее 2,6.
Исследование II (NCT00856544) было 12-месячное исследование, в котором 792 пациента с умеренным или тяжелым активным ревматоидным артритом, у которых был неадекватный ответ на небиологический DMARD, получали XELJANZ 5 или 10 мг два раза в день или плацебо, добавляемые к фоновому лечению DMARD (исключая мощные иммуносупрессивные препараты, такие как азатиоприн или циклоспорин). В течение 3-го месяца пациенты, не отвечающие на вопросы, были ослеплены до второго заранее определенного лечения XELJANZ 5 или 10 мг два раза в день. В конце 6-го месяца все пациенты с плацебо были слепо переведены на второе предопределенное лечение. Основными конечными точками были доля пациентов, которые достигли ответа ACR20 в 6-м месяце, изменения HAQ-DI в 3-м месяце и частоты DAS28-4 (ESR) менее 2,6 в 6-м месяце.
Исследование III (NCT00853385) было 12-месячное исследование у 717 пациентов с умеренным или тяжелым активным ревматоидным артритом, у которых был неадекватный ответ на MTX. Пациенты получали XELJANZ 5 или 10 мг два раза в день, адалимумаб 40 мг подкожно каждую неделю, или плацебо добавлено к фону MTX. Пациенты с плацебо были продвинуты, как в исследовании II. Первичными конечными точками были доли пациентов, которые достигли ответа ACR20 в 6 месяце, HAQ-DI на 3-м месяце, и DAS28-4(ESR) менее 2,6 в 6 месяце.
Исследование IV (NCT00847613) было 2-летнее исследование с запланированным анализом через 1 год, в котором 797 пациентов с умеренным или тяжелым активным ревматоидным артритом, у которых был неадекватный ответ на MTX, получали XELJANZ 5 или 10 мг два раза в день или плацебо, добавляемые к фону MTX. Пациенты плацебо были продвинуты как в Исследование II. Основными конечными точками были доли пациентов, которые достигли ответа ACR20 в 6-м месяце, означает изменение по сравнению с исходным уровнем в ван дер Хейде - модифицированный общий балл Sharp (MTSS) в 6 месяце, HAQ-DI на 3-м месяце, и DAS284( ESR) менее 2,6 в 6 месяце.
Исследование V (NCT00960440) было 6-месячное исследование, в котором 399 пациентов с умеренным или тяжелым активным ревматоидным артритом, у которых был неадекватный ответ по крайней мере на один одобренный ингибирующий ФНО биологический агент, получали XELJANZ 5 или 10 мг два раза в день или плацебо, добавляемое к фону MTX. На 3-м месяце посещение, все пациенты, рандомизированные для лечения плацебо, были слепо переведены на второе предопределенное лечение XELJANZ 5 или 10 мг два раза в день. Основными конечными точками на 3-м месяце были доли пациентов, которые достигли ответа ACR20, HAQ-DI и DAS28-4 (ESR) менее 2,6.
Исследование VI (NCT01039688) представляло собой двухлетнее исследование монотерапии с запланированным анализом через 1 год, в котором 952 пациента с MTX-naà ̄ve с умеренным или тяжелым активным ревматоидным артритом получали XELJANZ 5 или 10 мг два раза в день или MTX с титрацией дозы более 8 недель до 20 мг в неделю. Основными конечными точками были среднее изменение по сравнению с исходным уровнем в модифицированном ван дер Хейде общем балле резкости (mTSS) в 6-м месяце и доля пациентов, достигших ответа ACR70 в 6-м месяце.
Клинический ответ
Процентное содержание пациентов, получавших XELJANZ, которые достигли ответов ACR20, ACR50 и ACR70 в исследованиях I, IV и V, показано в таблице 5. Аналогичные результаты наблюдались в исследованиях II и III. В исследованиях I-V пациенты, получавшие 5 или 10 мг два раза в день XELJANZ, имели более высокие показатели ответа ACR20, ACR50 и ACR70 по сравнению с плацебо, с фоновым лечением DMARD или без него, в 3-м и 6-м месяцах. Более высокие показатели ответа ACR20 наблюдались в течение 2 недель по сравнению с плацебо. В 12-месячных исследованиях частота ответов ACR у пациентов, получавших XELJANZ, была постоянной на уровне 6 и 12 месяцев.
Таблица 5: Доля пациентов с ответом ACR
Процент пациентов | |||||||||
Монотерапия в небиологическом или биологическом DMARD Неадекватные респондентыc | MTX Неадекватные респондентыd | Ингибитор TNF Неадекватные респондентыe | |||||||
Исследование I | Исследование IV | Исследование V | |||||||
Na | PBO | XELJANZ 5 мг два раза в день | XELJANZ 10 мг два раза в деньf | PBO + MTX | XELJANZ 5 мг два раза в день + MTX | XELJANZ 10 мг два раза в день + MTXf | PBO + MTX | XELJANZ 5 мг два раза в день + MTX | XELJANZ 10 мг два раза в день + MTXf |
122 | 243 | 245 | 160 | 321 | 316 | 132 | 133 | 134 | |
ACR20 | |||||||||
Месяц 3 | 26% | 59% | 65% | 27% | 55% | 67% | 24% | 41% | 48% |
Месяц 6 | NAb | 69% | 70% | 25% | 50% | 62% | NA | 51% | 54% |
ACR50 | |||||||||
Месяц 3 | 12% | 31% | 36% | 8% | 29% | 37% | 8% | 26% | 28% |
Месяц 6 | NA | 42% | 46% | 9% | 32% | 44% | NA | 37% | 30% |
ACR70 | |||||||||
Месяц 3 | 6% | 15% | 20% | 3% | 11% | 17% | 2% | 14% | 10% |
Месяц 6 | NA | 22% | 29% | 1% | 14% | 23% | NA | 16% | 16% |
a N - количество рандомизированных и пролеченных пациентов. b NA Не применимо, так как данные для лечения плацебо не доступны после 3 месяцев в исследованиях I и V из-за улучшения плацебо. c Неадекватный ответ по крайней мере на один DMARD (биологический или небиологический) из-за недостаточной эффективности или токсичности. d Неадекватный ответ на MTX определяется как наличие достаточной активности остаточного заболевания для соответствия критериям входа. e Неадекватный ответ по крайней мере на один ингибитор ФНО из-за недостаточной эффективности и / или непереносимости. f Рекомендуемая доза XELJANZ составляет 5 мг два раза в день. |
В исследовании IV большая доля пациентов, получавших XELJANZ 5 мг или 10 мг два раза в день плюс MTX, достигла низкого уровня активности заболевания, измеренного DAS28-4 (ESR), менее 2,6 через 6 месяцев по сравнению с пациентами, получавшими только MTX (Таблица 6).
Таблица 6: Доля пациентов с DAS28-4 (ESR) менее 2,6 с количеством остаточных активных суставов
Исследование IV | |||
DAS28-4 (ESR) Менее 2,6 | Плацебо + MTX | КСЕЛЬЯНЦ 5 мг Дважды в день + MTX | КСЕЛЬЯНЦ 10 мг Дважды в день + MTX * |
160 | 321 | 316 | |
Доля респондентов на 6-м месяце (n) | 1% (2) | 6% (19) | 13% (42) |
Респондентов, пропорция с 0 активными суставами (n) | 50% (1) | 42% (8) | 36% (15) |
Респондентов, пропорция с 1 активным суставом (n) | 0 | 5% (1) | 17% (7) |
Респондентов, пропорция с 2 активными суставами (n) | 0 | 32% (6) | 7% (3) |
Респондентов, пропорция с 3 или более активными суставами (n) | 50% (1) | 21% (4) | 40% (17) |
* Рекомендуемая доза XELJANZ составляет 5 мг два раза в день. |
Результаты компонентов критериев ответа ACR для исследования IV приведены в таблице 7. Аналогичные результаты наблюдались для XELJANZ в исследованиях I, II, III, V и VI
Таблица 7: Компоненты ответа ACR на 3-м месяце
Исследование IV | ||||||
XELJANZ 5 мг Дважды в день + MTX | XELJANZ 10 мгd Дважды в день + MTX | Плацебо + MTX | ||||
N = 321 | N = 316 | N = 160 | ||||
Компонент (среднее) a | Базовый уровень | Месяц 3a | Базовый уровень | Месяц 3a | Базовый уровень | Месяц 3a |
Количество тендеров | ||||||
суставы | 24 | 13 | 23 | 10 | 23 | 18 |
(0-68) | (14) | (14) | (15) | (12) | (13) | (14) |
Количество опухших | ||||||
суставы | 14 | 6 | 14 | 6 | 14 | 10 |
(0-66) | (8) | (8) | (8) | (7) | (9) | (9) |
Больb | 58 | 34 | 58 | 29 | 55 | 47 |
(23) | (23) | (24) | (22) | (24) | (24) | |
Пациент глобальный | 58 | 35 | 57 | 29 | 54 | 47 |
оценкаb | (24) | (23) | (23) | (20) | (23) | (24) |
Индекс инвалидности | 1,41 | 0,99 | 1,40 | 0,84 | 1,32 | 1,19 |
(HAQ-DI)c | (0,68) | (0,65) | (0,66) | (0,64) | (0,67) | (0,68) |
Врач глобальный | 59 | 30 | 58 | 24 | 56 | 43 |
оценкаб | (16) | (19) | (17) | (17) | (18) | (22) |
ГОС (мг / л) | 15,3 | 7.1 | 17,1 | 4.4 | 13,7 | 14,6 |
(19,0) | (19.1) | (26,9) | (8.6) | (14,9) | (18,7) | |
aПоказанные данные означают (стандартное отклонение) в 3-м месяце. bВизуальная аналоговая шкала: 0 = лучший, 100 = худший. cАнкета оценки состояния здоровья Индекс инвалидности: 0 = лучший, 3 = худший; 20 вопросов; категории: одевание и уход, возникновение, еда, ходьба, гигиена, охват, сцепление и занятия. dРекомендуемая доза XELJANZ составляет 5 мг два раза в день. |
Процент респондентов ACR20 при посещении исследования IV показан на рисунке 5. Аналогичные ответы наблюдались для XELJANZ в исследованиях I, II, III, V и VI
Рисунок 5: Процент респондентов ACR20 по посещению для исследования IV
Радиографический ответ
Было проведено два исследования для оценки влияния XELJANZ на структурное повреждение суставов. В исследовании IV и исследовании VI прогрессирование структурного повреждения суставов оценивалось рентгенологически и выражалось как изменение по сравнению с исходным уровнем в mTSS и его компонентах, оценка эрозии и оценка сужения суставного пространства в месяцы 6 и 12. Была также оценена доля пациентов без рентгенографического прогрессирования (изменение mTSS меньше или равно 0).
В исследовании IV XELJANZ 10 мг два раза в день плюс фоновый MTX уменьшил прогрессирование структурного повреждения по сравнению с плацебо плюс MTX в 6 месяце. При приеме в дозе 5 мг два раза в день XELJANZ проявлял аналогичные эффекты на среднюю прогрессию структурного повреждения (не статистически значимо). Эти результаты показаны в таблице 8. Анализ показателей эрозии и сужения суставного пространства соответствовал общим результатам.
В группе плацебо плюс MTX 74% пациентов не испытывали рентгенографического прогрессирования в 6-м месяце по сравнению с 84% и 79% пациентов, получавших XELJANZ плюс MTX 5 или 10 мг два раза в день.
В исследовании VI монотерапия XELJANZ подавляла прогрессирование структурного повреждения по сравнению с MTX в месяцы 6 и 12, как показано в таблице 8. Анализ показателей эрозии и сужения суставного пространства соответствовал общим результатам.
В группе MTX 55% пациентов не испытывали рентгенографического прогрессирования в 6-м месяце по сравнению с 73% и 77% пациентов, получавших XELJANZ 5 или 10 мг два раза в день.
Таблица 8: Радиографические изменения в месяцы 6 и 12
Исследование IV | |||||
Плацебо N = 139 Среднее (SD)a | КСЕЛЬЯНЦ 5 мг Дважды в день N = 277 Среднее (SD) a | КСЕЛЬЯНЦ 5 мг Дважды в день средняя разница от плацебоb (CI) | КСЕЛЬЯНЦ 10 мг Дважды в деньd N = 290 Среднее (SD) a | КСЕЛЬЯНЦ 10 мг Дважды в день средняя разница от плацебоb (CI) | |
MTSSc | |||||
Базовый уровень | 33 (42) | 31 (48) | - | 37 (54) | - |
Месяц 6 | 0,5 (2,0) | 0,1 (1,7) | -0,3 (-0,7, 0,0) | 0,1 (2,0) | -0,4 (-0,8, 0,0) |
Исследование VI | |||||
MTX N = 166 Среднее (SD)a | КСЕЛЬЯНЦ 5 мг Дважды в день N = 346 Среднее (SD) a | КСЕЛЬЯНЦ 5 мг Дважды в день средняя разница от MTXb (CI) | КСЕЛЬЯНЦ 10 мг Дважды в деньd N = 369 Среднее (SD) a | КСЕЛЬЯНЦ 10 мг Дважды в день средняя разница от MTXb (CI) | |
MTSSc | |||||
Базовый уровень | 17 (29) | 20 (40) | - | 19 (39) | - |
Месяц 6 | 0,8 (2,7) | 0,2 (2,3) | -0,7 (-1,0, -0,3) | 0,0 (1,2) | -0,8 (-1,2, -0,4) |
Месяц 12 | 1,3 (3,7) | 0,4 (3,0) | -0,9 (-1,4, -0,4) | 0,0 (1,5) | -1,3 (-1,8, -0,8) |
aSD = стандартное отклонение bРазница между наименьшими квадратами означает XELJANZ минус плацебо или MTX (95% ДИ = 95% доверительный интервал) c Данные за 6 и 12 месяц - это среднее изменение по сравнению с исходным уровнем. d Рекомендуемая доза XELJANZ составляет 5 мг два раза в день. |
Ответ физической функции
Улучшение физического функционирования измеряли с помощью HAQ-DI. Пациенты, получавшие XELJANZ 5 и 10 мг два раза в день, продемонстрировали большее улучшение по сравнению с исходным уровнем физического функционирования по сравнению с плацебо в 3-м месяце.
Средняя (95% ДИ) разница от плацебо в улучшении HAQ-DI по сравнению с исходным уровнем в 3-м месяце исследования III составила -0,22 (-0,35, -0,10) у пациентов, получавших 5 мг XELJANZ два раза в день, и -0,32 (-0,44, -0,19) у пациентов, получавших 10 мг XELJANZ два раза в день. Аналогичные результаты были получены в исследованиях I, II, IV и V. В 12-месячных исследованиях результаты HAQ-DI у пациентов, получавших XELJANZ, были стабильными через 6 и 12 месяцев.
Другие результаты, связанные со здоровьем
Общее состояние здоровья было оценено в кратком обследовании здоровья (SF-36). В исследованиях I, IV и V пациенты, получавшие XELJANZ 5 мг два раза в день или XELJANZ 10 мг два раза в день, продемонстрировали большее улучшение по сравнению с исходным уровнем по сравнению с плацебо в сводке физических компонентов (PCS), сводке психических компонентов (MCS) и во всех 8 доменах SF-36 на 3-м месяце.
Псориатический артрит
Программа клинического развития XELJANZ для оценки эффективности и безопасности включала 2 многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых подтверждающих испытания у 816 пациентов в возрасте 18 лет и старше (PsA-I и PsA-II). Хотя были изучены другие дозы, рекомендуемая доза XELJANZ составляет 5 мг два раза в день. Все пациенты имели активный псориатический артрит в течение не менее 6 месяцев на основе критериев классификации для псориатического артрита (CASPAR), не менее 3 нежных / болезненных суставов и не менее 3 опухших суставов и активного псориаза бляшек. Пациенты, рандомизированные и пролеченные в ходе 2 клинических испытаний, представляли различные подтипы псориатического артрита при скрининге, включая <5 суставов или асимметричное вовлечение (21%), ≥5 вовлеченных суставов (90%), дистальное интерфаланговое (DIP) вовлечение суставов (61%), артрит мутиланс (8%) и спондилит (19%). Пациенты в этих клинических испытаниях имели диагноз псориатического артрита в среднем (SD) 7,7 (7,2) года. В начале исследования у 80% и 53% пациентов был энтезит и дактилит соответственно. В начале исследования все пациенты должны были получать лечение стабильной дозой небиологического DMARD (79% получали метотрексат, 13% получали сульфасалазин, 7% получали лефлуномид, 1% получали другие небиологические DMARD). В обоих клинических испытаниях первичными конечными точками были ответ ACR20 и изменение по сравнению с исходным уровнем HAQ-DI в 3-м месяце.
Исследование PsA-I было 12-месячным клиническим исследованием у 422 пациентов, у которых был неадекватный ответ на небиологический DMARD (67% и 33% были неадекватными респондерами для 1 небиологического DMARD и ≥2 небиологических DMARD, соответственно) и которые были на лечение ингибитором TNF (TNFi). Пациенты были рандомизированы в соотношении 2: 2: 2: 1: 1, чтобы получать XELJANZ 5 мг два раза в день, КСЕЛЬЯНЦ 10 мг два раза в день, адалимумаб 40 мг подкожно раз в 2 недели, плацебо к XELJANZ 5 мг два раза в день последовательности лечения, или плацебо к XELJANZ 10 мг два раза в день последовательности лечения, соответственно; исследуемый препарат был добавлен к фоновому небиологическому лечению DMARD. При посещении 3-го месяца все пациенты, рандомизированные для лечения плацебо, были слепо переведены на заранее установленную дозу КСЕЛЬЯНЗА 5 или 10 мг два раза в день. Исследование PsA-I не было разработано, чтобы продемонстрировать не меньшую или превосходную адалимумаб.
Исследование PsA-II было 6-месячным клиническим исследованием у 394 пациентов, у которых был неадекватный ответ по крайней мере на 1 одобренный TNFi (66%, 19% и 15% были неадекватными респондерами для 1 TNFi, 2 TNFi и ≥3 TNFi соответственно). ). Пациенты были рандомизированы в соотношении 2: 2: 1: 1 для приема XELJANZ 5 мг два раза в день, XELJANZ 10 мг два раза в день, плацебо к XELJANZ 5 мг два раза в день или плацебо к XELJANZ 10 мг два раза в день, соответственно; исследуемый препарат был добавлен к фоновому небиологическому лечению DMARD. При посещении 3-го месяца пациенты с плацебо были ослеплены до заданной дозы XELJANZ 5 мг или 10 мг два раза в день, как в исследовании PsA-I .
Клинический ответ
На 3 месяце, пациенты, получавшие XELJANZ 5 мг или 10 мг два раза в день, имели более высокий уровень (p≤0,05) частота ответов по сравнению с плацебо для ACR20, ACR50, и ACR70 в исследовании PsA-I и для ACR20 и ACR50 в исследовании PsA-II; Частота ответов ACR70 также была выше для XELJANZ 5 или 10 мг два раза в день по сравнению с плацебо в исследовании PsA-II, хотя различия по сравнению с плацебо не были статистически значимыми (р> 0,05) ,(Таблицы 9 и 10).
Таблица 9: Доля пациентов с ответом ACR в исследовании PsA-I * [Небиологические неадекватные респонденты DMARD (TNFi-Naà ̄ve)]
Группа лечения | Плацебо | XELJANZ 5 мг Дважды в день | XELJANZ 10 мгb Дважды в день | ||
Na | 105 | 107 | 104 | ||
Частота ответов | Частота ответов | Разница (%) 95% ДИ от плацебо | Частота ответов | Разница (%) 95% ДИ от плацебо | |
Месяц 3 | |||||
ACR20 | 33% | 50% | 17,1 (4.1, 30.2) | 61% | 27,2 (14,2, 40,3) |
ACR50 | 10% | 28% | 18,5 (8,3, 28,7) | 40% | 30,9 (19,9, 41,8) |
ACR70 | 5% | 17% | 12,1 (3.9, 20.2) | 14% | 9,7 (1,8, 17,6) |
Субъекты с отсутствующими данными рассматривались как не отвечающие. * Субъекты получили один сопутствующий небиологический DMARD . a N - количество рандомизированных и пролеченных пациентов. b Рекомендуемая доза XELJANZ составляет 5 мг два раза в день. |
Таблица 10: Доля пациентов с ответом ACR в исследовании PsA-II * (неадекватные респонденты TNFi)
Группа лечения | Плацебо | XELJANZ 5 мг Дважды в день | XELJANZ 10 мгb Дважды в день | ||
Na | 131 | 131 | 132 | ||
Частота ответов | Частота ответов | Разница (%) 95% ДИ от плацебо | Частота ответов | Разница (%) 95% ДИ от плацебо | |
Месяц 3 | |||||
ACR20 | 24% | 50% | 26,0 (14,7, 37,2) | 47% | 23,3 (12,1, 34,5) |
ACR50 | 15% | 30% | 15,3 (5.4, 25.2) | 28% | 13,5 (3.8, 23.3) |
ACR70 | 10% | 17% | 6,9 (-1.3, 15.1) | 14% | 4,5 (-3.4, 12.4) |
Субъекты с отсутствующими данными рассматривались как не отвечающие. * Субъекты получили один сопутствующий небиологический DMARD . a N - количество рандомизированных и пролеченных пациентов. b Рекомендуемая доза XELJANZ составляет 5 мг два раза в день. |
Улучшения по сравнению с исходным уровнем в компонентах критериев ответа ACR для обоих исследований показаны в таблице 11.
Таблица 11: Компоненты ответа ACR на базовом уровне и 3-й месяц в исследованиях PsA-I и PsA-II
Небиологический DMARD Неадекватные респонденты (TNFi-Naà ̄ve) | TNFi Неадекватные респонденты | |||||
Исследование PsA-I * | Исследование PsA-II * | |||||
Группа лечения | Плацебо | XELJANZ 5 мг Дважды в день | XELJANZ 10 мгd Дважды в день | Плацебо | XELJANZ 5 мг Дважды в день | XELJANZ 10 мгd Дважды в день |
N на базовом уровне | 105 | 107 | 104 | 131 | 131 | 132 |
Компонент ACRa | ||||||
Количество нежных / болезненных суставов (0-68) | ||||||
Базовый уровень | 20,6 | 20,5 | 20,3 | 19,8 | 20,5 | 25,5 |
Месяц 3 | 14,6 | 12,2 | 9,9 | 15,1 | 11,5 | 14,5 |
Количество опухших суставов (0-66) | ||||||
Базовый уровень | 11,5 |