Gemapaxane

профилактика венозных тромбозов и эмболии при хирургических вмешательствах, особенно при ортопедических и общехирургических операциях, включая онкологические;

профилактика венозных тромбозов и эмболий у пациентов, находящихся на постельном режиме, вследствие острых терапевтических заболеваний, включая острую сердечную недостаточность и декомпенсацию хронической сердечной недостаточности (III или IV класс NYHA), дыхательную недостаточность, а также при тяжелых инфекциях и ревматических заболеваниях при повышенном риске венозного тромбообразования (см. «Особые указания»);

лечение тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без тромбоэмболии легочной артерии, кроме случаев тромбоэмболии легочной артерии, требующих тромболитической терапии или хирургического вмешательства;

профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа;

острый коронарный синдром:

- лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST в сочетании с пероральным приемом ацетилсалициловой кислоты;

- лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов, подлежащих медикаментозному лечению или последующему чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ).

профилактика венозных тромбозов и эмболий при хирургических вмешательствах, особенно при ортопедических и общехирургических операциях;

профилактика венозных тромбозов и эмболий у больных, находящихся на постельном режиме в связи с острыми терапевтическими заболеваниями, включая острую сердечную недостаточность и декомпенсацию хронической сердечной недостаточности (III или IV класс NYHA), острую дыхательную недостаточность; острые инфекционные заболевания; острую стадию ревматических заболеваний в сочетании с одним из факторов риска венозного тромбообразования (см. «Особые указания»);

лечение тромбоза глубоких вен, который сопровождается или не сопровождается тромбоэмболией легочной артерии;

профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа (обычно при продолжительности сеанса не более 4 ч);

лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q в сочетании с ацетилсалициловой кислотой;

лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов, подлежащих медикаментозному лечению или последующему чрескожному коронарному вмешательству.

За исключением особых случаев (см. ниже Лечение инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, медикаментозное или с помощью ЧКВ и Профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа) эноксапарин натрия вводится п/к. Инъекции желательно проводить в положении больного лежа. При использовании предварительно заполненных шприцев на 20 и 40 мг во избежание потери препарата перед инъекцией не надо удалять пузырьки воздуха из шприца. Инъекции следует проводить поочередно в левую или правую переднелатеральную или заднелатеральную области брюшной стенки. Иглу необходимо вводить вертикально (не сбоку) на всю длину, в кожную складку, собранную и удерживаемую между большим и указательным пальцами. Складку кожи отпускают только после завершения инъекции. Не следует массировать место инъекции после введения препарата.

Предварительно заполненный одноразовый шприц готов к применению.

Препарат нельзя вводить в/м.

Профилактика венозных тромбозов и эмболий при хирургических вмешательствах, особенно при ортопедических и общехирургических операциях

Пациентам с умеренным риском развития тромбозов и эмболий (например, абдоминальные операции) рекомендуемая доза препарата Gemapaxane^® составляет 20 мг 1 раз в сутки п/к. Первую инъекцию следует сделать за 2 ч до хирургического вмешательства.

Пациентам с высоким риском развития тромбозов и эмболий (например, при ортопедических операциях, хирургических операциях в онкологии, пациентам с дополнительными факторами риска, не связанными с операцией, такими как врожденная или приобретенная тромбофилия, злокачественное новообразование, постельный режим более 3 сут, ожирение, венозный тромбоз в анамнезе, варикозное расширение вен нижних конечностей, беременность) препарат рекомендуется в дозе 40 мг 1 раз в сутки п/к, с введением первой дозы за 12 ч до хирургического вмешательства. При необходимости более ранней предоперационной профилактики (например, у пациентов с высоким риском развития тромбозов и тромбоэмболий, ожидающих отсроченную ортопедическую операцию) последняя инъекция должна быть сделана за 12 ч до и через 12 ч после операции.

Длительность лечения препаратом Gemapaxane^® в среднем составляет 7–10 дней. При необходимости терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется риск развития тромбоза и эмболии и пациент не перейдет на амбулаторный режим. При крупных ортопедических операциях может быть целесообразно после начальной терапии продолжение лечения путем введения препарата Gemapaxane^® в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 5 нед.

Для пациентов с высоким риском развития венозных тромбоэмболий, перенесших хирургическое вмешательство, абдоминальную и тазовую хирургию по причине онкологического заболевания, может быть целесообразно увеличение продолжительности введения препарата Gemapaxane^® в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 нед.

Профилактика венозных тромбозов и эмболий у пациентов, находящихся на постельном режиме вследствие острых терапевтических заболеваний

Рекомендуемая доза препарата Gemapaxane^® составляет 40 мг 1 раз в сутки, п/к, в течение 6–14 дней. Терапию следует продолжать до полного перехода пациента на амбулаторный режим (максимально в течение 14 дней).

Лечение ТГВ с ТЭЛА или без ТЭЛА

Препарат вводится п/к из расчета 1,5 мг/кг 1 раз в сутки или 1 мг/кг 2 раза в сутки. Режим дозирования должен выбираться врачом на основе оценки риска развития тромбоэмболии и риска развития кровотечений. У пациентов без тромбоэмболических осложнений и с низким риском развития ВТЭ препарат рекомендуется вводить п/к из расчета 1,5 мг/кг 1 раз в сутки. У всех других пациентов, включая пациентов с ожирением, симптоматической ТЭЛА, раком, повторной ВТЭ и проксимальным тромбозом (в подвздошной вене), препарат рекомендуется применять в дозе 1 мг/кг 2 раза в сутки.

Длительность лечения в среднем составляет 10 дней. Следует сразу же начать терапию непрямыми антикоагулянтами, при этом лечение препаратом Gemapaxane^® необходимо продолжать до достижения терапевтического антикоагулянтного эффекта (значения MHO должны составлять 2–3). У пациентов с осложненными тромбоэмболическими нарушениями препарат рекомендуется применять в дозе 1 мг/кг 2 раза в сутки.

Профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа

Рекомендуемая доза препарата Gemapaxane^® составляет в среднем 1 мг/кг. При высоком риске развития кровотечения дозу следует снизить до 0,5 мг/кг при двойном сосудистом доступе или до 0,75 мг/кг при одинарном сосудистом доступе.

При гемодиализе препарат Gemapaxane^® следует вводить в артериальный участок шунта в начале сеанса гемодиализа. Одной дозы, как правило, достаточно для 4-часового сеанса, однако при обнаружении фибриновых колец при более продолжительном гемодиализе можно дополнительно ввести препарат из расчета 0,5–1 мг/кг. Данные в отношении пациентов, применяющих эноксапарин натрия для профилактики или лечения и во время сеансов гемодиализа, отсутствуют.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST

Препарат Gemapaxane^® вводится из расчета 1 мг/кг каждые 12 ч, п/к, при одновременном применении антитромбоцитарной терапии. Средняя продолжительность терапии составляет как минимум 2 дня и продолжается до стабилизации клинического состояния пациента. Обычно введение препарата продолжается от 2 до 8 дней.

Ацетилсалициловая кислота рекомендуется всем пациентам, не имеющим противопоказания, в начальной дозе 150–300 мг внутрь с последующей поддерживающей дозой 75–325 мг 1 раз в сутки.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, медикаментозное или с помощью ЧКВ

Лечение начинают с однократного в/в болюсного введения эноксапарина натрия в дозе 30 мг.

Сразу же после него п/к вводят эноксапарин натрия в дозе 1 мг/кг. Далее препарат назначают п/к по 1 мг/кг каждые 12 ч (максимально 100 мг эноксапарина натрия для каждой из первых двух п/к инъекций, затем — по 1 мг/кг для оставшихся п/к доз, т.е. при массе тела более 100 кг разовая доза может превышать 100 мг). Как можно скорее после выявления острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST пациентам необходимо назначить одновременно ацетилсалициловую кислоту, и если нет противопоказаний, прием ацетилсалициловой кислоты (в дозах 75–325 мг) следует продолжать ежедневно в течение не менее 30 дней.

Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Gemapaxane^® составляет 8 дней или — до выписки пациента из стационара (если период госпитализации составляет менее 8 дней).

При комбинации с тромболитиками (фибринспецифическими и фибриннеспецифическими) эноксапарин натрия должен вводиться в интервале от 15 мин до начала тромболитической терапии и до 30 мин после нее.

У пациентов 75 лет и старше не применяется начальное в/в болюсное введение. Препарат вводят п/к в дозе 0,75 мг/кг каждые 12 ч (максимально 75 мг эноксапарина натрия для каждой из первых двух п/к инъекций, затем — по 0,75 мг/кг для оставшихся п/к доз, т.е. при массе тела более 100 кг разовая доза может превышать 75 мг).

У пациентов, которым проводится ЧКВ, в случае если последняя п/к инъекция эноксапарина натрия была проведена менее чем за 8 ч до раздувания введенного в место сужения коронарной артерии баллонного катетера, дополнительного введения эноксапарина натрия не требуется. Если же последняя п/к инъекция эноксапарина натрия проводилась более чем за 8 ч до раздувания баллонного катетера, следует произвести дополнительное в/в болюсное введение эноксапарина натрия в дозе 0,3 мг/кг.

Особенности введения препарата

Предварительно заполненный одноразовый шприц готов к применению. Препарат нельзя вводить в/м.

П/к введение

Инъекции желательно проводить в положении пациента лежа. При использовании предварительно заполненных шприцев на 20 и 40 мг во избежание потери препарата перед инъекцией не надо удалять пузырьки воздуха из шприца. Инъекции следует проводить поочередно в левую или правую переднелатеральную или заднелатеральную поверхность живота.

Иглу необходимо ввести на всю длину, вертикально (не сбоку), в кожную складку, собранную и удерживаемую до завершения инъекции между большим и указательным пальцами. Складку кожи отпускают только после завершения инъекции. Не следует массировать место инъекции после введения препарата.

В/в болюсное введение

В/в болюсное введение эноксапарина натрия должно проводиться через венозный катетер. Эноксапарин натрия не должен смешиваться или вводиться вместе с другими лекарственными препаратами. Для того чтобы избежать присутствия в инфузионной системе следов других лекарственных препаратов и их взаимодействия с эноксапарином натрия, венозный катетер должен промываться достаточным количеством 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы до и после в/в болюсного введения эноксапарина натрия. Эноксапарин натрия может безопасно вводиться с 0,9% раствором натрия хлорида и 5% раствором декстрозы. Для проведения болюсного введения 30 мг эноксапарина натрия при лечении острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST из стеклянных шприцев 60, 80 и 100 мг удаляют лишнее количество препарата с тем, чтобы в них оставалось только 30 мг (0,3 мл). Доза 30 мг может непосредственно вводиться в/в.

Для проведения в/в болюсного введения эноксапарина натрия через венозный катетер могут использоваться предварительно заполненные шприцы для п/к введения препарата 60, 80 и 100 мг. Рекомендуется использовать шприцы 60 мг, т.к. это уменьшает количество удаляемого из шприца препарата. Шприцы 20 мг не используются, т.к. в них недостаточно препарата для болюсного введения 30 мг эноксапарина натрия. Шприцы 40 мг не используются, т.к. на них отсутствуют деления и поэтому невозможно точно отмерить количество в 30 мг. Для повышения точности дополнительного в/в болюсного введения малых объемов в венозный катетер при проведении ЧКВ рекомендуется развести препарат до концентрации 3 мг/мл. Разведение раствора рекомендуется проводить непосредственно перед введением.

Для получения раствора эноксапарина натрия с концентрацией 3 мг/мл с помощью предварительно заполненного шприца 60 мг рекомендуется использовать емкость с инфузионным раствором 50 мл (т.е. с 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы). Из емкости с инфузионным раствором с помощью обычного шприца извлекается и удаляется 30 мл раствора. Эноксапарин натрия (содержимое шприца для п/к введения 60 мг) вводится в оставшиеся в емкости 20 мл инфузионного раствора. Содержимое емкости с разведенным раствором эноксапарина натрия осторожно перемешивается. Для введения с помощью шприца извлекается необходимый объем разведенного раствора эноксапарина натрия, который рассчитывается по формуле:

Объем разведенного раствора = масса тела пациента (кг) × 0,1, или с помощью представленной ниже таблицы 1.

Таблица 1

Объемы, которые должны вводиться в/в после разведения до концентрации 3 мг/мл

Переключение между эноксапарином натрия и пероральными антикоагулянтами

Переключение между эноксапарином натрия и антагонистами витамина К (АВК). Для мониторирования эффекта АВК необходимо наблюдение врача и проведение лабораторных исследований (ПВ, представленное как МНО). Так как для развития максимального эффекта АВК требуется время, терапия эноксапарином натрия должна продолжаться в постоянной дозе так долго, как необходимо для поддержания значений МНО (по данным двух последовательных определений) в желаемом терапевтическом диапазоне в зависимости от показаний.

Для пациентов, которые получают АВК, отмена АВК и введение первой дозы эноксапарина натрия должны проводиться после того, как МНО снизилось ниже границы терапевтического диапазона.

Переключение между эноксапарином натрия и пероральными антикоагулянтами прямого действия (ПОАК). Отмена эноксапарина натрия и назначение ПОАК должны проводиться за 0–2 ч до момента очередного запланированного введения эноксапарина натрия в соответствии с инструкцией по применению пероральных антикоагулянтов.

Для пациентов, получающих ПОАК, введение первой дозы эноксапарина натрия и отмена пероральных антикоагулянтов прямого действия должны проводиться в момент времени, соответствующий очередному запланированному применению ПОАК.

Применение при спинальной/эпидуральной анестезии или люмбальной пункции. В случае применения антикоагулянтной терапии во время проведения эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или люмбальной пункции необходимо проведение неврологического мониторирования вследствие риска развития нейроаксиальных гематом (см. «Особые указания»).

Применение эноксапарина натрия в профилактических дозах.Установка или удаление катетера должно проводиться спустя как минимум 12 ч после последней инъекции профилактической дозы эноксапарина натрия.

При использовании непрерывной техники необходимо соблюдать по меньшей мере 12-часовой интервал до удаления катетера.

У пациентов с Cl креатинина 15–30 мл/мин следует рассмотреть вопрос об удвоении времени до момента пункции или введения/удаления катетера как минимум до 24 ч. Предоперационное введение эноксапарина натрия за 2 ч до вмешательства в дозировке 20 мг несовместимо с проведением нейроаксиальной анестезии.

Применение эноксапарина натрия в терапевтических дозах.Установка или удаление катетера должно проводиться спустя как минимум 24 ч после последней инъекции терапевтической дозы эноксапарина натрия (см. «Противопоказания»).

При использовании непрерывной техники необходимо соблюдать по меньшей мере 24-часовой интервал до удаления катетера.

У пациентов с Cl креатинина 15–30 мл/мин следует рассмотреть вопрос об удвоении времени до момента пункции или введения/удаления катетера как минимум до 48 ч. Пациентам, получающим эноксапарин натрия в дозах 0,75 или 1 мг/кг два раза в сутки, не следует вводить вторую дозу препарата с целью увеличения интервала перед установкой или заменой катетера. Точно также следует рассмотреть вопрос о возможности отсрочки введения следующей дозы препарата, как минимум, на 4 ч, исходя из оценки соотношения польза/риск (риск развития тромбоза и кровотечений при проведении процедуры, с учетом наличия у пациентов факторов риска). В эти временные точки все еще продолжает выявляться анти-Ха-активность препарата, и отсрочки по времени не являются гарантией того, что развития нейроаксиальной гематомы удастся избежать.

Режим дозирования у особых групп пациентов

Дети до 18 лет. Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия у детей не установлены.

Пациенты пожилого возраста. За исключением лечения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (см. выше), для всех других показаний снижения доз эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста, если у них отсутствует нарушение функции почек, не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек

Тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина 15–30 мл/мин). Применение эноксапарина натрия не рекомендуется у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (Cl креатинина <15 мл/мин) ввиду отсутствия данных, кроме случаев профилактики тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа. Доза эноксапарина натрия снижается в соответствии с представленными ниже таблицами 2 и 3, т.к. у этих пациентов отмечается увеличение системной экспозиции (продолжительности действия) препарата.

При применении препарата с лечебной целью рекомендуется следующая коррекция режима дозирования.

Таблица 2

При применении препарата с профилактической целью рекомендуется следующая коррекция режима дозирования (см. табл. 3).

Таблица 3

Рекомендованная коррекция режима дозирования не применяется при гемодиализе.

При легком (Cl креатинина 50–80 мл/мин) и умеренном (Cl креатинина 30–50 мл/мин) нарушении функции почек коррекция дозы не требуется, однако пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Пациенты с нарушениями функции печени. В связи с отсутствием клинических исследований, следует соблюдать осторожность при назначении эноксапарина натрия пациентам с нарушением функции печени.

Инструкция по самостоятельному выполнению инъекции препарата Gemapaxane^® (предварительно заполненный шприц с защитной системой иглы)

1. Вымыть руки и участок кожи (место для инъекции), в который пациент будет вводить препарат, водой с мылом. Высушить.

2. Принять удобное положение сидя или лежа и расслабиться. Убедиться, что хорошо видно место, в которое будет вводиться препарат. Оптимально использовать кресло для отдыха, шезлонг или кровать, обложенную подушками для опоры.

3. Выбрать место для проведения инъекции в правой или левой части живота. Это место должно находиться на расстоянии как минимум 5 см от пупка по направлению к бокам. Не выполнять самостоятельную инъекцию на расстоянии 5 см от пупка или вокруг имеющихся рубцов или кровоподтеков. Чередовать места инъекций в правой и левой частях живота в зависимости от того, куда был введен препарат в предыдущий раз (рис. 1).

Рисунок 1.

4. Протереть место для инъекции тампоном, смоченным спиртом (рис. 2).

Рисунок 2.

5. Осторожно снять колпачок с иглы шприца с препаратом Gemapaxane^®. Отложить колпачок. Шприц предварительно заполнен и готов к использованию. Не нажимать на поршень для вытеснения пузырьков воздуха до введения иглы в место инъекции. Это может привести к потере препарата. После удаления колпачка не допускать прикосновения иглы к каким-либо предметам. Это необходимо для сохранения стерильности иглы (рис. 3).

Рисунок 3.

6. Удерживать шприц в руке, которой пациент пишет, так, как он держит карандаш, а другой рукой осторожно сжать протертое спиртом место для введения препарата, чтобы образовать складку кожи между большим и указательным пальцами. Удерживать кожную складку все время, пока вводится препарат (рис. 4).

Рисунок 4.

7. Удерживать шприц таким образом, чтобы игла была направлена вниз (вертикально под углом 90°). Ввести иглу на всю ее длину в кожную складку (рис. 5).

Рисунок 5.

8. Нажать пальцем на поршень. Это обеспечит введение препарата в подкожную жировую ткань живота. Удерживать кожную складку все время, пока пациент вводит препарат.

9. Извлечь иглу, потянув ее назад без отклонения от оси. Защитный механизм автоматически закроет иглу. Теперь можно прекратить удержание кожной складки. Система безопасности, обеспечивающая запуск защитного механизма, активируется только после введения всего содержимого шприца путем нажатия поршня на всю длину его хода.

10. В целях предотвращения образования кровоподтека, не растирать место инъекции после введения препарата.

11. Поместить использованный шприц с защитным механизмом в контейнер для острых предметов. Плотно закрыть контейнер крышкой и хранить его в недоступном для детей месте (рис. 6).

Рисунок 6.

При применении препарата строго придерживаться рекомендаций, представленных в данном описании, а также указаний врача или провизора. При возникновении вопросов обратиться к врачу или провизору.

Видеоинструкцию по самостоятельному использованию пациентами шприца с защитным механизмом можно посмотреть, используя QR-код.

П/к (глубоко), за исключением особых случаев (см. Лечение инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, медикаментозное или с помощью чрескожного коронарного вмешательства — в/в болюсное введение и Профилактика тромбообразования в экстракорпоральной системе кровообращения во время гемодиализа — в артериальный участок шунта в начале сеанса гемодиализа).

Препарат нельзя вводить в/м.

Инъекции желательно проводить в положении пациента лежа. Инъекции следует проводить поочередно в левую или правую переднелатеральную или заднелатеральную поверхность живота. Иглу необходимо вводить вертикально (не сбоку) в кожную складку на всю длину, собранную и удерживаемую до завершения инъекции между большим и указательным пальцами. Складку кожи отпускают только после завершения инъекции. Не следует массировать место инъекции после введения препарата.

Предварительно заполненный одноразовый шприц готов к применению.

Профилактика венозных тромбозов и эмболий при хирургических вмешательствах, особенно при ортопедических и общехирургических операциях

Для пациентов с умеренным риском развития тромбозов и эмболий (например абдоминальные операции) рекомендуемая доза препарата составляет 20 мг 1 раз в сутки п/к. Первая инъекция производится за 2 ч до хирургического вмешательства.

Для пациентов с высоким риском развития тромбозов и эмболий (например при ортопедических операциях, хирургических операциях в онкологии, наличие дополнительных факторов риска, не связанных с операцией, такие как врожденная или приобретенная тромбофилия, злокачественное новообразование, постельный режим более 3 сут, ожирение, венозный тромбоз в анамнезе, варикозное расширение вен нижних конечностей, беременность) препарат рекомендуется в дозе 40 мг 1 раз в сутки п/к; с введенией 1-й дозы за 12 ч до хирургического вмешательства или 30 мг 2 раза в сутки с началом введения через 12–24 ч после операции.

Длительность лечения составляет в среднем 7–10 дней. При необходимости терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется риск развития тромбоза и эмболии и пока пациент не перейдет на амбулаторный режим.

При ортопедических операциях может быть целесообразно после начальной терапии продолжение лечения путем введения препарата в дозе 40 мг/сут в течение 3 нед.

Особенности применения препарата при спинальной/эпидуральной анестезии, а также при процедурах коронарной реваскуляризации — см. «Особые указания».

Профилактика венозных тромбозов и эмболий у пациентов, находящихся на постельном режиме в связи с острыми терапевтическими заболеваниями

Рекомендуемая доза эноксапарина натрия — 40 мг/сут п/к, как минимум в течение 6 дней. Терапию следует продолжать до полного перехода пациента на амбулаторный режим (максимально в течение 14 дней).

Лечение тромбоза глубоких вен, который сопровождается или не сопровождается ТЭЛА

Gemapaxane^® вводится п/к, из расчета 1,5 мг/кг/сут или в дозе 1 мг/кг 2 раза в сутки. У пациентов с осложненными тромбоэмболическими нарушениями препарат рекомендуется применять в дозе 1 мг/кг 2 раза в день.

Длительность лечения составляет в среднем 10 дней. Следует сразу же начать терапию антикоагулянтами для приема внутрь, при этом терапию эноксапарином натрия следует продолжать до достижения терапевтического антикоагулянтного эффекта (значение МНО должно составлять 2–3). При необходимости контроль антикоагулянтного эффекта следует оценивать по анти-Xa-активности.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q в сочетании с ацетилсалициловой кислотой

Gemapaxane^® вводится из расчета 1 мг/кг каждые 12 ч п/к, при одновременном назначении ацетилсалициловой кислоты внутрь в дозе 100–325 мг 1 раз в сутки.

Средняя продолжительность лечения составляет как минимум 2 дня и продолжается до стабилизации клинического состояния пациента. Обычно введение препарата продолжается от 2 до 8 дней.

Лечение инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, медикаментозное или с помощью чрескожного коронарного вмешательства

Лечение начинают с в/в болюсного введения эноксапарина натрия в дозе 30 мг и сразу же после него (в пределах 15 мин) вводят п/к в дозе 1 мг/кг (причем при проведении первых двух п/к инъекций максимально может вводиться по 100 мг эноксапарина натрия). Затем все последующие п/к дозы вводятся каждые 12 ч из расчета 1 мг/кг (т.е. при массе тела более 100 кг доза может превышать 100 мг).

У лиц 75 лет и старше не применяется первоначальное в/в болюсное введение.

Эноксапарин натрия вводится п/к в дозе 0,75 мг/кг каждые 12 ч (причем при проведении первых двух п/к инъекций максимально может вводиться по 75 мг эноксапарина натрия). Затем все последующие п/к дозы вводятся каждые 12 ч из расчета 0,75 мг/кг (т.е. при весе более 100 кг доза может превышать 75 мг).

При комбинации с тромболитиками (фибринспецифическими и фибриннеспецифическими) эноксапарин натрия должен вводиться в интервале от 15 мин до начала тромболитической терапии до 30 мин после нее. После выявления острого инфаркта миокарда, с подъемом сегмента ST, как можно скорее должен одновременно начинаться прием ацетилсалициловой кислоты, который при отсутствии противопоказаний, должен продолжаться в течение не менее 30 дней в дозах от 75 до 325 мг ежедневно.

Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом — 8 дней или до выписки пациента из стационара, если период госпитализации составляет менее 8 дней.

B/в болюсное введение эноксапарина натрия должно проводиться через венозный катетер, и эноксапарин натрия не должен смешиваться или вводиться вместе с другими лекарственными препаратами. Для того чтобы избежать присутствия в системе следов других ЛС и их взаимодействия с эноксапарином натрия, венозный катетер должен промываться достаточным количеством 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы перед и после в/в болюсного введения эноксапарина натрия. Эноксапарин натрия может безопасно вводиться с 0,9% раствором натрия хлорида и 5% раствором декстрозы.

Для проведения болюсного введения 30 мг эноксапарина натрия при лечении острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST из стеклянных шприцев 60, 80 и 100 мг удаляют излишнее количество препарата с тем, чтобы в них оставалось только 30 мг (0,3 мл). Доза 30 мг может непосредственно вводиться в/в.

Для проведения в/в болюсного введения эноксапарина натрия через венозный катетер могут использоваться предварительно заполненные шприцы для п/к введения препарата 60, 80 и 100 мг. Рекомендуется использовать шприцы 60 мг, т.к. это уменьшает количество удаляемого из шприца препарата. Шприцы 20 мг не используются, т.к. в них недостаточно препарата для болюсного введения 30 мг эноксапарина натрия. Шприцы 40 мг не используются, т.к. на них отсутствуют деления, и поэтому невозможно точно отмерить количество в 30 мг.

У пациентов, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство, в случае если последняя п/к инъекция эноксапарина натрия была проведена менее чем за 8 ч до раздувания введенного в место сужения коронарной артерии баллонного катетера, дополнительное введение эноксапарина натрия не требуется. Если же последняя п/к инъекция эноксапарина натрия проводилась более чем за 8 ч до раздувания баллонного катетера, следует произвести в/в дополнительное болюсное введение эноксапарина натрия в дозе 0,3 мг/кг.

Для повышения точности дополнительного болюсного введения малых объемов в венозный катетер при проведении чрескожных коронарных вмешательств рекомендуется развести препарат инфузионным раствором до концентрации 3 мг/мл. Разведение раствора рекомендуется производить непосредственно перед введением.

Для получения раствора эноксапарина натрия с концентрацией 3 мг/мл с помощью предварительно наполненного шприца рекомендуется использовать емкость с инфузионным раствором, из которой с помощью обычного шприца извлекается часть раствора до необходимого объема. Эноксапарин натрия (содержимое шприца для п/к введения) вводится в оставшийся в емкости инфузионный раствор (см. Таблица 1).

Таблица 1

Содержимое емкости с разведенным раствором эноксапарина натрия осторожно перемешивается. Для введения с помощью шприца извлекается необходимый объем разведенного раствора эноксапарина натрия, который рассчитывается по формуле:

Объем разведенного раствора = масса тела пациента, кг × 0,1; или с помощью Таблицы 2.

Таблица 2

Объемы, которые должны вводиться в/в после разведения

Профилактика тромбообразования в экстракорпоральной системе кровообращения во время гемодиализа (обычно при продолжительности сеанса не более 4 ч)

Доза эноксапарина натрия составляет 1 мг/кг. Для больных с высоким риском кровотечения дозу следует снизить до 0,5 мг/кг при двойном сосудистом доступе или 0,75 мг/кг при одинарном сосудистом доступе.

При гемодиализе Gemapaxane^® следует ввести в артериальный участок шунта в начале сеанса гемодиализа. Одной дозы, как правило, достаточно для 4-часового сеанса, однако при обнаружении фибриновых колец при более продолжительном гемодиализе, можно дополнительно ввести препарат Gemapaxane^® в дозе 0,5–1 мг/кг.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. За исключением лечения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (см. выше) для всех других показаний снижение доз эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста, если у них отсутствует нарушение функции почек, не требуется.

Почечная недостаточность. При тяжелом нарушении функции почек (Cl эндогенного креатинина менее 30 мл/мин) доза эноксапарина натрия снижается в соответствии с представленными ниже таблицами, т.к. у этих пациентов отмечается увеличение системной экспозиции (продолжительности действия) препарата.

Таблица 3

Рекомендации по коррекции режима дозирования при применении препарата с лечебной целью

Таблица 4

Рекомендации по коррекции режима дозирования при применении препарата с профилактической целью

Рекомендованная коррекция режима дозирования неприменим при проведении гемодиализа.

При легкой (Cl креатинина 50–80 мл/мин) и умеренной (Cl креатинина 30–50 мл/мин) почечной недостаточности коррекция дозы не требуется, однако пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Печеночная недостаточность. В связи с отсутствием клинических исследований следует соблюдать осторожность при применении эноксапарина натрия у пациентов с нарушением функции печени.

повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины;

активное клинически значимое кровотечение, а также состояния и заболевания, при которых имеется высокий риск развития кровотечения, включая недавно перенесенный геморрагический инсульт, острую язву ЖКТ, наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечений, недавно перенесенные операции на головном и спинном мозге, офтальмологические операции, известное или предполагаемое наличие варикозно расширенных вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы, сосудистые аномалии спинного и головного мозга;

спинальная или эпидуральная анестезия или локо-региональная анестезия, когда эноксапарин натрия применялся для лечения в предыдущие 24 ч;

иммуноопосредованная гепарининдуцированная тромбоцитопения (в анамнезе) в течение 100 последних дней или наличие в крови циркулирующих антитромбоцитарных антител;

детский возраст до 18 лет, т.к. эффективность и безопасность у данной категории пациентов не установлены (см. «Особые указания»).

С осторожностью: состояния, при которых имеется потенциальный риск развития кровотечения: нарушения гемостаза (в т.ч. гемофилия, тромбоцитопения, гипокоагуляция, болезнь Виллебранда), тяжелый васкулит; язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки или другие эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в анамнезе; недавно перенесенный ишемический инсульт; неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия; диабетическая или геморрагическая ретинопатия; тяжелый сахарный диабет; недавно перенесенная или предполагаемая неврологическая или офтальмологическая операция; проведение спинальной или эпидуральной анестезии (потенциальная опасность развития гематомы), спинномозговая пункция (недавно перенесенная); недавние роды; эндокардит бактериальный (острый или подострый); перикардит или перикардиальный выпот; почечная и/или печеночная недостаточность; внутриматочная контрацепция (ВМК); тяжелая травма (особенно ЦНС), открытые раны на больших поверхностях; одновременный прием препаратов, влияющих на систему гемостаза; гепарининдуцированная тромбоцитопения без циркулирующих антител в анамнезе (более 100 дней).

У компании отсутствуют данные по клиническому применению препарата Gemapaxane^® при следующих заболеваниях: активный туберкулез, лучевая терапия (недавно перенесенная).

повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины;

активное большое кровотечение, а также состояния и заболевания, при которых имеется высокий риск развития кровотечения — угрожающий аборт, аневризма сосудов головного мозга или расслаивающаяся аневризма аорты (за исключением случаев проведения хирургического вмешательства по этому поводу);

недавно перенесенный геморрагический инсульт;

неконтролируемое кровотечение;

тромбоцитопения в сочетании с положительным тестом в условиях in vitro на антитромбоцитарные антитела в присутствии эноксапарина натрия;

детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены) (см. «Особые указания»).

С осторожностью: состояния, при которых имеется потенциальный риск развития кровотечений — нарушения гемостаза (в т.ч. гемофилия, тромбоцитопения, гипокоагуляция, болезнь Виллебранда), тяжелый васкулит; язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки или другие эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в анамнезе; недавно перенесенный ишемический инсульт; неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия; диабетическая или геморрагическая ретинопатия; тяжелый сахарный диабет; недавно перенесенная или предполагаемая неврологическая или офтальмологическая операция; проведение спинальной или эпидуральной анестезии (потенциальная опасность развития гематомы), спинномозговая пункция (недавно перенесенная); недавние роды; эндокардит бактериальный (острый или подострый); перикардит или перикардиальный выпот; почечная и/или печеночная недостаточность; внутриматочная контрацепция; тяжелая травма (особенно ЦНС), открытые раны на больших поверхностях; одновременный прием препаратов, оказывающих влияние на систему гемостаза; гепарининдуцированная тромбоцитопения (в анамнезе) в сочетании с тромбозом или без него.

Отсутствуют данные по клиническому применению препарата при следующих заболеваниях: активный туберкулез, лучевая терапия (недавно перенесенная).

Изучение побочных эффектов эноксапарина натрия проводилось у более чем 15000 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, из них у 1776 пациентов — при профилактике венозных тромбозов и эмболий при общехирургических и ортопедических операциях; у 1169 пациентов — при профилактике венозных тромбозов и эмболий у пациентов, находящихся на постельном режиме, вследствие острых терапевтических заболеваний; у 559 пациентов — при лечении ТГВ с ТЭЛА или без нее; у 1578 пациентов — при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q; у 10176 пациентов — при лечении инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Режим введения эноксапарина натрия отличался в зависимости от показаний. При профилактике венозных тромбозов и эмболий при общехирургических и ортопедических операциях или у пациентов, находящихся на постельном режиме, вводилось 40 мг п/к 1 раз в сутки. При лечении ТГВ с ТЭЛА или без нее, пациенты получали эноксапарин натрия из расчета 1 мг/кг п/к каждые 12 ч или 1,5 мг/кг п/к 1 раз в сутки. При лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q доза эноксапарина натрия составляла 1 мг/кг п/к каждые 12 ч, а в случае инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST проводилось в/в болюсное введение 30 мг с последующим введением 1 мг/кг п/к каждые 12 ч.

Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 — <1/10); нечасто (≥1/1000 — <1/100); редко (≥1 /10000 — <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (по имеющимся данным частоту встречаемости нежелательной реакции оценить не представляется возможным).

Нарушения со стороны сосудов

Кровотечения

В клинических исследованиях кровотечения были наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями. К ним относились большие кровотечения, наблюдавшиеся у 4,2% пациентов (кровотечение считалось большим, если оно сопровождалось снижением содержания Hb на 2 г/л и более, требовало переливания 2 или более доз компонентов крови; а также если было забрюшинным или внутричерепным). Некоторые из этих случаев были летальными.

Как и при применении других антикоагулянтов, при применении эноксапарина натрия возможно возникновение кровотечения, особенно при наличии факторов риска, способствующих развитию кровотечения, при проведении инвазивных процедур или применении препаратов, нарушающих гемостаз (см. «Особые указания» и «Взаимодействие»).

При описании кровотечений звездочка «*» указывает на следующие виды кровотечений: гематома, экхимозы (кроме развившихся в месте инъекции), раневые гематомы, гематурия, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения.

Очень часто — кровотечения* при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и лечении ТГВ с ТЭЛА или без нее.

Часто — кровотечения* при профилактике венозных тромбозов у пациентов, находящихся на постельном режиме, и лечении нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q и инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Нечасто — забрюшинные кровотечения и внутричерепные кровоизлияния у пациентов при лечении ТГВ с ТЭЛА или без нее, а также при лечении инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Редко — забрюшинные кровотечения при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

Тромбоцитопения и тромбоцитоз

Очень часто — тромбоцитоз (количество тромбоцитов в периферической крови — >400·10⁹/л) при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и лечении тромбоза глубоких вен с ТЭЛА или без нее.

Часто — тромбоцитоз при лечении пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Тромбоцитопения при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и лечении ТГВ с ТЭЛА или без нее, а также при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST.

Нечасто — тромбоцитопения при профилактике венозных тромбозов у пациентов, находящихся на постельном режиме, и при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

Очень редко — иммунно-аллергическая тромбоцитопения при лечении пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Другие клинически значимые нежелательные реакции вне зависимости от показаний

Эти нежелательные реакции, представленные ниже, сгруппированы по системно-органным классам, даны с указанием определенной выше частоты их возникновения и в порядке уменьшения их тяжести.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — кровотечение, тромбоцитопения, тромбоцитоз; редко — случаи развития аутоиммунной тромбоцитопении с тромбозом; в некоторых случаях тромбоз осложнялся развитием инфаркта органов или ишемии конечностей (см. «Особые указания», «Контроль количества тромбоцитов в периферической крови».

Со стороны иммунной системы: часто — аллергические реакции.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности печеночных ферментов, главным образом повышение активности трансаминаз, более чем в 3 раза превышающее ВГН).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — крапивница, зуд, эритема; нечасто — буллезный дерматит.

Общие расстройства и нарушения в месте инъекции: часто — гематома в месте инъекции, отек в месте инъекции, кровотечение, реакции повышенной чувствительности, воспаление, образование уплотнений в месте инъекции; нечасто — раздражение в месте инъекции, некроз кожи в месте инъекции.

Данные, полученные после выхода препарата на рынок

Следующие нежелательные реакции отмечались во время постмаркетингового применения препарата Gemapaxane^®. Об этих побочных реакциях имелись спонтанные сообщения.

Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль.

Со стороны сосудов: редко — при применении эноксапарина натрия на фоне спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции отмечались случаи развития спинальной гематомы (или нейроаксиальной гематомы). Эти реакции приводили к развитию неврологических нарушений различной степени тяжести, включая стойкий или необратимый паралич (см. «Особые указания»).

Со стороны крови или лимфатической системы: часто — геморрагическая анемия; редко — эозинофилия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко — алопеция; в месте инъекции может развиться кожный васкулит, некроз кожи, которым обычно предшествует появление пурпуры или эритематозных папул (инфильтрированных и болезненных — в этих случаях терапию препаратом Gemapaxane^® следует прекратить); возможно образование твердых воспалительных узелков-инфильтратов в месте инъекций препарата, которые исчезают через несколько дней и не являются основанием для отмены препарата.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гепатоцеллюлярное поражение печени; редко — холестатическое поражение печени.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — остеопороз при длительной терапии (более 3 мес).

Лабораторные и инструментальные данные: редко — гиперкалиемия.

Побочные действия классифицировали по частоте следующим образом: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100–<1/10; нечасто — ≥1/1000–<1/100; редко — ≥1/10000–<1/1000; очень редко — <1/10000.

Кровотечение: возможно возникновение кровотечения, особенно при наличии сопутствующих факторов риска — органические изменения со склонностью к кровотечению, возраст, почечная недостаточность, низкая масса тела и некоторые комбинации лекарственных препаратов (см. «Взаимодействие»). При развитии кровотечения необходимо отменить введение препарата, установить причину кровотечения и начать соответствующую терапию. Очень часто — кровотечения при профилактике венозных тромбозов при хирургических вмешательствах и лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией или без нее; часто — кровотечения при профилактике венозных тромбозов у больных, находящихся на постельном режиме вследствие острых терапевтических заболеваний, и при лечении стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST; нечасто — забрюшинные кровотечения и внутричерепные кровотечения у пациентов при лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией или без нее, а также при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST; редко — забрюшинные кровотечения при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и при лечении стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q. При применении эноксапарина натрия на фоне спинальной/эпидуральной анестезии и послеоперационного использования проникающих катетеров описаны редкие случаи образования нейроаксиальных гематом, приводивших к неврологическим нарушениям различной степени выраженности, включая длительно сохраняющийся или необратимый паралич (см. «Особые указания»).

Тромбоцитопения и тромбоцитоз: в течение первых дней после начала терапии может развиваться незначительно выраженная преходящая бессимптомная тромбоцитопения. Очень часто — тромбоцитоз при профилактике венозных тромбозов при хирургических вмешательствах и лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией или без нее; часто — тромбоцитопения. При профилактике венозных тромбозов при хирургических вмешательствах и лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией или без нее, а также при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST; нечасто — тромбоцитопения при профилактике венозных тромбозов у больных, находящихся на постельном режиме и при лечении стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q; очень редко — аутоиммунная тромбоцитопения при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST. В редких случаях сообщалось о развитии аутоиммунной тромбоцитопении в сочетании с тромбозом. В некоторых из них тромбоз осложнялся инфарктом органа или ишемией конечности (см. «Особые указания»).

Прочие: очень часто — повышение активности печеночных трансаминаз; часто — аллергические реакции, крапивница, зуд, покраснение кожных покровов, гематома и боль в месте инъекции; нечасто — кожные (буллезные высыпания), воспалительная реакция в месте введения, некроз кожи в месте введения; редко — анафилактические и анафилактоидные реакции, гиперкалиемия. В месте инъекции может развиться некроз кожи, которому предшествует появление пурпуры или эритематозных болезненных папул. В этих случаях терапию препаратом следует прекратить. Возможно образование твердых воспалительных узелков-инфильтратов в месте инъекций препарата, которые исчезают через несколько дней и не являются основанием для отмены препарата.

Симптомы: случайная передозировка Gemapaxaneа^® (при в/в, п/к или экстракорпоральном применении) может привести к геморрагическим осложнениям. При приеме внутрь даже больших доз всасывание препарата маловероятно.

Лечение: антикоагулянтные эффекты можно в основном нейтрализовать путем медленного в/в введения протамина сульфата, доза которого зависит от дозы введенного Gemapaxaneа^®. 1 мг протамина сульфата нейтрализует антикоагулянтную активность 1 мг Gemapaxaneа^®, если эноксапарин натрия вводился не более чем за 8 ч до введения протамина. 0,5 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 1 мг Gemapaxaneа^® (см. информацию о применении солей протамина), если эноксапарин натрия вводится не более чем за 8 ч до введения протамина. 0,5 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 1 мг препарата, если с момента введения последнего прошло более 8 ч или при необходимости введения 2-й дозы протамина. Если же после введения эноксапарин натрия прошло 12 ч и более, введения протамина не требуется. Однако даже при введении больших доз протамина сульфата анти-Ха-активность препарата Gemapaxane^® полностью не нейтрализуется (максимально на 60%).

Симптомы: геморрагические осложнения при случайной передозировке при п/к введении эноксапарина натрия. При приеме внутрь даже больших доз всасывание препарата маловероятно.

Лечение: нейтрализуют действие эноксапарина натрия медленным в/в введением протамина сульфата (или гидрохлорида). Перед применением протамина сульфата, в связи с возможностью возникновения побочных явлений (в частности анафилактический шок), необходимо тщательно взвесить соотношение польза/риск.

1 мг протамина сульфата нейтрализует антикоагулянтный эффект 1 мг эноксапарина натрия, если препарат вводился не более чем за 8 ч до введения протамина сульфата.

0,5 мг протамина сульфата нейтрализует антикоагулянтный эффект 1 мг эноксапарина натрия, если он вводился более 8 ч назад или при необходимости введения второй дозы протамина сульфата.

Если же после введения эноксапарина натрия прошло 12 ч и более, введение протамина сульфата не требуется. Однако даже при введении больших доз протамина сульфата анти-Xa-активность эноксапарина натрия полностью не нейтрализуется (максимально на 60%).

В очищенной системе in vitro эноксапарин натрия обладает высокой анти-Ха-активностью (примерно 100 МЕ/мл) и низкой анти-IIа- или антитромбиновой активностью (примерно 28 МЕ/мл).

Эта антикоагулянтная активность действует через антитромбин III (АТ-III), обеспечивая антикоагулянтную активность у людей. Кроме анти-Ха/IIа-активности также выявлены дополнительные антикоагулянтные и противовоспалительные свойства эноксапарина натрия как у здоровых людей и пациентов, так и на моделях животных.

Это включает АТ-III-зависимое ингибирование других факторов свертывания, таких как фактор VIIa, активацию высвобождения ингибитора пути тканевого фактора, а также снижение высвобождения фактора Виллебранда из эндотелия сосудов в кровоток. Эти факторы обеспечивают антикоагулянтный эффект эноксапарину натрия в целом. При использовании его в профилактических дозах он незначительно изменяет АЧТВ, практически не оказывает воздействия на агрегацию тромбоцитов и степень связывания фибриногена с рецепторами тромбоцитов.

Эноксапарин натрия — низкомолекулярный гепарин. Средняя молекулярная масса около 4500 Да: менее 2000 Да — <20%, от 2000 до 8000 Да — >68%, более 8000 Да — <18%. Эноксапарин натрия получают щелочным гидролизом бензилового эфира гепарина, выделенного из слизистой оболочки тонкой кишки свиньи. Его структура характеризуется невосстанавливающимся фрагментом 2-О-сульфо-4-енпиразиносуроновой кислоты и восстанавливающимся фрагментом 2-N,6-О-дисульфо-D-глюкопиранозида. Структура эноксапарина натрия содержит около 20% (в пределах от 15 до 25%) 1,6-ангидропроизводного в восстанавливающемся фрагменте полисахаридной цепи.

In vitro эноксапарин натрия обладает высокой активностью в отношении фактора Xa свертывания крови (анти-Xa активность примерно 100 МЕ/мл) и низкой активностью в отношении фактора IIa свертывания (анти-IIa или антитромбиновая активность примерно 28 МЕ/мл). Эта антикоагулянтная активность опосредована антитромбином III. Кроме анти-Ха/IIа активности также выявлены дополнительные антикоагулянтные и противовоспалительные свойства эноксапарина натрия как у человека, так и на моделях животных, которые включают AT-III-зависимое ингибирование других факторов свертывания, таких как фактор VIIa, активацию высвобождения ингибитора пути тканевого фактора, а также снижение высвобождения фактора Виллебранда из эндотелия сосудов в кровоток. Эти факторы обеспечивают антикоагулянтный эффект эноксапарина натрия в целом.

При применении в профилактических дозах эноксапарин натрия незначительно изменяет АЧТВ, практически не оказывает воздействие на агрегацию тромбоцитов и степень связывания фибриногена с рецепторами тромбоцитов.

Анти-IIa-активность в плазме примерно в 10 раз ниже, чем анти-Xa-активность. Средняя максимальная анти-IIа-активность наблюдается примерно через 3–4 ч после п/к введения и достигает 0,13 и 0,19 МЕ/мл после повторного введения 1 мг/кг — при двукратном введении и 1,5 мг/кг — при однократном введении соответственно.

Средняя максимальная анти-Ха-активность плазмы наблюдается через 3–5 ч после п/к введения препарата и составляет примерно 0,2; 0,4; 1 и 1,3 анти-Ха МЕ/мл после п/к введения 20, 40 мг и 1 и 1,5 мг/кг соответственно.

Биодоступность и абсорбция. Абсолютная биодоступность эноксапарина натрия при п/к введении, оцениваемая на основании анти-Ха-активности, близка к 100%.

Средняя максимальная анти-Ха-активность в плазме крови отмечается через 3–5 ч после п/к введения и достигает приблизительно 0,2; 0,4; 1 и 1,3 анти-Ха МЕ/мл после однократного п/к введения препарата в дозировке 20 мг, 40 мг, 1 мг/кг и 1,5 мг/кг.

В/в болюсное введение препарата в дозировке 30 мг, сопровождающееся незамедлительным п/к введением препарата в дозировке 1 мг/кг каждые 12 ч, обеспечивает начальную максимальную анти-Ха-активность на уровне 1,16 МЕ/мл (n=16), средняя экспозиция препарата в крови составляет приблизительно 88% от равновесного состояния, которое достигается на 2-й день терапии.

Фармакокинетика эноксапарина в указанных режимах дозирования носит линейный характер. Вариабельность внутри и между группами пациентов низкая. После повторного п/к введения 40 мг эноксапарина натрия 1 раз в сутки и п/к введения эноксапарина натрия в дозе 1,5 мг/кг 1 раз в сутки у здоровых добровольцев C_ss достигается ко 2-му дню, причем AUC в среднем на 15% выше, чем после однократного введения.

После повторных п/к введений эноксапарина натрия в суточной дозе 1 мг/кг 2 раза в сутки C_ss достигается через 3–4 дня, причем AUC в среднем на 65% выше, чем после однократного введения, и средние значения C_max составляют соответственно 1,2 и 0,52 МЕ/мл.

Анти-IIа-активность в плазме крови примерно в 10 раз ниже, чем анти-Ха-активность. Средняя максимальная анти-IIа-активность наблюдается примерно через 3–4 ч после п/к введения и достигает 0,13 и 0,19 МЕ/мл после повторного введения 1 мг/кг при двукратном введении и 1,5 мг/кг при однократном введении, соответственно.

Распределение. V_d анти-Ха-активности эноксапарина натрия составляет примерно 4,3 л и приближается к ОЦК.

Выведение. Эноксапарин натрия является препаратом с низким клиренсом. После в/в введения в течение 6 ч в дозе 1,5 мг/кг среднее значение клиренса анти-Ха в плазме крови составляет 0,74 л/ч.

Выведение препарата носит монофазный характер с T_1/2 около 5 ч (после однократного п/к введения) и около 7 ч (после многократного введения препарата).

Эноксапарин натрия в основном метаболизируется в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием низкомолекулярных веществ с очень низкой биологической активностью. Выведение через почки активных фрагментов препарата составляет приблизительно 10% от введенной дозы, и общая экскреция активных и неактивных фрагментов составляет приблизительно 40% от введенной дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 75 лет). Фармакокинетический профиль эноксапарина натрия не отличается у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов при нормальной функции почек. Однако в результате снижения функции почек с возрастом может наблюдаться замедление выведения эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста.

Нарушения функции печени. В исследовании с участием пациентов с поздними стадиями цирроза печени, получавших эноксапарин натрия в дозировке 4000 ME (40 мг) 1 раз в сутки, снижение максимальной анти-Ха-активности было связано с увеличением степени тяжести нарушения функции печени (с оценкой по шкале Чайлд-Пью). Это снижение главным образом было обусловлено снижением уровня АТ-III, вторичным по отношению к снижению синтеза АТ-III у пациентов с нарушением функции печени.

Нарушение функции почек. Отмечено уменьшение клиренса эноксапарина натрия у пациентов с нарушениями функции почек. После повторного п/к введения 40 мг эноксапарина натрия 1 раз в сутки происходит увеличение активности анти-Ха, представленной AUC у пациентов с нарушениями функции почек легкой (Cl креатинина 50–80 мл/мин) и умеренной степени тяжести (Cl креатинина 30–50 мл/мин). У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина менее 30 мл/мин) AUC в состоянии равновесия в среднем на 65% выше при повторном п/к введении 40 мг препарата 1 раз в сутки.

Гемодиализ. Фармакокинетика эноксапарина натрия сопоставима с показателями в контрольной популяции после однократных в/в введений доз 25 МЕ 50 ME или 100 МЕ/кг (0,25, 0,5 или 1 мг/кг), однако AUC была 2 раза выше, чем в контрольной популяции.

Масса тела. После повторных п/к введений в дозировке 1,5 мг/кг 1 раз в сутки средняя AUC анти-Ха-активности в состоянии равновесия незначительно выше у пациентов с избыточной массой тела (ИМТ 30–48 кг/м²) по сравнению с пациентами с обычной средней массой тела, в то время как максимальная анти-Ха-активность плазмы крови не увеличивается. У пациентов с избыточной массой тела при п/к введении препарата клиренс несколько меньше. Если не делать поправку дозы с учетом массы тела пациента, то после однократного п/к введения 40 мг эноксапарина натрия анти-Ха-активность будет на 52% выше у женщин с массой тела менее 45 кг и на 27% выше у мужчин с массой тела менее 57 кг по сравнению с пациентами с обычной средней массой тела.

Фармакокинетика эноксапарина натрия в терапевтических дозах носит линейный характер. Вариабельность внутри и между группами пациентов низкая. После однократного п/к введения препарата Gemapaxane^® в дозе 1 мг/кг C_max составляет (0,49±0,07) МЕ/мл, T_max составляет (3,19+1,08) ч, AUC_0–24=(4,44+0,91) МЕ·мл/ч. Согласно данным литературы, после повторного п/к введения эноксапарина натрия в дозе 40 мг 1 раз в сутки и п/к введения эноксапарина натрия в дозе 1,5 мг/кг 1 раз в сутки C_ss достигается ко 2-му дню, причем AUC в среднем на 15% выше, чем после однократного введения. После повторных п/к введений эноксапарина натрия в суточной дозе 1 мг/кг 2 раза в сутки C_ss достигается через 3–4 дня, причем AUC в среднем на 65% выше, чем после однократного введения. Биодоступность эноксапарина натрия при п/к введении, оцениваемая на основании анти-Ха-активности, близка к 100%.

V_d анти-Ха-активности эноксапарина натрия составляет примерно 5 л и приближается к объему крови.

Эноксапарин натрия является препаратом с низким клиренсом. После в/в введения в течение 6 ч в дозе 1,5 мг/кг среднее значение клиренса анти-Ха в плазме составляет 0,74 л/ч.

Эноксапарин натрия в основном метаболизируется в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием низкомолекулярных веществ с очень низкой биологической активностью.

Выведение препарата носит монофазный характер с T_1/2 — 4 ч (после однократного п/к введения) и 7 ч (после многократного введения препарата).

Выведение через почки активных фрагментов препарата составляет примерно 10% от введенной дозы, и общая экскреция активных и неактивных фрагментов составляет примерно 40% от введенной дозы.

Пациенты пожилого возраста. Выведение замедлено ввиду физиологического снижения функции почек. Это изменение не влияет на дозирование и режим введения при профилактической терапии, если функция почек таких пациентов остается в приемлемых пределах, т.е. снижена незначительно.

Нарушение функции почек. Клиренс эноксапарина натрия уменьшается у больных со сниженной функцией почек. Отмечено снижение клиренса эноксапарина натрия при почечной недостаточности. После повторного п/к введения 40 мг эноксапарина натрия 1 раз в сутки происходит повышение активности анти-Ха, представленной AUC при легкой (Cl креатинина 50–80 мл/мин) и умеренной (Cl креатинина 30–50 мл/мин) почечной недостаточности. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин) AUC в равновесном состоянии в среднем на 65% выше при повторном п/к введении 40 мг препарата 1 раз в сутки.

Пациенты с избыточной массой тела. У людей с избыточной массой тела при п/к введении препарата клиренс несколько меньше. Если не делать поправку дозы с учетом массы тела больного, то после однократного п/к введения 40 мг эноксапарина натрия анти-Xa-активность будет на 50% выше у женщин с массой тела менее 45 кг и на 27% выше у мужчин с массой тела менее 57 кг по сравнению с пациентами с обычной средней массой тела.

Препарат Gemapaxane^® нельзя смешивать с другими препаратами.

Нерекомендуемые комбинации

Препараты, влияющие на гемостаз (салицилаты системного действия, ацетилсалициловая кислота в дозах, оказывающих противовоспалительное действие, НПВП, включая кеторолак, тромболитики — альтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, урокиназа — рекомендуется отменить до начала терапии эноксапарином натрия. При необходимости одновременного применения с эноксапарином натрия следует соблюдать осторожность и проводить тщательное клиническое наблюдение и мониторинг соответствующих лабораторных показателей.

Комбинации, требующие соблюдения осторожности

1. Прочие лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как:

- ингибиторы агрегации тромбоцитов, включая ацетилсалициловую кислоту в дозах, оказывающих антиагрегантное действие (кардиопротекция), клопидогрел, тиклопидин и антагонисты гликопротеина IIb/IIIа, показанные при остром коронарном синдроме, вследствие повышенного риска кровотечения;

- декстран с молекулярной массой 40 кДа;

- системные ГКС.

2. Лекарственные препараты, повышающие содержание калия

При одновременном применении с лекарственными препаратами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, следует проводить клинический и лабораторный контроль.

Нельзя смешивать Gemapaxane^® с другими лекарственными препаратами в одном шприце.

При одновременном применении с другими препаратами, влияющими на гемостаз (салицилаты, в т.ч. ацетилсалициловая кислота, НПВС, включая кеторолак, декстран с молекулярной массой 40 кДа, тиклопидин, клопидогрел, системные ГКС, тромболитики или антикоагулянты, другие антитромбоцитарные препараты, включая антагонисты гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa), возрастает риск развития кровотечения (см. «Особые указания»).